AT371472B - Verfahren zur herstellung von neuen oximderivaten der 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen oximderivaten der 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansaeure

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AT371472B
AT371472B AT4381A AT4381A AT371472B AT 371472 B AT371472 B AT 371472B AT 4381 A AT4381 A AT 4381A AT 4381 A AT4381 A AT 4381A AT 371472 B AT371472 B AT 371472B
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


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 EMI1.1 
 
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 EMI1.3 
 
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 EMI1.7 
 
 EMI1.8 
 
 EMI1.9 
 

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 für eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, nämlich Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, steht, wobei die Phenylgruppe und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, nämlich Amino, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Nitril, substituiert sind, darstellt ; c) eine Gruppe Rb'die ihrerseits 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 5 C-Atomen, oder eine   Gruppe-CH -S-R ,   in der   R 12   für eine heterocyclische, Stickstoff enthaltende Gruppe, oder für eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder für eine   2-Oxo (3H)-thiazolin-4-yl-   
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 4 C-Atome aufweist, bedeutet ;

   worin ferner A in der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, des Magnesiums, des Ammoniums oder einer organischen Aminbase oder aber eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet ; sowie zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel   (D   mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine der folgenden Verbindungen, nämlich 
 EMI2.5 
 worin hier und weiterhin R eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe bedeutet, X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R', entweder eine Alkyl- 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
    (CHn)"NR"   und R", zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, darstellt,

   oder 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin   R"für   ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,   R\   für eine Phenylgruppe oder eine Nitrilgruppe und A" ' für eine leicht entfernbare Schutzgruppe stehen, oder 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 worin n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder 
 EMI4.2 
 worin X für ein Schwefel-oder Sauerstoffatom steht und n" eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wenn X ein Schwefelatom ist, aber n" von 1 verschieden ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist, oder 
 EMI4.3 
 worin   RI,   für eine Methyl- oder Aminogruppe steht, oder 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 worin Hal für Halogen steht,

   oder 
 EMI5.2 
 worin   R   eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und   R19 ein   Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder worin R18 und R19 zusammen eine Phthalimidogruppe bilden, oder 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 worin Rar die vorher angeführte Bedeutung hat, oder 
 EMI6.1 
 worin Rb die vorher angeführte Bedeutung hat, oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 umsetzt, worin A" ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe darstellt und R die vorher angeführte Bedeutung hat, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 worin hier und weiterhin Rl die vorher angeführte Bedeutung hat,

     R'6 eine   Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt und   A" für   ein Wasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Estergruppe steht, ausserdem X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, und   R'g   entweder eine Alkylgruppe 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 sammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, darstellt, oder 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 worin R" für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, RI für eine Phenylgruppe oder eine Nitrilgruppe und A" ' für eine leicht entfernbare Schutzgruppe stehen oder 
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 worin n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R's für eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

   eine Alkylthiogruppe, deren Schwefelatom gegebenenfalls in Form einer Sulfoxyd- oder Sulfongruppe oxydiert ist, steht, oder 
 EMI8.1 
 worin n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder 
 EMI8.2 
 worin X für Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und n" eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wenn X ein Schwefelatom ist, aber n" von 1 verschieden ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist oder 
 EMI8.3 
 worin    R', für   eine Methyl- oder Aminogruppe steht, oder 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 worin Hal für Halogen steht, oder 
 EMI9.2 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 worin   R 18 eine   durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 5 bis 4 C-Atomen bedeuten,

   oder worin R und R19 zusammen eine Phthalimidogruppe bilden oder 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 worin Rb die vorher angeführte Bedeutung hat, zu erhalten, wonach man gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel   (III.-.)   durch Umsetzung mit einer Alkalibase in Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 Verbindungen zu erhalten : - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI11.3 
 worin X, R   1 und R', die   vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI11.4 
 worin X und RI die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 worin R1, R" und R'4, die vorher angeführte Bedeutung haben ;

   - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI12.2 
 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI12.3 
 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel   (Ie)   mit einer Base und hernach mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I 1 c)   zu erhalten ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 worin n', RI und   RI,   die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI13.2 
   worin R 1   und n2 die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI13.3 
 worin X, n" und R1 die vorher angeführte Bedeutung haben ;

   - Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 worin n', R   1 und R'7   die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI14.2 
 worin n' und R1 die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI14.3 
 worin R   n'und Hal   die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel   (il),   worin Ra für die Gruppe (CH2)n'-R5a steht, in der R5a ein Halogenatom ist ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 worin   n I und R 1   die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI15.2 
 worin n' und R1 die vorher angeführte Bedeutung haben ;

   - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI15.3 
 worin    n', R 1 und   R19 die vorher angeführte Bedeutung haben und R'18 für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI15.4 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 worin   R l, Rar   und n'die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel   (il),   worin R 5a und die Gruppe -S-Rar steht; - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI16.1 
 worin R und Rb die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung der 
 EMI16.2 
 ;verestert. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI16.3 
 syn-Isomeres, worin R, R und A die vorher angeführte Bedeutung haben, - Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI16.4 
 syn Isomeres, worin Ra, R1 und A die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
    1- em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres beschrieben. 



   Diese beiden Verbindungen sind zwar mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nicht identisch, wurden aber dennoch im Rahmen von Vergleichsversuchen überprüft. Folgende nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen wurden verwendet :
Verbindung A : das Natriumsalz der   3-Acetoxymethyl-7- ( {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-[ (a -carb-     oxy)-phenylmethoxyimino]-acetyl}-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    
 EMI17.3 
 



   Man bereitet eine Reihe von Röhrchen, in welche man je gleiche Mengen eines sterilen Nährmediums verteilt. Man bringt in die Röhrchen je ansteigende Mengen der zu prüfenden Verbindungen. Danach wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. 
 EMI17.4 
 in   pg/ml,   bestimmen kann. 



   Als Bakterien wurden unter andererr. Stämme von Escherichia Coli, Klebsiella Pneumoniae, Proteus mirabilis und Proteus vulgaris sowie Salmonella typhimurium eingesetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B und C ergaben mit weitgehender Übereinstimmung sowohl nach 24 h als auch nach 48 h Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in der Grössenordnung von 0, 1 bis 3 pg/ml, wogegen die gemäss der DE-OS 2707565 erhaltenen Verbindungen nach 24 und auch nach 48 h durchwegs Mindesthemmkonzentrationen von mehr als 40 pg/ml erforderten. 



  Die neuen Verbindungen zeigen demnach gegenüber den bisher bekannten Verbindungen ähnlicher Art eine wesentlich erhöhte Wirksamkeit. 



   Unter den Bedeutungen von R sind zu nennen : Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, tert. Valeryl, sowie die entsprechenden Schwefelderivate, wie Thioacetyl. 



   Desgleichen sind anzuführen : Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl, sowie die entsprechenden Schwefelderivate, wie Methoxythiocarbonyl. 



   Man kann unter anderem auch anführen : Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl,   N, N-Dimethylcarb-   amoyl, Aminoacetyl, Dimethylaminoacetyl, Methylaminopropionyl, Dimethylaminopropionyl, Aminovaleryl, Dimethylaminovaleryl, N-Piperidinocarbonyl, N-Piperidinoacetyl,   N-Piperidinopropionyl,   N-Phthalimidocarbonyl, N-Phthalimidoacetyl, N-Phthalimidopropionyl, Benzoyl. 



   Man kann auch die folgenden Bedeutungen   anführen : Acetylmethyl, Aoetyläthyl,   Propionylmethyl, Propionyläthyl, Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl sowie Schwefel enthaltende Gruppen, deren Schwefelatom oxydiert ist, wie beispielsweise Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonylmethyl. 



   Weiters sind noch die folgenden Bedeutungen anzuführen : Aminomethyl, Methylaminomethyl, 

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 Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl, Phthalimidomethyl, Phthalimido- äthyl, Phthalimidopropyl, N-Pyridinylmethyl, N-Pyridinyläthyl, N-Pyridinylpropyl, Thiocarbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, Carbamoylpropyl,   Thiocarbamoylä thyl, 4-Aminothiazol-2-ylmethyl,   4-Methylthiazol-2-ylmethyl, 1,2, 3, 4-Tetrazol- 5-ylmethyl, 1,2, 3, 4-Tetrazol-5-yläthyl. 



   Unter den Bedeutungen von R5a sind Fluor, Chlor, Brom und Jod zu nennen. 



   Man kann beispielsweise auch die folgenden Bedeutungen nennen : Phenyl,   1, 2, 3-, 1, 2, 5-,   
 EMI18.1 
 ; l-H-Tetrazolyl ; l, 3-Thiazolyl ;3-Thienyl ; 2-oder 3-Pyrolyl. 



   Diese Gruppen können unsubstituiert sein oder durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich durch Amino-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl- oder Nitrilgruppen substituiert sein. 



   Als Bedeutungen für R 5b sind die N-Alkylpiperazin-1-ylgruppen und insbesondere die 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Propyl-, 4-Isopropyl-, 4-Butyl-,   4-sec. Butyl-, 4-tert. Butylpiperazin-l-ylgruppen   zu nennen. 



   Unter den Bedeutungen von   R,   sind folgende Gruppen anzuführen : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl. 



   Man kann auch die folgenden Bedeutungen anführen : Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio oder tert. Butylthio. Ausserdem kann man die folgenden Bedeutungen anführen : Acetamido, Propionylamido, Butyrylamido, Isobutyrylamido, Valerylamido. 



   Bedeutungen für R, können auch die   Gruppen -CH 2 -S-R 12 sein,   worin   R   eine 1, 2, 3-, 
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 substituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Amino, Hydroxycarbonylmethyl, Dimethylaminoäthyl oder Diäthylaminoäthyl substituiert sein können. Unter den Bedeutungen von R kann man noch folgende Gruppen nennen : 3-Methyl-,   3-Äthyl- oder 3-Propyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl   sowie 3-Methoxy-,   3-Äthoxy- oder 3-Propoxy-l,   2, 4-thiadiazol-5-yl. 



   R   12   kann desgleichen auch eine Acylgruppe, nämlich eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe sein. 



   Als Bedeutungen von A kann man die Äquivalente von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und Ammonium nennen. Desgleichen kann man von den organischen Basen das Trimethylamin, das Diäthylamin, das Triäthylamin, das Methylamin, das Propylamin, das   N, N-Dimethyl-   äthanolamin, das   tris- (Hydroxymethyl)-aminomethan,   das Äthanolamin, das Pyridin, das Picolin, das Dicyclohexylamin, das N,   N'-Dibenzyläthylendiamin,   das Morpholin, das Benzylamin, das Procain, das Lysin, das Arginin, das Histidin, das N-Methylglucamin nennen. 



   Die leicht abspaltbaren Estergruppen können folgende sein : Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Iso- 
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 Säuren oder mit Mineralsäuren vorliegen, da diese Verbindungen wenigstens eine Aminogruppe zur Salzbildung aufweisen. Als Säuren, mittels welcher man an den Aminogruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I') Salze bilden kann, sind unter anderem die Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1'),   worin B eine Gruppe Rb bedeutet, können auch in Form von inneren Salzen vorliegen. 



   Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), worin   Rl2 eine 1, 2, 3-, 1, 2, 5-, 1, 2, 4- oder l, 3, 4-Thiadiazolylgruppe ;   eine lH-Tetrazolyl-,   1, 3-Thiazolylgruppe ;   eine   1, 2, 3-, 1, 2, 4-   oder   1, 3, 4-Triazolylgruppe ;   eine 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, 

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 :2-Oxopropylgruppe bedeutet,   R,   für eine Methyl-, Acetoxymethyl-,   2-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-ylthio-   methyl- oder eine 1-Methyltetrazolylthiomethylgruppe steht und A ein Wasserstoff- oder Natriumatom darstellt. 



   Die Erfindung betrifft auch insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, worin R eine Acetyl-, Benzoyl-, Phthalimidoacetyl-, Tetrazol-5-yläthyl-,   Aminoäthyl- oder   a-Carboxyphenylmethylgruppe bedeutet und R, für eine   Acetoxymethyl-, Z-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-   oder   l-Methyltetrazol-5-ylthiomethylgruppe   steht. 



   Die Erfindung betrifft auch besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel    (ira),   worin    R 5a ein Brom- oder   Jodatom oder eine Phenylthio-, 2-Pyridinylthio-, 2-Amino-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio-,   l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-,   2-Aminophenylthio-, 5-Nitro-   - 2-pyridinylthio- oder 3-Cyano-6-methyl-2-pyridinylthiogruppe   bedeutet. 



   Die Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung jener Verbindungen gerichtet, welche in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, wobei insbesondere zu nennen sind : - die 3-Acetoxymethyl-7- { [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxyimino)-acetyll-aminol-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium und oganischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Gruppen ; 
 EMI20.1 
 gnesium, Ammonium und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Gruppen ;

   - die 3-Acetoxymethyl-7- < {2-[(2-jodäthoxy)-imino]-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetyl}-amino > -ceph-   - 3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Gruppen. 



   Es versteht sich, dass die vorher angeführten Verbindungen der allgemeinen Formel   (D   entweder in der durch die Formel   (D   gegebenen Form oder in Form von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 vorliegen können. 



   Die Schutzgruppe der Aminogruppe, welche   Ri. darstellen   kann, kann beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wie vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyl, sein.   R   kann auch eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe sein. Unter den Acylgruppen kann man nennen : niedrige Alkanoylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butinyl, Isobutinyl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl ; niedere   Alkoxy-oder Cycloalkoxycarbonylgruppen,   wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbo- 
 EMI20.3 
 zoyl-, Toluolyl-, Naphthoyl-, Phthaloyl-, Mesyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionylgruppe sowie die Arylalkoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe. 



   Die Acylgruppen können substituiert sein, beispielsweise durch ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, wie etwa die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder Bromacetylgruppe. 

