CH650503A5 - Verfahren zur herstellung von (aminothiazolyl)-essigsaeureestern. - Google Patents
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- CH650503A5 CH650503A5 CH3959/82A CH395982A CH650503A5 CH 650503 A5 CH650503 A5 CH 650503A5 CH 3959/82 A CH3959/82 A CH 3959/82A CH 395982 A CH395982 A CH 395982A CH 650503 A5 CH650503 A5 CH 650503A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-essigsäureestern der Formel:
:h2N^ ,S.
Ti'
^C00R„
1 7
N\
OR6
worin R6 Wasserstoff oder den Methylrest und R7 einen Al-kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie Verfahren zur Herstellung entsprechender, an der Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings durch eine Acylgruppe geschützter Ester (HIB) und der den Estern der Formeln IIIA und HIB entsprechenden Carbonsäuren (UIC und IIIE). 5 Bisher waren die Untersuchungen über synthetische Ce-phalosporinderivate auf die Umwandlung der 7-Aminoce-(IIIA) phalosporansäure in verschiedene Acylderivate an der 7-
Stellung oder in Derivate an der 3-Stellung gerichtet mit dem Ziel, Verbindungen mit breitem antibakteriellen Spektrum io oder spezifischem antibakteriellem Spektrum zu synthetisieren. Die bekannten Cephalosporinderivate sind jedoch in ihrer antibakteriellen Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen unbefriedigend.
Von der Patentinhaberin wurde festgestellt, dass Cepha-i5 losporinverbindungen der Formel:
R2NH
-Cl
C C0NH-
N.
OCH.
—
^ CH2R5
COOH
(V)
gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gramnegativen Bakterien, einschliesslich Serratia marcescens und Proteus morganii, und ferner ebenfalls gegen Bakterien, die ß-Lactamase bilden, äussert wirksam sind. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.
Die Gruppe R2NH ist eine durch Acylierung geschützte Aminogruppe. Als Schutzgruppe R2 können verwendet werden beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1-4 C-Atomen substituierte Benzoylgrup-pen, (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl) und Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzolsulfonylgruppen (z.B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, 30 Acryloyl, Pivaloyl und Halogenacetyl (z.B. Monochlorace-tyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl), Campfersulfonyl, Methansulfonyl, veresterte Carboxylgrup-pen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyl-oxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl 35 und Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen, z.B. Me-thylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die Verbindungen der Formel III können die tautomere Form annehmen, d.h. als 2-Aminothiazol-Verbindungen 40 und 2-Iminothiazolin-Verbindungen vorliegen, die nachstehend dargestellt sind, jedoch werden sie hier als Thiazol-Verbindungen beschrieben.
R2NVÌ
N_L_C—COOH ^ HN !1 C COOH
W N\ N\
NOCHJ NOCH,
Die Verbindungen der oben wiedergegebenen Formel III können zur Acylierung der 7-Aminogruppe einer 7-Amino-cephemcarbonsäure der Formel:
CH2R ^
(II)
COOH
worin R5 Wasserstoff oder den Rest einer nucleophilen Verbindung darstellt, unter Bildung der zuvor erwähnten Antibiotica der Formel V verwendet werden.
55 Bei dieser Acylierung wird die Verbindung III entweder in freier Form oder in Form gewisser reaktionsfähige Derivate als Acylierungsmittel für die Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindung II verwendet. So wird die freie Säure III, ein Alkali- oder Erdalkalisalz der freien 60 Säure III (z.B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), ein organisches Aminsalz der freien Säure III (z.B. das Tri-methylaminsalz oder Pyridinsalz) oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (z.B. ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein ge-65 mischtes Säureanhydrid, ein aktives Amid oder ein aktiver Ester) der vorstehend genannten Acylierungsreaktion unterworfen. Als Beispiele geeigneter aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphe-
650 503
4
nylester, N-Hydroxysuccinimidester und der N-Hydroxy-phthalimidester zu nennen. Als Beispiele gemischter Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride mit einem Kohlensäuremonoester (z.B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremonoisobutylester) und gemischte Säureanhydride mit einer niederen Alkansäure, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Pivalinsäure oder Tri-chloressigsäure) zu nennen.
