DE3720681A1 - 1-methansulfonyloxy- und p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethyl-1h-benzotriazol, 2-heterocyclyl-2-syn-oxyiminoessigsaeure-5-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-ester und deren verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten - Google Patents

1-methansulfonyloxy- und p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethyl-1h-benzotriazol, 2-heterocyclyl-2-syn-oxyiminoessigsaeure-5-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-ester und deren verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten

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DE3720681A1
DE3720681A1 DE19873720681 DE3720681A DE3720681A1 DE 3720681 A1 DE3720681 A1 DE 3720681A1 DE 19873720681 DE19873720681 DE 19873720681 DE 3720681 A DE3720681 A DE 3720681A DE 3720681 A1 DE3720681 A1 DE 3720681A1
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Dae Hwang Kim
Cheol Hae Lee
Kyung Sook Kim
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten.
Es ist bekannt, die Acylierung mit Säurechloriden oder gemischten Anhydriden durchzuführen. Ebenso ist es bekannt, hierfür reaktionsfähige Derivate einer organischen Säure mit 1-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-1H-benzotriazol zu verwenden.
Das 1-Hydroxy-1H-benzotriazol wird dabei zur Aktivierung der organischen Säure bevorzugt.
Jedoch hat die Acylierung mit 1-Hydroxy-1H-benzotriazol den Nachteil einer langen Reaktionsdauer. So erfordern beispielsweise die Acylierungsverfahren nach DE-PS 33 16 798 und GB-PS 20 98 216 unter Verwendung der reaktionsfähigen Derivate von 1-Hydroxy-1H-benzotriazolhydrat lange Reaktionszeiten. Die während 3 bis 4 Stunden hergestellten reaktionsfähigen Derivate müssen zur Vervollständigung der Acylierung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen und verbesserten Acylierungsverfahrens unter Verwendung von 1-Methansulfonyloxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazols, welches gegenüber herkömmlichen, aus 1-Hydroxy-1H-benzotriazolen hergestellten Kupplungsmitteln überlegene Reaktionsfähigkeit aufweist. Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung eines Syn-Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit folgender Bedeutung der Substituenten:
  • R ist ein Furyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolyl-rest,
  • R₁ ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylrest mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen
  • Z steht für Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, die Gruppe -CH2-S-R₂ oder -CH-R₂, worin R₂ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die vorzugsweise Schwefel und/oder Stickstoff sein können, oder einen der Reste in denen R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Ester-Amid- oder organische Säuregruppe bedeutet.
  • M Wasserstoff ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine Estergruppe ist oder COOM für CO₂ und auch COO- stehen, wenn Z einer der beiden Reste ist.
Das Verfahren gemäß Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
und Kupplungsreagentien der allgemeinen Formel III
erhaltene reaktionsfähige Produkt in Gegenwart einer organischen Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
umgesetzt wird, wobei in den allgemeinen Formeln R, R₁, R₂, Z und M die obige Bedeutung haben, R₄ in Formel III für eine Alkyl- oder Arylgruppe und X in Formel IV für ein Halogenatom sowie n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 stehen. Dabei steht R₁ für den 2-Furyl-,­ 1,3-Thiazol-4-yl-2-Amino-1,3-thiazol-4-yl- oder den 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Rest.
Das Verfahren gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
Das Kupplungsreagenz der allgemeinen Formel III, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist ein neues Produkt, das zu einem niedrigen Preis hergestellt werden kann und das auch leicht handzuhaben ist.
Es ist möglich, in den nachfolgenden Beispielen zu bestätigen, daß das reaktionsfähige Derivat erhalten aus Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Verwendung in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erzeugten Verfahrens der Verbindung der allgemeinen Formel III, die Struktur der allgemeinen Formel V hat:
Das Lösungsmittel zur Lösung der organischen Säure der allgemeinen Formel II ist N,N-Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon; die Reaktion verläuft quantitativ bei 0 ± 5°C in wenigen Minuten. Als Base zur Neutralisation der Methansulfonsäure, die während der Reaktion entsteht, werden Triethylamin und Pyrridin am meisten bevorzugt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Acylierung des reaktionsfähigen Derivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. Die Reaktion ist innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur vollendet.
