DE3721305A1 - 6-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat und seine verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten - Google Patents
6-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat und seine verwendung zur herstellung von cephalosporinderivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Cephalosporinderivaten unter Verwendung
von 6-Trifluormethyl-1H-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat
als Kondensationsmittel, das neue
Kondensationsmittel sowie ein Verfahren zu seiner
Herstellung.
Es ist bekannt, die Acylierung unter Verwendung von
Säurechloriden oder gemischten Säurenanhydriden durchzuführen.
Auch ist es bekannt, reaktionsfähige Säurederivate
zu verwenden, die durch Umsetzung einer
organischen Säure mit 1-Hydroxysuccinimid oder
1-Hydroxy-1H-benzotriazol erhalten werden. Diese
Verfahren haben Vorteile und Nachteile, jedoch wird
die Acylierung mit 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
besonders bevorzugt.
Die Acylierung mit 1-Hydroxy-1H-benzotriazol hat
jedoch den Nachteil einer langen Reaktionsdauer. So
benötigen beispielsweise die Acylierungsverfahren
gemäß DE-PS 33 16 798 und GB-PS 20 98 216 unter Verwendung
von reaktionsfähigen Derivaten, die aus 1-Hydroxy-
1H-benzotriazol nach der Dicyclocarbodiimid-Methode
gewonnen werden, eine lange Reaktionszeit. Die
während 3 bis 4 Stunden hergestellten reaktionsfähigen
Derivate müssen über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen werden, um die Acylierung zu vervollständigen.
Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches
Verfahren für die Herstellung von Cephalosporinderivaten
mit hoher Ausbeute und Reinheit innerhalb
kurzer Reaktionszeit, ohne daß die Herstellung von
Kondensat, reaktionsfähigen Derivaten und Acylierung
getrennt vorgenommen werden, was der Nachteil des
Stands der Technik ist.
Die Erfindung wird nachfolgend deutlicher erklärt.
Gegenstand der Erfindung ist danach ein neues Verfahren
zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der
allgemeinen Formel:
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R ist ein α-substituierter Arylmethylrest oder Heteroarylmethyl der allgemeinen Formel
R ist ein α-substituierter Arylmethylrest oder Heteroarylmethyl der allgemeinen Formel
worin
R′ für den Phenylrest oder den hydroxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, Q für eine schützende Hydroxyamino- oder Carboxygruppe oder eine Substitutionsgruppe der Form der Ureid-Gruppe stehen,
oder
eine α-Oxyiminogruppe der allgemeinen Formel
R′ für den Phenylrest oder den hydroxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, Q für eine schützende Hydroxyamino- oder Carboxygruppe oder eine Substitutionsgruppe der Form der Ureid-Gruppe stehen,
oder
eine α-Oxyiminogruppe der allgemeinen Formel
in der R″ für Furyl, oder den Rest
steht,
in dem a Wasserstoff oder NH2, X CH oder N und Y Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylreste bedeuten.
Z ist Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl oder Carbamoyloxymethylgruppe, der Rest -CH2-S-R2 oder -CH2-R2, wobei R2 ein heterocyclischer 5 bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, die vorzugsweise S und/oder N sind, oder einer der Reste
in dem a Wasserstoff oder NH2, X CH oder N und Y Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylreste bedeuten.
Z ist Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl oder Carbamoyloxymethylgruppe, der Rest -CH2-S-R2 oder -CH2-R2, wobei R2 ein heterocyclischer 5 bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, die vorzugsweise S und/oder N sind, oder einer der Reste
in denen R3 Wasserstoff, Alkylgruppen bis zu
5 Kohlenstoffatomen, Ester-, Amid- oder organische
Säurengruppe bedeuten,
M ist Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, eine Estergruppe oder die Gruppe COOM steht für CO2 und auch für COO-, wenn Z die Gruppen
M ist Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, eine Estergruppe oder die Gruppe COOM steht für CO2 und auch für COO-, wenn Z die Gruppen
bedeutet.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die aus Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit
Kondensationsmitteln der allgemeinen Formel
erhaltenen reaktionsfähigen Derivate in Gegenwart
einer organischen Base mit Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin Z und M die oben genannte Bedeutung haben, X
für ein Halogenatom steht und n eine ganze Zahl von 0
bis 2 ist, umsetzt.