Erfmdungsgemäss werden 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäureester der Formel:
10
H„N
TÌ
COOR,
(IIIA)
N
\
OR/
in welcher R6 Wasserstoff oder den Methylrest und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt.
Zunächst wird ein 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobutter-säurederivat der Formel:
20
25
(VII)
XCH-COC-COORr, 2 II 7 N l
OR/-
worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, R6 Wasserstoff oder ein Methylrest und R7 ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der Formel:
30
35
H2M-TTSi|
N—1L
(VIII)„
C-COOR„
II 7
N Ì
ORr worin R6 und R7 die obengenannten Bedeutungen haben, erhalten wird.
In den beiden Fällen, in denen R6 Wasserstoff und Methyl ist, ist die Verbindung VIII bisher normalerweise als Gemisch von syn- und anti-Isomeren angefallen. Die Reaktion wurde normalerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Während die vorstehend genannte Umsetzung der Verbindung VII mit Thioharnstoff ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren der Verbindung VIII ergibt, überwiegt in vielen Fällen das anti-Isomere der Verbindung VIII. Die Untersuchung der Bedingungen dieser Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin brachte Licht in die Bedingungen, die
50
55
60
65
einer selektiven Bildung des gewünschten syn-Isomeren förderlich sind. So werden bei der Durchführung der Umsetzung der Verbindung VII mit Thioharnstoff zur Herstellung der Verbindung VIII unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die syn- und anti-Isomeren normalerweise im Verhältnis von 2 : 98 bis 50 : 50 gebildet.
Es wurde jedoch gefunden, dass bei Durchführung dieser Cyclisierungsreaktion in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpiperidon und in Gegenwart einer basischen Substanz das syn-Isomere der Verbindung VIII selektiv gebildet wird (normalerweise in einem Verhältnis von etwa 85 :15 bis 100 : 0). Als basische Substanzen für die Zwecke dieser Reaktion eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit pKa-Werten von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele dieser Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropio-nat und Kaliumhexanoat zu nennen, während als anorganische Basen, die vorstehend genannt wurden, Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in Frage kommen. Als Beispiele geeigneter organischer Basen seien genannt: Trialkylsubstituierte Amine mit einem niederen Cx-C4-Alkylrest, z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin und Tributylamin, und 5- bis 6-gliedrige cyclische Amine, die in N-Stellung mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin. Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist es nicht immer notwendig, die vorstehend genannte basische Substanz zuzusetzen. Die Temperatur wird im allgemeinen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 30 °C, gehalten; die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.
Zum Isolieren des gewünschten syn-Isomeren aus dem allenfalls erhaltenen Gemisch der syn- und anti-Formen der Verbindung VIII kann eines der folgenden Verfahren erfolgreich angewendet werden:
a) Fraktionierte Kristallisation, bei der die unterschiedlichen Kristallisierbarkeiten oder Löslichkeiten der Isomeren der Verbindung VIII als solche, eines Salzes der Verbindung VIII mit Halogenwasserstoff (HBr- oder HCl-Salz) oder eines Derivates der Verbindung VIII mit einer in an sich bekannter Weise eingeführten Schutzgruppe (z.B. Monochlor-acetyl oder Dichloracetyl) an ihrer 2-Aminogruppe.
b) Isolierung durch Chromatographie und c) ein Verfahren, bei dem die Verbindung VIII oder die eine Schutzgruppe an ihrer 2-Aminogruppe enthaltende Verbindung VIII an ihrer Ester-Stellung in an sich bekannter Weise zu einem Carbonsäurederivat der Formel UIC bzw. IIIE hydrolysiert und das syn-Isomere allein durch Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit zwischen den syn- und anti-Isomeren selektiv isoliert wird.