Nach Vollendung der Reaktion kann das Produkt in üblicher Weise in hoher Ausbeute isoliert werden.
Verglichen mit herkömmlichen Acylierungsverfahren hat das erfindungsgemäße Verfahren folgende Vorteile:
  • 1. Die Sulfonsäureester der allgemeinen Formel III, hergestellt aus preisgünstigem Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid, sind neue Kupplungsreagentien, die stabil und leicht handhabbar sind.
  • 2. Die Acylierung verläuft quantitativ innerhalb einer Stunde ohne Schutz der Aminogruppe ab.
  • 3. Das Produkt kann auf einfache Weise isoliert werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die folgenden Verbindungen, die nicht in den Beispielen erwähnt werden, erhalten werden:
  • 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]­ ceph-3-m-4-carbonsäure, Syn-isomer, dessen Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, Salze mit einer organischen Aminbase und Ester mit abbaubarer Gruppe.
  • 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]3- [(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]­ -3-cephem-4-carboxylat, Syn-isomer.
  • 7-[(2-fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]­ 3-carbamoyloxy-methylceph-3-m-4-carbonsäureamid, Syn-isomer, dessen Salze und Ester mit abbaubaren Gruppen.
  • 7-[(2-(4-Thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]­ ceph-3-m-4-Carbonsäure.
  • N-[7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino- acetamido]-3-cephem-3-ylmethyl]pyridinium-4-caboxy- lat, Syn-isomer und dessen Salze.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
6,8 g (33,5 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol werden in 200 ml destilliertem Wasser suspendiert und in 36 ml 1N-Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Nach langsamer Zugabe von 2,8 ml (36,2 mmol) Methansulfonylchlorid zu dieser Lösung bei 0 Grad werden 20 ml Ethylacetat zugegeben, worauf man 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren läßt.
Nach Dekantieren der organischen Phase wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert und dann mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigte Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Petrolether kristallisiert, nachdem das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert worden ist. Nach Filtration und Trocknung wird farbloses 1-Methansulfonyloxy-6-trifluor-methyl-1H-benzotriazon erhalten.
Ausbeute:8,8 g 93% Schmelzpunkt:98 bis 100°C. IR (λ max , KBr, cm-1):1300 (C = O) NMR (DMSO-d₆, δ):2,65 (3 H, S), 7,60∼7,80(1 H, m), 8,00∼8,30 (Z H, m)
Beispiel 2
8,12 g (40 mml) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol werden in 5 ml Wasser suspendiert, danach in 45 ml 1-Natriumhydroxydlösung aufgelöst.
Nach langsamer Zugabe von 8,0 g (40,3 mmol) p-Toluol-sulfonylchlorid in der Kälte werden 100 ml Ethylacetat zugesetzt, worauf man eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren läßt.
Die organische Phase wird dekantiert, mit destilliertem Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck mit Petrolether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung erhält man weißes 1-(p-Toluolsulfonyl- oxy)-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol
Ausbeute:13,6 g (95,3%) Schmelzpunkt:99∼102°C IR (λ max , KBr, cm-1):1310 NMR (DMSO-d₆, δ):2,3 (3 H, S), 7,05∼7,55 (4 H, AB q ), 7,45∼8,05 (1 H, m) 8,05∼8,25 (2 H, S)
Beispiel 3
Zur Lösung von 4,0 g (20 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- -2-2-syn-methoxyiminoessigsäure, gelöst in 40 ml N,N-Dimethylformamid, werden 3,1 ml (22 mmol) Triethylamin tropfenweise in der Kälte zugesetzt, gefolgt von 6,1 g (22 mmol) 1 Methansulfonyloxy-6-trifluormethyl- 1H-benzotriazol bei der gleichen Temperatur, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird zwecks Kristallisation in Eiswasser gegossen.
