DE2936434A1 - Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische mittel sowie ihre therapeutische verwendung fuer die behandlung von infektionserkrankungen bei menschen und tieren - Google Patents

Description

Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel sowie ihre therapeutische Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren '

Die Erfindung betrifft neue Cephemverbindungen, sie betrifft insbesondere eine neue S^-disubstituierte-S-Cephem-^-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten (Wirkungen) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel sowie deren Verwendung für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.

Gegenstand der Erfindung sind eine neue S^ 4-carbonsäure der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (i) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten (Wirkungen) gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich gramnegativen und grampositiven Bakterien aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden die pharmazeutischen

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Mittel, die mindestens eine der oben genannten Verbindungen als Wirkstoff (aktive Komponente) enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung der oben genannten Verbindungen und pharmazeutischen Mittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden·

Die einen Gegenstand der Erfindung bildende neue Cephemverbindung (3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäure) kann dargestellt werden durch die allgemeine Formel

qorin bedeuten:

R Amino oder geschütztes Amino,

2 R niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino-

(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Carboxy-(niedrig)alkyl, verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, C₀-C₀-

O O

Cycloalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, R eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch Amino-

(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl, Hydroxy- (niedrig)alkyl oder sowohl Amino als auch niederes Alkyl,

und R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

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-y-

■it der Maßgabe, daß R eine heterocyclische Gruppe, substituiert

durch Hydroxy(niedrig)alkyl oder sowohl Amino als auch niederes

2 Alkyl, darstellt, wenn R niederes Alkyl bedeutet,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (i) kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:

Verfahren A; N-Acylierung

H₂N.

CH₂S-R³

N .1- //

^C-^COOH

C-CONH-

(II)

CH₂-S-R-

Verfahren B; Thioverätherung

CH₂O-R-

S N

S-R²

oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aninogruppe oder ein Salz davon

oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon

oder ein Salz davon

(IV)oder ein Salz davon (V) oder ein Salz davon (I) oder ein Salz davon

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Verfahren C; Eliminlerung der Aninoschutzgruppe in R

N I A -W-C-CONH

» O^ ^~^C^'^S'^r tt_c. >_od.r ein SoIz davon

u « // "ΤΓ~ c-^riKtu ^Sx^ ._ oder ein Salz davon

2^N -Ν_βχ> Μ

¹ 2

3 Verfahren D: Eliminierung einer Aminoschutzgruppe in R

¹ ' 3

0' (^ 2 a (I.,) oder ein Salz davon

2 0-R

.4

^{oder eln}

Verfahren E; Eliminierung der Hydrox/schutzgruppe in R

C-CONH — Il

¹ - R⁴

"Kf >^^^ ^"ⁿ λ >J — i\ » »

^w T ^ U ,j oder ein Salz davon

CH-,S-R

^N—- s

C-CONH . S ^, (I ) oder ein Salz davon

K⁴

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-A-

Verfahren F; Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R

2 ^R /τι oder ein Salz davon

c ^f ι)

C-CONH

\ 4

(5 /τ \' oder ein Salz davon

2 Verfahren G; Carboxybildung in R

N
R

¹ -CH₂-S-R³

O_^2 oder ein Salz davon

^-C-CONH-y—f^S^

" oder ein Salz davon

,1// tt— C-CONH

N „^*— Hf CH₂-S-R-

0 3 0 0 12/0885

Verfahren H; Carboxybildung N

C-CONH

L·

COOH

worin bedeuten:

12 3 4

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen, R geschütztes Amino, R geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, R, Hydroxy(niedrig)alkyl, R geschütztes Aaino(niedrig)alkyl, R, Amino(niedrig)alkyl,

2 R verestertes Carboxy(niedrig)alkyl,

R- Carboxy(niedrig)alkyl, R eine durch geschütztes Amino(niedrig)alkyl substituierte

heterocyclische Gruppe, R, eine durch Amino(niedrig)alkyl substituierte heterocyclische

Gruppe,

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4%

geschütztes Carboxy und Acyl.

Unter den erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen sind einige der Ausgangsverbindungen (Hl), die in dem Verfahren A verwendet werden, neu und sie können durch die folgende Formel

dargestellt werden:

C-COOH

(IHa)

O-R

1 2

worin R Amino oder geschütztes Amino und R Amino(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, geschütztos Hydroxy(niedrig)cilkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl_/ Carboxy(niedrig)alkyl_/ verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, (L-Cg-Cycloalkyl oder niederes Alkinyl bedeuten, sowie ihre Ester und Salze.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (lila) können nach den nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden:

(1) CH^COCCOOH

RJ-X(VI)

Halogenierung

OH

(Va)

oder ein Ester oder ein Salz davon

COCCOCI

Il

(Vb)

oder ein Ester oder ein Salz davon

XCH₀COC-COOH

² Il

(Vc)

oder ein Ester oder ein Salz davon

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-X-

ι I

R -C-NH₅ (IV)

(2)
R¹

Il oder ein O davon (Ill'a)

oder ein Ester oder ein Salz davon

C-COOH

(Vd) 0-R"

(HIa)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

C-COOH

Il

OH (Ve)

oder ein Ester oder ein Salz davon

-COOH

(IUa) °"^R

oder ein Ester oder ein Salz davon

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-JP"- 293643A

H₂N

C-COOH

0-R*

(IIIb)

Einfuhrung der Aninoschutzgruppe

Jl \~ C-COOH

ί . 0-R'

(IIIC)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

;-cooH

0-R

(IHc)

Eliminierung der Aminoschutzgruppe

C-COOH Il

(HIb)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

c-z

N Entesterung

0-R'

:-cooH

0-R'

(HId) (IHe)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

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(7)

N-

—ν α_// \~ C-COQa

.ο / Il

Einführung einer niederen Alkoxy carbonylgruppe

C-COOH

|| N

(Ulf)

oder ein Ester oder •in Salz davon (mg)

oder ein Ester oder «in Salz davon

(8) N

-cooH.

O-R

Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe

C-COOH

N ί 2

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

U —>

(Uli)

oder ein Ester oder ein Salz davon

Einführung der Hydroxyschutzgruppe

J

C-COOH

0-R

(UIh)

oder ein Ester oder ein Salz davon

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(IHk)

oder ein Ester oder - oder ein Ester oder

ein Salz davon «in Salz davon

worin bedeuten:

112 2 2 2

R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

R, niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl, h

R* Azido(niedrig)alkyl, X Halogen und

Z verestertes Carboxy.

Die hier verwendeten Ausdrucke sind wie folgt definiert:

a) Die Teilstruktur der Formel

-C-CO-Il N

¹ Ο-ΙΓ

umfaßt die beiden nachfolgend angegebenen geometrischen Formeln!

-C-CO- H un	-C-CO- d κ
2 N-O-R	2 " R-O-N
(syn-Isomeres)	(anti-Isomeres)

Bezüglich der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität sei be-

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«3

Merkt, daß ein syn-Isomeres der Verbindung (l) eine viel höhere antimikrobiell« Aktivität aufweist als das entsprechende anti-Isomere und daß demgemäß das syn-Isomere der Verbindung (i) als ontimikrobielles Mittel bevorzugt ist gegenüber dem entsprechenden anti-Isomeren in bezug auf seinen prophylaktischen und therapeutischen Wert.

b) Die Thiazolylgruppe der Formel

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) steht bekanntlich in Tautomerie-Beziehung zu einer Thiazolinylgruppe und die Tautomerie zwischen der Thiazolylgruppe und der Thiazolinylgruppe kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:

1 1'

(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R Imino oder

geschütztes Imino bedeutet).

Es ist daher selbstverständlich, daß diese beiden Gruppen im wesentlichen gleich sind und daß die aus solchen Gruppen bestehen· den Tautomeren als die gleichen Verbindungen angesehen werden. Deshalb gehören beide tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül in den Rahmen der vorliegenden Erfindung und sie werden hier der Einfachheit halber durchgehend durch den Ausdruck "Thiazolyl" mit der nachfolgend angegebenen Formel bezeichnet

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(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat).

Nachfolgend werden die hier verwendeten verschiedenen Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Der Ausdruck "Schutzgruppe" in den Ausdrücken "geschütztes Amino" und "geschütztes Amino(niedrig)alkyl" kann umfassen eine konventionelle N-Schutzgruppe, wie Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl unddgl.), Halogen(niedrig)alkyl (z.B. Trichlormethyl, Trichloräthyl, Trifluormethyl und dgl.), Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes AlkyIiden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dgl.

Bei einem geeigneten Acyl fur die N-Schutzgruppe kann es sich handeln um eine aliphatische Acylgruppe und um eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele fUr das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.),

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vorzugsweise ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

niederes AJkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propan-

sulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.);

Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl

und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxy-

carbonyl und dgl.) und dgl.

Das Acyl gemäß der obigen Definition kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl. und ein bevorzugtes Beispiel ist Mono (oder Di- oder Tri)halogen-(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.).

Die N-Schutzgruppe kann außerdem umfassen das Reaktionsprodukt einer Si lan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen können sein Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysilylchlorid, Bortrichlorid, Butoxybordichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dgl.