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   Der Substituent   R 16 kann   auch eine niedere Aralkylgruppe darstellen, wie   Benzyl", 4-Methoxy-   benzyl, Phenyläthyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl. 



   Weiters kann der Substituent   R 16   eine Halogenalkylgruppe, wie die Trichloräthylgruppe sein. 



   Der Substituent R kann ausserdem eine Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-tert. Butylbenzoyl-, Phenoxyacetyl-, Caprylyl-, n-Decanoyl-, Acryloylgruppe bedeuten. Ferner kann der Substituent   R   16 eine Methylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Naphthylcarbamoylgruppe sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen darstellen. 



   Diese Liste stellt keine erschöpfende Aufzählung dar. Es ist ersichtlich, dass andere, eine Amingruppe aufweisende Schutzgruppierungen, wie sie in der Chemie der Peptide bekannt sind, verwendet werden können. 



   Unter den Bedeutungen   von-COOA"kann   man Estergruppen nennen, welche mit den folgenden leicht entfernbaren Gruppen gebildet sind : Ester, die mit Alkylgruppen gebildet sind, wie Butyl-, Isobutyl-,   tert. Butyl-, Pentyl- und   Hexylester. 



   Man kann weiters die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-,   Pivaloyloxymethyl-,   2-Acetoxyäthyl-,   2-Propionyloxyäthyl-und   2-Butyryloxyäthylester anführen. 



   Desgleichen sind zu nennen : 2-Mesyläthyl-, 2-Jodäthyl-, ss, ss,   ss-Trichloräthyl-,   Vinyl-, Allyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyläthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-,   3, 4-Dimethoxybenzylester.   



   Weiters kann man noch die Phenyl-, 4-Chlorphenyl-,   Tolyl-oder tert. Butylphenylester   nennen. 



   Die Entfernung der Gruppe   R 16   wird beispielsweise durch Hydrolyse erzielt. Die Hydrolyse kann sauer oder basisch sein oder unter Verwendung von Hydrazin erfolgen. 



   Man wendet vorzugsweise saure Hydrolyse an, um gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonyloder Cycloalkoxycarbonylgruppen, wie tert. Pentyloxycarbonyl- oder   tert. Butyloxycarbonylgruppen,   gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, weiters die Tritylgruppe, tert. Butylgruppe oder 4-Methoxybenzylgruppe, zu entfernen. 



   Als Säure verwendet man vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Paratoluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. 



   Man kann jedoch auch andere Mineralsäuren oder organische Säuren verwenden. 



   Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise angewendet, um Acylgruppen, wie die Trifluoracetylgruppe, zu entfernen. 



   Als Base verwendet man vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge. 



   Man kann auch Magnesiumhydroxyd oder Barytlauge oder ein Alkalimetallcarbonat oder-hydrogencarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat, verwenden. 



   Ferner kann man Natriumacetat oder Kaliumacetat, jedoch auch andere Basen, verwenden. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise angewendet, um Gruppen wie die Phthaloylgruppe zu entfernen. 



   Die Gruppe R kann auch durch das System Zink-Essigsäure (beispielsweise die Trichloräthylgruppe) entfernt werden. 



   Die Benzhydrylgruppe und die Benzyloxycarbonylgruppe werden vorzugsweise durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt. 



   Die Chloracetylgruppe wird durch Umsetzung des Thioharnstoffes im neutralem oder saurem Medium nach dem durch Masaki   (J. A. C. S. j ,   4508,1968) beschriebenen Reaktionstyp entfernt. 



   Man kann auch andere Mittel zum Entfernen von Schutzgruppen der Amine, wie in der Literatur bekannt, anwenden. 



   Als bevorzugte Gruppen sind zu nennen : Formyl, Acetyl,   Äthoxycarbonyl,   Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trityl. 



   Die Säure, welche man verwendet, ist vorzugsweise die Ameisensäure oder die Trifluoressigsäure. 



   Es versteht sich, dass je nach den an der Oxyiminogruppe (Substituent R) vorliegenden Sub- 

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 stituenten in manchen Fällen gewisse Schutzgruppen vermieden werden müssen. Wenn beispielsweise R eine Acetyl- oder Acylgruppe ist, soll   R16   selbst nicht eine Acylgruppe sein, denn bei Entfernen von R besteht dann die Gefahr, dass damit auch R entfernt wird. 
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 vorher für das Entfernen von R 16 beschrieben sind. Man kann unter anderem saure oder basische Hydrolyse anwenden. Man wendet vorzugsweise saure Hydrolyse an, um Gruppen wie Alkylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind, oder eventuell substituierte Aralkylgruppen zu entfernen. 



   Man verwendet vorzugsweise als Säure   Chlorwasserstoffsäure,   Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Paratoluolsulfonsäure. Die andern Bedeutungen der Gruppen A",   A"',   A   und R"   werden nach dem Fachmann bekannten Methoden entfernt. 



   Man arbeitet vorzugsweise unter gemässigten Bedingungen,   d. h.   bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen. 



   Selbstverständlich kann man, wenn beispielsweise   R 16 und A" entfernbare   Gruppen von verschiedenen Typen sind, Verbindungen der Formel (III) mit mehreren Mitteln, wie sie vorher angeführt wurden, umsetzen. 
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 wandlung von (IIIC) in   (III'c), nämlich   beispielsweise verdünnte Natron- oder Kalilauge, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat. 



   Ausser den vorher angeführten Reaktionen kann ebenso wie bei den folgenden Reaktionen ein Teil der erhaltenen Verbindungen aus Ceph-2-em-verbindungen bestehen. 



   In diesem Fall nimmt man die Überführung des Anteiles von Verbindungen A 2 in Verbindungen   A   3 vor. Man arbeitet dann nach einem aus der Literatur für Cephemverbindungen bekannten Schema. 



   Man verfährt dabei wie folgt : Eine Verbindung, welche einen Anteil von   1     enthält,   wird derart oxydiert, dass man das entsprechende Sulfoxyd erhält. Man verwendet vorzugsweise eine Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure. Der Übergang des Sulfoxyds von   t   in das Sulfoxyd von 
 EMI22.3 
 phortrichlorids durchgeführt. 



   Dieser Reaktionstyp der Überführung von Verbindungen A 2 in Verbindungen   1 : " ist   beispielsweise wie folgt in der Literatur beschrieben : Kaiser et Coll.,   J. Org. 35,   2430   [1970] ;   Spry et Coll. 



  J. Org. 40, 2411   [1975],   weiters auch in der US-PS Nr. 3, 705, 897 oder in der DE-PS   Nr. 1937016.   



   Ein Beispiel für eine derartige Reaktion findet sich in der Folge im Beispielsteil. 



   Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. 



   Die Herstellung von Salzen kann beispielsweise durch Umsetzung von Säuren oder Solvaten (beispielsweise des Äthanolsolvates) oder von Hydraten solcher Säuren mit einer anorganischen Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Man kann desgleichen die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise das Trinatriumphosphat, verwenden. Man kann auch die Salze von organischen Säuren einsetzen. 



   Als Salze von organischen Säuren sind beispielsweise die Natriumsalze von aliphatischen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 bis 10 C-Atomen, zu nennen. Diese aliphatischen Gruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein oder können durch Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Thienyl, Furyl, oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, oder durch ein oder mehrere Carboxylgruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder   Propyloxycarbonyl,   durch ein oder mehrere Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein. 



   Weiters kann man als organische Säuren genügend lösliche aromatische Säuren, beispielswei- 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
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 EMI23.3 
 
 EMI23.4 
 atom und R', entweder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe oder eine Gruppe 
 EMI23.5 
 in der n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und   RU2 und RU,   für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, bedeuten, wobei wenigstens eine der Gruppen RU und 

 <Desc/Clms Page number 24> 

   R",   eine Alkylgruppe ist, wenn n gleich ist 0, oder   R",   und R", zusammen mit dem Stickstoff atom eine Piperidino-, Morpholino- oder Phthalimidogruppe bedeuten, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI24.1 
 zu erhalten ;

   - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X=C=NH, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI24.2 
 zu erhalten ; 
 EMI24.3 
 oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Y ein Halogenatom oder eine Sulfat- oder Sulfonatgruppe,   R'4   eine Phenyl- oder Nitrilgruppe und   An, eine   durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Schutzgruppe bedeuten, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI24.4 
 zu erhalten ; 
 EMI24.5 
 
 EMI24.6 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 zu erhalten ;

   - mit einer Verbindung Y2-(CH2)n'-R'5, worin Y2 die gleiche Bedeutung wie Y hat, n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und   R'   eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe, deren Schwefelatom eventuell in Form eines Sulfoxyds oder Sulfons oxydiert ist, bedeutet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI25.2 
 zu erhalten ; - oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Y3     (CH,,) . -CN,   worin Y, die vorher für Y angeführte Bedeutung hat und n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI25.3 
 zu erhalten ;

   - oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI25.4 
 entweder mit Schwefelwasserstoffsäure behandelt   oder-wenn n'von l   verschieden ist-in Gegen- 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 wart einer Base hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI26.1 
 zu erhalten, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und n" eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wenn X für ein Schwefelatom steht, jedoch n" von 1 verschieden ist, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI   F) F wenn   X ein Schwefelatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI26.2 
 worin    R'7 für   eine Methyl- oder Aminogruppe und Hal für ein Halogenatom stehen, behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI26.3 
 zu erhalten ;

   - oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Azid behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI26.4 
 zu erhalten ; - oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 entweder mit Pyridin behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI27.2 
 zu erhalten, oder aber mit einem Azid behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI27.3 
 zu erhalten, oder aber mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel NH-R18 R19 behandelt, worin   R 18   eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und   R 19 für   ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, oder R18 und R19 zusammen eine Phthalimidogruppe bilden,

   um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI27.4 
 zu erhalten, oder aber mit Imidazol, Morpholin oder einem N-Alkylpiperazin behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 zu erhalten, worin Rb die vorher angeführte Bedeutung hat, oder aber mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Rar -SH, worin Rar die   vorher angeführte Bedeutung hat, behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI28.2 
 zu erhalten. 



   Die Verbindungen der Formel   (VIII),   wie vorher definiert, werden wie folgt hergestellt : Man behandelt eine Verbindung der Formel 
 EMI28.3 
 worin R 16 eine Schutzgruppe der Aminogruppe bedeutet und Re ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH2)n'-Hal, worin n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Hal für ein Halogenatom steht, um eine Verbindung der Formel 
 EMI28.4 
 
 EMI28.5 
 mit einer Säure behandelt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I') besitzen eine sehr gute antibiotische Wirksamkeit auf grampositive Bakterien, wie Staphylococcen, Streptococcen und insbesondere auf penicillin- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 resistente Staphylococcen. Ihre Wirkung auf gramnegative Bakterien, insbesondere auf coliforme Bakterien, Klebsiella, Salmonella und Proteus ist besonders bemerkenswert. 



   Diese Eigenschaften machen diese Verbindungen geeignet für die Verwendung in Medikamenten bei der Behandlung von Krankheiten durch empfindliche Keime und insbesondere gegen Krankheiten durch Staphylococcen, wie Sepsis durch Staphylococcen, durch bösartige Staphylococcenerkrankungen des Gesichtes oder der Haut, Pyodermitien, septische oder eiternde Wunden, Karbunkel, Phlegmonen, Rotlauf, akute ursprüngliche oder postgrippale Staphylococcenerkrankungen, Bronchopneumonie und Lungeneiterungen. 



   Diese Verbindungen können auch in Medikamenten bei der Behandlung von Colibacillosen und verwandten Infektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonella und bei andern durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Krankheiten eingesetzt werden. 



   Für Medikamente werden insbesondere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel (I') und deren pharmazeutisch annehmbare Salze verwendet, wobei in der Formel (I I) der Substituent R 12 folgende Bedeutung haben kann   : 1, 2, 3-, 1, 2, 5-, 1, 2, 4- und 1, 3, 4-Thiadiazolyl ; 1-H-Tetra-     zolyl ; 1, 3-Thiazolyl ; 1, 2, 3-, 1, 2, 4- oder 1, 3, 4-Triazolyl ; 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, 1, 2, 5- oder 1, 3, 4-Oxa-    diazolyl, welche Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Aminohydroxycarbonylmethyl, Dimethylaminoäthyl und Diäthylaminoäthyl, substituiert sein können ; und wobei weiters   Reine   Acylgruppe, nämlich eine Acetyl-, Propionyl-, Butyrylgruppe, sein kann ;

   ferner Verbindungen der 
 EMI29.1 
 
 EMI29.2 
 
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 oder eine 1-Methyltetrazolylgruppe steht oder aber   R   eine Aoetoxymethylgruppe bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalles, eines Erdalkalimetalles, des Magne- 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 siums oder Ammoniums oder einer organischen Aminbase bedeutet. 



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen, für Medikamente geeigneten Verbindungen sind ins- 
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 stoffatom oder ein Natriumatom steht, insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin R folgende
Gruppen darstellt : Acetyl, Benzoyl, Phthalimidoacetyl, 5-Tetrazolylaminoäthyl oder a-Carboxyphenyl- methyl ; und   R ;   eine Acetoxymethyl-,   2-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-   oder 1-Methyltetrazol-
5-ylthiomethylgruppe bedeutet. 



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen, für Medikamente geeigneten Verbindungen sind des- gleichen Verbindungen der Formel (Ia) zu nennen, worin R 5a ein Brom- oder Jodatom oder eine
Phenylthio-, 2-Pyridinylthio-, 2-Amino-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio-,   l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-,  
2-Aminophenylthio-, 5-Nitro-2-pyridinylthio- oder 3-Cyano-6-methyl-2-pyridinylthiogruppe bedeu- tet. 