Nach Filtration und Trocknung unter vermindertem Druck wird schwach gelbes 2-(2-Amino-thiazolyl- -2-sys-methoxyiminoessigsäure-5-trifluormethyl-1H- benzotriazol-1-yl-ester erhalten.
Ausbeute:7,3 g (95%) Schmelzpunkt:198°C (Zersetzung) IR (λ max , KBr, cm-1):1850 (C = O) NMR (DMSO-d₆, δ):3,90 (3 H, S), 6,84 (1 H, S), 7,56∼8,25 (3 H, m)
Beispiel 4
Zur Lösung von 1,96 g (2 mmol) 7-Amino-3-[(2,3)-cyclo- penteno-1-pyrridino)methyl]-3-cephem-4-carboxylat · HJ, gelöst, in 10 ml N,N-Dimethylformamid, werden in der Kälte 0,81 g (2,1 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn- methoxyiminoessigsäure-5-trifluormethyl-1H-benzotriazol-1-yl-ester zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (ca. 2 mm Hg) entfernt, zwecks Kristallisation, worauf 10 ml Isopropylalkohol zum Rückstand zugegeben werden. Es wird in der Kälte 30 Min. gerührt. Nach Filtration und Trocknung unter vermindertem Druck wird schwach gelbliches 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)- -2-syn-(methoxyimino)acetamido]-3-[(2,3-cyclo- penteno-1-pyrridino)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-iodid erhalten.
Ausbeute:1,2 g (93,4%) Schmelzpunkt:178∼181°C IR (λ max , KBr, cm-1):1785 (Lactam-C=O) NMR (CF₃ COOD, δ):2,30∼2,85 (2 H, m), 3,10∼4,05 (6 H, m), 4,41 (3 H, S) 5,21∼6,23 (4 H, m) 8,11 (1 H, S) 7,65∼8,70 (3 H, m).
Beispiel 5
Zur Lösung von 1,98 g (6,8 mmol) 1-Methansulfonyloxy- -6-trifluormethyl-1H-benzotriazol, gelöst in 9 ml N,N-Diethylformamid wird die Lösung von 1,2 g (6 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure, gelöst in 12 ml N,N-Diethylformamid, tropfenweise in der Kälte zugesetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe von 0,9 ml (6,6 mmol) Triethylamin. Nach 30minütigem Rühren in der Kälte werden 2,6 g (5,4 mmol) 7-Amino-3-[(2,3-Cyclopenteno-1-pyrridino)methyl]­ -3-cephem-carboxylat-iodid, zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.
Nach gleicher Behandlung wie in Beispiel 4 werden 3,2 g (92%) von schwach gelblichem 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl- -2-syn-(methoxyimino)acetamido]-3-[(2,3-cyclo- penteno-1-pyridino)methyl]-3-cephem-4-carboxylat · HJ erhalten. Die IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie in Beispiel 4.
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 1,4 g (6,9 mmol) 1-Hydroxy-6-trifluormethyl- 1H-benzotriazol, gelöst in 8 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,9 ml (6,6 mmol) Triethylamin bei -5°C zugegeben, worauf tropfenweise zu dieser Lösung die Mischung aus 0,64 mml (8,3 mmol) Methansulfonylchlorid und 4 ml N,N-Dimethylformamid bei der gleichen Temperatur zugegeben werden. Nach 30minütigem Rühren in der Kälte und Zugabe von 0,84 mml Trietylamin wird eine klare Lösung von 1,2 g (6 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazoleyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure und 18 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt, worauf man 30 Minuten bei der gleichen Temperatur reagieren läßt.
2,8 g (5,9 mmol) 7-Amino-3-[(2,3-Cyclopenteno-1-pyrridino)methyl]- 3-cephem-4-carboxylat · HJ wird zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, worauf eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach der gleichen Behandlung wie in Beispiel 4 werden 3,5 g (92%) 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-(methoxyimino)acetamido]- 3-(2,3-cyclopentano-1-pyridino)methyl)- 3-cephem-4-carboxylat · HJ erhalten. IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie in Beispiel 4.