Erfindungsgemäß werden Syn-Isomere von Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt, indem die reaktionsfähigen
Derivate, welche aus den neuen Kondensationsmitteln
der allgemeinen Formel II durch Umsetzung
mit organischen Säuren der allgemeinen Formel III
erhalten werden, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel IV umgesetzt werden.
6-Trifluormethyl-1H-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat
als Verbindung der allgemeinen Formel II, die im
erfindungsgemäßen Verfahren als neues Kondensationsmittel
verwendet wird, kann quantitativ hergestellt
und isoliert werden unter Verwendung von Tetrahydrofuran,
Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
oder N-Methylpyrrolidon (Beispiel 1), es
wird jedoch bevorzugt direkt mit einer organischen
Säure ohne Abtrennung umgesetzt.
Der während der Reaktion gebildete Chlorwasserstoff
wird mit Triethylamin neutralisiert.
Die organische Säure der allgemeinen Formel III wird
im Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
oder N-Methylpyrrolidon gelöst und dann mit
dem Kondensationsmittel der allgemeinen Formel II bei
0 ± 5°C unter Verwendung von Trimethylamin oder Pyrridin
als Base umgesetzt, wobei die Reaktion innerhalb
einiger Minuten quantitativ abgelaufen ist. Das so
gebildete reaktionsfähige Derivat kann durch Trennung
als Gemische der allgemeinen Formeln V und VI bestätigt
werden, jedoch wird erfindungsgemäß die Acylierung
ohne Trennung wie in der herkömmlichen Methode
durchgeführt.
Wenn die Acylierung durch Zugabe von 7-Amino-cephalosporinderivaten
der allgemeinen Formel IV, gelöst in
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder
N-Methylpryrrolidon, zu den während der Reaktion gebildeten
reaktionsfähigen Derivaten vorgenommen wird,
können die Cephalosporinderivate der allgemeinen
Formel I in hoher Ausbeute erhalten werden.
Die Acylierungstemperatur liegt bevorzugt zwischen
0°C und Raumtemperatur.
Wie vorstehend beschrieben ist die Erfindung dadurch
gekennzeichnet, daß die Acylierung unter Verwendung
der Verbindung der allgemeinen Formel II als Kondensationsmittel
durchgeführt wird. Vorteilhaft ist
hierbei, daß kontinuierlich in einem einzigen Reaktionsgefäß
gearbeitet wird, ohne das getrennt Kondensationsmittel
und reaktionsfähige Derivate hergestellt
und die Acylierung durchgeführt werden müssen.
Das erfindungsgemäß erhaltene Cephalosporinderivat
weist verschiedene antibiotische Wirkungen auf. Neben
den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
können erfindungsgemäß folgende Verbindungen bereitgestellt
werden:
7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]amino- ceph-3-em-4-carbonsäure, Syn-Isomer, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz, Salze mit organischen Aminobasen und Ester mit abbaubarer Gruppe.
7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-3-(1- methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Syn-Isomer.
7-[[2-fur-2-yl)2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-carbamoyloxymethyl- ceph-3-em-4-Carbonsäure, Syn-Isomer dessen Salze und Ester mit abbaubarer Gruppe.
7-[[2-(4-Thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl] amino]ceph-3-em-4-Carbonsäure.
N-[7[[[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-ethoxy- amino-acetyl]amino]3-cephem-3-yl]methyl]-pyrridinium- 4-carboxylat, Syn-Isomer und Salze hiervon.
7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]amino- ceph-3-em-4-carbonsäure, Syn-Isomer, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz, Salze mit organischen Aminobasen und Ester mit abbaubarer Gruppe.
7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-3-(1- methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Syn-Isomer.
7-[[2-fur-2-yl)2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-carbamoyloxymethyl- ceph-3-em-4-Carbonsäure, Syn-Isomer dessen Salze und Ester mit abbaubarer Gruppe.