Beim letztgenannten Verfahren kann auf Grund der Tatsachen, dass die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher ist als beim syn-Isomeren, das anti-Isomere selektiv hydrolysiert und entfernt werden. Die Reaktion zur Hydrolyse der Esterbindung der Verbindung VIII mit oder ohne Substituent an ihrer 2-Aminogruppe wird normalerweise in Gegenwart von 1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten eines Alkalihydroxyds, z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur von 0 °C bis Raum
temperatur in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Di-oxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacet-amid, durchgeführt. Wenn R6 in der Verbindung VIII Was- s serstoff ist, kann das isolierte syn-Isomere in das syn-Isome-re der Verbindung VIII, worin R6 ein Methylrest ist, umgewandelt werden, indem die erstgenannte Verbindung VIII methyliert wird. Diese Methylierungsreaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel unter Kühlen mit Eis oder 10 bei Temperaturen in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt und geht in vielen Fällen in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bis zur Vollendung. Für diesen Zweck können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind bei- 15 spielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol,
650 503
Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Als Methylie-rungsmittel eignen sich beispielsweise Methylhalogenide, z.B. Methyljodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan, um nur einige zu nennen. In allen Fällen, ausgenommen bei Verwendung von Diazomethan, wird die Verbindung VIII, in der R6 Wasserstoff ist, mit dem Methylie-rungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalicar-bonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihydroxyds (z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) umgesetzt. Einige physikalische Konstanten der in dieser Weise hergestellten syn-Isomeren der Verbindungen III und VIII sind nachstehend in Tabelle 1 im Vergleich zu den physikalischen Konstanten der entsprechenden anti-Isomeren genannt.
Bemerkungen zu folgender Tabelle 1: s: Singlett.
Die Methoxyimino (Hydroxyimino)-Gruppe im «syn»-Isomeren steht in cis-Stellung zur Carboxylfunk-tion und im «anti»-Isomeren in trans-Stellung zur Carboxylfunktion.
Tabelle 1
Struktur
NMR-Spektrum Schmelzpunkt, (ppm) °C
syn-
Isomeres
H2NY|)
N -•— C-COOCgH^
N.
OH
In d6-DMSO 185,5
6,80s(5-H)
ll,6s(OH)
anti-Isomeres syn-
Isomeres anti-Isomeres syn-
Isomeres
H-N
2"T i|
N—"-C-COOCgH^
N
HO'
H2NTrS
N—"—C-Cö0CoHc » ^ P
N
noch5
h2N
nf Ì]
N—IL-C-
COOC^Hc 11 t ?
n h2N
CI^O S .
if T)
N—iL
C-COOCH^ Nv
OCHj
In d6-DMSO 145,3
7,50s(5-H)
12,5s(OH)
In CDCI3
6,74s(5-H)
4,02s(OCH3)
In CDCI3
7,43s(5-H)
4,07s(OCH3)
In CDCI3
6,74s(5-H),
4,02s(OCH3)
163 bis 164
114 bis 115
164,9
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Struktur
NMR-Spektrum Schmelzpunkt, (ppm) °C
anti-Isomeres h2n n —c-coochj n
CH,0 0
/
In CDCI3
7,48s(5-H),
4,06S(OCH3)
syn-
Isomeres c/ch_cohh ir V
N:—^-C-COOCoH, II 2 5
. n s
OCHj
In CDCI3
7,15s(5-H)
4,OOs(OCH3)
111 bis 112
anti-Isomeres
Ö/CH^CONH
2C°NH—ïf Ì)
n c-cooc^hj-
II 2 5
N
CK,0''
In CDCI3
7,94s(5-H)
4,!Os(OCH3)
81 bis 82
syn-
Isomeres
C/CH2C0NH
~tx.
