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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
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(syn-Isomere), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Gruppe-CH.-S-R, und R, einen gegebenenfalls substituierten 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 der Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet, A Wasserstoff oder ein Alkali-, Erdalkali-Metall, Magnesium, Ammonium, eine organische Aminbase oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt, A, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, Wasserstoff oder ein Alkali-, Erdalkali-Metall, Magnesium, Ammonium, eine organische Aminbase oder eine leicht spaltbare Estergruppe bedeutet, sowie der Salze von Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
Unter Vertretern für R kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Gruppe nennen.
Unter Vertretern für R, kann man z. B. die 1, 2, 3-, 1, 2, 5-, 1, 2, 4- oder 1, 3, 4-Thiadiazolyl-, 1H-Tetrazolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, 1, 2, 3-, 1, 2, 4- oder 1, 3, 4-Triazolyl-, 1, 2, 3-, 1, 2, 4- oder 1, 2, 5oder 1, 3, 4-Oxadiazolyl-Gruppen nennen, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Amino, Hydroxycarbonylmethyl, Dimethylaminoäthyl oder Diäthylaminoäthyl substituiert sein können.
Insbesonders kann man für R, die Gruppen l-Methyl-tetrazolyl, 2-Methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl,
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Als Vertreter für A und A, kann man die Gruppen nennen, welche pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben wie ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium. Als organische Basen kann man nennen : Triäthylamin. Diäthylamin, Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, N, N-Dimethyläthanolamin, Tris(hydroxymethyl) aminomethan, Äthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin.
Der Substituent A kann weiters eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Gruppe darstellen.
Man kann unter anderem leicht spaltbaren Estergruppen, welche die Gruppen A und A 1 darstellen können, die Gruppen Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Äthoxyäthyl, Methylthiomethyl, ÄthylthiomethyJ, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyäthyl, Isovaleryloxyäthyl, 1-Acetoxyäthyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl und 1-Acetoxy- heptyl nennen.
Die Verbindungen der Formel (1) können auch in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen.
Unter den anorganischen oder organischen Säuren, mit welchen man an den Aminogruppen von Verbindungen der Formel (1) ein Salz bildet, kann man unter anderem nennen : Essig-, Trifluoressig-, Malein-, Wein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphor-Säure.
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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R eine Methyl-, I-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl- oder 5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol- - 2-yl-thiomethyl-Gruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung der folgenden Verbindungen der Formel (I) : 3-Methyl-7-//2- (2-amino-thiazol-4-yl) 2-// (carboxymethyl) oxy/-imino/acetyl/amino/ceph-3-em- - 4-carbonsäure, syn-Isomere, ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium,
Ammoniak und organische Aminbasen und ihre Ester mit leicht abspaltbaren Estergruppen ;
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(1-Methyl-tetrazol-5-yl Jthiomethyl/7-//2- (2-amino-thiazol-4-yl) 2-// (carboxymethyl) oxy/imi-alkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organische Aminbasen und ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen ;
und
3-/ (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl)/7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-//(carboxymethyl)- oxy/imino/acetyl/amino/ceph-3-em-4-carbonsä ure, syn- Isomere, ihre Salze mit Alkalimetallen,
Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organische Aminbasen und ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppierungen.
Es sei vermerkt, dass die Verbindungen der Formel (I) entweder in der durch die Formel (I) wiedergegebenen Form oder in Form von Verbindungen der Formel
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vorliegen können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat und A'Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Estergruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einem funktionellen Derivat dieser Säure der Formel (III), worin Rb eine Schutzgruppe für die Aminogruppe und R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine leicht abspaltbare Estergruppe darstellt, behandelt, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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welche Verbindungen der Formel (IV) man mit einem oder mehreren Hydrolyse-, Hydrogenolyse-Mitteln und/oder Thioharnstoff behandelt,
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI la eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder Wasserstoff bedeutet, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A Wasserstoff bedeutet und A 1 die Bedeutung von R 1I a hat, welche Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) man gewünschtenfalls verestert oder in ein Salz überführt.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe, welche für Rb steht, kann z. B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen sein, vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyl. Rb kann auch eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe darstellen.
Diesbezüglich kann man die niederen Alkanoylgruppen wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl erwähnen.
Rb kann auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppe sein wie z. B. : Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
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Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl,Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise durch Chlor. Brom, Jod oder Fluor substituiert sein.
Zu nennen sind die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder Bromacetyl-
Gruppen.
Rb kann auch eine niedere Aralkylgruppe wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenyläthyl, Trityl- - 3, 4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl sein.
Rb kann auch eine Halogenalkylgruppe wie Trichloräthyl sein.