7-[[2-(4-Thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl] amino]ceph-3-em-4-Carbonsäure.
N-[7[[[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-ethoxy- amino-acetyl]amino]3-cephem-3-yl]methyl]-pyrridinium- 4-carboxylat, Syn-Isomer und Salze hiervon.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
erläutert:
Zu einer Lösung von 2,30 g (10 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-
1H-benzotriazol in 15 ml Tetrahydrofuran
werden 2,07 ml (10 mmol) Diphenylchlorphosphat
tropfenweise unter Eisbadbedingungen zugegeben,
worauf 1,39 ml Triethylamin (10 mmol) bei der gleichen
Temperatur langsam zugesetzt werden. Nach zweistündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete
Feststoff abfiltriert, worauf mit Petrolether
kristallisiert wird. Nach Filtration und Trocknen
wird das kristalline farblose 6-Trifluormethyl-1H-benzotriazol-
1-yl-diphenylphosphat erhalten.
Ausbeute: 4,17 g (96%)
Schmelzpunkt: 112 ∼ 115°C
IR (λ max, KBr, cm-1): 1315 (P=0), 1245 (P-O-N)
NMR (DMSO-d6, δ)7,10 ∼ 7,45 (10H, m)
7,60 ∼ 7,80 (1H, m)
8,15 ∼ 8,35 (2H, m)
Ausbeute: 4,17 g (96%)
Schmelzpunkt: 112 ∼ 115°C
IR (λ max, KBr, cm-1): 1315 (P=0), 1245 (P-O-N)
NMR (DMSO-d6, δ)7,10 ∼ 7,45 (10H, m)
7,60 ∼ 7,80 (1H, m)
8,15 ∼ 8,35 (2H, m)
Zu einer Lösung von 4,0 g (20 mmol) von 2-(2-Amino-4-
thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-essigsäure in 40 ml
N,N-Dimethylformamid werden 3,1 ml (22 mmol) Trimethylamin
tropfenweise bei 5°C und 9,75 g (22 mmol)
6-Trifluormethyl-1H-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat
bei der gleichen Temperatur zugegeben, worauf
das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt wird.
Filtration und Trocknung der Kristalle unter verminderten
Druck, die durch Zugabe zu Eiswasser erhalten
werden, liefert ein Gemisch aus Syn-(2-Amino-
4-thiazolyl)-(methoxyimino)essigsäure-6-trifluormethyl-
1H-benzotriazol-1-yl-ester und Syn-1-[2-amino-
4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl]-3-hydroxy-5-
trifluormethyl-1H-benzotriazolium-hydroxyd als
inneres Salz.
Ausbeute 6,9 g (90%)
Schmelzpunkt: 198°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1):
NMR (DMSO-d6, δ):3,90 (3H, S), 6,84 (1H, S)
7,56 ∼ 8,25 (3H, m)
Ausbeute 6,9 g (90%)
Schmelzpunkt: 198°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1):
NMR (DMSO-d6, δ):3,90 (3H, S), 6,84 (1H, S)
7,56 ∼ 8,25 (3H, m)
Zu einer Lösung von 0,96 g (2 mmol) 7-Amino-3-[(2,3-
cylcopenteno-1-pyrridino)methyl)]-3-cephem-4-carboxylat-
.HJ in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,95 g
(2,1 ml) eines Gemisches aus Syn-(2-amino-4-thiazolyl)-
(methoxyimino)essigsäure 6-trifluormethyl-1H-
benzotriazol-1-yl-ester und Syn-1-[(amino-4-thiazolyl)-
(methoxyimino)acetyl]-3-hydroxy-5-trifluormethyl-
1H-benzotriazoliumhydroxy (inneres Salz) bei 0°C
zugegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
wird. Nach Vervollständigung der Reaktion wird unlösliches
Material abfiltriert. Nach Entfernung des
Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem
Druck (2 mmHg) werden 10 ml Isopropylalkohol zum
Rückstand zwecks Kristallisation hinzugegeben, worauf
das Gemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt wird. Nach
Filtration und Trocknung unter vermindertem Druck
wird schwach gelbliches 7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-
2-syn-methoxyimino]acetamido]-3-(2,3-cyclopenteno)-
3-cephem-4-carboxylat-·HJ erhalten.