II
Ns
COOH '
OCH,
In d6-DMSO
7,57s(5-H)
3,95s(OCH3)
170 bis 171
anti-Isomeres
C/CHoCONH
gCOKH —jj* Y
n —l c-cooh
II
n
CH,o'
0
In d6-DMSO
8,00s(5-H)
4,OOs(OCH3)
182 bis 183
syn-
Isomeres
C/CH^ONH-^N
N—C-
COOCH-
II- 5
OCH,
In CDC13
7,24s(5-H),
4,02s(OCH3)
130,8
anti-Isomeres
C/CH2CONH -jf i|
N —U- C-COOCH,
II 5
N
CH,0^
7
In CDC13
8,02s(5-H)
4,12S(OCH3)
7
650 503
Die Verbindung der Formel VII kann beispielsweise nach den Verfahren, die in Journal of Médicinal Chemistry, 16 (1973), 978, Helvetica Chimica Acta, 49 (1966) 26, Journal of the American Chemical Society, 60 (1938) 1328 und in der DT-OS 2 556 736 beschrieben werden, oder nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die für die Zwecke der Erfindung verwendete Verbindung der Formel II kann beispielsweise nach einem der in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden: US-PSen 3 875 151 und 3 697 515, DE-OS 2 461 478, DE-OS 2 607 064 (niederländische Patentanmeldung 76.01902), DE-OS 2 619 243, japanische Offenlegungsschrift 52083/1975 und DE-OSen 2 460 331 und 2 460 332. Die Herstellung kann auch nach Verfahren, die den vorstehend genannten Verfahren analog sind, erfolgen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen steht die Abkürzung «DMSO» für Dimethylsulfoxyd. Die Harze der Handelsbezeichnung «Amberlite» sind Produkte der Firma Rohm & Haas Company, USA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anderes angegeben. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektro-meter «Varian Modell HA 100» (100 MHz) oder T60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als inneren oder äusseren Bezug aufgenommen. Alle 6-Werte sind in ppm angegeben. Ferner bedeuten s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und J ist eine Kupplungskonstante.
Herstellung des Ausgangsproduktes (VII)
(a) In einer Lösung von 13,3 g Natriumcarbonat in 120 ccm Wasser werden 10 g Äthyl-3-oxo-2-hydroxyimino-butyrat gelöst. Zur Lösung werden 30 ccm Methanol gegeben. Das Gemisch wird eisgekühlt. Unter Rühren werden 15,8 g Dimethylsulfat tropfenweise innerhalb von 3 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch (pH 8 oder höher) wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei werden 9 g Äthyl-3-oxo-2-methoxyiminobu-tyrat als blassgelbes Öl vom Siedepunkt 56° bis 61 °C/0,3 bis 0,4 mmHg erhalten.
Elementaranalyse für C7HnN04
Berechnet: C 48,54 H 6,40 N 8,08
Gefunden: C 48,41 H 6,51 N 7,96 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
2,40 ppm(3H, Singlett, CH3CO), 4,10 ppm(3H, Singlett, =NOCH3)
(b) In 120 ccm Chloroform werden 27,3 g Äthyl-3-oxo-
2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ccm Chloroform tropfenweise in 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 36,2 g Äthyl-4-brom-
3-oxo-2-methoxyiminobutyrat als öliges Produkt erhalten werden.
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
4,16 ppm (3H, Singlett OCH3), 4,36 ppm (2H, Singlett, BrCH3CO)
(c) Zu 200 ccm Wasser werden 38 g Natriumnitrit und 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ccm 4n-Schwefelsäure innerhalb einer Zeit von etwa 1 Stunde zugetropft. Während dieser tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5° bis 8 °C gehalten. Das Gemisch wird innerhalb dieses Temperaturbereichs weitere 2,5 Stunden gerührt und dann zweimal mit je 300 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 11 Wasser in drei gleiche Teile geteilt. Hiermit wird 3-Oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorstehend genannten Äthyl-acetatschicht extrahiert (dreimal). Zur wässrigen Schicht (11) werden 200 ccm Methanol gegeben. Nach Kühlung mit Eis werden 150 g Dimethylsulfat unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit je 300 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der feste Rückstand wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gewaschen. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 64,4 °C erhalten.
Elementaranalyse für C6H9N04 Berechnet: C 45,28 H 5,70 N 8,80 Gefunden: C 44,93 H 5,61 N 8,71 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
2,40 ppm(3H, singlet, -C-CH3), 3,86 ppm(3H, singlet,
O
COOCH3), 4,1p ppm(3H, singlet, =NOCH3)
(d) In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschliessend wird die Reaktion unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
3,82 ppm(3H, singlet, COOCH3), 4,09 ppm(3H, singlet, =N-OCH3), 4,27 ppm (2H, singlet, BrCH2CO)
Bezugsbeispiel 1
(1) In 20 ccm Äthanol werden 5 g des vorstehend genannten Produkts gelöst. Zur Lösung werden 1,8 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Fällung abfiltriert und in 20 ccm Wasser gelöst. Zur Lösung wird Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das abgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird gewaschen und getrocknet. Anschliessend wird das Äthylacetat abgedampft, wobei weisse Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 2,6 g (57,2%) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 114° bis 115 °C erhalten.