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen, für Medikamente geeigneten Verbindungen sind insbe- sondere zu nennen : - Die   3-Acetoxymethyl-7- { [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxyimino)-acetyl] -amino 1-ceph-   3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium und organischen Aminbasen und ihre Ester mit pharmazeutisch annehmbaren, leicht abspaltbaren Gruppen ; - die   3-Acetoxymethyl-7- { [2- (2-bromäthoxy)-imino- 2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetyl] -amino}-     - ceph-3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium und organischen Aminbasen und ihre Ester mit pharmazeutisch annehmbaren, leicht abspaltbaren Gruppen ;

   - die   3-Acetoxymethyl-7- < {2- [ (2-jodäthoxy)-imino]-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetyl}-amino)-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium und organischen Aminbasen und ihre Ester mit leicht abspaltbaren Gruppen. 



   Die Verbindungen der Formel (I können auch zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, welche als Wirkstoff wenigstens eine der vorstehend definierten Verbindungen enthalten. 



   Diese Zusammensetzungen können auf peroralem, rectalem, parenteralem Wege, intramuskulär oder auf lokalem Wege, in topischer Anwendung auf die Haut und auf die Schleimhäute eingesetzt werden. 



   Sie können Feststoffe oder Flüssigkeiten sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen dargeboten werden, wie beispielsweise als Tabletten, einfach oder überzogen, als Kapseln, Granulen, Suppositorien, als injizierbare Zubereitungen, als Pomaden, Cremes, Gele ; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können den üblicherweise in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fettstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel. 



   Diese Zusammensetzungen können auch in Form von Pulvern vorliegen, welche dazu bestimmt sind, fallweise in einem geeigneten Vehikel, beispielsweise in sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst zu werden. 



   Die verabreichte Dosis ist unterschiedlich je nach der behandelten Krankheitserscheinung, der betreffenden Person, dem Weg der Verabreichung und der verwendeten Verbindung. Die Dosis kann beispielsweise zwischen 0, 250 und 4 g/Tag, auf oralem Wege beim Menschen betragen, u. zw. was die in den Beispielen 15, 38 oder 43 beschriebenen Verbindungen anlangt, oder kann auch zwischen 0, 500 und 1 g, dreimal pro Tag, auf intramuskulärem Wege betragen. 



   Die Verbindungen der Formel   (I')   und ihre Salze können auch als Desinfektionsmittel für 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 chirurgische Instrumente verwendet werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl-2-tetrazol-5-yl)-methyl-     oxyimino]-acetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres. 



   Stufe A   : 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (tatrazol-5-yl)-methyloxyiminoossigsäure, syn-Isomeres.   



   Man rührt 2, 43 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethyloxyiminoessigsäure, deren Herstellung in der Folge beschrieben ist, mit 12 ml Dimethylformamid. Man setzt 1, 5 g Natriumazid und   1, 5   g Ammoniumchlorid zu. Man erwärmt 5 h lang auf   75 C,   lässt auf Raumtemperatur erkalten und setzt 120 ml destilliertes Wasser, 40 ml Äthylacetat und 30 ml Ameisensäure zu. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, spült mit Wasser, mit Äthylacetat und dann mit Äther, trocknet und erhält 1,275 g der gesuchten Verbindung. Man erhält aus dem Filtrat noch 0, 127 g der Verbindung. 
 EMI31.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C26 <SEP> H21 <SEP> 0, <SEP> N, <SEP> S <SEP> = <SEP> 511, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61,0 <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> N% <SEP> 19,2 <SEP> S% <SEP> 6,3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 17, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 8. <SEP> 
<tb> 
 UV-Spektrum   (ÄtOH)   (+ DMSO) : Inf. 259 nm Inf. 265 nm   E   11000 Inf. 271 nm Inf. 294 nm c 6600 ÄtOH/HCl n/10 Inf. 270 nm Max. 275 nm c 13700 RMN-Spektrum (DMSO) : 7,28 TpM Trityl 6, 88 TpM Thiazol 
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 EMI31.3 
 



   Zu 1, 024 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(tetrazol-5-yl)-methyloxyiminoessigsäure, hergestellt in der vorhergehenden Stufe, setzt man 0, 656 mg   tert. Butyl-7-amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carb-   oxylat und 2 ml Pyridin zu. Nach Zugabe von 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid rührt man 1 h lang bei Raumtemperatur, entfernt den entstandenen Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff durch Absaugen. Man fügt 25 ml In Chlorwasserstoffsäure zu dem Filtrat, rührt 5 min lang, dekantiert und wäscht mit 25 ml Wasser, trocknet die organische Phase, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand mit Isopropyläther auf. 



  Man lässt absetzen, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Nach dem Trocknen erhält man 1, 778 g Rohprodukt. Dieses Produkt wird in 4 ml Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, über Siliziumdioxyd filtriert. Innerhalb 5 min setzt man zu dem Filtrat unter Rühren 20 ml Isopropyläther zu, rührt noch 5 min lang, saugt ab, spült mit Isopropyläther. Nach dem Trocknen erhält man 1, 412 g der reinen Verbindung ; Fp. =   158 C.   
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C40 <SEP> H <SEP> 07N, <SEP> S2 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 58, <SEP> 5 <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> N% <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> S% <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 UV-Spektrum (ÄtOH-HCl n/10) : Max 267 bis 268 nm c = 19400 Inf. 290 nm 

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 IR-Spektrum   (CHCL,   ss-Lactam 1787 cm Ester 1738 cm 
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   1686 cm1673 cm RMN-Spektrum (CDCI,     7,   2 TpM Trityl 6, 75 TpM Thiazol 
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 Raumtemperatur. Man verdampft die Säure zum Teil unter vermindertem Druck und fällt mit 120 ml Isopropyläther. Man saugt ab und spült mit Isopropyläther.

   Nach dem Trocknen erhält man 1, 061 g Produkt, enthaltend eine Unreinheit, die Ausgangsverbindung, welche teilweise reagiert hat. Man muss den Vorgang mit der Trifluoressigsäure zweimal wiederholen, um 0, 879 g der gesuchten Verbindung zu erhalten. 



   Stufe D : Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (tetrazol-5-yl)-methyl-   oxyiminoacetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 



   Das in der vorherigen Stufe erhaltene Trifluoracetat wird in 1, 8 ml Methanol gelöst. Man setzt langsam unter Rühren bei Raumtemperatur 2, 8 ml einer   1m   Natriumacetatlösung in Methanol und dann innerhalb 5 min 18 ml Äthanol zu. Man rührt noch weitere 15 min unter Kühlung durch ein Bad aus Wasser und Eis. Man saugt ab, spült mit Äthanol und dann mit Äthyläther und trocknet ; man erhält 0, 447 g kristallisiertes Natriumsalz. 
 EMI32.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CHOS, <SEP> M <SEP> = <SEP> 523, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 37, <SEP> 4 <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> N% <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> S% <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 1 <SEP> 11, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
RMN-Spektrum (Deuterochloroform)
6,73 TpM Thiazol
7,25 TpM Trityl. 



   Die im Beispiel 1 als Ausgangsverbindung eingesetzte   2- [Cyanomethyl- (oxy) -imino] -2- (tritylami-   nothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres, wurde wie folgt hergestellt :
1. Cyanomethyl-2-   [cyanomethyl- (oxy)-imino]-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat, syn-Isomeres.   



   Man mischt unter inerter Atmosphäre 12, 9 g 2- [   (Hydroxy)-imino]-2- (2-tritylaminothiazol-     -4-yl)-essigsäure,   syn-Isomeres,   9, 12   g neutrales Kaliumcarbonat, 60 ml trockenes Dimethylformamid und 7,6 ml Chloracetonitril. Man rührt. Das fertige Gemisch lässt man 65 h lang unter Luftabschluss stehen. Man giesst auf ein Gemisch aus 750 ml Wasser, 130 ml In Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Äthylacetat, rührt, saugt das Unlösliche ab, spült mit Äthylacetat und mit Wasser und dekantiert. 



   Man wäscht mit 100 ml Wasser, reextrahiert mit dreimal 100 ml Äthylacetat, trocknet die organische Phase, saugt ab, spült, konzentriert zur Trockne und erhält einen Rückstand, welchen man an einer Kolonne aus Siliziumdioxyd chromatographiert, wonach man mit Äther eluiert. Man vertreibt den Äther und erhält 8,69 g der gesuchten Verbindung in Form eines Öls. 



   RMN-Spektrum   (CDCI,)   : 60 MHz
Proton des Thiazols : 6,8 TpM
Proton des Trityl : 7,37 TpM
2.2-   [Cyanomethyl- (oxy)-imino]-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres.   



   Man bringt 8,69 g der unter 1. erhaltenen Verbindung in 52 ml Dioxan, kühlt in einem Eisbad und setzt innerhalb von 20 min tropfenweise 17, 1 ml In NaOH zu. Man lässt das Gemisch bei spontaner Erwärmung stehen und setzt 10, 5 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zu, entfernt das 

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Dioxan und fast das gesamte Wasser. 



   Man fügt 20 ml Wasser und 30 ml Äther zu, rührt 15 min lang, saugt die Kristalle ab, spült mit Wasser und mit Äther, trocknet und erhält 4, 32 g der gesuchten Verbindung, welche un- ter Zersetzung bei etwa   180 C   schmilzt. 



   RMN-Spektrum   (CDCI,)   : 60 MHz
4, 7 TpM   OCH2CN  
6, 7 TpM Proton des Thiazols
7, 34 TpM Proton des Trityl. 



   Beispiel   2 : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxyimino)-acetamido]-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, in Form des bis-Trifluoracetats. 



   Stufe   A : Äthyl-2- (2-tritylaminoäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat, syn-Isomeres.   



   Man führt unter inerter Atmosphäre 12, 2 g   Äthyl-2- (2-jodäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-     -4-yl)-acetat,   syn-Isomeres, in 80 ml wasserfreies Dimethylformamid und 12, 4 g Triäthylamin ein. Man erwärmt 5 h lang auf 1000C und setzt 6, 2 g Tritylamin zu. Man hält 7 h lang bei   100 C.   Man führt auf Raumtemperatur zurück, giesst in 1600 ml destilliertes Wasser, extrahiert sechsmal mit je 250 ml Benzol, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und hernach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet und erhält 23, 5 g eines Harzes, welches man an Siliziumdioxyd chromatographiert, wonach man mit einem Gemisch aus Benzol und Äther (95-5) eluiert. Man führt dann die Hauptfraktion über Siliziumdioxyd und eluiert mit reinem Methylenchlorid.

   Man erhält 3, 6 g der reinen Verbindung. 



   RMN-Spektrum (CDCI,) :
Proton des Thiazols = 6, 46 TpM   CH2-NH   Triplett, Zentrum bei 2, 45 TpM (J = 5 Hz). 



   Stufe B   : 2- (2-Tritylaminoäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres.   



   Man führt unter Stickstoff 2 g des in Stufe A erhaltenen Äthylesters in 10 ml Dioxan und 66 ml absoluten Äthylalkohol ein. Man setzt 3 ml In NaOH zu. Nach 65 h saugt man den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit dreimal 3, 5 ml eines Gemisches aus Dioxan und Äthanol (1-6, 6). Man erhält eine erste Ausbeute von 1, 445 g des Natriumsalzes. Die Mutterlösungen werden neuerlich unter den gleichen Bedingungen verseift und führen zu 0, 440 g des Natriumsalzes. 



   Man bringt die 1, 445 g der ersten Ausbeute in 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform und unter kräftigem Rühren setzt man In Chlorwasserstoffsäure zu, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist (etwa 1, 9 ml). Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit viermal 10 ml Wasser bis zur Neutralität. Jede Fraktion der Waschwässer wird mit 3 ml Chloroform reextrahiert. Die gesamte organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man verreibt das erhaltene weisse Pulver zweimal mit je 2 ml Dichloräthan, dann zweimal mit je 2 ml Isopropyläther. Man trocknet unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz und erhält 1, 202 g der Verbindung. Fp. =   176 C   (Zers. ). 



   Die zweite Fraktion von 0, 440 g wird auf gleiche Weise behandelt und ergibt 0, 325 g der gesuchten Verbindung ; Fp. =   176 C   (Zers. ). Man erhält insgesamt 1, 527 g der Verbindung ; Fp. 



  = 176 C (Zers.). 
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Man führt unter Stickstoff 0, 286 g der in der Stufe B erhaltenen Säure in 2 ml Methylenchlorid ein. Man rührt die Suspension und fügt tropfenweise 0, 4 ml einer frisch bereiteten Lösung zu, die man aus 1, 4 ml Triäthylamin und der erforderlichen Menge Methylenchlorid zur Erlangung von 10 ml Lösung mischt. 



   Man kühlt in einem Bad aus Aceton und Kohlensäureeis   auf -200C,   belässt 5 min lang, um die Lösung anzugleichen und fügt dann tropfenweise unter Rühren 0, 4 ml einer frisch bereiteten Lösung zu, die man aus   1, 25   ml Pivaloylchlorid und einer ausreichenden Menge Methylenchlorid zur Erlangung von 10 ml Lösung mischt. 



   Das Bad wird dann   aux-10 C   gebracht und man belässt bei dieser Temperatur 30 min lang. 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 



   Die Lösung wird innerhalb von 10 min auf   100C   gebracht, dann fügt man in einem 0, 176 g Diphenylmethylester der 7-Aminocephalosporansäure zu und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 1 h und 20 min setzt man 17,6 mg des gleichen Esters zu. Man rührt 30 min lang bei Raumtemperatur, belässt 15 h lang im Kühlschrank und lässt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ; man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, filtriert über Siliziumdioxyd und eluiert mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (8-2).