Die Ausdrücke "niederes Alkyl" und "niederer Alkylrest" in den Ausdrücken "Amino(niedrig)alkyr', "geschütztes Amino(niedrig)-olkyl", "Hydroxy(niedrig)alkyl", "geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl",

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"niederes Alkylthio(niedrig)alkyl", ^MCarboxy(niedrig)alkyl^H _# "verestertes Carboxy(niedrig)alkyl^lt und "niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl" können umfassen einen Rest eines unverzweigten und verzweigten Alkans mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., vorzugsweise eines solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Schutzgruppe" in dem Ausdruck "geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkyl" kann umfassen eine konventionelle 0-Schutzgruppe, wie Acyl gemäß der obigen Definition oder dgl.

Der Ausdruck "CL-Cg-Cycloalkyl" kann umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um Cg-C.-Cycloalkyl.

Der Ausdruck "niederes Alkenyl" kann umfassen einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten Alkens mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "niederes Alkinyl" kann umfassen einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten Alkins mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Pentinyl, 5-Hexinyl und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" in dem Ausdruck "eine hetero-

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cyclische Gruppe, substituiert durch Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder sowohl durch Amino als auch durch niederes Alkyl" kann umfassen eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthält. Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein ι

eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen, wie z.B. Furyl; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Picolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl(wie 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-I,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.;

eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-ThiadiazoIyI und dgl.) und dgl.; und dgl.

Der Ausdruck "geschütztes Carboxy" kann umfassen verestertes Carboxy, dmidiertes Carboxy und dgl.

Geeignete Beispiele für "einen Ester" und "einen Esterrest" in dem "veresterten Carboxy" können sein ein niederer Alkylester

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(wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, l-Cyclopropyläthylester und

dgl.);

ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl·); ein niederer Alkinylester (wie Athinyl-, Propinylester und dgl.);

ein niederer Alkoxy(niedrig)alkylester (wie Methoxymethyl-,

Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyöthyl-, 1-Äthoxyäthyl-

ester und dgl.);

ein niederer Alkylthio(niedrig)alkylester (wie Methylthiomethyl-,

Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und

dgl.);

ein Halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodöthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-

ester und dgl.);

ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-,

Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivoloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2- Propionyloxyäthylester und dgl.);

ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-,

2-Mesyläthylester und dgl.);

ein Ar(niedrig)alkylester, wie z.B. ein Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-,

Trityl-, Benzhydryl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxy-

benzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.);

ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-,

XyIy1-, Mesityl-, Cumenyl-, Salicylester und dgl.);

ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z.B. Tri(niedrig)alkyl- »ilyl-, Di(niedrig)alkylalkoxysilyl- oder Tri(niedrig)alkoxy siIy!verbindung, wie z.B. ein Tri(niedrig)alkylsilylester (wie

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ein Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.) ein Di(niedrig)-alkylalkoxysilylester (wie ein Dimethylmethoxysilyl-, Dimethylöthoxysilyl-, Dimethylmethoxysilylester und dgl.) oder ein Tri-(niedrig)alkoxysilylester (wie ein Trimethoxysilyl-, Triöthoxy-•ilylester und dgl.) oder dgl.

Bevorzugte Beispiele fUr den Ester können insbesondere sein ein Nitrophenyl(niedrig)alkylester (wie ein 4-Nitrobenzyl-, 4-Nitrophenöthylester und dgl.), ein niederer Alkylester (wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexylester und dgl.).

Bezüglich des Ausdrucks "veresterter Carboxyrest" in dem Ausdruck "verestertes Carboxy(niedrig)alkyl" sei auf die oben genannten Beispiele für verestertes Carboxy hingewiesen.

1 4 Bevorzugte Beispiele fur R bis R sind insbesondere folgende:

Bevorzugte Beispiele fUr R können sein Amino oder Acylamino [insbesondere niederes Alkanoylamino (wie Formamido, Acetamido und dgl.) oder Trihalogen(niedrig)alkanoylamino (wie Trifluoracetamido und dgl.)].

Bevorzugte Beispiele fur R können sein niederes Alkyl (wie

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dgl.), Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und dgl.), Acylamino-(niedrig)alky.l [insbesondere niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminoäthyl, Propoxycarbonylaminopropyl, t-Butoxycarbonylaminoäthyl, t-Butoxycarbonylaminopropyl und dgl·)], Hydroxy(niedrig)alkyl (wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl,

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Hydroxypropyl und dgl.), Acyloxy(niedrig)alkyl [insbesondere niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl (wie Formyloxymethyl, Formyloxyöthyl, Acetoxyäthyl, Formyloxypropyl und dgl.)], niederes Alkylthio(niedrig)alkyl (wie Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Xthylthioäthyl und dgl.)/ Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxynethyl, Carboxypropyl und dgl.), verestertes Carboxy(niedrig)-alkyl [insbesondere niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonyläthyl und dgl.)], C^-C^-Cycloalkyl [insbesondere C₅-C,-Cycloalkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.)], niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.) oder niederes Alkinyl (wie Athinyl, Propargyl und dgl.).

3 Bevorzugte Beispiele fur R können sein eine ungesättigte 5-

bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die substituiert ist durch Amino(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonylamino-(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder sowohl Amino als auch niederes Alkyl [insbesondere Amino(niedrig)-alkyltetrazolyl (wie l-Aminomethyl-lH-tetrazol-5-yl, l-(2-Aminoäthyl)-!H-tetrazol-5-yl, 1 -(3-Aminopropyl)-l H-tetrazol-5-yl und dgl.), niederes Alkoxycarbonylamino(niedrigJalkyltetrazolyl (wie l-Methoxycarbonylaminomethyl-1 h-tetrazol-5-yl, 1-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl, l-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yl und dgl.), Hydroxy(niedrig)alkyltetrazolyl (wie 1-Hydroxymethy1-1H-tetrazol-5-yl, 1-(2-Hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(3-Hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl und dgl.) oder Triazolyl, substituiert sowohl durch Amino als auch niederes Alkyl (wie 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-5-öthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl und dgl.)] oder eine ungesättigte

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5» bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die substituiert ist durch Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)-alkyl [insbesondere Amino(niedrig)alkylthiadiazolyl (wie 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-Aminoäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und dgl.) oder niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkylthiadiazolyl (wie S-Methoxycarbonylaminomethyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl, ö-t-Butoxycarbonylaminomelhyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-l ,S^-thiadiazol^-yl und dgl.)].

4 Ein bevorzugtes Beispiel fur R kann sein Carboxy.

Zu geeigneten "Salzen" bzw. "pharmazeutisch verträglichen Salzen" der Verbindung (I) gehören die konventionellen Salze, insbesondere die nicht-toxischen Salze und dabei kann es sich handeln um ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z.B. ein Amiηsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglircamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris(hydroxymethylamino)methan-, Phenäthylbenzylaminsalz und dgl.), ein organisches Carbonsäureoder Sulfonsäuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dgl.), ein basisches oder saures Aminosäuresalz (wie z.B. ein Arginin-, Asparginsäure-,

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Glutaminsäure-, Lysin-, Serinsalz und dgl.) und dgl.

Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) näher erläutert.

Verfahren A; N-Acylierung

Eine Verbindung (i) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (il) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon auf konventionelle Weise unter Anwendung der sogenannten Amidierungsreaktion, wie sie in der ß-Lactamchemie bekannt ist.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (il) kann umfassen ein konventionelles Reaktionsfähiges Derivat, wie es bei den verschiedensten Amidierungsreaktionen verwendet wird, wie z.B. ein Isocyanato-, Isothiocyanatoderivat, ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (wie Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dgl.), mit einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, ρ-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynpphthoaldehyd, Furfural, Thiphencarboxaldehyd und dgl. oder des entsprechenden Hydrats, Acetals, Hemiacetals oder Enolats davon), mit einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Athylacetoacetat und dgl. oder des entsprechenden Ketals, Hemiketals oder Enolats da von), mit einer Phosphorverbindung

0 3Ι1Π1 2/0085

(wie Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid und dgl.) oder mit einer Schwefelverbindung (wie Thionylchlorid und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes Salz fUr die Verbindung (il) kann ein solches sein, wie es oben für die Verbindung (i) angegeben worden ist.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (Hl) kann umfassen beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dgl., und ein bevorzugtes Säurehalogenid ist beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefeisäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenol-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, l-Hydroxy-6-chlorbenzo-

0 3 :-1 7/0885

« 293643A

triozo1 und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (ill) kann umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. einem tertiären Amin (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Ν,Ν-Dimethylanilin-, Pyridinsalz und dgl.), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie z.B. ein Hydrochlon d, Hydrobromid und dgl.) und dgl.

Die geeigneten reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen (il) und (Hl) können in beliebiger Weise aus den oben genannten Verbindungen ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der praktisch verwendeten Verbindungen (II) und (Hl) und den angewendeten Reaktionsbedingungen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reakti. on nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer beliebigen Mischung davon ausgewählt.