Elementaranalyse für C8Hi jN303S
Berechnet: C 41,91 H 4,84 N 18,33 Gefunden: C 41,71 H 4,75 N 18,07 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
4,07 ppm (3H, s, OCH3), 5,80 ppm (2H, br s, NH2), 743 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
(2) Das nach Isolierung der ersten Fällungsmenge erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650 503
8
Rückstand wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Das aus der Äthyl-acetatschicht erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 59 mg (1,3%) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 163° bis 164 °C erhalten.
Elementaranalyse für CgH! 1N303S:
Berechnet: C 41,91 H 4,84 N 18,33 Gefunden: C 41,57 H 4,76 N 18,07 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
4,02 ppm (3H, s, OCH3), 5,80 ppm (2H, br s, NH2), 6,74 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
Bezugsbeispiel 2 Zu 600 ccm Äthanol werden 121g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-hydroxyiminoacetat zusammen mit 47,6 g Thioharnstoff gegeben. Das pemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, worauf 350 ccm Wasser zugesetzt werden. Die Wasserschicht wird mit Äther gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert (bis pH 7,5) und mit Äthylace-tat-Tetrahydrofuran (1: 1) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 45 g eines kristallinen Produkts erhalten werden.
Eine Probe von 1 g dieses Produkts wird entnommen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Äthylacetat-n-Hexan). Die erste Fraktion ergibt 650 mg des anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat. Aus der zweiten Fraktion werden 150 mg des syn-Isomeren erhalten.
anti-Isomeres:
weisse Kristalle, Schmelzpunkt 145,3 °C syn-Isomeres:
blassgelblich weisse Kristalle, Schmelzpunkt 185,5 °C Elementaranalyse für C7H9N303S:
Berechnet:
C 39,06
H 4,21
N
19,52
Gefunden:
(anti-)
C 38,81
H 4,20
N
19,62
(syn-)
C 39,28
N 4,10
N
19,63
NMR-Spektrum (60 MHz, in d6-DMSO):
anti-Isomeres:
7,10 ppm (2H, br s, NH2), 7,50 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 12,5 ppm (1H, s, OH)
syn-Isomeres:
6,80 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 7,12 ppm (2H, br s, NH2), 11,6 ppm (1H, s, OH)
Beispiel 1
In 600 ccm 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran werden 67,8 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-hydroxyiminoacetat gelöst. Zur Lösung werden 155 g Natriumacetattrihydrat und 53,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Nach Zugabe von Natriumchlorid wird es zweimal mit 300 ccm Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Tetrahydrofuran wird dann abdestilliert, wobei 27,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat in Form von Kristallen erhalten werden. Das NMR-Spektrum und die übrigen Daten ergeben, dass dieses Produkt ein 82: 18-Gemisch der syn- und anti-Isomeren ist.
Eine ähnliche Reaktion wird ohne Verwendung von Na-triumacetat durchgeführt. Nach den Kennzahlen ist das erhaltene Produkt ein 25 : 75-Gemisch von syn- und anti-Isomeren.
Beispiel 2
Die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion wird wiederholt mit dem Unterschied, dass 50%iges wässriges Äthanol anstelle von 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran verwendet wird. Auch in diesem Fall wird bei Verwendung von Na-triumacetat ein 83 : 17-Gemisch der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten. Wenn dagegen kein Natriumacetat verwendet wird, ergibt die vorstehend beschriebene Reaktion ein 50 : 50-Ge-misch der syn- und anti-Isomeren. Die Anteile der syn- und anti-Isomeren werden durch das NMR-Spektrum und nach anderen Methoden bestimmt.
Beispiel 3
Die in Beispiel 2 beschriebene Reaktion wird wiederholt mit dem Unterschied, dass N,N-Dimethylacetamid anstelle von 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran-Natriumacetat verwendet wird. Hierbei wird ein 85 :15-Gemisch der syn-und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten.