   Man erhält 0, 208 g der gesuchten Verbindung
RMN-Spektrum   (CDCI,) :   
 EMI34.1 
 
 EMI34.2 
 6,71 TpM = Proton in 5-Stellung des Thiazols   6, 88 TpM =CO, CH 02    Stufe D : bis-Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxyimi-   
 EMI34.3 
 -acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure,aminoäthoxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat, hergestellt in Stufe C, in 1, 8 ml reine Trifluoressigsäure ein. Man rührt die erhaltene gelbe Lösung 3 min lang bei Raumtemperatur und dann unter inerter Atmosphäre in einem Bad aus Wasser und Eis und setzt rasch 18 ml Isopropyl- äther zu.

   Man rührt 10 min lang, saugt ab, spült mit Isopropyläther, dann mit Äthyläther, trock- 
 EMI34.4 
 
 EMI34.5 
 
 EMI34.6 
 
Man führt unter inerter Atmosphäre ein Gemisch aus 4, 94 g Hydrochlorid des Äthylesters der   2-Hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure,   syn-Isomeres, in 10 ml Dimethylformamid ein und führt bei Raumtemperatur innerhalb von 3 min 4, 14 g Kaliumcarbonat ein. 



   Man rührt 20 min lang bei   200C   und fügt 8, 65 ml 1, 2-Dibromäthan zu. Man rührt 30 h lang und giesst in ein Medium, welches 100 ml destilliertes Wasser und 20 ml Methylenchlorid enthält ; man dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit destilliertem Wasser, reextrahiert, trocknet die organischen Lösungen, saugt ab, spült und destilliert zur Trockne. Man erhält ein Rohprodukt, welches man an Siliziumdioxyd chromatographiert und mit Benzol (enthaltend 5% Äther) eluiert. Man gewinnt eine erste Fraktion, welche man nach Auflösen bei 50 bis   60 C   und Absaugen bei 0 bis   +5 C   aus Methanol kristallisiert, und man erhält 1, 16 g der Verbindung in Form einer weissen Paste ; Fp.   = 117 C.   Man erhält schliesslich eine homogene Fraktion von 1, 258 g. 



   RMN-Spektrum   = TpM (CDCl ) :   
 EMI34.7 
 res, erhalten unter a), in 60 ml Methyläthylketon und 2, 141 g Natriumjodid ein. Man erwärmt 1 h und 10 min lang zum Rückfluss. Man verdampft unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 120 ml Methylenchlorid auf und wäscht ihn mit fünfmal 40 ml Wasser. Jedes Waschwasser wird mit 2 ml Methylenchlorid reextrahiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne verdampft. Das erhaltene Harz wird mit Äther versetzt. Man trocknet unter vermindertem Druck und 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 erhält 6, 22 g der Verbindung ; Fp. = 1100C. 



     RMN-Spektrum     (CDC1J   :   CH,   J = Triplett Zentrum bei 3, 31 TpM (J = 7 Hz)
Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 53 TpM. 
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   : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxyimino)-acetamido] -ceph-- 3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    



   Man führt 220 mg bis-Trifluoracetat, hergestellt bei Beispiel 2, in einen Kolben ein und setzt 1, 6 ml einer   1m   Lösung von Natriumacetat in Methanol zu. Man rührt bis zur vollständigen Lösung und spült die Wände mit 0, 66 ml Methanol. Man fügt 18, 6 ml absoluten Äthylalkohol zu. Es bildet sich ein Niederschlag und man setzt ein gleiches, auf gleiche Weise, ausgehend von 100 mg bis-Trifluoracetat, erhaltenes Gemisch zu. 



   Nach 1 h und 50 min saugt man ab, wäscht das Unlösliche mit Äthanol und dann mit Äther und trocknet unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 181 mg eines weissen Pulvers, das bei   270  C   unter Zersetzung schmilzt. 
 EMI35.2 
 
Man führt 120 mg der vorher erhaltenen Verbindung in 1 ml destilliertes Wasser ein. Man rührt   5'min   lang und setzt dann langsam Pyridin bis zu einem pH-Wert von 7, 0 bis   7, 2 zu.   Nach 15 min Rühren saugt man ab, spült mit   0, 5   ml Wasser, setzt 40 ml Aceton zu dem Filtrat hinzu, rührt 5 min lang, lässt 20 min ruhig stehen, saugt ab, wäscht dreimal mit Aceton und trocknet. 



  Man erhält 99, 5 mg eines weissen Pulvers. 



   UV-Spektrum : Max = 261 nm   E     = 348.   



   Beispiel   4 : 3-Acetoxymethyl-7- {[ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxoäthoxyimino) -ace-     tyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    



   Stufe A   : 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (2-amino-2-thioxoäthoxyimino)-essigsäure.   



   Man führt 2, 814 g 2-92-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(cyanomethoxyimino)-essigsäure, erhalten gemäss Herstellung bei Beispiel   1,   in 12 ml einer Lösung, die 1, 6 ml mit 20 ml Dimethylformamid verdünntes Triäthylamin enthält, ein. 



   Man führt bei Raumtemperatur 30 min lang gasförmigen Schwefelwasserstoff ein. Man verschliesst das Gefäss und belässt 2 h und 10 min lang unter Rühren. Man giesst in 100 ml Wasser und 14, 4 ml In Chlorwasserstoffsäure. Man rührt kräftig, saugt das Unlösliche ab, spült mit Wasser, setzt Methylenchlorid zu, beobachtet Kristallisation, saugt ab, spült, trocknet und isoliert 2, 47 g der gesuchten Säure ; Fp. =   180 C.   



   RMN-Spektrum [   (CH,) 2 SO ] :   
 EMI35.3 
 



   Man führt 1, 01 g der in Stufe A erhaltenen Säure und 0, 656 mg   7-Aminocephalosporansäure   in 2 ml Pyridin ein. Nach Auflösung setzt man 0, 5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur. Nach Ausfällung saugt man ab, spült mit Methylenchlorid. Man trocknet, isoliert etwa 0, 5 g Dicyclohexylharnstoff. Man giesst das Filtrat in 25 ml In Chlorwasserstoffsäure. Man rührt 5 min lang, dekantiert und wäscht mit 25 ml Wasser. 



  Man trocknet, saugt ab, vertreibt das Lösungsmittel und nimmt mit Isopropyläther auf. Man lässt absetzen, saugt ab und spült. Man erhält die gesuchte Verbindung in unreiner Form. Die Verbindung wird in 4 ml Äthylacetat gelöst, man setzt 0, 18 g Aktivkohle zu, saugt ab und spült mit Äthylacetat. 



   Man rührt das Filtrat und führt innerhalb von 5 min 20 ml Isopropyläther ein. Man rührt noch 5 min lang, saugt dann ab und spült mit Isopropyläther. Man erhält nach dem Trocknen die gereinigte Verbindung, 
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Man führt die in Stufe B erhaltene Verbindung in 12 ml Trifluoressigsäure ein. Man rührt 30 min lang bei Raumtemperatur, verdampft einen Teil der Säure unter vermindertem Druck und 

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 fällt mit 120 ml Isopropyläther. Man lässt absetzen, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Nach dem Trocknen erhält man die gewünschte Verbindung. 



   Beispiel 5 : 3-Methyl-7- { [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2- (aminoäthoxyimino)-acetyl]-amino}-ceph-3-     - em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, in Form des bis-Trifluoracetats. 



   Stufe A : Diphenylmethyl-3-methyl-7-   { [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (2-tritylaminoäthoxyimino)-     -acetyll-amino)-ceph-3-em-4-carboxylat,   syn-Isomeres. 



   Man führt 0, 923 g   2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (2-tritylaminoäthoxyimino)-essigsäure,   syn- - Isomeres, hergestellt gemäss Stufe B bei Beispiel 2, in 6, 5 ml Methylenchlorid und 1, 3 ml einer Triäthylaminlösung ein. Die Lösung des Triäthylamins wird hergestellt durch Mischen von 1, 4 ml   Triäthylamin   und einer ausreichenden Menge Methylenchlorid, um 10 ml Lösung zu erhalten. 



   Nach der Auflösung kühlt man   auf -200C   und setzt 1, 3 ml einer Lösung von Pivaloylchlorid (Hergestellt durch Mischen von 1, 25 ml Pivaloylchlorid und einer ausreichenden Menge Methylenchlorid, um 10 ml Lösung zu erhalten), zu. 



   Man lässt die Temperatur   auf-10 C   ansteigen und hält bei dieser Temperatur 35 min lang. 



  Man lässt die Temperatur auf   +10 C   ansteigen und setzt 0, 494 g Dibenzylester der   7-Aminodesacetoxy-   cephalosporansäure zu. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 1 h und 20 min lang. Man fügt dann 77 mg Dibenzylester der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure zu. Man rührt 1 h lang, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, chromatographiert an Siliziumdioxyd und eluiert mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (8-2). Man gewinnt 504 mg der gesuchten Verbindung. 



   RMN-Spektrum   (CDC1,) :  
2, 1 TpM Methyl in 3-Stellung
6, 93 TpM Proton des Diphenylmethyls CH    2  
Stufe   B : 3-Methyl-7- { [2- (2-aminoäthoxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetyl] -amino}-ceph-3-     - em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, in Form des bis-Trifluoracetats. 



   Man führt 357 mg der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 3 ml Trifluoressigsäure ein. Man rührt die Lösung 2 h und 30 min lang, bringt sie dann in ein Bad aus Wasser und Eis und fügt rasch unter Rühren 40 ml eines Gemisches (50-50) aus Isopropyläther und Petroläther (Fraktion mit Kp. = 64 bis   75 C)   zu. Man rührt 10 min lang, saugt ab, spült mit Isopropyläther, dann mit gewöhnlichem Äther, trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält 200 mg eines weissen Pulvers ; Fp. = etwa 2500C (Zers. ). 



   RMN-Spektrum   [     (CH,) 2 SO] ;  
2, 03 TpM Methyl in 3-Stellung
6, 88 TpM Proton in 5-Stellung des Thiazols. 
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   Stufe A : tert. Butylester und 3-Acetoxymethyl-7- < {2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(bromäthoxy)-   - imino]-acetyl}-aminy-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    



   Man führt 1, 185 g 2-(2-Bromäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres, und 0, 725 g tert. Butylester der 7-Aminocephalosporansäure in 20 ml Methylenchlorid ein. Man kühlt, führt langsam unter inerter Atmosphäre 4, 75 ml 0, 5m Dicyclohexylcarbodiimidlösung in Methylenchlorid ein. Man rührt 1 h und 30 min lang bei 0 bis   5 C.   Der Dicyclohexylharnstoff kristallisiert. Man rührt hierauf 1 h lang bei 20 bis   25 C,   man saugt ab bei   20 C,   spült mit Methylenchlorid und erhält 0, 293 g. Man bringt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 2, 09 g der Verbindung, welche durch Chromatographieren an Siliziumdioxyd und Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol und Diäthyläther   (1 - 1)   gereinigt wird. Man erhält 1, 129 g der gesuchten Verbindung. 



   Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7- < {2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-bromäthoxy)-imnino]-acetyl}-ami- no < -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, in Form des Trifluoracetats. 



   Man führt 1, 301 g der gemäss Stufe A erhaltenen Verbindung in 13 ml Trifluoressigsäure ein. 



  Man rührt 10 min lang bei Raumtemperatur. Man beobachtet nach 1 min Rühren unter inerter Atmosphäre vollständige Auflösung. Man destilliert unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von weniger als   350C   die Trifluoressigsäure bis auf ein Restvolumen von etwa 

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 5 ml ab. Man kühlt in einem Eisbad und führt unter Rühren in einem 42 ml Isopropyläther ein. 



  Man erhält einen gelben Niederschlag und rührt 30 min lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab und spült mit dreimal 2, 6 ml Isopropyläther. Man trocknet die erhaltene Verbindung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur und erhält 0, 893 g der gesuchten Verbindung. Die bei Beispiel 
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Man führt unter Argon ein Gemisch aus 4, 94 g Hydrochlorid des Äthylesters der 2-Hydroxy-   imino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -essigsäure,   syn-Isomeres, in 10 ml Dimethylformamid ein und setzt bei Raumtemperatur innerhalb von 3 min 4, 14 g Kaliumcarbonat zu.

   Man rührt 20 min lang bei   200C   und setzt 8, 65 ml   1, 2-Dibromäthan zu.   Man rührt 30 h lang und giesst in ein Medium, welches 100 ml destilliertes Wasser und 20 ml Methylenchlorid enthält ; man dekantiert, reextra- hiert mit Methylenchlorid, wäscht mit destilliertem Wasser, reextrahiert, trocknet die organischen Lösungen, saugt ab, spült und destilliert zur Trockne. Man erhält das Rohprodukt, welches man an Siliziumdioxyd chromatographiert und mit Benzol (enthaltend 5% Äther) eluiert. Man gewinnt eine erste Fraktion, welche man nach Auflösen bei 50 bis   60 C   und Absaugen bei 0 bis   +5 C   aus Methanol kristallisiert ; man erhält 1, 16 g der Verbindung in Form einer weissen Paste ; Fp. =   U7 C.   



   Man erhält hernach eine homogene Fraktion von 1, 258 g. b)   2- (2-Bromäthoxyimino)-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres.   



   Man führt unter Argon 2, 88 g Äthylester der   2- (2-Bromäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-     - 4-yl) -essigsäure, syn-Isomeres,   erhalten wie vorher unter a) beschrieben, in 4, 3 ml Dioxan ein. Man rührt bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre bis zur Auflösung. Man setzt dann innerhalb von 3 min bei 20 bis   250C   der Lösung 30, 6 ml einer 0, 5m Kaliumhydroxydlösung in Äthanol zu. Man rührt 24 h lang unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur. Das Kaliumsalz kristallisiert nach 2 bis 3 h Reaktion. Man saugt das entstandene Salz bei Raumtemperatur ab und spült es mit 1 ml Diäthyläther und dann mit dreimal 2 ml Methylenchlorid. Man erhält 1, 6 g des gesuchten Salzes.