Ausbeute: 1,0 g (83,3%)
Schmelzpunkt: 179 ∼ 181°C (Zersetzung)
IR (λ max, Kbr, cm-1): 1785 (Lactam-C=0)
NMR (CP3COOD, δ):2,30 ∼ 2,85 (2H, m)
3,10 ∼ 4,05 (6H, m)
4,41 (3H,S) 5,21 ∼ 6,23 (4, H, m)
8,11 (1H,S) 7,65 ∼ 8,70 (3H, m)
Ausbeute: 1,0 g (83,3%)
Schmelzpunkt: 179 ∼ 181°C (Zersetzung)
IR (λ max, Kbr, cm-1): 1785 (Lactam-C=0)
NMR (CP3COOD, δ):2,30 ∼ 2,85 (2H, m)
3,10 ∼ 4,05 (6H, m)
4,41 (3H,S) 5,21 ∼ 6,23 (4, H, m)
8,11 (1H,S) 7,65 ∼ 8,70 (3H, m)
Zu einer Lösung von 2,96 g (6,8 mol) 6-Trifluormethyl-
1H-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat in 90 ml
N,N-Dimethylformamid wird langsam die Lösung aus 1,2
g (6 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxy-
imino-essigsäure, gelöst in 12 ml N,N-Dimethylformamid,
bei 0°C zugesetzt, danach werden langsam bei
der gleichen Temperatur 0,92 ml (6,6 mmol) Triethylamin
zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C
werden 2,6 g (5,4 mmol) 7-Amino-3-[(2,3-cyclopentano-
1-pyrridino)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-.HJ zugegeben,
worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
wird. Das Reaktionsgemisch wird auf die gleiche Weise
wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt, worauf
schwach gelbes 7-[(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino)
acetamino]-3-(2,3-cyclopenteno)-3-cephem-4-
carboxylat-·HJ erhalten wird (Ausbeute: 40 g (94%).
IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie in Beispiel 3.
Zu einer Lösung von 2,03 g (10 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-
1H-benzotriazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid
werden 2,07 ml (10 mmol) Diphenylchlorphosphat
bei 0°C tropfenweise zugegeben, gefolgt von 1,39 ml
(10 mmol) Triethylamin in langsamer Zugabe bei der
gleichen Temperatur. Nach einstündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird eine Lösung aus 2,0 g (10 mmol)
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-essigsäure
gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid langsam zu
dieser Lösung hinzugesetzt, gefolgt von 1,39 ml (10 mmol)
Triethylamin. Nach 30 Minuten rühren bei Raumtemperatur
wird eine Lösung aus 4,8 g (10 mmol)
7-Amino-3-[2,3-cyclopenteno-1-pyrridino)methyl]
-3-cephem-4-carboxylat-iodwasserstoff gelöst in 40 ml
N,N-Dimethylformamid zugegeben, worauf 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch
gibt, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt,
schwach gelbes 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
syn-ethoxyamino)acetamido]-3-(2,3-cyclopentano)
-3-cephem-carboxylat-idowasserstoff. Die Ausbeute ist
7,4 g (94%), IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie
in Beispiel 3.
Zur Lösung von 1,02 g (5 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-
1-benzotriazol in 10 ml N,N-Dimethylformamid
werden bei 0°C 1,03 ml (5 mmol) Diphenylchlorphosphat
tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von 0,7 ml (5 mmol)
Triethylamin in langsamer tropfenweise Zugabe
bei der gleichen Temperatur. Nach 1stündigem Rühren
bei Zimmertemperatur wird zu dieser Lösung eine
Lösung von 1,37 g (5 mmol) 2-(2-Amino-thiazolyl)-
2-syn-(2-butoxy-carbonylpropyl-2-oxyamino)essigsäure,
gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, langsam hinzugegeben,
gefolgt von 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin.
Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird langsam
tropfenweise die Lösung von 1,82 g (5 mmol) 7-
Amino-3-(1-pyrridinum)methyl-3-cephem-4-carboxylat-
bis-chlorwasserstoffsalz, gelöst in 10 ml N,N-Dimethylformamid
zugesetzt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur
reagieren gelassen. Nach der Entfernung
des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem
Druck werden zum Rückstand 20 ml 98%iger Ameisensäure
hinzugegeben und 40 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Destillation des Filtrats unter
vermindertem Druck werden 30 ml Aceton zum Rückstand
der organischen Phase zwecks Kristallisation zugegeben.
Nach Filtration und Trocknung des kristallinen
Rückstands unter vermindertem Druck wird 7-[2-(2-Amino-
4-thiazolyl)-2-syn-(2-carboxyprop-2-oxyamino)acet
amido]-3-(pyrridinum-methyl)-3-cephem-4-carboxylat-
bis-salz erhalten.
Ausbeute: 2,5 g (85%)
NMR (D2O/NaHCO3, δ):,61,45 (6H,S) 6,26 (1H, d, J=5 OHz)
5,84 (1H, d, J=5HZ) 6,90 (1H, S)
8,05 ∼ 9,05 (5H, m)
Ausbeute: 2,5 g (85%)
NMR (D2O/NaHCO3, δ):,61,45 (6H,S) 6,26 (1H, d, J=5 OHz)
5,84 (1H, d, J=5HZ) 6,90 (1H, S)
8,05 ∼ 9,05 (5H, m)
Zur Lösung von 2,03 g (10 mmol) 1-Hydroxy-1-trifluor-
methyl-1H-benzotriazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid
werden tropfenweise bei 0°C 2,07 ml (10 mmol)
Diphenylchlorphosphat zugegeben gefolgt von langsamer
tropfenweiser Zugabe von 1,39 ml (10 mmol) Triethylamin
bei der gleichen Temperatur. Nach einstündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung von 4,1 g
(10 mmol) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
methyl]-3-cephem-4-(pyvaloyl-oxymethyl)carboxylat-
chlorwasserstoffsalz gelöst in 20 ml N,N-Dimethyl
formamid langsam tropfenweise hinzugesetzt, worauf
man 1 Stunde bei Zimmertemperatur reagieren läßt.
Nach der Zugabe des Reaktionsgemischs zu dem Gemisch
aus Wasser und Ethylacetat wird der pH auf 7,0 bei
0°C eingestellt, worauf die organische Phase abgetrennt
wird, nach der Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation unter vermindertem Druck wird
Ethylether zum Rückstand zur Ausfällung von Feststoff
hinzugegeben. Fitration und Trocknung unter vermindertem
Druck liefert 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
syn-methoxyamino acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-
tetrazolyl)methyl]-3-cephem-4-(pyvaloyloxy methyl)-
carboxylat.
Ausbeute: 5,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 127 ∼ 128°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1780, 1743, 1765
Ausbeute: 5,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 127 ∼ 128°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1780, 1743, 1765
Zur Lösung von 2,03 g (10 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluorethyl-
1H-benzotriazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid
werden tropfenweise bei 0°C 20 ml (10 mmol) Diphenylchlorphosphat
zugegeben, gefolgt von 1,39 ml (10 mmol)
in langsamer tropfenweiser Zugabe bei der
gleichen Temperatur. Nach 1stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird zu dieser Lösung die Lösung aus
3,32 g (10 mmol) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4,-tetrazolyl)methyl]-
3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid,
gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid langsam tropfenweise
zugegeben. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur
reagieren.