Beispiel 7
Zur Lösung von 2,0 g (10 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoessigsäure gelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid werden 3,93 g (11 mmol) 1-Tosyl- oxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol in der Kälte zugegeben, gefolgt von tropfenweise Zugabe von 1,54 ml (11 mmol) Triethylamin. Nach 30minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur werden 3,65 g (10 mmol) 7-Amino-[3-(1-Methyl-1H-tetrazole-5yl)thiomethyl]- 3-cephem-4-carboxylat als Hydrochlorid, gelöst in 20 mml Dimethylacetamid, tropfenweise zugesetzt, worauf man eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren läßt.
Diese Lösung wird in Eiswasser gegossen, worauf der pH-Wert auf 1,5 mit 2N-Chlorwasserstoff eingestellt wird und die Ausfällung abfiltriert wird. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhält man schwach gelbes 7-[(2-(2-Amino-4-thiazoyl)-2-syn-methoxyimino- acetamido]-3- [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Ausbeute:4,6 g (90%) IR (KBr, cm-1):1780 NMR (D₂O/NaHCO₃, δ):3,84 (2 H, d), 4,01 (3 H, S), 4,05 (3 H, S), 4,05 (3 H, S), 5,20 (1 H, d), 5,77 (1 H, d), 1 H, S)
Beispiel 8
Zur Lösung von 2,0 g (10 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazoleyl)- 2-syn-methoxyaminoessigsäure, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, werden 3,05 g (11 mmol) 1-Methansulfonyloxy- 6-triflourmethyl-1H-benzotriazol in der Kälte zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe bei gleicher Temperatur von 1,54 ml (11 mmol) Triethylamin.
Dann werden 4,8 g (10 mmol) 7-[Amino-3-(2,5-dihydro- 6-hydroxy-2-methyl-5-oxotriazin-3-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, tropfenweise zu diesem Gemisch hinzugegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.
Nach Vollendung der Reaktion werden N,N-Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck (2 mmHg) entfernt und der pH-Wert des Rückstands durch Zugabe von Wasser in der Kälte auf 4,5 gestellt. Der pH-Wert der Lösung wird auf 3,0 nach Sättigung mit Salz eingestellt, wobei sich ein Niederschlag bildet.
Nach 1stündigem Rühren, Filtration und Trocknen der Lösung unter vermindertem Druck wird farbloses 7- [(2-2-Amino-4-thiazol)-2-syn-methoxyimino]-acetamido]­ -3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxotriazin-3- yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Ausbeute:5,0 g (90%) IR (λ max , KBr, cm-1):1780 (Lactam-C=O) NMR (D₂O)/NaHCO₃, δ):3,20 (2 H, d), 3,62 (3 H, S), 3,95 (3 H, S), 4,21 (2 H, d), 5,17 (1 H, d), 5,72 (1 H, d), 6,95 (1 H, S).
Beispiel 9
Zur Lösung von 2,0 g (10 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoessigsäure, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, werden 3,05 g (11 mmol) 1-Methan- sulfonyloxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol in der Kälte zugegeben, gefolgt von 1,54 ml (11 mmol) Trimethylamin bei der gleichen Temperatur. 4,1 (10 mmol) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-3-cephem-4-(pivaloyloxymethyl)-carboxylat (Hydrochlorid), gelöst in 20 ml N,N.-Dimethylformamid, wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.
Nach Zugabe eines Gemischs aus Wasser und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch wird die Reaktion vollendet, die organische Phase wird nach Einstellung des pH-Werts auf 7 in der Kälte abgetrennt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird Ethylether in den Rückstand eingegossen, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoleyl)methyl]­ -3-cephem-4-(pyvaloyloxymethyl)carboxylat erhalten wird.