Beispiel 4
In 10 ccm Tetrahydrofuran werden 1,5 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Nach Zugabe von 7 ccm Wasser werden ausserdem 2,4 g Natriumacetattrihydrat und 0,9 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,8 g gelbliche Kristalle erhalten werden. Dieses Produkt ist das Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Kennzahlen wird festgestellt, dass dieses Produkt mit dem gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellten syn-Isomeren identisch ist.
Beispiel 5
In 10 ccm Dimethylformamid werden 2 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden 1,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Dem Reaktionsgemisch werden 20 ccm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugesetzt, worauf der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf etwa 1,5 eingestellt wird. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, wobei 1,1g blassgelbe Kristalle erhalten werden. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Kennzahlen wird dieses Produkt als 87 : 13-Gemisch der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat identifiziert. Durch Waschen des Produkts mit einer geringen Äthermenge wird das syn-Isomere, das im wesentlichen frei vom anti-Isomeren ist, erhalten.
Beispiel 6
In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Zur Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 200 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 200 ml Äther zugesetzt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert.
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Hierbei werden 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 164,9 °C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C7H9N303S:
C 39,06 H 4,21 N 19,52 Gefunden:
C 38,78 H 4,15 N 19,33 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
3,84 ppm(3H, singlet, COOCH3), 4,02 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 5,74 ppm (2H, br. singlet, NH2), 6,74 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)
Beispiel 7
In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 13,6 g Chloracetyl-chlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 25 g Methyl-2-(2-chloracet-amidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 130,8 °C erhalten werden. Elementaranalyse: CgHj ^30480
Berechnet: C 37,03 H 3,45 N 14,40 Gefunden: C 37,30 H 3,40 N 14,35 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
3,90ppm(3H, singlet, COOCH3), 4,02 ppm(3H, singlet, = NOCH3), 4,26 ppm(2H, singlet, ClCH2CO), 7,24 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden zusammengegossen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäu-re in Form von Kristallen erhalten werden. Das NMR-Spektrum und die übrigen Eigenschaften ergeben, dass dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 11 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 9
In 150 ccm Wasser werden 10,6 g Natriumcarbonat gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 10,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat in einem Gemisch von 150 ccm Tetrahydrofuran und 50 ccm Methanol gegeben. Während mit Eis gekühlt wird, werden 12,6 g Dimethylsulfat tropfenweise in 5 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens beginnen weisse Kristalle sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden wird der grösste Teil des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen erhalten. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Eigenschaften wird dieses Produkt als Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetat identifiziert.
Beispiel 10
In 10 ccm N,N-Dimethylacetamid werden 2,15 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Schmelzpunkt 163° bis 164°C) gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zur Lösung werden tropfenweise 1,27 g Chlor-acetylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und abschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, wobei 2,04 g Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetatals kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 111° bis 112 °C erhalten werden.
Elementaranalyse für C10H12N3O4SCl:
Berechnet: C 39,29 H 3,96 N 13,74 Gefunden: C 39,15 H 3,91 N 13,69 NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC13):
4,00 ppm (3H, s, =NOCH3), 4,24 ppm (2H, s, ClCH2CO), 7,15 ppm (1H, s, Thiazol 5-H)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 9 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 85 ccm Wasser und 452 ccm Äthanol werden 9,62 g Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 85 ccm Wasser wird der Rückstand mit 100 ccm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann zweimal mit je 200 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 7,63 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäu-re in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 170° bis 171 °C erhalten werden.
Elementaranalyse für C8H8N304SC1:
Berechnet: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Gefunden: C 34,97 H 3,03 N 14,74 NMR-Spektrum (60 MHz, in d6-DMSO):
3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH3), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH2CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H)
Beispiel 12
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 2,38 g eines 7 : 8-Gemisches der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat mit Chlor-acetylchlorid chloracetyliert. Zum erhaltenen Gemisch der syn- und anti-Formen von Äthyl-2-(2-chloracetamidothi-azol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat werden 30 ccm Äther gegeben. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert (Produkt A). Durch das NMR-Spektrum und andere Eigenschaften wird festgestellt, dass dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 10 hergestellten Äthyl-2-(2-chloracetamidothi-azol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat identisch ist. Ausbeute 600 mg.