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation
unter vermindertem Druck werden 10 ml Isopropylalkohol
zwecks Kristallisierung dem Rückstand zugesetzt,
worauf bei 0°C 30 Minuten gerührt wird. Filtration
und Trocknung unter vermindertem Druck liefert das
schwach gelbe 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-
acetamido-3-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-
methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Ausbeute: 4,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 184 ∼ 187°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1765, 1655, 1630
NMR (CF3 COOD, δ):2,43 (3H, S), 3,45 (4H, bs),
5,08 (1H, d), 5,50 5,90 (3H, m)
6,37 (1H, S)
Ausbeute: 4,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 184 ∼ 187°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1765, 1655, 1630
NMR (CF3 COOD, δ):2,43 (3H, S), 3,45 (4H, bs),
5,08 (1H, d), 5,50 5,90 (3H, m)
6,37 (1H, S)
Zur Lösung von 1,09 g (5,4 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-
1H-benzotriazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid
gibt man tropfenweise bei 0°C 1,1 ml (5,4 mmol)
Diphenylchlorphosphat, gefolgt von langsamer Zugabe
bei der gleichen Temperatur von 0,75 ml (5,4 mmol)
Triethylamin. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1
Stunde setzt man 1,97 g (5,4 mmol) 7-Amino-3-(1-
methyl-1-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-
hydrochlorid zu und rührt weitere 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Nach Vervollständigung der Reaktion
wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, der
pH-Wert der Lösung auf 2,0 mit 2N-Chlorwasserstoffsäure
eingestellt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C erhält man 7-
[D(-)-d-(4-hydroxy-6-methylpyridin-3-carboxamido)-α
-hydroxyphenyl)acetamid]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Filtration.
Ausbeute: 3,10 g (94%)
Schmelzpunkt: 204 ∼ 206°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1770, 1660, 1635
NMR (DMSO-d6, δ):2,3 (3H, S), 3,6 (2H, g), 3,9
(3H, S), 4,3 (2H, g), 5,1 (1H, d),
5,5, ∼ 5,8 (2H, m), 6,3 (1H, S),
6,7 ∼ 7,5 (4H, g), 8,3 (1H, m)
Ausbeute: 3,10 g (94%)
Schmelzpunkt: 204 ∼ 206°C (Zersetzung)
IR (λ max, KBr, cm-1): 1770, 1660, 1635
NMR (DMSO-d6, δ):2,3 (3H, S), 3,6 (2H, g), 3,9
(3H, S), 4,3 (2H, g), 5,1 (1H, d),
5,5, ∼ 5,8 (2H, m), 6,3 (1H, S),
6,7 ∼ 7,5 (4H, g), 8,3 (1H, m)
Zu einer Lösung von 1,09 g (5,4 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-
1H-benzotriazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid
werden tropfenweise 1,1 ml (5,4 mmol)
Diphenylphosphat langsam sowie 0,75 ml (5,4 mmol)
Triethylamin zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur werden 2,46 g (5,4 mmol) (5-Methyl-
2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-7-amino-3-[[(5-methyl-1,-
3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylat
zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck (2 mmHg) wird Methanol zum Rückstand
zwecks Kristallisation zugesetzt. Durch Zugabe von
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zur Lösung der
kristallinen Substanz in Aceton bei 5°C, Rühren und
Filtration bei Raumtemperatur wird (5-Methyl-2-oxo-
1,3-dioxol-4-yl)methyl-7-[D-O(L-alanyl)mandelamido]
-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]
-3-cephem-4-carboxylat-chlorwasserstoffsäuresalz
erhalten.