Ausbeute:5,3 g (90%) Schmelzpunkt:127∼128°C (Zersetzung) IR (KBr, cm-1):1780.1743.1675 NMR (DMSO-d₆, δ):1,17 (9 H.S), 2,46 (3 H.S) 3,55 (2 H, 6 S), 3,96 (3 H.S) 5,19 (1 H.d), 5,30∼6,00 (5 H.n), 6,96 (1 H.S)
Beispiel 10
Zur Lösung von 2,0 g (10 mmol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoessigsäure, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 3,23 g (11 mmol) 1-Tosyl- oxy-6-trifluormethyl-1H-benzotriazol in der Kälte zugesetzt, gefolgt von 1,54 ml (11 mmol) Triethylamin bei der gleichen Temperatur. 3,23 g (10 mmol) 6-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]­ -cephem-4-carboxylat-hydrochlorid werden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, worauf man 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren läßt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck setzt man zwecks Kristallisation 10 ml Isopropylalkohol dem Rückstand zu, worauf in der Kälte 30 Minuten gerührt wird. Nach Filtration und Trocknung unter verringertem Druck erhält man schwach gelbes 7- [2-(2-Amino-4-thiazoleyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]­ -3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoleyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiel 11
Zur Lösung von 1,37 g (5 mmol) 7-[2-)2-Aminothiazol- 4-yl)-2-syn-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)essigsäure, gelöst in 20 ml Dimethylformamid werden 0,7 ml (5 mmol) Trimethylamin tropfenweise zugegeben.
1,49 g (5,3 mmol) 1-Methansulfonyloxy-6-trifluor- methyl-1H-benzotriazol wird dieser Lösung in der Kälte zugesetzt, worauf bei gleicher Temperatur 30 Minuten gerührt wird. Hierzu setzt man eine Lösung von 1,81 g (5 mmol) 7-Amino-3-(1-pyridinium- methyl)-3-cephem-4-carboxylat-bis-hydrochlorid, in 20 ml DMF tropfenweise zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck werden 20 ml 98%ige Ameisensäure zum Rückstand gegeben, worauf 40 Minuten gerührt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter verringertem Druck wird der Rückstand der organischen Phase mit 30 ml Aceton zwecks Kristallisation versetzt. Nach Filtration und Trocknung unter vermindertem Druck werden 7-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-syn-(2-carboxyprop-2-oxyimino)­ acetamido]-3-(1-pyrridiniummethyl)-3cephem-4-carboxy- lat-bis-hydrochlorid erhalten.
Ausbeute:2,72 g (88%) NMR (D₂O/NaHCO₃, δ):1,45 (6 H.S), 6,26 (1 H.d. J = 5.OHz). 5,84 (1 H.d, J = 5.OHz), 6,90 (1 H.S), 8,05∼9,05 (5 H.m)

Claims (3)

1. Kupplungsreagenz der allgemeinen Formel worin R₄ für den Methyl- oder den p-Toluylrest steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Syn-Isomeren der allgemeinen Formel (I) worin R ein Furyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylrest, R₁ ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Cycloalkylrest mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen ist,
Z für Wasserstoff oder ein Halogenatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, die Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, die Gruppe -CH2-S-R₂ oder -CH-R₂, worin R₂ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, vorzugsweise Schwefel und/oder Stickstoff, oder für eine der Gruppen steht, in denen R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Ester-, Amid- oder organische Säuregruppe bedeuten,
M Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine Estergruppe ist oder COOM für CO₂ und auch COO- stehen, wenn Z einer der beiden Reste ist, in denen R₃ die oben beschriebene Bedeutung hat, sowie dessen pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Syn-Isomer der allgemeinen Formel worin R und R₁ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Z und M die obige Bedeutung haben und X für Halogen und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 stehen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels der allgemeinen Formel worin R₄ die obige Bedeutung hat,
umsetzt.
3. Syn-Isomere der allgemeinen Formel worin R und R₁ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben als reaktionsfähiges Zwischenprodukt.
DE19873720681 1986-06-25 1987-06-23 1-methansulfonyloxy- und p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethyl-1h-benzotriazol, 2-heterocyclyl-2-syn-oxyiminoessigsaeure-5-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-ester und deren verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten Withdrawn DE3720681A1 (de)

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