   Dieses Salz wird mit einem Gemisch aus 10 ml destilliertem Wasser, 10 ml Methylenchlorid und 1 ml   2n   Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Man rührt einige Minuten in einem Kolben und setzt dann 10 ml destilliertes Wasser, 10 ml Methylenchlorid und 1 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zu. Man wäscht die Methylenchloridphase mit dreimal 20 ml destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man reextrahiert die Waschwässer mit 10 ml Methylenchlorid. Man trocknet, saugt ab, spült und destilliert zur Trockne. Man erhält 1, 465 g Harz. Dieses Produkt wird wie folgt gereinigt. Das trockene Produkt wird mit 15 ml 1, 2-Dichloräthan aufgenommen.

   Man löst unter Erwärmen bis etwa   40 C.   Man bringt wieder auf   20 C,   regt die Kristallisation an und rührt 3 h lang bei   20 C.   Man saugt ab, spült mit   0,   5 ml 1, 2-Dichloräthan, trocknet und erhält 1, 185 g der weissen Verbindung ; Fp. =   150 C.   Rf = 0, 65 (Aceton, enthaltend 5% Wasser). 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 58, <SEP> 21 <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> N% <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> S% <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> Br% <SEP> 14, <SEP> 89 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 RMN-Spektrum   (CdCl) TpM :     3, 44 : (Triplett) -CH,, -Br   J = 7, 5 Hz 4, 3 : (Triplett)-N-O-CH2-J = 7 Hz 6,55 Singulett : Proton in 5-Stellung des Thiazols. 
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   Man führt 0, 893 g des bei Beispiel 6 erhaltenen Trifluoracetats in 3, 5 ml einer   1m   methanolischen Natriumacetatlösung ein. Man rührt bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre bis zur Lösung. Man filtriert und spült mit 1 ml, dann mit zweimal 0, 5 ml wasserfreiem, reinem Methanol. 



  Man setzt schliesslich 40 ml absoluten Äthylalkohol zu. Man beobachtet eine Trübung und dann einen Niederschlag des Natriumsalzes. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur, saugt das entstandene Salz ab, spült es mit dreimal 1 ml absolutem Äthylalkohol, dann dreimal mit je 3 ml Äthyl- 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
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 EMI38.2 
 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> (Aceton,Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 35, <SEP> 80 <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> N% <SEP> 12, <SEP> 28 <SEP> S% <SEP> 11, <SEP> 24 <SEP> Br% <SEP> 14, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 11, <SEP> 9 <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 
 
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 EMI38.4 
 
 EMI38.5 
 



   Stufe A   : Z- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (2-azidoäthoxy)-iminoessigsäure,   syn-Isomeres. 



   Man rührt 24, 8 g Natriumsalz der 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxy)-iminoessigsäure, 125 ml Dimethylformamid und 7, 6 g Tetramethylguanidinazid in einem Wasserbad 1 h lang bei   50 C.   Man fügt noch 0, 8 g Tetramethylguanidinazid zu, rührt 45 min lang und erhält eine klare, braune Lösung. Man kühl auf Raumtemperatur und setzt 500 ml Wasser und 50 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zu. Man saugt ab, teigt dreimal mit Wasser an, verreibt dann mit Methylenchlorid. 



  Das Filtrat wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man konzentriert unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von 50 ml und setzt langsam 250 ml Äthyläther zu. Man saugt ab und erhält   15, 58   g Säure. 



   Das Natriumsalz der 2-(2-Bromäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres, wurde wie folgt hergestellt : Man führt 6 g NaOH in Plätzchen in 280 ml absoluten Äthylalkohol ein. Man setzt 28, 2 g Äthylester der   2- (2-Bromäthoxy)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäu-   re, syn-Isomeres, wie bei Beispiel 6 beschrieben, zu. Man rührt 65 h lang bei Raumtemperatur, wobei sich das Natriumsalz abscheidet. Man saugt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet unter Vakuum. Man erhält 29, 82 g der gesuchten Verbindung, solvatiert zu 12%. 



   Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7- { 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- [(2-azidoäthoxy)-imino]-acetyl}-   - aminoceph-3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres, in Form des Diäthylaminsalzes. 



   Man rührt 2, 54 g 7-Aminocephalosporansäure, 25 ml wasserfreies Methylenchlorid und 2, 6 ml Triäthylamin 15 min lang bei Raumtemperatur. Man fügt 6, 02 g   1-Hydroxy-lH-benzotriazol-   -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxy)-iminoacetat zu und rührt 45 h lang bei Raumtemperatur. Man fügt 25 ml Wasser und 5 ml In Chlorwasserstoffsäure zu. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach Auflösen setzt man 2,4 ml Diäthylamin zu.

   Man kühlt auf   0 C   und saugt 5, 9 g des Diäthylaminsalzes ab. 
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Man mischt 9, 84 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxy)-iminoessigsäure, 2,93 g   1-Hydroxy-lH-benzotriazol,     4, 88   g Dicyclohexylcarbodiimid und 130 ml wasserfreies Methylenchlorid. 



  Man rührt 20 h lang bei Raumtemperatur. Man saugt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff ab. 



  Das Filtrat wird mit Wasser, dem Natriumhydrogencarbonat zugesetzt wurde, hernach mit Wasser allein gewaschen. Man trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen. Man kühlt 1/2 h lang auf   0 C   und saugt dann ab. Man erhält 7,31 g der Verbindung. Man gewinnt aus den Mutterlösungen noch 1,5   g.   



   Stufe C : 3-Acetoxymethyl-7- {2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-azidoäthoxy)-imino]-acetyl}-amino-   ceph-3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres. 



   Man rührt 1,238 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung und 6 ml Ameisensäure   (70%ig)   15 min lang bei   50 C.   Man saugt das entstandene Triphenylcarbinol ab und konzentriert 

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 das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und absetzen gelassen. Man saugt ab, trocknet und erhält 0, 358 g Säure. 
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Man mischt 0,385 g der bei Beispiel 8 erhaltenen Säure und 1 ml einer   1m   Natriumacetatlösung in Methanol. Zu der erhaltenen klaren Lösung setzt man langsam 5 ml Äthanol zu. Man saugt ab, spült mit Äthanol, dann mit Äthyläther und erhält 0, 215 g des Natriumsalzes. 
 EMI39.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> 0, <SEP> N, <SEP> S2Na <SEP> = <SEP> 532, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 38,4 <SEP> H% <SEP> 3,2 <SEP> N% <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP> S% <SEP> 12,0
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 38,3 <SEP> 3,2 <SEP> 20,4 <SEP> 12, <SEP> 1
<tb> 
 
 EMI39.3 
 
 EMI39.4 
 
 EMI39.5 
 
Man mischt 0, 752 g   S-Acetoxymethyl-7- {2- [2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]- (2-azidoäthoxy)-iminol-     - acetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure,   hergestellt bei Beispiel 8,4 ml Dimethylformamid und 0, 7 ml wasserfreies Triäthylamin. Schwefelwasserstoff wird in das Gemisch 15 min lang eingeleitet. 



  Man setzt 40 ml Wasser, dann 0, 7 ml Essigsäure zu. Man saugt ab und erhält 0, 707 g Rohprodukt. 



   Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxy]-imino}-acetylaminoceph-   - 3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres. 



   Man erwärmt 1, 054 g der vorher erhaltenen Verbindung in 5 ml Ameisensäure (70% ig) 15 min lang auf   500C.   Man saugt das entstandene Triphenylcarbinol ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Der trockene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, man entfernt das Unlösliche. Das zur Trockne konzentrierte Filtrat wird mit Äthanol aufgenommen. Man lässt absetzen, saugt ab und erhält 0, 125 g Säure. 



   Stufe C : Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2]-2-(aminoäthoxy)-imino- acetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 



   Man löst in 0, 2 ml einer   1m   Lösung von Natriumhydrogencarbonat die in Stufe B erhaltene Verbindung, setzt langsam 0, 4 ml Äthanol zu, saugt das Unlösliche ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen und absetzen gelassen. Man saugt ab und erhält 0, 047 g des gesuchten Salzes. 
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Stufe A : 3- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 7- < {2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ (2-azi- doäthoxy)-imino]-acetyl}-amino > -ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres. 



   Man rührt 0, 652 g 7-Amino-3- [ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure,   6, 5   ml Methylenchlorid und 0, 56 ml Triäthylamin 15 min lang bei Raumtemperatur. Man setzt 1, 29 g   l-Hydroxy-lH-benzotriazol-2-   [ (2-azidoäthoxy)-imino]-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat, hergestellt wie bei Beispiel 8, Stufe B, beschrieben zu. Man rührt 20 h lang bei Raumtemperatur. 



  Man setzt 10 ml Wasser und 3 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zu. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 5 ml Äthylacetat auf, setzt dann 10 ml Äthyläther zu. Man rührt 1/2 h lang bei Raumtemperatur, saugt ab und erhält 1, 416 g Rohprodukt. 



   Stufe B : 3- [   (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7- < 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- [ (2-azido-   äthoxy)-imino]-acetyl)-amino > -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 



   Man rührt 1, 336 g der vorher erhaltenen Verbindung in 7 ml Ameisensäure 15 min lang bei 

 <Desc/Clms Page number 40> 

   50  C.   Man saugt das entstandene Triphenylcarbinol ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Man lässt absetzen, saugt ab und erhält 0, 77 g Rohprodukt, welches man in einem Minimum einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung löst. Man setzt 0, 07 g Aktivkohle zu. Man saugt ab, fügt dem Filtrat Ameisensäure bis PH = 2 zu. Man saugt die gereinigte Säure ab und erhält 0, 171 g der gesuchten Verbindung. 



   Beispiel 12 : Natriumsalz der 3- [   (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 7- ( {2- (2-aminothiazol-     - 4-yl)-2- [ (2-azidoäthoxy)-imino]-acetyl}-amino) -ceph-S-em-4-carbonsäure,   syn- - Isomeres. 



   Man löst 0, 162 g der bei Beispiel 11 erhaltenen, gereinigten Säure in 0, 3 ml einer   1m   Natriumhydrogencarbonatlösung. Man setzt 1 ml Äthanol zu. Man saugt Unlösliches ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen. Man lässt absetzen, saugt ab und erhält 0,09 g des Natriumsalzes. 
 EMI40.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CHO, <SEP> N <SEP> S, <SEP> Na <SEP> : <SEP> PM <SEP> 588, <SEP> 584 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 34,7 <SEP> H% <SEP> 2,9 <SEP> N% <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> S% <SEP> 16,3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 34,5 <SEP> 3,2 <SEP> 25, <SEP> 3 <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 RMN-Spektrum [   (CD,) 2S0] :   TpM 
 EMI40.2 
   9äthoxy) -iminoacetyl} -aminoceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    



  Stufe A : 3- [   (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yD-thiomethyl] -7- { [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]- (2-ami-   
 EMI40.3 
 formamid. Man setzt langsam 20 ml Wasser und dann   9, 75   ml Triäthylamin zu. Schwefelwasserstoff wird Blase um Blase in das Gemisch eingeleitet. Nach 45 min setzt man 3, 9 ml Triäthylamin zu und hält das Einleiten noch 15 min lang aufrecht. Man giesst das Gemisch in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung von   10 C.   Man erwärmt unter Rühren 15 min lang auf 30 C, kühlt dann, saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität, spült mit Äthyläther und erhält 2 g der gesuchten Verbindung.

   Das als Ausgangsverbindung bei diesem Beispiel eingesetzte Natriumsalz der 3-   [ (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yD-thiomethyl]-7- {2- (Z-tritylaminothiazol-4-yl)-2- [2-azidoäthoxyiminoace-     tyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure   wurde wie folgt hergestellt :
Man rührt 8, 47 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxy)-iminoessigsäure, syn-Isomeres, erhalten bei Beispiel 8,50 ml Methylenchlorid und 1, 93 g Dicyclohexylcarbodiimid 1 h lang bei Raumtemperatur. Man saugt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird innerhalb von 20 min zu einem Gemisch aus 3, 07 g 3-[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure, 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3, 9 ml Triäthylamin zugesetzt. 



  Man rührt noch 1 h lang und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml Äthylacetat von 20 C auf, säuert mit 0, 2 ml Essigsäure an. Man saugt ab und wäscht das Filtrat mit   1n   Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Phase wird getrocknet und auf ein Volumen von 50 ml gebracht. Man fügt 1, 7 ml Diäthylamin zu. Das Salz der Ausgangssäure kristallisiert und man saugt ab. Dann fällt man das Filtrat mit 115 ml Isopropyläther. Man saugt ab und erhält 7, 62 g des Diäthylaminsalzes. Man nimmt 5, 9 g desselben auf, löst es unter Rühren in einem Gemisch aus 60 ml Wasser, 60 ml Methylenchlorid und 3, 5 ml 2n Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne.

   Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Isopropyläther auf, saugt ab und erhält 5, 6 g der freien Säure. Letztere wird in einem Gemisch aus 9, 5 ml Methanol und 6, 7 ml einer   1m   methanolischen   Natriumacetat1ösung   gelöst. Man fällt das Natriumsalz mit 27 ml Isopropanol (enthaltend 25% Äthanol) aus, verdünnt dann mit 270 ml Isopropanol. Man erhält 4, 21 g der gesuchten Verbindung. 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 



   Stufe B : 3- [ (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-{2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [ (2-amino- äthoxy) -iminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres. 