Wenn das Acylierungsmittel (Hl) in Form der freien Säure oder in Form seines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung (wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-^-diäthylaminocyclohexyl^arbodiimid, N, N¹-

ü::' ' 1 ? I ο \\ R 5

Diöthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N¹-(3-dinethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.), einer Bisimidazolidverbindung (wie N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol) und dgl.), einer Iminverbindung (wie Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dgl.), einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen, ß-Chlorvinylüther und dgl.), 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy/-6-chlor-1H-benzotriazol, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, einer Phosphorverbindung (wie Polyphosphorsäure, Trialkylphophit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Diäthylchlorphosphit, Orthophenylenchlorphosphit und dgl.), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen oder dgl., durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kuhlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Verbindung (i) in einer hohen Ausbeute wird vorzugsweise ein syn-Isomeres des Acylierungsmittels (Hl) verwendet und vorzugsweise wird die Umsetzung unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das heißt, ein syn-Isomeres der Verbindung (I) kann auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, indem man die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem syn-Isomeren des Acylierungsmittels (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben angegeben, und unter etwa neutralen Bedingungen durchfuhrt.

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ihre Salze stellen wertvolle

3 0 017/0885

antimikrobielle Mittel dar und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend erläuterten anderen Verfahren verwendet werden.

Verfahren B; Thioverätherung

Eine Verbindung (i) oder ein Salz davon kann hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit eiqer Thiolverbindung (V) oder eines Salzes davon.

Bei der "Acylgruppe" für R der Ausgangsverbindung (IV) kann es sich handeln um niederes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Acetyl, Propionyl und dgl.), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl und dgl.) oder dgl.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (IV) ist ein solches, wie es oben fUr die Verbindung (l) beispielhaft angegeben worden ist·

Ein geeignetes Salz der Thiolverbindung (V) kann umfassen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Säuresalz, wie z.B. ein Hydrohalogenid (wie z.B. ein Hydrochlofid, Hydrobromid und dgl.) oder dgl.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Diät hy lather, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, einer Pufferlösung oder in irgendeinem anderen Losungsmittel, welches die RSaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im

0 3 r- ο 1 11 Π Π S 5

Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) und/oder die Thiolverbindung (V) in freier Form verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, .Alkalimetallbicarbonate, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und dip Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahren C; Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R

Eine Verbindung (I ) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (i ,) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion

C 4

zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten Amino fUr R unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion kann nach einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.

Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem man eine Säure verwendet (saure Hydrolyse), bei dem man eine Base verwendet . (basische Hydrolyse) oder bei dem man Hydrazin verwendet, und dgl. Unter diesen Verfahren ist die saure Hydrolyse eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Acylgruppen, wie niederes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl und

V/0BB5

dgl.), Aralkyl (wie Trityl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycarbonyl und dgl.), substituiertes niederes Alkanoyl, substituiertes niederes Alkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, niederes Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dgl. Zu einer geeigneten Säure, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden kann, kann gehören eine organische oder anorganische Säu.re, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, ρ-ToIuο1-sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder Destillation unter vermindertem Druck leicht von dem Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dgl. Die fUr die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produkts sowie der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei einem geeigneten Lösungsmittel kann es sich handeln um ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, welche(s) diese Reaktion nicht nachteilig beeinrlußt. Die unter Verwendung von Trifluoressigsäure durchgeführte Hydrolyse wird durch Zugabe von Anisol beschleunigt.

Die basische Hydrolyse kann vorzugsweise angewendet werden zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. einer Acylgruppe, wie Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl. Zu einer geeigneten Base kann beispielsweise gehören eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und

0 3 ^Γι 0 1 ? / 0 S fi 5

dgl·)/ ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkalinetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dgl.), ein Alkalimetallhy!drogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dgl.) oder dgl., und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethy1-amin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, ein Anionenaustauscherharz oder dgl. Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, wird häufig in Wasser oder in einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die,Hydrolyse, in der Hydrazin verwendet wird, kann zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. dibasischem Acyl, wie Succinyl, Phthaloyl oder dgl., angewendet werden»

Die Reduktion kann angewendet werden zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Acyl, wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Arr (niedrig)olkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl., Ar(niedrig)-alkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.) und dgl. Eine geeignete Reaktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl.), eine konventionelle katalytieche Hydrogenolyse und dgl.

030012/0885

Außerdem kann eine Schutzgruppe, wie z.B. Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, eliminiert werden durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in beliebiger Weise ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und dem angewendeten Verfahren-, und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kuhlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Das Verfahren umfaßt auch die Fülle, bei denen die Aminoschutz-

2 3

gruppen des geschützten Amino(niedrig)alkylrestes in R und R im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung eliminiert werden und/oder das geschützte Carboxy fur R gleichzeitig in das freie Carboxy überführt wird.

Bezüglich dieses Verfahrens sei darauf hingewiesen, daß der Zweck dieses Verfahrens darin besteht, die im allgemeinen aktivere Verbindung (i ) herzustellen durch Eliminieren der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe der Verbindung (i ,), die nach anderen Verfahren, wie sie weiter oben oder nachfolgend beschrieben sind, hergestellt worden ist.

3 Verfahren D; Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R

Eine Verbindung (l .) oder ein Salz davon kann hergestellt werden,

indem man eine Verbindung (i ,,) oder ein Salz davon einer Elimi-

nierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten

0 3 Π 0 1 ? / 0 R 8 5

2936A3A

A«ino(niedrig)alkylrest für R unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfaßt auch den Fall, daß die Aminoschutzgruppen des geschützten Amino fur R und des geschützten Amino(niedrig)-

alkyl fur R im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung eliminiert werden und/oder das geschützte Carboxy fUr.R gleichzeitig in die freie Cargoxygruppe Überfuhrt wird.

Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe

Eine Verbindung (I ) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (i ,) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe des geschützten

2
Hydroxy(niedrig)alkyl für R unterwirft. Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie in dem oben genannten Verfahren C beschrieben durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfaßt auch die Fülle, bei denen die Aminoschutzgruppe

2
von geschütztem Amino für R und/oder des geschützten Amino(niedrig)-

2 3

alkylrestes in R und R im Verlaufe der Reaktion oder bei der

Nachbehandlung eliminiert werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) freies Amino fur R , eine freie Amino(niedrig)alkyl-substituierte heterocyclische Gruppe

3 4

für R und/oder freies Carboxy für R aufweist, kann sie auf konven-

030012/0885

tionelle Weise in ihr Salz, insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, Überfuhrt werden.

.2

Verfahren F: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R

¹ c

Eine Verbindung (l_f) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (I.,) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten Amino(niedrig)alkyl fur R unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie das obige Verfahren C durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfaßt auch die Fälle, bei denen die Aminoschutzgruppe des geschützten Amino fUr R und/oder der geschützte Aminorest in R während des Verlaufs der obigen Reaktion oder während der Nachbehandlung eliminiert werden und/oder das geschützte Carboxy fUr R gleichzeitig in die freie Carboxygruppe Überfuhrt wird.

2 Verfahren G; Carboxybildung in R

Eine Verbindung (i ) oder ein Salz davon kann hergestellt werden,

indem man eine Verbindung (i ,) oder ein Salz davon einer Reaktion

9 zur Umwandlung eines veresterten Carboxyrestes in einen Carboxyrest unterwirft. Die Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise einer Hydrolyse, einer Reduktion oder dgl., durchgeführt.

Die Hydrolyse kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C angegeben durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung eines konventionellen Reduktionsmittels, wie es fUr die überführung

03Ü012/08RS

der veresterten Carboxylgruppe in eine freie Carboxygruppe angewendet wird, durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl*), von Palladium auf Kohle, Palladiumoxid, Platinoxid und dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Esters und des angewendeten Verfahrens ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kuhlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Verfahren H; Carboxybildung Eine Verbindung (I, ) oder ein Salz davon kann hergestellt werden,

indem man eine Verbindung (i,,) oder ein Salz davon einer Eliminiert

rungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe an dem Carboxy fur

4 R unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren G beschrieben durchgeführt werden·

Die in den vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden· Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) freies Amino fur

1 2

R , freies Amino(niedrig)alkyl fur R , eine freie Amino(niedrig)-

·> alkyl-substituierte heterocyclische Gruppe für R und/der freies Carboxy für R aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches SaIz₁ Überfuhrt werden.

0 012/0885

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, weisen hohe antimikrobielle Aktivitäten auf, die das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen und wertvolle antimirkobielle Mittel darstellen.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (i) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten fUr einige repräsentative Verbindungen (i) angegeben*

1.) Antibakterielle in yitro-Aktivität Ί.) Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des

nachfolgend beschriebenen Zweifαch-Agarplatten-VerdünnungsVerfahrens

bestimmt.

Eine ösenfullung einer Ubernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Sojabrühe wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, ausgestrichen und 20 Stunden lang bei 3/ C inkubiert. Es wurde die !minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedruckt in Mg/ml, bestimmt.