Rb kann auch eine Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-tert. Butylbenzoyl-, Phenoxyacetyl-,
Caprylyl-, n-Decanoyl-, Acryloyl-Gruppe sein. Rb kann aber auch eine Methylcarbamoylgruppe, Phenylcarbamoylgruppe, Naphthylcarbamoylgruppe sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen darstellen.
Die obige Aufzählung ist nicht erschöpfend ; es versteht sich, dass auch andere Schutzgruppen für Amine wie bekannte Gruppen aus der Peptidchemie verwendet werden können.
Die leicht abspaltbaren Estergruppen, die für A'und R'a stehen, können z. B. die Estergruppierungen sein, welche mit folgenden Radikalen gebildet sind : Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Propionyloxyäthyl-und 2-Butyryloxyäthyl.
Gleichfalls zu nennen sind die folgenden Radikale : 2-Jodäthyl, ss, ss. ss-Trichloräthyl, Vinyl, Allyl, Äthynyl, Propynyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenyläthyl, Trityl, Benzhydryl und 3, 4-Dimethoxyphenyl
Weiters kann man die Radikale Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl und tert. Butylphenyl nennen.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens behandelt man die Verbindung der Formel (II) mit einem funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel (III).
Das Derivat kann ein funktionelles Derivat wie ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein.
Als Beispiel für ein gemischtes Anhydrid kann man z. B. jenes nennen, das mit Chlorameisensäureisobutylester gebildet ist.
Als Beispiel für einen aktivierten Ester kann man den mit 2, 4-Dinitrophenol gebildeten Ester nennen.
Als Beispiel für ein Halogenid kann man das Chlorid oder Bromid zitieren.
Zu nennen sind auch das Azid oder das Amid der Säure.
Das Anhydrid kann in situ durch Einwirkung von N. N'-disubstituierten Carbodiimiden wie z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid gebildet werden.
Die Acylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid verwenden.
Falls man ein Säurehalogenid oder ein durch Einwirkung von Chlorameisensäureisobutylester gebildetes Mischanhydrid verwendet, bewerkstelligt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natronlauge, Kalilauge, Carbonate oder saure Carbonate von Kalium und Natrium, Natriumacetat, Triäthylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen gleich oder niedriger als Raumtemperatur.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IV) in Verbindungen der Formel (Ia), sowie die Salzbildung oder Veresterung der Verbindungen der Formel (Ia) erfolgt unter den folgenden Bedingungen :
Die Abtrennung der Gruppierung Rb kann durch Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann sauer oder basisch erfolgen oder man verwendet Hydrazin. Man verwendet vorzugsweise die saure Hydrolyse zur Abtrennung von Alkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonyl an, die gegebenenfalls substituiert sein können wie tert. Pentyloxycarbonyl oder tert. Butyloxycarbonylgruppen, sowie für Aralcoxycarbonylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind wie Benzyloxycarbonyl, die Trityl-, tert. Butyl- oder 4-Methoxybenzylgruppen.
Die vorzugsweise verwendete Säure wählt man aus der Gruppe Salzsäure, Benzolsulfon-
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oder p-Toluolsulfonsäure, Ameisen- oder Trifluoressigsäure, wobei man aber auch andere anorganische oder organische Säuren verwenden kann.
Die basische Hydrolyse erfolgt vorzugsweise zur Abtrennung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl.
Die vorzugsweise verwendete Base ist eine anorganische Base wie ein Hydroxyd eines Alkalimetalles, wie Kali- oder Natronlauge.
Man kann auch Magnesialauge, Barytlauge oder ein Carbonat oder saures Carbonat eines Alkalimetalles wie die Carbonate oder sauren Carbonate von Kalium oder Natrium verwenden.
Man kann auch Natriumacetat oder Kaliumacetat verwenden. Jedoch können auch andere Basen verwendet werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin dient vorzugsweise zur Entfernung von Gruppen wie der Phthaloylgruppe.
Die Gruppe Rb kann auch unter Verwendung des Systems Zink-Essigsäure abgetrennt werden (z. B. die Trichloräthylgruppe).
Die Gruppen Benzhydryl, Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgetrennt.
Die Chloracetylgruppe wird durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium abgetrennt, wobei dieser Reaktionstyp von Masaki in Jacs, 90, 4508 (1958) beschrieben ist.
Man kann jedoch auch andere aus der Literatur bekannte Mittel zur Schutzgruppenentfernung von Aminen einsetzen.
Bevorzugte Gruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Äthoxycarbonyl-, Mesyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Trityl-Gruppen.
Als Säure verwendet man vorzugsweise Ameisen- oder Trifluoressig-Säure.