   Man erwärmt unter Rühren 2 g der vorher erhaltenen Verbindung und 5 ml Ameisensäure auf 40 bis   450C.   Man setzt 5 ml Wasser zu und hält die Temperatur 15 min lang aufrecht. Man kühlt, saugt das entstandene Triphenylcarbinol ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 10 ml Äthanol auf, lässt absetzen, saugt ab, spült mit Äthanol, dann mit Äthyläther und erhält 1, 36 g Rohprodukt, welches man mit 15 ml 2n Chlorwasserstoffsäure aufnimmt. Man saugt das Unlösliche ab. Das Filtrat wird schliesslich mit 3 ml einer wässerigen   1m   Lithiumacetatlösung und dann mit einer wässerigen Lithiumhydroxydlösung auf PH = 4 gebracht. Man saugt ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne.

   Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol aufgenommen, absetzen gelassen und abgesaugt. Man erhält 515 mg der gesuchten Verbindung. Aus den Mutterlösungen gewinnt man 133 mg. Diese beiden Produkte werden neuerlich auf die gleiche Weise wie vorher behandelt. Man isoliert so 430 mg der weissen Verbindung. 



   RMN-Spektrum   [ (CD ) SO] :   TpM
6, 86 : Proton in 5-Stellung des Thiazols. 



   Beispiel 14 : Trifluoracetat der   3-Acetoxymthyl-7-     {2-     (2-aminothiazol-4-yl)-2- [ (2-jodäthoxy)-   -imino] -acetyl}-aminoceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres. 



   Stufe A : Benzhydrylester der 3-Acetoxymethyl-7- {2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-jodäthoxy)- -imino-acetyl}-aminoceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 



   Man führt unter inerter Atmosphäre 1, 28 g 2-(2-Jodäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-   - essigsäure, syn-Isomeres,   solvatiert mit Dichloräthan (tatsächlich 1, 09 g der reinen Verbindung) und 1, 45 g Benzhydrylester der 7-Aminocephalosporansäure in 22 ml wasserfreies Methylenchlorid ein. Man bringt in ein Eisbad und führt tropfenweise 5 ml einer 0, 5 m (103 g/l) Dicyclohexylcarbodiimidlösung in Methylenchlorid ein. Man rührt 1 h und 30 min lang bei 0 bis   +5 C,   dann 1 h lang bei   250C.   Man saugt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, spült mit Methylenchlorid und verdampft das Filtrat und die Waschwässer bei einer Temperatur von weniger als   400C   unter vermindertem Druck zur Trockne.

   Man erhält 2, 98 g der Verbindung, die man an Siliziumdioxyd chromatographiert und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat (92-8) eluiert. Man erhält 1, 12 g der weissen Verbindung. 



   UV-Spektrum (Äthanol   HCI   n/10) : max = 269 nm   E   = 209 
 EMI41.1 
 
Man führt 960 mg der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 10 ml reine Trifluoressigsäure ein. Man rührt 3 min lang bei Raumtemperatur, kühlt 1 min lang in einem Eisbad, fällt dann durch Zugabe von 100 ml gekühltem Isopropyläther.

   Man rührt 10 min lang bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab, spült mit Isopropyläther und dann mit Äthyläther, trocknet unter ver- 
 EMI41.2 
 
 EMI41.3 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> CHNsOSI, <SEP> CF <SEP> COH
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N% <SEP> 9,87 <SEP> S% <SEP> 9,04
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 9,7 <SEP> 9,2
<tb> 
 UV-Spektrum (Äthanol; n/10 HCl): max : 262 nm E11= 290 RMN-Spektrum   [ (CD,) 2 SO ] :   Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 83 TpM 
 EMI41.4 
 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 meres, in 60 ml Methyläthylketon und 2, 141 g Natriumjodid ein. Man erwärmt 1 h und 10 min lang zum Rückfluss. Man verdampft unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 120 ml Methylenchlorid auf und wäscht fünfmal mit je 40 ml Wasser.

   Jedes Waschwasser wird mit 2 ml Methylenchlorid reextrahiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Harz wird mit Äther versetzt. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 6, 22 g der Verbindung ; Fp. =   1100C.     b) 2- (2-Jodäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres.    



   Man führt unter inerter Atmosphäre 6, 7 g des in Stufe a) hergestellten Äthylesters in 5,5 ml Dioxan und 44 ml absoluten Äthylalkohol ein. Man setzt schliesslich tropfenweise 5,5 ml einer 2n Natriumhdroxydlösung zu. Man fügt 7 ml absoluten Äthylalkohol zu, rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur, saugt das entstandene Natriumsalz ab. Man spült zweimal mit je 3 ml eines Gemisches aus Äthanol und Dioxan (4-1) und teigt dann mit Äther an. Man behandelt die erhaltene Verbindung in einem Kolben, dekantiert mit 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform. Man stellt mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH = 2 ein. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck.

   Das erhaltene Harz wird bei   40 C   in 35 ml Dichloräthan gelöst, man regt die Kristallisation an, belässt 72 h lang bei Raumtemperatur, saugt den entstandenen Niederschlag ab, spült, trocknet und erhält 5, 4 g der weissen Verbindung, solvatiert an Dichloräthan, d. s. 4, 61 g der reinen Verbindung ; Fp. =   161 C.   
 EMI42.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CHOSJ <SEP> = <SEP> 583, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N% <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> S% <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 5,9 <SEP> 4,8
<tb> 
 UV-Spektrum (Äthanol, n/10 HCl):   278 nm E = 235    RMN-Spektrum   (CDCl)   : Proton in 5-Stellung des   Thiazols : 6, 58   TpM Beispiel 15 : Doppelsalz (Jodid und Trifluoracetat) des N-   2- <    {2- [ (2-carboxy-3-methyl-8-oxo- 
 EMI42.3 
 in 6 ml wasserfreies Methylenchlorid ein. Man kühlt in einem Eisbad und setzt nach 5 min 230 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu und spült mit 2 ml Methylenchlorid. Man hält 2 h lang bei 0 bis   +5 C,   dann 1 h lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht dreimal das Unlösliche mit Methylenchlorid (man erhält 111 mg Produkt).

   Das Filtrat wird zur Trockne gebracht und man isoliert 1,02 g Harz. Dieses Produkt wird wie folgt gereinigt : Man fixiert es auf 100 g Siliziumdioxyd und eluiert mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (17-3). Man erhält 548 mg Harz. 



   Rf = 0,27 bis 0,28 mit dem vorherigen Eluierungsmittel. 



    RMN-Spektrum :   
Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 75 TpM ; -CH2-Br Triplett, Zentrum bei   3, 58 TpM ; J - 7   Hz. 



   Stufe B : N-[2- < {2-[(2-Diphenylmethylcarboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct- -2-en-7-yl)-amino]-1-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-oxoäthyl}-imino > -oxy]-äthylpyri- diniumjodid, syn-Isomeres. 



   Man führt unter inerter Atmosphäre 500 mg der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 115 mg Pyridiniumhydrojodid in 5 ml Pyridin ein. Man erwärmt 15 h lang auf   SO'C,   verdampft dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als   400C.   



   Man nimmt mit Methanol auf und verdampft viermal wiederholt, um das restliche Pyridin zu entfernen. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 620 mg Rohprodukt. 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 



   Man reinigt durch Chromatographieren an Siliziumdioxyd und eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (85-15). Man erhält 348 mg der Verbindung in Form eines Harzes. 



   RMN-Spektrum [   (CD,), SO] :  
6, 81 TpM : Proton in 5-Stellung des Thiazols
Stufe C : Doppelsalz (Jodid und Trifluoracetat) des   N-jJ2-! {2- [   (2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-5- 
 EMI43.1 
 
Man führt 300 mg der in Stufe B erhaltenen Verbindung ein, setzt dann 3 ml reine Trifluoressigsäure zu. Die Lösung wird 3 min lang bei Raumtemperatur gerührt und 20 s lang in einem Eisbad gekühlt. Man fällt mit 40 ml eines gekühlten Gemisches (1-1) aus Isopropyläther und Petrol- äther (Kp. = 65 bis   750C).   Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, spült ihn mit Isopropyl- äther und dann mit Äthyläther und trocknet. Man erhält 152 mg eines Pulvers ; Fp. = etwa   2220C.   



   Rf = 0, 05 (Essigsäure-Äthylacetat-Wasser = 70-35-10). 
 EMI43.2 
 ; n/10 HC1) :O=N-OR 1038   cm-'  
RMN-Spektrum   [ (CD ) SO] :   Proton in 5-Stellung des Thiazols = 6, 76 TpM. 



   Beispiel 16 : Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7- {2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2- [ (2-dimethylamino-   äthoxy) -iminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres. 



   Stufe A : 2- (2-Dimethylaminoäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäurehydrojodid, syn- - Isomeres. 



   Man rührt bei Raumtemperatur etwa 3 h lang ein Gemisch aus 120 ml Chloroform und Dimethylamin (9-1) und 10 g 2-(2-Jodäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres. 



  Man verdampft, ohne 400C zu überschreiten, zur Trockne und nimmt mit 100 ml Isopropyläther auf, man verreibt, rührt 15 min lang bei Raumtemperatur, saugt ab, spült. Man nimmt mit 50 ml Aceton auf, erwärmt 5 min lang zum Rückfluss, saugt dann bei Raumtemperatur ab, trocknet und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 9, 33 g Produkt, welches man mit 46 ml Wasser aufnimmt ; man rührt, saugt ab und spült. Man nimmt mit 80 ml Aceton auf, rührt, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck ; Fp.   208 bis 210'C   (Zers. ). 



   RMN-Spektrum   (D20   +   CsDsN) :   TpM
Triplett Zentrum bei 4, 55 (J = 5   Hz) : = N-O-CH -  
Singulett bei 6, 98 : Proton in 5-Stellung des Thiazols
Singulett bei   7, 33 : -C (Ph),  
UV-Spektrum (Äthanol, n/10   HCI)  
Infl. 270 nm   E     = 271   max 275 nm   Ei 280   14000
Infl. 284 nm   E =   260 
 EMI43.3 
 
Man löst 1 g der in Stufe A hergestellten Säure in einem Gemisch aus 15 ml Chloroform und 1, 5 ml Methanol und setzt 304 mg Triäthylaminhydrochlorid zu. Man erwärmt 5 min lang auf   600C   und verdampft dann zur Trockne.

   Man nimmt mit 15 ml Chloroform auf, bringt mit einem Eisbad auf 0 bis   +5 C   und fügt dann tropfenweise 2 ml einer Lösung von Pivaloyl (hergestellt aus 1, 25g Pivaloylchlorid und einer ausreichenden Menge Chloroform, um 10 ml Lösung zu erhalten) zu. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2 h fügt man 1, 1 g   7-Aminocephalosporan-   säurebenzhydrylester zu. Nach 1 h und 30 min verdampft man zur Trockne und chromatographiert an Siliziumdioxyd, wobei man mit Chloroform (enthaltend 5% Methanol) eluiert. Man erhält 430 mg der gesuchten Verbindung. 



   Stufe C : Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7- {2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-dimethylaminoäth-   oxy)-iminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbons äure, syn-Isomeres.    



   Man rührt ein Gemisch der in Stufe B erhaltenen 100 mg Verbindung in 1 ml Trifluoressigsäu- 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 re 3 min lang bei Raumtemperatur. Man fällt mit Äther, nimmt 0, 2 ml Methanol auf, fällt neuerlich mit 2 ml Äther. Man teigt mit Chloroform an, saugt dann ab, spült mit Chloroform und hernach mit Äther. Man erhält 40 mg der gesuchten Verbindung ; Fp. =   2300C.   



   RMN-Spektrum [   (CD,), SOI.   TpM 
 EMI44.1 
 Inf. 254 nm EI =247 c = 12650 Infl. 296 nm E   I = 103 E =   5300   Äthanol ; n/10 HC1    max 260 nm   E,'=   279 c = 14300 
Inf. 276 nm   EI =   243
Beispiel 17 : Trifluoracetat der   3-Acetoxymethyl-7- < {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- [   (2-pyridyläth- oxy)-imino]-acetyl}-amino > -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, in Form eines inneren Pyridiniumsalzes
Stufe A : 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyridyläthoxy)-imino]-essigsäure, syn-Isomeres, in Form eines inneren Pyridiniumsalzes. 



   Man erwärmt 5 g   2-(2-@odäthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure,   syn-Isomeres, solvatiert mit Dichloräthan, d. s. 4, 27 g der reinen Verbindung, erhalten bei Beispiel 14, in 30 ml Pyridin 24 h lang auf   60  C,   lässt dann 56 h lang bei Raumtemperatur stehen. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, spült mit Pyridin, dann mit Äther, trocknet und erhält 1, 66 g der Verbindung ; Fp. =   250 C     (Zers.).   



   RMN-Spektrum   (CD, COCD,, D O   =   l-l) :     6, 8   TpM H des Thiazols,   7, 5   bei 8 TpM Proton Pyridyl, 
 EMI44.2 
 UV-Spektrum   (ÄtOH-HCl   n/10) max 260 nm   E =   324   l cm    IR-Spektrum   (Nujol) :   
 EMI44.3 
 
C = C 1583 cm   C =   N 1523 cm
Stufe B: Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-pyridyläthoxyimino)- - acetyl]-amino} ceph-3-em-4-carboxylatjodid, syn-Isomeres. 



   Man rührt 540 mg der vorher erhaltenen Verbindung, 210 mg Pyridinhydrojodid, 420 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 350 mg 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester und 5 ml wasserfreies Dimethylformamid 20 min lang bei Raumtemperatur. Man saugt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, spült mit Dimethylformamid und giesst das Filtrat in 60 ml Äther. 