0 3 -j j 1 ?/ 0 8 8 5

2.) Testverbinclung

N_r.l ..... 7-[2-(2-Aminothiazol —4-yl)-2-(3-amino-

propoxyimino)acetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure — trihydrochlorid (syn-

Isomeres)

Nr.2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-

athoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-aminoathyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbopsäure *. ' trihydrochlorid (syn-Isomeres)

Nr.3 7-[2-(2-Ajninothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxy-

iminoacetamido]-3-[1-(2-aminoathyl)-IH-tetrazol-5-ylthi.omethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres)

Nr.4 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy-

gthoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyöthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure — hydrochlorid (syn- Isomeres)

Nr.5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxy-

iminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-IH-

tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

0 op η -j ? / ΟΠ Β 5

—~-^_Verbindung Nr.. Test stamme -^"^—_^_	1	2	3	4	5
Escherichia coli NIHJ JC-2	0.200	0.390	0.100	0.200	0.390
Klebsiella pneumoniae 20	0.200	0.100	0.100	0.050	0.100
Proteus vulgaris 2	1.560	1.560	0.050	0.050	0.050
Serratia marcescens 35	100.000	3.130	12.500	25.000	50.000
Enterobacter eloacae 60	6.250	1.560	12.500	25.000	50.000
Enterobacter aerogenes 20	6.250	0.390	6.250	12.500	6.250

7Γ O

N O

3 «+

φ (β

►1 O

0»

•Ρ-CO

Für die prophylaktische und/oder therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung (i) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches eine oder ■ehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff (aktiven Bestandteil), gegebenenfalls im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der fUr die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate, (pharmazeutischen Mittel) können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere Üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zwar variieren und sie hängt auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem Grad der Infektion sowie von der Art der verabreichten aktiven Verbindung (i) und dgl. ab, eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der aktiven Verbindung (I) reicht jedoch aus fUr die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung (I) in einer Menge zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 mg/kg verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

02 3 012/0885

Herstellungsbeispiel 1

1.) 2,91 g Allylbromid wurden zu einer gerührten Suspension von 10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat (syn-Isomeres), 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 4,54 g Kaliumcarbonat unter EiskUhlung über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft und es wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser zu der dabei erhal-. tenen Lösung wurde die Lösung 2 mal mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit einer Lösung von η-Hexan und Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,4 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 132°C.

I.R. ν ^Nui^o1 : 3380, 1735, 1520, 1550 cm"¹

JU 2 Jv

N.M.R. δ CDMSO-dg, ppm) : 1.08 (3H, t, J=7Hz),

3.96 (2H/ q, J=7Hz), 4.54 (2H, bTeit- d, J=5Hz), 5.0-5.5 (2H, m), 5.6-6.3 (IH, m), 6.90 (15H, breit s), 7.74 (IH, s)

2.) Eine Lösung von 8,7 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 42,5 ml 50 #iger Ameisensäure und 42,5 ml Tetrahydrofuran wurde 40 Minuten lang bei 60 C gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit einer wäßrigen

0 3 .; 01 ? / 0 S 0 5

Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand einer SauIeηChromatographie an Silicagel unterworfen, wobei nacheinander mit Benzol und Äthylacetat eluiert wurde, wobei man 3,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyininoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 102 bis 104 C.

I.R.' ν ^⁰¹ : 3460, 3260, 3130, 1725, 1620,

1540, 1460 cm"¹

N.M.R. 6(DMS0-d₆, ppm) : 1.25 (3H, t, J=7Hz),

4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, d,d, J*5Hz, IHz), 5.0-5.5 (2H, m), 5.6-6.5 (IH, m), 6.95 (IH, S), 7.28 (2H, s)

3.) Eine Lösung von 3,6 g Athyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 14,1 ml einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxidlösung, 14,1 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei 40 C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Nachdem die Lösung mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure unter Eiskllhlung auf pH 2,8 eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 187 C (Zers.).

030012/0885

^V max^{01 : 335}O, 1630, 1580, 1460 cm"¹

N..M.R. 5CDMSO-Ci₆, ppm) : 4.61 C 2H, d, J-6Hz),

5.1-5.5 C2H, m), 5.7-6.2 ClH, m), 6.84 ClH, s), 7.25 C2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 2

1.) Eine Mischung von 56,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 280 ml N,N-Dimethylformamid, 72,3 g Kaliumcar-' bonat und 43 g Propargylbromid wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 71,2 g Äthyl-2-propargyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

^{lm R}* ^V max"^{1 : 3280}» ³²²⁰' ²¹²⁰> 1735, 1670 cm'¹

2.) Eine Mischung von 71,2 g Äthyl^-propargyloxyimino^-oxobutyrat (syn-Isomeres), 81 ml Essigsäure und 50,2 g Sulfurylchlorid wurde 10 Minuten lang bei 40 C und dann 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 61,6 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat in ^corm eines Öls erhielt*

I. R. v £*^lm : 3300, 2130, 1745, 1720, 1675 cm"¹

N.M.R. 6CCCi₄, ppm) : 1.39 C3H, t, J=7Hz), 2.57

(IH, t, J=2Hz), 4.36 C2H, q, J=7Hs), 4.56 C2H, s), 4.86 C2H, d, J»2Hz)

3.) Eine Mischung von 61 g Äthyl^-chlor-S-oxo^-propargyloxyimino-

0 3 (J Π 1 ? / 0 Π 8 5

butyrat (syn-Isomeres), 20 g Thioharnstoff, 35,8 g Natriumacetat-3-hydrat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurde 1,25 Stunden lang bei 40 C gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 35,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt.

^{: 3290}> 2220, 1729 cm"¹ *N.M,R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 1.28 (3H, t, J= 7Hz),

3.49 (IH, t, J=3Hz), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 4.76 (2H, d, J=3Hz), 6.95 (IH, s), 7.29 (2H, s).

4.) Eine Mischung von 2,8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 23 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran und 22,17 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde 5 Stunden lang bei 30 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 1,924 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsä'ure (syn-Isomeres) erhielt.

IR V J · 9iQf) i7>in

^Χ·^Λ· ^v _max · Ziyu, 1740 an

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.47 (IH, t, J-I.5Hz),

4.74 (2H, d, J-I.5Hz), 6.90 (IH, s)

Herstellungsbeispiel 3

1.) Eine Mischung von 15,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 27,5 g 2-Bromäthylbenzoat, 20,7 g Kaliumcarbonat, 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 25 ml Äthylacetat wurde

03001 2/088B

293Β43Α

4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 28 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

2.) Eine Lösung von 28 g 2-(2-Benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 13,5 g Sulfurylchlorid und 30 ml Essigsäure wurde 10 Minuten lang bei 40 C und 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt* Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

3.) Eine Mischung von 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 7,76 g Thioharnstoff, 8,37 g Natriumacetat, 75 ml Wasser und Äthanol wurde 1 Stunde lang.bei 40 C gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 9 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. 5 (DMS0-d₆, ppm) : 1.28 (3H, t, J=7Hz),

4.34 (2H, q, J= 7Hz) , 4.56 (4H, m), 6.44 (2H, br_eit s), 6.68 (IH, s), 7.68-7.34 (3H, m), 8.06 (2H, d,d, J«8Hz, 2Hz)

4.) Eine Lösung von 8,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyä'thoxyimino)acetat (syn-Isomeres), in einer Mischung aus 35 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung, 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran, wurde 9 Stunden lang bei 40 C und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung

030012/0885

wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 3,3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn- Isomeres) erhielt·

^I#R- ^V max^{01 : 3350}» ^307S» 1680, 1620 cm"¹ N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.64 '(2H"', t, J=SHz),

4.10 (2H, t, J-SHz), 6.84 (IH, s), 7.16 (2H, m)

5.) Eine Lösung von 1,6 g Ameisensäure und 3,6 g Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerUhrt. Nach dem Abkühlen wurde 1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Diisopropyläther zugegeben und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ο (DMSO-d^ _ppa) _{: 4}.3₈

s), 8.26 (IH, _s) 8-S4 (IH, s)

Herstellungsbeispiel 4

1·) Eine Mischung von 7,97 g Chlorine thy It hiomethan, 15,1 g gepulvertem Kaliumiodid und 79 ml Aceton wurde 1 Stunde lang bei

03Ü0 12/0885

Raumtemperatur gerührt, die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Die Waschwasser und das FiItrat wurden miteinander vereinigt und zu einer gerührten Suspension von 17,5 g Ä'thyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat (syn-Isomeres) und 1 5,5 g pulverformigern Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde in Xthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ölige Rückstand wurde einer SäulenChromatographie an SiIicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man 2,4 g Athyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 131 C.

I.R. v J^j⁰¹ : 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm"¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 1.32 (3H, t, J*7Hi),

2.22 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (2H, s), 7.67 (IH, _s), 8.56 (IH, s)

2.) Eine Mischung von 2,4 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres), 23,8 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung und 19,8 ml Methanol wurde 2,5 Stunden lang bei 30 C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 /iiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das

030 0 12/0885

Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 &ger Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,13 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyininoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 157 C (Zers.).