Die Eliminierung von Radikalen A'und R 1 a, falls mindestens eine dieser Radikale eine leicht abtrennbare Estergruppe darstellt, erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie sie für die Abtrennung von Rb beschrieben wurden. Man kann unter anderem die saure oder basische Hydrolyse anwenden.
Man verwendet vorzugsweise die saure Hydrolyse zur Abtrennung von Radikalen wie die eventuell substituierten Alkylgruppen oder eventuell substituierten Aralkylgruppen.
Als Säure verwendet man vorzugsweise eine solche aus der Gruppe Salzsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die andern Gruppen, welche die Radikale A'und R'a bedeuten können, werden nach Methoden abgetrennt, die dem Fachmann gut bekannt sind. Man arbeitet vorzugsweise unter milden Bedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter mässigem Erwärmen.
Natürlich kann man, wenn die Gruppen gemäss den Symbolen Rb, A'und R'a solche abtrennbare Gruppen sind, die verschiedenen Typen angehören, auf die Verbindungen (IV) mehrere der zuvor aufgezählten Mittel einwirken lassen.
Die Salzbildung mit den Verbindungen der Formel (la) kann nach üblichen Methoden erfolgen.
So kann die Salzbildung z. B. erfolgen, indem man auf diese Säuren oder auf ein Solvat, z. B. das äthanolische Solvat dieser Säure, eine anorganische Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, das saure Natrium- oder Kaliumcarbonat, das Carbonat von Natrium oder Kalium einwirken lassen.
Man kann auch die Salze anorganischer Säuren wie Trinatriumphosphat verwenden. Schliesslich kann man auch Salze organischer Säuren verwenden. Als Salze von organischen Säuren kann man z. B. die Natriumsalze von aliphatischen, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 18, vorzugsweise 2 bis 10 C-Atomen, verwenden. Diese aliphatischen Gruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen und durch Arylgruppen wie z. B.
Phenyl, Thienyl, Furyl, durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen, durch ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, durch ein oder mehrere Carboxylgruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, durch ein oder mehrere Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein.
Weiters kann man als organische Säuren solche aromatische Säuren verwenden, die ausreichend löslich sind wie z. B. substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise substituiert mit niederen Alkylgruppen.
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Als Beispiele für solche organischen Säuren kann man die Ameisen-, Essig-, Acryl-, Butter-, Adipin-, Isobutter-, n-Capron-, Isocapron-, Chlorpropion-, Croton-, Phenylessig-, 2-Thienylessig-, 3-Thienylessig-, 4-Äthylphenylessig-, Glutarsäure, den Monoäthylester der Adipinsäure, die Hexansäuren, Heptansäuren, Decansäuren, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxy-
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Man verwendet jedoch vorzugsweise als Natriumsalze Natriumacetat, das 2-Äthylhexanoat von Natrium oder das Diäthylnatriumacetat.
Die Salzbildung kann auch erfolgen durch Einwirkung einer organischen Base wie Triäthylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Propylamin, N, N-Dimethyläthanolamin oder Tris (hydroxymethyl)aminomethan. Die Salzbildung kann auch erfolgen unter Einwirkung von Arginin, Lysin, Methylamin, Äthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Prokain. Histidin, N-Methylglucamin, Morpholin und Benzylamin.
Diese Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung wie Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton.
Die Salze erhält man je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form.
Die kristallinen Salze werden vorzugsweise hergestellt, in dem man die freien Säuren mit einem der Salze der oben erwähnten, aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Natriumacetat, umsetzt.
Die allfällige Veresterung von Verbindungen der Formel (Ia) erfolgt nach klassischen Methoden. Man arbeitet im allgemeinen so, dass man die Säure der Formel (Ia) mit einem Derivat der Formel : Z-Rd umsetzt, worin Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Rd die Estergruppe bedeutet, die man einzuführen wünscht, wovon vorstehend eine nicht einschränkende Liste angeführt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute antibiotische Wirksamkeit gegen gram (+) Bakterien wie Staphylococcen, Streptococcen und insbesondere gegenüber penicillinresistenten Staphylococcen. Ihre Wirksamkeit gegenüber gram (-) Bakterien, insbesondere gegen Colibakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus ist besonders bemerkenswert.
Diese Eigenschaften begründen die Verwendung dieser Verbindungen als Wirkstoffe für Medikamente zur Behandlung von Krankheiten auf Grund empfindlicher Keime, insbesondere von Staphylococcien wie septischen Staphylococcien, bösartigen Staphylococcien des Gesichts oder der Haut, Pyodermitiden, septischen oder eiternden Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipel, einfache oder postgrippale Staphylococcien, Bronchopneumonien und eitrige Lungenentzündung.