  Es bildet sich ein Gummi. Man rührt 5 min lang bei Raumtemperatur, dekantiert, entfernt die überstehende Flüssigkeit. Der Gummi wird aufgenommen und mit 60 ml Äther verrieben. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab und erhält 754 mg Rohprodukt. Man reinigt es durch 20 min dauerndes Rühren mit 1, 6 g Magnesiumsilikat in 7, 5 ml   Dichloräthan.   Man saugt das Unlösliche ab, wäscht mit 0, 5 ml Dichloräthan und verdampft dann das Filtrat zur Trockne. Man erhält 368 mg der gesuchten Verbindung. 



   Stufe C : Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7- < {2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyridyläthoxy)- -imino]-acetyl}-amino > -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 



   Man rührt die 368 mg der vorher erhaltenen Verbindung in 3 ml reiner Trifluoressigsäure 3 min lang bei Raumtemperatur. Man saugt das Unlösliche rasch ab und fällt das Filtrat mit 40 ml Äther, rührt 5 min, saugt ab und spült mit Äther. Das hygroskopische Produkt wird mit 0, 35 ml Methanol aufgenommen und mit 4 ml Äther gefällt. Man saugt ab, spült mit Äther und er- 

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 hält 140 mg der gesuchten Verbindung ; Fp. = 2050C (Zers.)
RMN-Spektrum : 
 EMI45.1 
 
 EMI45.2 
 
 EMI45.3 
    TpM : OAcOAc :   1740 cm   CO2 e   : 1633   cm-1     C=NO-R :   1037 cm Beispiel 18 : Trifluoracetat der   3-Acetoxymethyl-7- < {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- [ (2-imidazol-l-   
 EMI45.4 
 in Form eines inneren Imidazoliumsalzes. 



   Man rührt 3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-jodäthoxyimino)-essigsäure, syn-Isomeres, solvatiert mit Dichloräthan, d. s. 2, 56 g reines Verbindung, weiters 4, 2 g Imidazol und 10 ml Dimethylacetamid 3 h lang bei Raumtemperatur. Man setzt noch 10 ml Dimethylacetamid zu und setzt das Rühren 40 h lang bei Raumtemperatur fort. Man giesst in 200 ml Isopropyläther, rührt 30 min lang, lässt dekantieren, entfernt die überstehende Flüssigkeit und nimmt unter Verreiben den so erhaltenen Gummi mit 200 ml Isopropyläther auf ; man wiederholt diese Behandlung mit 300 ml Äthyl- äther.

   Man rührt 30 min lang, saugt, ab, spült mit Äther, nimmt mit 3Q ml Aceton auf,   rührt   1 h lang, saugt ab, spült mit Aceton, dann mit Äther, trocknet und erhält 1, 243 g der Verbin- 
 EMI45.5 
 
 EMI45.6 
 
 EMI45.7 
 IR-Spektrum   (Nujol) :     CO O ig -i   Aromaten 1492 cm-1 Heterocyclen 1527 cm 
 EMI45.8 
 
Man rührt 780 mg der vorher erhaltenen Verbindung, 315 mg Pyridin-Hydrojodid, 630 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 600 mg   Benzhydryl-7-amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat   und 6 ml wasserfreies Dimethylformamid kräftig in einem Bad aus Wasser und Eis. Der Dicyclohexylharnstoff fällt aus. Man bringt auf Raumtemperatur und setzt das Rühren 20 min lang fort. Man saugt das Unlösliche ab und spült mit Dimethylformamid. Das Filtrat wird mit 120 ml Äther gefällt.

   Man rührt 20 min lang, lässt dekantieren, entfernt die überstehende Flüssigkeit, nimmt auf und verreibt den erhaltenen Gummi in 100 ml Äther. Man rührt 10 min lang bei Raumtemperatur, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält 1, 3 g der Verbindung, welche man an Siliziumdioxyd chromatographiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus Äthylacetat, Äthanol und Wasser (8-1-0, 5) und erhält 332 mg der gesuchten Verbindung. 



   RMN-Spektrum   (CDCl,) :  
2 TpM OAc 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 6,75 TpM   H 5   Thiazol syn. 



  IR-Spektrum   (CHCI,) :   
 EMI46.1 
 
Ester und OAc 1759 cm
Heterocyclen 1525 cm
Stufe C : Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7- < {2-92-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-imidazol-1-yl-   - äthoxy)-imino]-aoetyl}-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure,   syn-Isomeres. 



   Man rührt 230 mg der vorher erhaltenen Verbindung und 2 ml reine Trifluoressigsäure 3 min lang bei Raumtemperatur. Man giesst die erhaltene Lösung in ein Gemisch aus Isopropyläther und Äthyläther (1-1), rührt 20 min lang bei Raumtemperatur, saugt den entstandenen Niederschlag ab, spült mit Äthyläther, nimmt mit 0, 4 ml Methanol auf und fällt neuerlich mit 4 ml Äthyläther, rührt 10 min lang bei Raumtemperatur, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält 140 mg der gesuchten Verbindung ; Fp. =   205 C   (Zers.). 



   RMN-Spektrum (DMSO) :
2,03 TpM   OAc  
6,8 TpM H, Thiazol syn 
 EMI46.2 
 
 EMI46.3 
 



   Stufe A   : 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (2-morpholinoäthoxy)-iminoessigsäure, syn-Isomeres,   in Form eines inneren Salzes. 



   Man löst 2 g der mit Dichloräthan solvatierten 2-(2-Tritylmainothiazol-4-yl)-2-(2-jodäthoxy)-   - iminoessigsäure, d. s. 1, 71   g der reinen Verbindung, in 7 ml Morpholin. Die Lösung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Man nimmt mit 30 ml Äthylacetat auf, rührt 20 min lang bei Raumtemperatur, saugt ab, spült mit Äthylacetat. 



  Die Verbindung wird 15 min lang in 15 ml Dimethoxypropan gerührt, dann abgesaugt und mit dem gleichen Lösungsmittel gespült. Man nimmt mit 15 ml Äther auf, rührt 15 min lang, saugt ab, spült mit Äther und erhält 2, 3 g der Verbindung ; Fp. = 180 C (Zers. ), welche man so wie sie ist für die nächste Stufe verwendet. 



  * Man reinigt 100 mg der Verbindung durch Umkristallisieren aus 0, 5 ml Äthanol und erhält 46 mg der   umkristallisierten Verbindung ;   Fp. = 182 bis   184 C   (Zers.). 



   RMN-Spektrum (CDCl3):   7,   33 TpM Trityl
6, 75 TpM Hs Thiazol, syn. 



   UV-Spektrum (ÄtOH, HCl n/10) : max 276 nm   E 1 = 172  
IR-Spektrum   (CHC1,)   : 
 EMI46.4 
 
Man löst 1 g der vorher erhaltenen Verbindung,   0, 38   g Pyridin-Hydrojodid,   0, 63   g Dicyclohexylcarbodiimid und 0, 60 g   Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat   in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Die Lösung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff ab. 100 ml Äther werden dem Filtrat zugesetzt. Man rührt 10 min lang, saugt ab, spült mit Äther und chromatographiert an Siliziumdioxyd, wonach man mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol (7-1) eluiert. Man erhält 0, 524 g der Verbindung ; Fp. =   167 C   (Zers.). 



   RMN-Spektrum   (CDCI,  
2, 03 TpM OAc 
 EMI46.5 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 



   Man rührt 0, 42 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung und 3 ml Trifluoressigsäure 2 min lang bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche ab, spült mit Trifluoressigsäure. Das Filtrat wird in 30 ml Äther gesammelt und 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, spült ihn mit Äther. Man löst ihn in 0, 5 ml Methanol und fällt ihn neuerlich mit 5 ml Äther. Man rührt 5 min lang, saugt ab und erhält 208 mg der Verbindung ; Fp.   = 212   bis   214 C   (Zers.).

   Salzbildung besonders mit Trifluoressigsäure. 
 EMI47.2 
 :6, 85 TpM Hs Thiazol syn UV-Spektrum (ÄtOH   HCI   n/10) :   max 260 nm E = 253    IR-Spektrum   (CHCl,)   : 
 EMI47.3 
 cm"'-   imino}-acetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres,   in Form eines inne- ren Salzes (Trifluoracetat). 



   Stufe A : 2-(Tritylaminothiazol-4-yl)-2- [ 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-äthoxyimino ] -essigsäure, syn-Isomeres, in Form eines inneren Salzes. 



   Man rührt 2, 22 g N-Methylpiperazin in 15 ml Dioxan und 3, 325 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4- -yl)-2-(2-jodäthoxy)-iminoessigsäure, syn-Isomeres, solvatiert mit Dichloräthan, d. s. 2, 84 g, hergestellt wie bei Beispiel 14 beschrieben, 16 h lang kräftig bei Raumtemperatur. Man saugt das entstandene N-Methylpiperazin-Hydrojodid ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck bis auf etwa 5 ml, setzt dann 200 ml Isopropyläther zu und rührt 30 min lang. Man saugt ab und nimmt das Produkt mit 10 ml Dimethoxypropan auf, rührt 30 min lang, saugt ab, nimmt mit 24 ml Wasser auf, rührt 10 min lang und saugt dann ab. Das Unlösliche wird 2 h lang in 100 ml eines Gemisches aus Isopropyläther und Äthyläther (1-1) gerührt. Man saugt ab und kristallisiert dann aus Äthanol (100% ig). Man erhält 1, 47 g der Verbindung ; Fp. = 220 C (Zers. ). 



   RMN-Spektrum   (CDCl) :  
2, 52 TpM :-NCH,
3,0TpM :CH2N   6, 7 TpM : H des Thiazols.    



   UV-Spektrum (ÄtOH, HCl n/10) max 277 nm Ei = 257   e 14300  
IR-Spektrum (Nujol) :   CO, (D : 1602 cm 1   
Heterocyclus : 1529 cm
Abwesenheit von   CO 2 H   
 EMI47.4 
 
Man erwärmt 560 mg der vorher erhaltenen Verbindung und 140 mg   Triäthylamin-Hydrochlorid   in 5 ml Chloroform und 5 ml Methanol 10 min lang auf   600C.   Die Lösungsmittel werden unter ver- 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 mindertem Druck abfiltriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und dann   auf-20  C   gekühlt. Man setzt innerhalb von 10 min 1 ml einer   l2, 5%igen Methylenchloridlösung   von Pivalylchlorid zu und rührt 1 h lang bei Raumtemperatur.

   Man kühlt die Lösung   aux-10 C   und 
 EMI48.1 
 Rückstand wird mit 50 ml eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat (8-2) aufgenommen. Das Unlösliche wird entfernt und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 



  Man nimmt den Rückstand mit 25 ml Dichloräthan auf, setzt 1, 5 g aktiviertes Magnesiumsilikat zu und rührt 30 min lang. Man saugt ab, spült mit Dichloräthan, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei höchstens   300C   und erhält 870 mg eines weissen Harzes. 



   RMN-Spektrum   (CDC1,)  
2, 02 bis   2, 03 TpM : OAc     6, 87 TpM : Hs   des Thiazols
2, 45 TpM : N-CH,   UV-Spektrum   (ÄtOH,   HC1   n/10) : max 267 bis 268 nm E 14700 
 EMI48.2 
 
Salzes (Trifluoracetat). 



   Man löst 524 mg der vorher erhaltenen Verbindung in 3 ml reiner Trifluoressigsäure und rührt die Lösung 1 min lang bei Raumtemperatur. Man fällt mit 30 ml Isopropyläther und rührt noch 5 min lang, saugt ab und erhält 320 mg eines hygroskopischen Produktes, welches man in 1 ml Methanol löst und mit 10 ml Äthyläther fällt ; man rührt 5 min lang, saugt ab, spült mit Äthyläther, teigt mit Chloroform und dann mit Äther an und erhält 220 mg der Verbindung als Salz (Trifluoracetat) ; Fp. =   245 C.   



   RMN-Spektrum (DMSO) :
2, 03 TpM : OAc 
 EMI48.3 
    756, 78 TpM : Hs des   Thiazols UV-Spektrum (ÄtOH, HCl n/10) : max 262 nm   c   14200 IR-Spektrum   (Nujol) :   
 EMI48.4 
 ss-Lactam 1773 cm OAc 1726 cm CO2   1627 cm-'   C = NO- 1035 cm Beispiel 21 : bis-Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxy-   imino) -acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres. 



  Stufe A   : 2- (2-Tritylaminoäthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres.   
 EMI48.5 
 (2-Bromäthoxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl)-essigsäureäthylester und 100 ml Dimethylsulfoxyd unter Argonatmosphäre. 



   Die Suspension wird 82 h lang bei   60 C   gerührt. Man bringt dann auf Raumtemperatur und fällt mit 10   Vol.-Teilen   Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird in 1   l   Chloroform gelöst, mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet, verdampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 400C zur Trockne. Man nimmt das Rohprodukt mit einem Gemisch aus 320 ml Dioxan, 2   l   absolutem 
 EMI48.6 
 Trockne. Dieses Produkt wird mit fünfmal 60 ml eines Gemisches aus Dioxan und Äthanol (1-7) angeteigt. Man nimmt das Produkt mit einem Gemisch aus 1 1 Chloroform und 1 1 Wasser auf. 



   Man setzt unter Rühren eine ausreichende Menge In Chlorwasserstoffsäure zu, um PH = 2 einzustellen. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättig- 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 ten   Natriumchloridlösung.   Man trocknet und verdampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 400C zur Trockne. Die erhaltene Verbindung wird in 300 ml Dichloräthan suspendiert und 15 min lang auf   500C   erwärmt. Man saugt nach Rückkehr zu Raumtemperatur unter leichtem Vakuum ab. Man spült mit Dichloräthan, dann mit Isopropyläther und hernach mit Äthyl- äther. Man trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält 40 g eines Pulvers ; Fp. =   176 C.   