I.R. v ^Nu3^o1 _: 3210, 3160, 3075, 1700, max -

1555 cm"¹

N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 2.24 (3H, s),

5.31 (2H, s), 7.61 (IH, s),

8.57 (IH, s), 12.73 (IH, s)

Herstellungsbeispiel 5

13,2 g Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 38,4 g N-Phthalimidoxyäthylphthalimid in 400 ml Äthanol bei 65°C zugegeben und 1 Stunde lang bei 65 bis 70 C gerlihrt. Nach der Zugabe von 28 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 280 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung unter Eiskuhlung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 /üger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt. Nach dem Waschen der Lösung mit Äthylacetat wurden 400 ml Äthanol und 16,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylsäure zu der Lösung zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei pH 4,5 bis 4,8 bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und zu dem Ruckstand wurde Äthylacetat zugegeben„ Die Lösung wurde mit konzen·

3 0 0 12/0885

-MT-

* 2938434

trierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und mit einer 10 /Sigen Natriumhydroxidlösung auf pH 5,6 eingestellt. Zu der Lösung wurden 600 ml Dioxan, 16,0 g Triäthylamin und 23,6 g 2-tert.-ButoxycaΓbonyloxyimino-2-phenylacetonitril zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Ruckstand mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 /Si ge r Chlorwasserstoff säure unter Eiskuhlung auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde mit Diisopropyltither pulverisiert, wobei man 13,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminotithoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^J'^R' ^V max^{01 :} 3140, 1698, 1604 cm"¹

N.M.R. 6 (DMS0-d₆, ppm) : 1..37 (9H₁S), 3.20 (2H, m),

3.97 (2H, m), 7.33 (IH, s), 8.50 ClH, s)

Herstellungsbeispiel 6

8,0 g Trimethylsilylphosphit wurden zu einer Lösung von 3,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)essigsöure (syn-Isomeres) und 5,4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 20 ml Pyridin zugegeben und es wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden bei 5 bis 10 C 10 ml

0 3 J 012/0885

Wasser zugegeben und im Vakuum eingedampft. Zu dem Ruckstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und mit 10 &ger Chlorwasserstoff säure wurde auf pH 1,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 tigern Natriumhydroxid auf pH 7,0 eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 30 ml Dioxan, 6,0 g Triäthylamin und 4,9 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril zugegeben und es wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Ruckstand Äthylacetat zugegeben und mit 10 &ger Chlorwasserstoffsäure wurde unter Eiskuhlung auf pH 6,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und es wurde Xthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 &ger Chlorwasser stoffsäure unter Eiskuhlung auf pH 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)- essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

¹ ·' 3140, 1698, 1604 cm'¹ Herstellungsbeispiel 7

10 g 100 &ges Hydrazinhydrat, 35 g N-Phthaliminoxypropylphthalimid, 8,86 g 2-(2-Formamdiothiazol-4-yl)glyoxylsäure und 29,6 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 6,0 g 2-(2-Formamidothiozol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxy-

03 0 012/0885

imino)essigsä*ure (syn-Isomeres) erhielt.

^v Sax^{01 : 3360}> ³¹⁷⁰» ¹⁷⁰⁰» 1570, 1540 cm"¹ N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.40 (9H, s), 1.80

(2H, m),' 3.07 (2H, in), 4.18 (2H, ■t,.J-7H2), 7.57 (IH, s), 8.57 (IH, s), 12.7 (IK, breit s)

Herstellunqsbeispiel 8

1.) Eine Lösung von 146 g N-(3-Aminopropyl)acetamid in 710 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 52 g 97 /Sigem Natriumhydroxid in 620 ml Wasser zugegeben und dann wurden über einen Zeitraum von 35 Minuten bei -1 bis 3°C 96 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 2 C gerührt. Zu der Natrium-N~(3-acetamidopropyl)dithiocarbamat enthaltenden Mischung wurden Über einen Zeitraum von 35 Minuten bei 0 bis 5 C 179 g Methyljodid zugetropft und dann wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Dioxan wurde im Vakuum aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert (300 ml, 200 ml χ 4). Die Extrakte wurden Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 193,18 g Methyl-N-(3-acetamidopropyl)dithiocarbamat in Form eines Öls erhielt.

2.) eine Mischung einer Lösung von 193 g Methyl-N-(3-acetamido-» propyl)dithiocarbamat in 610 ml Dioxan und einer Lösung von 79,42 g Natriumazid in 500 ml Wasser wurde 4 Stunden lang unter

030012/0885

Rückfluß gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther (2 χ 150 ml) gewaschen ■it 17,5 /^iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt und in einem Eisbad gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser gewaschen, wobei man 91,75 g 1-(3-Acetamidopropyl)-lH-tetrazol-5-thiol in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 152 bis 154°C.

U.M. R. Cd₆-DMSOO

δ : 1.87 (3H, s) , 1.97 C2H, in), 3.17

(2H, nO, 4.28 (2H, t, J= 7Hz) ,

7.9 (IH, breit s) , 15.0 (IH, br_eit s)

3.) Eine Mischung von 85 g 1-(3-AcetamidopropyI)-IH-tetrazol-5-thiol und 1 1 6 η Chlorwasserstoffsäure wurde 75 Minuten lang unter Ruhren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Vakuum eingeengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Hexan und Diäthyläther gewaschen, wobei man 67,15 g 1-(3-Aminopropyl)-1H-tetrazol-5-thiolhydrochlorid erhielt.

N.M.R. (D₂O)

δ : 2.4S (2H,.m), 3.23 (2H, t, J=7Hz), 4.50 (2H, t, J=7Hz)

4·) Eine Lösung von 12,3 g 2-t-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril in 30 ml Dioxan wurde unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 9,78 g 1-(3-Aminopropyl)-lH-tetrazol-5-thiolhydrochlorid und 11,1 g Triäthylamin in einer Mischung aus 25 ml Dioxan und 25 ml Wasser zugegeben und dann wurde die erhaltene Mischung 1,75 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Diäthyläther und eine geringe Menge Wasser zugegeben. Nach dem Schütteln wurde die

030012/0885

wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht wurde 2 mal mit 10 tigern Kaliumcarbonat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt, 3 mal mit Diäthylather gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet .und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Ol (10,92 g) wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 9,6 g 1-[3-(N-t-Butoxycarbonylamino)-propyl]-1H-tetrazol-5-thiol erhielt, F. 75 bis Tt C.

I.,R. (Nujol) : 3380, 3260, 1650, 1330, Π 70

1050 cm"¹ N.M.R. (CDC*-)

* /l.SO (9H, S3, 2.14 (2H, m) , 3.25 C2K, m), 4.39 (2K, t, J=7Kz), 4.9-6.7 (IH, breit)

Beispiel 1

1.) Eine Lusung von 1,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml trockenem Äthylacetat wurde zu einer Mischung von 0,5 g trockenem Dimethylformamid, 2,0 ml trockenem Äthylacetat und 1,0 g Phosphorylchlorid zugegeben, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurden 2,0 g 7-Amino-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, bei 40 C gerührt und auf -10 C abgekühlt. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung bei -5 bis -10 C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat

030012/088S

wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Xthylacetat und Diäthylather nacheinander gewaschen. Nach der Entfernung des restlichen Äthylacetats und Diäthyläthers durch Hindurchleiten von Stickstoffgas wurde die wäßrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit gekühltem Wasser gewaschen und dann Über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 2,10 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt·

I.R. (Nujöl)

ν max : 1760, 1660 cm N.M.R. (DMSO-d₆)

δ ppm : 3.46-4.04 (4H, m), 3.90 (3H, s) , 4.12-4.53 (4H, m), 5.12 (IH, d, J»5.0Hz), 5.79 (IH, d,d, J=5.0Hz, 8.0Hz), 7.42-(IH, s) , 8.52 (IH, s) , 9.67 (IH, d, J=8.0Hz)

2.) Eine Mischung von 2,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-nethoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyöthyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cexhem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,73 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 14,0 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlö'sung gelöst und dann mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 angesäuert. Die Niederschläge wurden gesammelt, mit gekühltem Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei nan 1,1 g 7»[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-

030012/0885

3-[1-(2-hydroxyäthyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

ν max : 3350, 1775, 1670, 1635 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆)

ppm : 3.33-4.10 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.10-4.61 (4H, m), 5.11 (IH, d, J«4.3Hz), 5.77 (IH, d,d, J«4.3Hz, 8.0Hz),. 6.76 (IH, s) , 9.60 (IH, d, J-8.OHz)

Beispiel 2

1.) Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[1-(2-hydroxyöthyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure und 5,9 g TrimethylsiIyI-acetamid in 40,0 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoessigsä'ure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 22,0 ml trockenem Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (i) behandelt, wobei man 2,79 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyathyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

ν max : 3180, 1770, 1665 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆)

ppm : 3.48-3.95 (4H, m), 4.03-4.50 (4H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 5.01-5.54 (3H, m), 5.65-6.60 (2H, m), 7.41 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.67 (IH, d, J»8.5Hz)

Ü3C012/088S

-Ff-

2·) 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetaeido]-3-[1-(2-hydroxyathyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel1(2) mit 0,94 g konzentrierter Chlorwasserstoff säure behandelt, wobei man 2,72 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ollyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

ν max : 3340, 3210, 1772, 1730, 1665 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆)