Diese Verbindungen können auch als Wirkstoffe für Medikamente bei der Behandlung von Colibacillosen und damit verbundenen Infektionen, von Proteus-lnfektionen, Infektionen mit Klebsiella und Salmonellen und andern durch gram (-) Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen verwendet werden.
Als Medikamente verwendet man insbesondere die Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wo in der Formel (I) R eine Methyl-, l-Methyl-tetrazol-5-yl-thio- methyl- oder 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl-thiomethylgruppe bedeutet, insbesonders : die 3-Methyl- - 2- (2-amino-thiazol-4-yl)-2-// (carboxymethyl) oxy/imino/acetyl/amino/ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, und ihre Salze mit Alkali-, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen und ihre Ester mit leicht spaltbaren pharmazeutisch annehmbaren Estergruppen, die
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: 7-//2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-// (carboxymethyl) oxy/imino/ acetyl/-Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen der Formel (I) können zur Bereitung von pharmazeutischen Zubereitungen dienen, welche als Wirkstoff mindestens eines dieser Produkte enthalten.
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worin R die obige Bedeutung hat, R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine leicht abspaltbare Estergruppe, Rb eine Schutzgruppe für die Aminogruppe und A'Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (II) werden hergestellt aus 7-Aminocephalosporansäure durch eine an sich bekannte Austauschreaktion. Die Verbindungen der Formel (III) werden durch Einwirkung einer Verbindung der Formel
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setzt 0, 33 g Aktivkohle in der Wärme zu, saugt ab und spült zweimal mit 3 cm3 siedendem, wassergesättigtem Methyläthylketon. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man 36 Gm3 Lösungs- mittel auffängt. Das Produkt kristallisiert. Man friert 1 h bei 0, +5 C unter Rühren, saugt ab und spült mit wassergesättigtem Methyläthylketon. Man trocknet im Vakuum und erhält 2, 68 g reine, erwartete Verbindung, Fp. = 190 C.
Analyse :C30H29O5N2S
Berechnet : C 66, 28% H 5, 38% N 7, 73% S 5, 9%
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RMN (CDCl3, 60 MHz) 1, 46 p. p. m. (Proton des tert. Butyl), 6, 8 p. p. m. (Proton des Thiazolringes).
Beispiel 2 : Dinatriumsalz der 3-/ (l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-//2- (2-aminothiazol- -4-yl)-2-// (carboxymethyl)-oxy/-imino/-acetyl/-amino/-ceph-3-em-4-carbonsäure. syn-Isomeres.
Man löst bei Raumtemperatur 1, 35 g der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 9, 7 cm3 einer molaren Lösung von Natriumacetat in Methanol und 28 cm'10% Wasser enthaltendem Methanol. Man versetzt mit 0, 15 g Tierkohle, saugt ab, filtriert und spült dreimal mit 1 cm3 10% Wasser enthaltendem Methanol und dreimal mit 5 cm'Methanol.
Man engt im Vakuum ohne 350C zu überschreiten auf etwa 10 cm'ein. Man setzt langsam bei 20 bis 25 C 50 cm3 Äthanol zu. Man rührt die Suspension 15 min lang bei Raumtemperatur, saugt ab und spült dreimal mit 5 cm3 Äthanol und dreimal mit 10 cm3 Äther. Es wird dann im Vakuum getrocknet und man erhält 1, 05 g der gesuchten Verbindung.
[a] -16, 50 : 1 (1% in Wasser)
RMN-Spektrum (DMSO) : 6, 83 ppm = Proton in 5-Stellung des Thiazols.
Wirksamkeit in vitro : Man nimmt eine Reihe von Röhrchen, in welche man jeweils eine gleiche Menge steriles Nährmedium gibt. Man verteilt in jedes Röhrchen zunehmende Mengen an zu untersuchendem Produkt, worauf man in jedes Röhrchen eine bestimmte Bakterienart einbringt.
Nach 24-oder 48stündiger Bebrütung im Schrank bei 370C wird die Wachstumsverhinderung durch Transilluminierung bestimmt, was gestattet, die Mindestinhibierungs-Konzentrationen (C. M. I) ausgedrückt in ug/cm"festzustellen.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse :
Produkt von Beispiel 2 :
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<tb>
<tb> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Bakterienart
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> penempfindlich <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> penresistent <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Stphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54146 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP>
<tb>
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Fortsetzung
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<tb>
<tb> C. <SEP> M. <SEP> I.
<SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Bakterienart
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> tetracyclinempfindlich <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> tetracyclinresistent <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> 26 <SEP> B <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> gentamycinresistent
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.
<SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> gentamycinresistent <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP>
<tb> Serratia <SEP> gentamycin-25-32-resistent <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
EMI10.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.