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Das durch Einengen des Filtrats erhaltene Öl (2,42 g, Gemisch der syn- und anti-Isomeren) wird zu einer Lösung von 879 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 5 ccm Wasser und 80 ccm Äthanol gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das gesamte Gemisch wird 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 577 mg Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetat (Produkt B) erhalten werden. Im NMR-Spektrum s und in den anderen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 10 hergestellten syn-Isomeren identisch. Die Produkte (A) und (B) werden in einer Gesamtausbeute von 1076 g entsprechend 96,8% erhalten.
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Claims (5)
- 650 5032PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von (Aminothiazolyl)-essig-säureestern der Formel:H2N^ ,S111'NCOOR7 (IIIA)XOR/worin R2NH eine acylierte Aminogruppe und R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VIII herstellt und vor oder nach dem Isolieren des gewünschten syn-Isomeren die Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings durch Acylierung schützt.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:worin Re Wasserstoff oder den Methylrest und R7 einen Al-kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihrer Salze mit einem Halogenwasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobuttersäu-reester der Formel:H2N v /ST1520Nj^ IIN\C00H (UIC)OR,XCHoC0C-C00R72 II 7NlOR^worin R<j Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, da-(VII) durch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren ge-25 mäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VIII herstellt und vor oder nach dem Isolieren des gewünschten syn-Isomeren diese Verbindung einer Hydrolyse unterwirft.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:worin X ein Halogenatom darstellt und R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, mit Thioharnstoff in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer basischen Substanz umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung der Formel:3035(VIII) 40COOR7 (IIID)OCH-COOR.c-IIN \OR,worin Re und R7 die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz derselben das gewünschte syn-Isomere, als solches oder in Form eines Salzes mit einem Halogenwasserstoff, isoliert.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:worin R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar-45 stellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IIIA, in welcher R6 Wasserstoff bedeutet und R7 die obige Bedeutung hat, herstellt und diese Verbindung methyliert.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-50 mei:R2NH'COOH(iiiB)60C00Rr(IIIE)\OR,worin R2NH eine acylierte Aminogruppe darstellt, dadurch 65 gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel IIIB herstellt und diese Verbindung einer Hydrolyse unterwirft.3650 503
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| DE2857696C2 (de) * | 1977-07-23 | 1984-08-30 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo | Cephalosporine |
| FR2410655A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
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| FR2422668A1 (fr) * | 1978-04-14 | 1979-11-09 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
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| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
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| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE3064106D1 (en) * | 1979-06-07 | 1983-08-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0104671B1 (de) * | 1980-02-18 | 1990-05-23 | Roussel-Uclaf | Oximverbindungen von 3-Alkyloxy- oder 3-Alkylthiomethyl-7-amino-thiazolylacetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und sie enthaltende Präparate |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| IL63207A (en) * | 1980-07-24 | 1985-09-29 | Lonza Ag | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters |
| US4399132A (en) * | 1980-08-11 | 1983-08-16 | American Cyanamid Company | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3175156D1 (en) * | 1980-08-29 | 1986-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4431642A (en) * | 1980-12-01 | 1984-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| FR2499995A1 (fr) * | 1981-02-13 | 1982-08-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2508458A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1982-12-31 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US4406898A (en) * | 1981-09-08 | 1983-09-27 | Eli Lilly And Company | Oxazole and oxadiazole cephalosporins |
| IL66726A0 (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4577014A (en) * | 1981-09-08 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| EP0075110A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-12-12 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0075095A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-10-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
| US4401668A (en) * | 1981-10-02 | 1983-08-30 | Eli Lilly And Company | Pyrazinium substituted cephalosporins |
| US4388316A (en) * | 1981-10-02 | 1983-06-14 | Eli Lilly And Company | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins |
| US4450270A (en) * | 1981-10-02 | 1984-05-22 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
| US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4576938A (en) * | 1981-12-08 | 1986-03-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cephalosporin compound and process for preparing the same |