Ausbeute: 6,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 158°C (Zersetzung)
IR (Nujol, cm-1: 1820, 1780, 1740, 1690
NMR (DMSO-d6, δ):1,48 (d, 3H), 2,18 (S, 3H)
2,66 (S, 3H), 3,62 (S, 2H)
4,2 (1H, m), 4,07, 4,65 (g, 2H)
5,05 (d, 1H), 5,15 (S, 2H), 5,72
(d von d, 1H), 6,13 (S, 1H), 7,4
(m, 5H), 8,73 (bs, 3H), 9,46 (d, 1H),
Ausbeute: 6,3 g (90%)
Schmelzpunkt: 158°C (Zersetzung)
IR (Nujol, cm-1: 1820, 1780, 1740, 1690
NMR (DMSO-d6, δ):1,48 (d, 3H), 2,18 (S, 3H)
2,66 (S, 3H), 3,62 (S, 2H)
4,2 (1H, m), 4,07, 4,65 (g, 2H)
5,05 (d, 1H), 5,15 (S, 2H), 5,72
(d von d, 1H), 6,13 (S, 1H), 7,4
(m, 5H), 8,73 (bs, 3H), 9,46 (d, 1H),
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten
der allgemeinen Formel
worin die Substituenten die folgende Bedeutung haben:
R ist ein α-substituierter Arylmethylrest oder Heteroarylmethyl der allgemeinen Formel worin
R′ für den Phenylrest oder den hydroxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, Q für eine schützende Hydroxyamino- oder Carboxygruppe oder eine Substitutionsgruppe der Form der Ureid-Gruppe stehen,
oder
eine α-Oxyiminogruppe der allgemeinen Formel in der R″ für Furyl, oder den Rest steht,
in dem a Wasserstoff oder NH2, X CH oder N und Y Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylreste bedeuten.
Z ist Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, der Rest -CH2-S-R2 oder -CH2-R2, wobei R2 ein heterocylischer 5 bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, die vorzugsweise S und/oder N sind,
oder einer der Reste in denen R3 Wasserstoff, Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Ester-, Amid- oder organische Säuregruppen bedeuten,
M ist Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, eine Estergruppe oder die Gruppe COOM steht für CO2 und auch für COO-, wenn Z die Gruppen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Säure der allgemeinen Formel III worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin M und Z die oben angegebene Bedeutung haben, X für ein Halogenatom steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels der allgemeinen Formel II umsetzt.
R ist ein α-substituierter Arylmethylrest oder Heteroarylmethyl der allgemeinen Formel worin
R′ für den Phenylrest oder den hydroxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, Q für eine schützende Hydroxyamino- oder Carboxygruppe oder eine Substitutionsgruppe der Form der Ureid-Gruppe stehen,
oder
eine α-Oxyiminogruppe der allgemeinen Formel in der R″ für Furyl, oder den Rest steht,
in dem a Wasserstoff oder NH2, X CH oder N und Y Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylreste bedeuten.
Z ist Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, der Rest -CH2-S-R2 oder -CH2-R2, wobei R2 ein heterocylischer 5 bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, die vorzugsweise S und/oder N sind,
oder einer der Reste in denen R3 Wasserstoff, Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Ester-, Amid- oder organische Säuregruppen bedeuten,
M ist Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, eine Estergruppe oder die Gruppe COOM steht für CO2 und auch für COO-, wenn Z die Gruppen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Säure der allgemeinen Formel III worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin M und Z die oben angegebene Bedeutung haben, X für ein Halogenatom steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels der allgemeinen Formel II umsetzt.
2. Kondensationsmittel der allgemeinen Formel II.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019860005314A KR880001673A (ko) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3721305A1 true DE3721305A1 (de) | 1988-01-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873721305 Withdrawn DE3721305A1 (de) | 1986-07-01 | 1987-06-27 | 6-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat und seine verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR890100706A (el) * | 1989-10-31 | 1992-03-20 | Han Mi Pharma Ind Co Ltd | Μέ?οδος παρασκευής παραγώγων κεφέμης. |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| US7812158B2 (en) | 2003-10-31 | 2010-10-12 | University Of Massachusetts | Coupling agents for peptide synthesis |
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1986
- 1986-07-01 KR KR1019860005314A patent/KR880001673A/ko not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-06-22 JP JP62155236A patent/JPS6322585A/ja active Pending
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- 1987-06-30 GB GB08715337A patent/GB2193213A/en not_active Withdrawn
- 1987-06-30 IT IT8721133A patent/IT1206796B/it active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Letters, Vol. 26, No. 10, S. 1341-13472, 1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880001673A (ko) | 1988-04-26 |
| GB2193213A (en) | 1988-02-03 |
| IT1206796B (it) | 1989-05-03 |
| IT8721133A0 (it) | 1987-06-30 |
| JPS6322585A (ja) | 1988-01-30 |
| GB8715337D0 (en) | 1987-08-05 |
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