   RMN-Spektrum (CDCI,) : 
 EMI49.1 
   68syn-Isomeres.   



   Man führt 6, 97 g der in Stufe A erhaltenen Säure und 1, 54 g Hydroxybenzotriazol in 35 ml Methylenchlorid ein. Man rührt in einem Eisbad und setzt tropfenweise eine Lösung von 2, 44 g Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Methylenchlorid zu. 



   Man lässt wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 3 h und 30 min lang. Man saugt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff ab, spült ihn mit Methylenchlorid. Das Filtrat wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser und hernach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Das erhaltene Harz wird mit 50 ml Isopropyläther aufgenommen und 1 h lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, spült ihn mit Isopropyläther und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 8, 046 g der Verbindung ; Fp. = 150 bis   152 C   (Zers. ). 



   RMN-Spektrum   (CDCl, ):  
6, 68 TpM : Proton in 5-Stellung des Thiazols   2, 36 TpM : -C 2-N   
 EMI49.2 
 



   Man führt 11, 55 g des in Stufe B hergestellten aktivierten Esters und das Äquivalent von 7, 65 g Diphenylmethylester der 7-Aminocephalosporansäure in 75 ml Methylenchlorid ein. Man rührt 18 h lang bei Raumtemperatur, verdampft unter vermindertem Druck und chromatographiert unter vermindertem Druck an Siliziumdioxyd, wonach man mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (85-15) eluiert. Man erhält 9, 1 g der gesuchten Verbindung. 



   Stufe D : bis-Trifluoracetat der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-aminoäthoxy-   
 EMI49.3 
    syn-Isomeres.tylaminoäthoxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat,   hergestellt in Stufe C, in 1, 8 ml reine Trifluoressigsäure ein. Man rührt die erhaltene gelbe Lösung 3 min lang bei Raumtemperatur, dann unter inerter Atmosphäre in einem Bad aus Wasser und Eis und setzt rasch 18 ml Isopropyläther zu. Man rührt 10 min lang, saugt ab, spült mit Isopropyläther, dann mit Äthyläther, trocknet und erhält 100 mg eines weissen Pulvers ; Fp. = etwa 2100C (Zers.). 



   Pharmakologische Studien betreffend erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen :
Aktivität in vitro, Verdünnungsmethode in flüssigem Medium : Man bereitet eine Reihe von Röhrchen, in welchen man je gleiche Mengen eines sterilen Nährmediums verteilt. Man bringt in die Röhrchen je ansteigende Mengen der zu prüfenden Verbindungen. Danach wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft. Nach Bebrütung, 24 oder 48 h in einem Brutschrank von   37 C,   wird die Hemmung des Wuchses mittels Durchleuchtung bestimmt, wodurch man die Mindesthemmkonzentration (MHK), ausgedrückt in   pg/ml,   bestimmen kann. 



   Folgende Ergebnisse wurden erzielt : 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 Verbindung aus Beispiel 7 
 EMI50.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> l <SEP> l <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> #0,02 <SEP> #0,02
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp.

   <SEP> TO <SEP> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,2 <SEP> 0,

  2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 Verbindung aus Beispiel 9 
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 3 <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> B <SEP> l <SEP> l <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 Verbindung aus Beispiel 12 
 EMI52.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> ug/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus 

  <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Ni. <SEP> 54146 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO" <SEP> Ba <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 2 <SEP> !
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 Verbindung aus Beispiel 13 
 EMI53.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich <SEP> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen 

  <SEP> Penicillin <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr. <SEP> 54146 <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> # <SEP> 0,02 <SEP> #0,02
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 2 <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i <SEP> 
<tb> !
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp.

   <SEP> T026 <SEP> 26 <SEP> 0,2 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> i <SEP> 
<tb> !
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> numbilis <SEP> (Indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 Verbindung aus Beispiel 14 
 EMI54.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp.

   <SEP> Nr.54146 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> 26 <SEP> B <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 Verbindung aus Beispiel 15 
 EMI55.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0,

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> BB <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 Verbindung aus Beispiel 16 
 EMI56.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich <SEP> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0,05 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> Be <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A'235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0,

   <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloaca <SEP> 681 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Cu <SEP> 48 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 Verbindung aus Beispiel 1 
 EMI57.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 20 <SEP> > 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> T026 <SEP> Be <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin'0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (Indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 Verbindung aus Beispiel 2 
 EMI58.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr. <SEP> 54146 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogénes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 2. <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 2.

   <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> B6 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (Indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 Verbindung aus Beispiel 3 
 EMI59.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogénes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 10 <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> . <SEP> Gentamycin <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (Indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 0,

   <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 Verbindung aus Beispiel 17 
 EMI60.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> beständig <SEP> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr.

   <SEP> 54146 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> T026 <SEP> B6 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Providencia <SEP> DU <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 Verbindung aus Beispiel 18 
 EMI61.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> beständig <SEP> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 3 <SEP> 

  3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr. <SEP> 54146 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5432 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11305 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> B <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> olcacae <SEP> 681 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 Verbindung aus Beispiel 19 
 EMI62.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> Stämme <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> empfindlich
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128 <SEP> 

  beständig
<tb> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Exp. <SEP> Nr. <SEP> 54146 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> empfindlich <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Tetracyclin <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26 <SEP> B6 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536 <SEP> beständig
<tb> gegen <SEP> Gentamycin <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A. <SEP> 235 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Serratia <SEP> beständig <SEP> gegen
<tb> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 
<tb>

Claims (1)

  1. EMI63.1 EMI63.2 EMI63.3 EMI63.4 EMI63.5 EMI63.6 EMI63.7 EMI63.8 EMI63.9 EMI63.10 EMI63.11 EMI63.12 EMI63.13 EMI63.14 EMI63.15 EMI63.16 EMI63.17 <Desc/Clms Page number 64> ein Schwefelatom oder, wenn n'von l verschieden ist, für ein Sauerstoffatom steht, oder R eine 4-Methyl-oder 4-Amino-l, 3-thiazol-2-ylgruppe oder eine 1,2, 3,4-Tetrazol- - 5-ylgruppe, oder eine Azidogruppe oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen dar- stellt ;
    b) eine Gruppe R, die ihrerseits - eine Gruppe -(CH2)n'-R5a bedeutet, in der n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und EMI64.1 gruppe oder für eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettenglie- dern, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, nämlich Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, steht, wobei die Phenylgruppe und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich Amino, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Nitril, substituiert sind, darstellt ; c) eine Gruppe Ru, dite ihrerseits EMI64.2 EMI64.3 EMI64.4 piperazinylgruppe bilden, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist ;
    worin weiters R, in der allgemeinen Formel (I1) entweder Chlor oder eine Methoxygruppe oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylthiogruppe je bis zu 5 C-Atomen, oder eine Gruppe -CH2-S-R12 , in der R für eine heterocyclische, Stickstoff enthaltende Gruppe, oder für eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder für eine 2-Oxo (3H)-thiazolin-4-yl-carbonylgruppe oder eine 3-Methyl-l, 2-oxazol-5- EMI64.5 EMI64.6 EMI64.7 eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, des Magnesiums, des Ammoniums oder einer organischen Aminbase oder aber eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet ;
    sowie zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (D mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen, nämlich EMI64.8 worin hier und weiterhin Reine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe bedeutet, X für ein Sauerstoff- oder Schwefel atom steht und R', entweder eine Alkyl- EMI64.9 EMI64.10 EMI64.11 <Desc/Clms Page number 65> inR" ;
    , und R", zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, darstellt, oder EMI65.1 worin R" für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R' für eine Phenylgruppe oder eine Nitrilgruppe und A" ' für eine leicht entfernbare Schutzgruppe stehen, oder EMI65.2 worin n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R'5 für eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe, deren Schwefelatom gegebenenfalls in Form einer Sulfoxyd- oder Sulfongruppe oxydiert ist, steht, oder <Desc/Clms Page number 66> EMI66.1 worin n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder EMI66.2 worin X für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und n" eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
    wenn X ein Schwefelatom ist, aber n" von 1 verschieden ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist, oder EMI66.3 worin RI, für eine Methyl- oder Aminogruppe steht, oder EMI66.4 <Desc/Clms Page number 67> EMI67.1 worin Hal für Halogen steht, oder EMI67.2 worin R eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R19 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder worin R und R zusammen eine Phthalimidogruppe bilden, oder EMI67.3 <Desc/Clms Page number 68> EMI68.1 EMI68.2 EMI68.3 einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI68.4 umsetzt, worin A" ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe darstellt und R'die vorher angeführte Bedeutung hat,
    um eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI68.5 worin hier und weiterhin R, die vorher angeführte Bedeutung hat, R eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt und A" für ein Wasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Estergruppe steht, ausserdem X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, und RI, entweder eine Alkylgruppe EMI68.6 EMI68.7 EMI68.8 sammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, darstellt, oder <Desc/Clms Page number 69> EMI69.1 worin R" für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R'4 für eine Phenylgruppe oder eine Nitrilgruppe und An, für eine leicht entfernbare Schutzgruppe stehen,
    oder EMI69.2 <Desc/Clms Page number 70> worin n'eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R'5 für eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe, deren Schwefelatom gegebenenfalls in Form einer Sulfoxyd- oder Sulfongruppe oxydiert ist, steht, oder EMI70.1 worin n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder EMI70.2 worin X für Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und n" eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wenn X ein Schwefelatom ist, aber n" von 1 verschieden ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist oder EMI70.3 worin R 17 für eine Methyl- oder Aminogruppe steht,
    oder <Desc/Clms Page number 71> EMI71.1 EMI71.2 EMI71.3 <Desc/Clms Page number 72> EMI72.1 worin Reine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Rl9 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder worin R 18 und R 19 zusammen eine Phthalimidogruppe bilden, oder EMI72.2 worin Rar die vorher angeführte Bedeutung hat, oder EMI72.3 worin R. die vorher angeführte Bedeutung hat, zu erhalten, wonach man gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIC ) durch Umsetzung mit einer Alkalibase in Verbindungen der allgemeinen Formel EMI72.4 <Desc/Clms Page number 73> EMI73.1 dungen zu erhalten :
    Verbindungen der allgemeinen Formel EMI73.2 worin X, Rl und R', die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI73.3 EMI73.4 - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI73.5 worin R R"und R' die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 74> EMI74.1 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI74.2 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (IC) mit einer Base und hernach mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I'C) zu erhalten ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI74.3 worin n', R 1 und R'5 die vorher angeführte Bedeutung haben ;
    - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI74.4 <Desc/Clms Page number 75> worin R 1 und n2 die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI75.1 worin X, n" und Rl die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI75.2 worin n', Rl und R'7 die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI75.3 worin n'und R, die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 76> EMI76.1 worin R n'und Hal die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung EMI76.2 atom ist ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI76.3 worin n' und R1 die vorher angeführte Bedeutung haben ;
    - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI76.4 worin n' und R1 die vorher angeführte Bedeutung haben ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI76.5 <Desc/Clms Page number 77> worin n', R 1 und R 19 die vorher angeführte Bedeutung haben und R\, für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI77.1 worin R, Rar und n'die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), worin R5a für die Gruppe - S-R steht ; - Verbindungen der allgemeinen Formel EMI77.2 worin Rl und R die vorher angeführte Bedeutung haben und entsprechend einer Verbindung der EMI77.3 estert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend Verbindungen der allgemeinen Formel (I'). wie im Anspruch 1 definiert, worin R 1 und A wie im Anspruch 1 definiert sind und B eine Gruppe R ist, welche wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen, nämlich EMI77.4 worin R15 hier und weiterhin eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernbare Gruppe bedeutet und X und R', wie im Anspruch 1 definiert sind, oder <Desc/Clms Page number 78> EMI78.1 wie im Anspruch 1 definiert, oder EMI78.2 wie im Anspruch 1 definiert, oder <Desc/Clms Page number 79> EMI79.1 worin n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder EMI79.2 wie im Anspruch 1 definiert, oder EMI79.3 wie im Anspruch 1 definiert,
    oder EMI79.4 <Desc/Clms Page number 80> EMI80.1 worin Hal für Halogen steht, oder EMI80.2 wie im Anspruch 1 definiert, oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI80.3 umsetzt, worin A" ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse <Desc/Clms Page number 81> EMI81.1 der allgemeinen Formel (I) überführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), entsprechend Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), worin R ; und A wie im Anspruch 1 definiert sind und B eine Gruppe R bedeutet, welche wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder (VIM), oder ein funktionelles Derivat einer solchen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), wie im Anspruch 1 definiert, behandelt, um entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (V) bzw.
    (IIIM), wie im Anspruch 1 definiert, zu erhalten, wonach man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (III) nach dem im Anspruch 1 beschriebenen Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) überführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen ein- EMI81.2
    Pentyloxycarbonyl-, tert. But-oxycarbonyl-oder Benzyloxycarbonylgruppe steht.
    6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin der Substituent R16 für eine Trityl-, Chloracetyl-, tert. Pentyloxycarbonyl-, tert. Bu- tyloxycarbonyl-oder Benzyloxycarbonylgruppe steht. EMI81.3 Salzen und Estern, wie im Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), wie im An- EMI81.4 falls mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff behandelt, um die gesuchte Säure zu erhalten, welche man gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz oder einen Ester überführt.
    EMI81.5 ren Salzen und Estern, wie im Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), wie im Anspruch 3 definiert, worin Rl für eine Acetoxymethylgruppe steht, behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, welche man mit einem Hydrolysierungsmittel und nötigenfalls mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff behandelt, um die gesuchte Säure zu erhalten, welche man gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz oder einen Ester überführt.
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