| US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4457929A (en) * | 1982-03-29 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
| JPS5910593A (ja) * | 1982-06-28 | 1984-01-20 | Bristol Mayers Kenkyusho Kk | セフアロスポリン誘導体 |
| US4500526A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| DK299083A (da) * | 1982-06-30 | 1983-12-31 | Glaxo Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser |
| US4616081A (en) * | 1982-07-07 | 1986-10-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Cephalosporin compounds |
| IL69246A (en) * | 1982-08-07 | 1986-07-31 | Tanabe Seiyaku Co | 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3247614A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4681877A (en) * | 1982-12-24 | 1987-07-21 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pivaloyloxymethyl 7-β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-amino-1,3-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-cepheme-4-carboxylate and pharmaceutical composition containing the same |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| EP0132501A3 (de) * | 1983-03-31 | 1985-09-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
| FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| JPS60178891A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| PH22107A (en) * | 1984-06-07 | 1988-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| NO862910L (no) * | 1985-08-05 | 1987-02-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. |
| HU196814B (en) * | 1985-10-22 | 1989-01-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
| JPS62175489A (ja) * | 1986-01-29 | 1987-08-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 |
| JP2690009B2 (ja) * | 1986-07-10 | 1997-12-10 | エーザイ 株式会社 | セフアロスポリン注射剤 |
| FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
| EP0257275A3 (de) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin- und Penicillinderivate |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| FR2621589B1 (fr) * | 1987-10-08 | 1990-03-02 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5189157A (en) * | 1987-06-16 | 1993-02-23 | Hoffmann La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| IE63094B1 (en) * | 1987-09-14 | 1995-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compound and a process for preparation thereof |
| US5223496A (en) * | 1987-11-10 | 1993-06-29 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3887691T2 (de) * | 1987-11-10 | 1994-06-09 | Upjohn Co | Cephalosporin-antibiotika. |
| EP0333082A3 (de) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephemverbindungen, ihre Herstellung und Anwendung |
| IL113744A (en) * | 1990-11-09 | 1998-06-15 | Eisai Co Ltd | History of 3-tufts and their preparation |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| JPH0693151A (ja) * | 1992-09-10 | 1994-04-05 | Idemitsu Kosan Co Ltd | ポリスチレン系樹脂組成物 |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
| IT1286494B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Hichem Pharma S P A | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici |
| CN1071326C (zh) * | 1997-02-13 | 2001-09-19 | 株式会社德山 | 生产氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法 |
| JP2002513956A (ja) * | 1998-05-01 | 2002-05-14 | ズィー・ビィ・イー・インコーポレイテッド | 感光材料上にデジタル画像を記録するための方法および装置 |
| WO2005076694A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Wockhardt Limited | Improved process for the production of cefotaxime sodium |
| US7772156B2 (en) * | 2006-11-01 | 2010-08-10 | Buckman Laboratories International, Inc. | Microbicidal compositions including a cyanodithiocarbimate and a second microbicide, and methods of using the same |
| CN111072515B (zh) * | 2019-12-25 | 2023-02-28 | 普洛药业股份有限公司 | 一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法 |
| CN114014823B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-07-07 | 山东金城医药化工有限公司 | 反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA996929A (en) * | 1971-04-05 | 1976-09-14 | Kohzi Nakano | Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin |
| US4033950A (en) * | 1971-05-14 | 1977-07-05 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| US4092476A (en) * | 1974-02-21 | 1978-05-30 | Beecham Group Limited | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins |
| CH606001A5 (de) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
| FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4202893A (en) * | 1976-03-25 | 1980-05-13 | Roussel Uclaf | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1977
- 1977-04-06 DE DE2760484A patent/DE2760484C2/de not_active Expired - Lifetime
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1978
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1979
- 1979-08-08 US US06/064,743 patent/US4278671A/en not_active Expired - Lifetime
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-
1984
- 1984-01-20 PH PH30133A patent/PH22747A/en unknown
- 1984-03-22 HK HK276/84A patent/HK27684A/xx unknown
- 1984-10-04 US US06/657,778 patent/US4680390A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-30 MY MY265/85A patent/MY8500265A/xx unknown
-
1994
- 1994-02-11 BG BG098462A patent/BG60438B2/bg unknown
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| DE2760156C2 (de) | ||
| DE2812625C2 (de) | ||
| DE2707565C2 (de) | ||
| DE2805655C2 (de) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyaminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2539664C2 (de) | ||
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD |
|
| PL | Patent ceased |