6 ppm : 3.44-3.83 (4H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 4.57 (2H, m), 4.95-5.47 C3H, m), 5.53-6.74 (4H, m), 6/82 (IH, s), 9.77 (IH, d, J»8.0Hz)

Beispiel 3

1.) Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyäthyl)iH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Tri-■ethylsilylacetamid in 40,0 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyininoessigsäure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 52,0 ml trockenem Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 0) behandelt, wobei «an 2,00 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthionethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

03CQ12/0885

I.R. (Nujol)

ν max : 3260, 1780, 1670 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆)

• 6 ppm : 3.49 (IH, m), 3.57-4.05 (4H, m), 4.09-4.67 (4H, m), 4.79 (2H, m), 5.15 (IH, d, J=S.OHz), 5.81 (IH, d,d, J«5.0Hz, 8.0Hz), 7.46 (IH, s), 8-55 (IH, s), 9.76 (IH, d, J«8.0Hz)

2.) 1,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,67 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1,19 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

ν max : 3300, 1775, 1670 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆)

δ ppm : 3.47 (IH, m), 3.56-4.00 (4H, m), 4.00-4.56 (4H, m), 4.72 (2H, m), 5.14 (IH, d, J=5.0Hz), 5.79 (IH, d,d, J-S.OHz, 8.0Hz), 6.82 (IH, S), 9.67 (IH, d, J=8.0Hz).

Beispiel 4

1.) Eine Lösung von 2,16 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyäthyl)lH-tetrazol-S-ylthiomethylj-S-cephem-^-carbonsäure in 22 ml 50 /Sigem wäßrigem Aceton und eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,48 g Dimethylformamid und 1,01 g Phosphoryl-

030012/0885

chlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 2,58 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-!H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ■(Nujol) '

ν max : 3420, 3250, 3050, 1770, 1660,

1540 cm"¹ .N.M. R. (DMSO-d₆)

S ppm : 2.23 (3H, s), 3.52-3.97 (4H, m), 4.11-4.62 (4H, m), 5.17 (IH, d, J«5Hz), S.28 (2H, s) , 5.85 (IH, d,d, J=SHz, 8Hz), 7.47 (IH, s) , 8.54 (IH, s), 9.75 (IH, d, J=SHz), 12.69 (IH, breit s)

2.) 2,5 g 7-[2-(2-Formaraidothia2ol-4-yl)-2-inethylthiomethoxyininoacetainido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthioinethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,88 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-corbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

ν max : 3350, 1780, 1670, 1630, 1540 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆)

δ ppm : 2.16 (3H, s), 3.3-3.9 (4H, m), 4.0-4.6 (4H, m), 5.08 (IH, d, J-5HZ), S.15 (2H, s), 5.76 (IH, d, d, J=5Hz. 8Hz), 6.76 (IH, s), 7.22 (2H, breit s), 9.77 (IH, d, J«8Hz)

030012/0885

Beispiel 5

1.) Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Athylacetat und eine Lösung von 1,8g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxytithoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 22,0 ml trockenem Xthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (l) behandelt, wobei man 1,10 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-■eres) erhielt.

I.R. (Nujol)

v max : 3170, 1770, 1660 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆)

δ ppm : 3.43-3.88 (4H, m), 3.95-4.60

(8H, m), 5.11 (IH, d, J=S.OHz), 5.79 (IH, d,d, J=5.0Hz, 8.0Hz), 7.42 (IH, s), 8.22 (IH, s) , 8.51 (IH, s), 9.65 (IH, d, J«8.0Hz)

2.) 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyiBinoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]· 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,66 g konzentrierter Chlorwasserstoff· säure behandelt, wobei man 0,97 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-[l -(2-hydroxyäthyl)-l H-tetrazol-5-yIthiomethylD-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

03 0 012/0885

I.R.

v max : 3300, 3100, 2970, 1770, 1735, 1640 cm"¹

N.M.R. (DMSO-d₆)

δ ppm : 3.50-3.95 (6H, m), 4.00-4.63

(6H, m), 5.14 (IH, d, J«5.0Hz),

5V28-6.85 (3H, a), 6.93 (IH, s) 9.71 (IH, d, J=8.0Hz)

Beispiel 6

1.) Ein Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,65 g N,N-. Dinethylformaroid und 1,4 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise. Zu einer gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 30 ml Äthylacetat wurden unter Eiskuhlung 3,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4—yl)-2-(3-tert.-butoxycarbony laminopropoxyimi.no )essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).

8,1 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 3,7 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Äthylacetat zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerUhrt.

Die Lösung A wurde auf einmal bei -30 C zu der Lösung zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei -10 bis -40 C gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden bei -10 C Wasser und Äthylacetat (100 ml) zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Zu der Äthylacetatschicht wurden 100 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt.

0 3 J 012/0885

Zu der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10 /Siger Chlorwasserstoffsäure wurde unter Eiskuhlung auf pH 3,8 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,6 g 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(5-tert.-butoxycarbonyl'r aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

τ D Nuiol

Λ** ^v max ^: 3400-3200, 1780, 1690, 1530 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.42 (9H, s), 1.80

(2H, m), 3.70 (2H, m), 3.73 (2H, broad s), 4.00-4.87 (6H, m), S.20 (IH, d, J-5HZ), S.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.10 (IH, s), 8.SS (lH_r s), 9.67 (IH, d, J-8HZ)

2.) Eine Mischung von 1,5g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(ö-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-i, 3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 30 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde Methanol ζυ dem Ruckstand zugegeben. Die Lösung wurde erneut im Vakuum eingedampft und der Ruckstand wurde in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigtn wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskuhlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an

02 0 012/0885

einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 30 /Sigem wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^Nujo1 : 3400-3100, 1770, 1660, 1610,

1530 cm'¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 2.03 (2H, m), 3.00

(2H.nO, 3.70 (2H, mj, 3.93-4.83 (6H, m), 5.13 (IH, d, J«5Hz), 5.77 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.78 (IH, s), 9.62 (IH, d, J-8HZ)

Beispiel 7

1.) 2,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,6 g N,N-Dimethylformamid, 1,2 g Phosphorylchlorid, 3,2 g 7-Amino-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure, 5,5 g Trimethylsilylacetamid und 65 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (l) behandelt, wobei man 1,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert,-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-El-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

0 3 ■: -J 1 2 / 0 8 8 5

I.R. ν jj£j^o1 : 3350, 3200, 1780, 1690, 1650,

1540 cm"¹ . "

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.40 (18H, s), 1.83

(2H, m), 3.08 (2H-, m), 3.20-3.66 (2H, m), 3.77 (2H, breit' s), 3.92-4.73 (6H, m), 5.20 (IH, d, J»5Hz), 5.88 (IH, dd, J«5Hz, 8Hz), 7.45 (IH, s), 8.58 (IH, s),. 9.67 (IH, d, J=8Hz), 12.72 (IH, breit s)

2.) 2,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonyl aminopropoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoöthyl)-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres), 1,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 60 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (2) behandelt, wobei man 1,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt

I.R. ^v max^{01 : 5500}-³¹0°. 1770, 1660, 1640-1560,

1540 cm^rl

N„M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 2.00 (2H, m), 2.97 (2H,

m), 3.17-4.17 (4H, m), 4.17-4.93 (6H, m), 5.08 (IH, d, J=SHz), 5.75 (IH, m), 6.77 (IH, s), 9.55 (IH, m)

Beispiel 8

1.) 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-Uthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,45 g N,N-Dimethyl-

030012/0885

formamid, 1,03 g Phosphorylchlorid, 2,6 g 7-Amino-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthylJ-IH-tetrazol-S-yllthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (i) behandelt, wobei man 3,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert,-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^Nu^⁰¹ : 3300, 1780; 1680, 1540 cm"¹

N.M.R. δ CDMSO-d₆, ppm) : 1.37 (18H, s),

3.07-3.60 (4H, m), 3.75 (2H, breit s), .3.93-4.57 (4H, m) , 5.20 (IH, d, J=5Hs), 5.90 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.47 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.62 (IH, d, J=8Hz), 12.72 (IH, breit s)

2·) 3,2 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 3,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 50 ml Methanol zugegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Ruckstand Methanol zugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum erneut eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäuretrihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

030012/0885

I.R. ν ^NuJ^ol _: 3500-3100, 1770, 1700, 1670, 1620,

1560, 1540 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.0-3.53 (4H, m),

3.80 (2Η, m), 4.17-4.83 (6Η, m), 5.20 (IH, d, J»5Hz), 5.80 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.10 (IH, s), 9.93 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 9

1.) 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl- ' aminoathoxyimino)essigsaure (syn-Isomeres), 0,45 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 1,03 g Phosphorylchlorid, 2,6 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 3,4 g Bi8(trimethylsilyl)acetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (i) behandelt, wobei man 4,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyiminoJacetamidoj-S-iS-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-ljS,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^IeR· ^V max^{01 ; 340}°» 3200, 1775, 1680, 1535 cm"¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) _: 3.12-3.43 (2H, m),

3.60 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=13Hz), 4.17-4.57 (2H, m), 5.08 (IH, d, J-SHz), 5.57 (IH, dd, J=8Hz, SHz), 7.30 (IH, s), 8.40 (IH, s), 9.43 (IH, d, J=8Hz), 12.55 (IH, breit s)

03 C Ο 12/0885

2.) 3,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminotnethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 2,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 (2) behandelt, wobei man 2,9 g 7-L"2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(5-aminomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

'I.R. v ?"j⁰¹: 3500-3100, 1770, 1700, 1670,

1625, 1570, 1540 cm"¹ N.M.R. 6 (DMSO-d₆, ppm) : , 3.30. (2H, m),

3.73 (2H, m), 4.10-4.80 (6H, m), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.77 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.0 (IH, s), 9.90 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel TO

1.) Ein Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g N,N-Dimethylformamid und 0,8 g Phosphorylchlorid in 1,6 g trockenem Äthylacetat. Zu dem Vilsmeier-Reagens wurden 16 ml trockenes Äthylacetat und 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben (Lesung A).

Die Läsung A wurde zu einer Lesung von 1,5g 7-Amino-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,1 g Natriumbicarbonat in 9 ml Wasser und 9 ml Aceton bei -2 bis 3°C zugetropft, während mit Triäthylamin auf pH 7,0 bis

030012/0885

8,0 eingestellt wurde, und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben* Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde mit Phosphorsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt« Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 1,55 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol~3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν JJg⁰¹: 1770, 1675 cm"¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, _ppm) . _1#39

1.80 (2H, _m)_t 2.31 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.19 (4H, m), 5.13 (IH, d, J=4.0Hz), 5.78 (IH, dd, J«4.0Hz, 8.0Hz), 7.41 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.62 (IH, d, J«8Hz)

2.) Eine Lösung von 1,45 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamidoj-3-(4-amino-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,1 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 10,2 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 (2) behandelt, wobei man 1,21 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4— triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

03001 2/0885

^1Λ' ^V max^{01 ;} !780, 1670, 1630 cn"¹ N.M.R. δ (DMSO-d₆, ρ_ρπι) : ₂.11 (2Η, m), 2.90 (2Η,

«Ο» 3.79 (2Η, m) , 4.04-4.75 (4Η, "0, 5.23 (IH, d, J=S;0Hz), S.82 (IH, dd, J=S.OHz, 9.OHz), 7.01 (IH, s), 9.S4 (IH, d, J=9.0Hz)

Beispiel Π

1.) 1,62 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonyl-■ethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösung von 432 mg Ν,Ν-Dimethylformamid und 905 mg Phosphorylchlorid in 16 ml Tetrahydrofuran zugegeben und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (1) behandelt, Die Lösung wurde zu einer Lösung von 3,0 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und Triäthylamin in 50 tigern wäßrigem Aceton (30 ml) bei -5 bis -3°C und bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10 /Siger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 2,0 eingestellt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurden Wasser und Äthylacetat dem Filtrat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,93 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4—yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

03C012/0885

¹^' ^V ma^^Ol: 3270, 1790, 1695, 1550, 1460 cm"¹ N.M.R. δ CDMSCd₆, ppm) _: ^₂₈ (_9H, _s), 1.38

OH, s), 3.27 (2H, breit s), 3.63 (2H, s), 4.24 (4H, s), 4.50 C2H, s), 5.04 (IH, d, J=5Hz), S.72 (IH, .dd, J=5Hz, 8Hz), 8.36 (IH, s), 9.42 (IH, d, J=SHz), 12.52 (IH, s)

2.) Eine Lösung von 3,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,9 g konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 35 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Ruckstand mit Diäthylather pulverisiert, wobei man 3,32 g 7-[2-(2-Aminothiazol-

4_yl)_2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

^: 3350 (br_eit), 1775, 1720, 1680,

1635, 1570, 1550 cm"¹ N.M.R. δ (DMSCd₆, _ppm): _{1>42 (9H# sJj}

1.57 (9H, s), 3.36 (2H,

breit s), 3.72 (2H, q, J=I₈Hz),

4.32 (2H, s), 4.64 (4H,

breit s), 5.15 (IH, d, J=SHz),

5.74 (IH, ad, J=5Hz, 8Hz),

7.02 (IH, s), 7.36 (2H, br_eit s),

9.75 (IH, d, J=SHz)

O3C0 12/0885

3.) 12,8 ml Trifluoressigsäure wurden portionsweise zu einer gekühlten Suspension von 3,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-bütoxycarbonylaminoöthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 3,2 ml Anisol zugegeben und 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der dabei erhaltenen Mischung im Vakuum wurde der Ruckstand mit Diäthylather verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und in 40 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer 10 /Sigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4,8 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 20 tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

■^Xr^R· ^V max^{01 : 3500}» ³¹⁷⁰» 1760, 1660, 1530 cm"¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 3.44 (2H, _{breit s}^

3.72 (2H, s), 3.9-5.2 (7H₁ m), S.08 (IH, d, J=SHz), 5.73 (IH, breit s), 6.87 (IH, s), 7.22 (2H, breit s)

Beispiel 12

1.) 1,32 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyimino-

03 0 0 12/0885

essigsäure (syn-Isomeres), 447 mg Ν,Ν-Dimethylformamid, 939 mg Phosphorylchlorid, 3,0 g 7-Amino-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure_/ 13 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 50 jSiges wäßriges Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (i) behandelt, wobei man 2,78 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-S-ylDthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^{lmKm V} m^^{01 : 326}° C^breit), 1780, 1690

( Schulter), 1540 cm"¹

N.M.R. δ (DMS0-d_6> ppm) : 1.21 (3H, t, J=7Hz),

3.37 (2H, breit s), 3.72 (2H, breit s), 4.16 (2H, q, J= 7Hz), 4.34 (4H, s), 4.73 (2H, s), 5.16 (IH, d, J=SHz), 5.85 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.48 (IH, s), 8.58 (IH, s), 9.52 (IH, d, J=8Hz), 12.24 (IH, s)

2.) 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-l H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,52 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 27 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (2) behandelt, wobei man 0,57 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-ri-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

03001 2/0885

ORIGINAL INSPECTED

•I.A. ^v ϋο ^{: 330}°» ³¹⁷⁰» ¹⁷⁶⁰» ¹⁶⁷⁰» ¹⁵³⁰ w'¹

IZIcLjC

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.22 (3H, t, J«7Hz),

3.42 (2H, breit s), 3.60 (2H, - breit s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.42 (2H, br_eit s), 5.07 (IH, d, J=5Hz), 5.72 (IH, breit s), 6.80 ClH, s), 7.25 (2H, breit s), 9.48 (IH, br_eit s)

Beispiel 13

1.) 2g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,45 g N,N-Dimethylformamid, 1,0 g Phorphorylchlorid, 2 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyöthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure_/ 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (i) behandelt, wobei man 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^I>R· ^V max°^{1: 3300}» 1780, 1680, 1540 cm"¹ N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) _; 1.35 (_9H, s), 3.33 (2H,

HÜ, 3.75 (4H, m), 4.07 (2H, m), 4.33 (4H, m), 5.17 (IH, d, J=SHz) S.87 (IH, dd, J=SHz, SHz), 7.40 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.53 (IH, d, J=SHz), 12.57 (IH, m)

2.) 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl]-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminotithoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-

03 0 012/0885

IH-tetrazol-S-ylüthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (2) behandelt, wobei man 1,4 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoa'thoxyimino)-acetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^{l; 3300}' ³¹⁷⁰» ^176S» ¹⁶⁶O, 1600, - 1530 cm"¹

N.M.R.6 (DMSO-Cl₆, ppm) : 3.13 (2H, m),

3.50 (2H, in), 3.73 (2H, m), 4.60-3.93 (6H, m) , 4.97 (IH, d, J«=5Hz), 5.67 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.75 (IH, s), 9.43 (IH, m)

Beispiel 14

1.) Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,53 g N, N-Dimethylformamid und 1,1 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise. 1,5g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Suspension des Vilsmeier-Reagens in 12 ml trockenem Äthylacetat unter Eiskühlung zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt (Lösung A).

4,72 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 3,05 g 7-Amino-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-(iH-tetrazol-ö-yOthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure in 30 mg Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A auf einmal 'oi -30 C zugegeben und 1 Stunde lang bei -10 bis

030 0 12/0 8 85

-40 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei -10 C Wasser und Äthylacetat zugegeben.

Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) extrahiert. Zu der wäßrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und unter Eiskuhlung wurde auf pH 5,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,16g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.A. Nujol . _{3275/ 1780}^ _{1690i 1540}cm-l max

N.M.R. <5 (DMS0-d₆, ppm): 1.32 (9H, s), 3.03-3.58

(3H, m) , 3.7 (2H, breit s) ,

4.18-4.5 (4H, in) ,

4.73 (2H, m), 5.13 (IH, d,

J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=

5Hz, 8Hz), 7.43 (IH, s),

8.53 (IH, s), 9.78 (IH, d,

J=8Hz)

2.) Eine Mischung von 0,63 g 7-[2-(2-Formamdiothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylamino-)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 5 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei 35 C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus der erhaltenen Mischung im Vakuum wurde der Ruckstand in 10 ml Methanol gelöst. Zu dem Ruckstand wurde Methanol

03001 2/0885

zugegeben und es wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,52 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure-

dihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

_{τ R} Nujol

1770, 1700(sh), 1670, 1630, 154O⁰¹""¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm): 3.35 (2H, m), 3.55 (IH, m),

3.75 (2H, breit s), 5.05-4.15 (4H, m), 4.78 {2H,m}, 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.73 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.93 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=

8Hz) Beispiel 15

1.) Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,6 g N,N-Dimethyl formamid und 1,3g Phosphorylchlorid in 2,4 ml trockenem Äthylacetat auf Übliche Weise. Zu der Lösung des Vilsmeier-Reagens wurden anschließend 18 ml trockenes Äthylacetat und 1,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und dann wurde gerührt (Lösung A).

Zu einer gerührten Suspension von 3,0 g 7«^mino-3-[1-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol~5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml trockenem Äthylacetat wurden 6,1 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei 40⁰C gerührt.

030012/0885

Die Lösung A wurde bei -5 bis -10 C zu der gerührten Lösung zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren gesammelt und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Filtrat getrennt und mit der Tetrahydrofuranlösung vereinigt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand mit Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,98 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I R j/^UJO1 ·' 1780, max

N.M.R. δ (DMSO-d₆/ Ppm): 1.35 (9H, s), 3.37 (2H, m),

3.67 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.66 (2H, m), 5.03-5.62 . (3H., m) , 5.67-6.34 (2H, m) ,

"7.43 (IH, s), 8.54 (IH, s) , 9.71 (IH, d, J=8.0Hz)

2.) Eine Suspension von 2,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyl-oxyiminoacetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,7 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20,3 ml Methanol wurde 2,7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 20 ml Methanol zu dem Ruckstand zugegeben und es wurde erneut im Vakuum eingedampft. Zu dem Ruckstand wurden Wasser und Äthyl-

030012/0885

acetat zugegeben und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und das restliche organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt· Die wäßrige Lösung wurde mit 10 &ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtriren gesammelt, mit Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die Mutterlauge und die wäßrige V/aschlösung wurden miteinander vereinigt und einer SauIeηchromatograp hie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Misubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 10 tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,8 g der gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 1,1 g.

τ t> i,^Nujo1 : 3270, 3150, 1760, 1660,

N.M.R. δ (DMSO-dg, ppm): 3.37 (2H, m), 3.60 (2H, m) ,

3.23 (2H, m) , 4.30-4.91 (4H, m), 4.91-5.50 (3H, m), 5.50-6.43 (2H, m) , 6.69 (IH, s), 7.17 (2H, breit

_D . . . ... s), 9.51 (IH, d, J=8.0Hz)

Beispiel 16

1.) Eine Mischung von 252,3 g 7-Aminocephalosporansäure, 240 g l-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-thiol, 171 g Natriumbicarbonat, 6 1 Wasser und 1,5 1 Aceton wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde

03 ^;J 012/0885

auf 10 bis 15°C abgekühlt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen, wobei ■an 189,4 g Z-Amino-S-n-CS-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-1H~tetrazol-5-ylthiomethyl]-3~cephem-4-carbon$äure erhielt.

^I#R* ^ί£χ^{θ1 : 3350}' ³¹⁵⁰' ¹⁸⁰⁰' ¹⁷⁰⁰' 1620,

1540 cm"¹

N.M.R. J(DcI + D₂O, ppm) : 1.25 (9H, s), 2.37
(2H, m), 3.23 (2H, m), 3.87 (2H, s),
4.37 (2H, s), 4.67 (2H, t. J=7Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.37 (IH, d, J=5Hz)

2.) 16,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylnethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 4,4 g Ν,Ν-Dimethylforma«id, 9,2 g Phosphorylchlorid, 23,6 g 7-Amino-3-[1-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazo1-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 5,3 g Natriumcarbonat, 100 ml Tetrahydrofuran, 150 nl Aceton und 150 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (l) behandelt, wobei man 39,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.~butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido3~ 3-[1-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethylD-3-cephem—4—carbonsäure (syn-Isomeres), erhielt.

I.R. ]/*!=^JO1 : 3250, 1780, 1680 (br_ei_t s) ,

CIaX ^

1540 crn

N.M.R. £(DMSO-d₆, ppm) : 1.40 (18H, s), 2.07

(2H, m), 2.97 (2H, m) , 3.73 (2H, m) ,

4.37 (4H, m), 4,67 (2H, s), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz),

7.50 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9*62 (IH, d, J=8Hz)

0 3 ¹J ΰ 1 2 / 0 8 8 5

3.) 20,8 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Mischung von 39,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsöure (syn-Isomeres) in 400 ml Methanol zugegeben und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Anisol zu dem Rückstand zugegeben und es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zu Äthylacetat zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man eine Mischung aus den syn- und anti-Isomeren von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[l -(3-aminopropyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co.) unterworfen, wobei man das syn-Isomere der gewünschten Verbindung erhielt·

^ItRm il^{01 : 3300}' 1760, 1660, 1600, 1520 cm"¹

N.M.R. (DMSO-d₆, ppm) : 2.34 (2H, in), 3.16 (2H, m), 3.64 (2H, g, J=17Hz), 4.24 (2H, g, J=13Hz), 4.56 - 4.34 (4H, m), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.74 (IH, d, J=SHz), 7.04 (IH, s)

Beispiel 17

0,5 g Natriumbicarbonat wurden in 30 ml eines pH 6,8-Phosphatpuffers gelöst. Zu der Lösung wurden bei 60 bis 65 C 1,5 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamidolcephalosporansäure (syn-Isomeres) und 1,1 g l-(2-tert.-Butoxycarbonylaraino-

03ÜÜ1 2/0885

äthyl)-1H-tetrazol-5-thiol zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden Ä-thylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) zugegeben und mit 10 #iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum wurde der Ruckstand in 30 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung durch Zugabe von Methanol wiederholt eingedampft. Der Ruckstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-S-ylthiomethylD-S-cephem-^carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

^I#R- ^m^^{01 : 3300} " ³¹⁰⁰' ¹⁷⁷⁰' ¹⁷⁰° (sh)/

1670, 1630, 1540 cm"¹

N.M.R. <J(DMSO-d₆, ppm) : 3.35 (2H, m) , 3.55 (IH, m), 3.75 (2H, br_e£_t s), 5.05 - 4.15 (4H, m), 4.78 (2H, m), 5.13 (IH, d,J=5Hz), 5.73 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.93 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 18

1,5 g 4-A«ino-5-Bethyl-3-mercapto-4H-l,2,4-triazol wurden zu einer gerührten Suspension von 3,7 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-

03CO12/0885

■ethoxyiminoacetamidoücephalosporansäure (syn-Isomeres) in 30,0 ml «ines 0,2 M Phosphatpuffers bei 65°C zugegeben und der pH-Wert wurde auf 6,5 bis 6,8 eingestellt· Die Lösung wurde 5 2/3 Stunden lang bei 65 C gerUhrt. Die erhaltene Mischung wurde mit 10 &ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an dem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co.) mit 10 bis 20 tigern wäßrigem Isopropylalkohol unterworfen. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophililiert, wobei man 0,38 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-Ocetamido]-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt·

^IfR* ^x^{1 J 3350}' ³²⁵⁰' ^⁷⁷⁰' 1670, 1600cm"¹

N.M.R. (DMS0-d₆, ppm) : 2.25(3H, s), 3.45(2H, m), 3.79(3H, s), 4.15{2H, m), 4.91(1H, d, J=5Hz), 5.53(IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.83 (2H, breit S), 6.69(1H, s) , 7.16(2H, breit s), 9.72(IH, d, J=8Hz).

Beispiel 19

1.) 1,5 g 2-[2-(2,2,2-Trifluoracetamido)thiazol-4-yl]-2-cyclopentyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,4 g trockenes N,N-Dimethylformamid, 0,8 g Phosphorylchlorid, 2,0 g 7-Amino-3-[1-(3-tert.-butoxycürbonylaminopropylJ-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ^-cephem-4-carbonsäure, 1,4 g Natriumbicarbonat, 12,0 ml Wasser, 12,0 g Aceton und 0,4 g trockenes Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (i) behandelt, wobei man 2,60 g 7-[2-[2-(2,2,2-Trifluoracetamido)thiazol-4-yl]-2-cyclopentyloxyiminoaceiamido]-

0 3 C- 0 12/0885

3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]· 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^{: 3180}' ¹⁷⁸⁰' 1680cm"¹

N.M.R. (DMSO-dg, ppm) : 1.25-2.26(1OH, m),

1.41(9H, s), 2.97(2H, m), 3.74

(2H, m), 4.06-4.57(4H, m),

4.78(1H, m), 5.2K1H, d, J=4.0Hz), .

5.87(1H, dd, J=4.0Hz, 8.0Hz),

7.53(1H, s), 9.70UH, d, J=8.0Hz).

2.) 2,5 g 7-[2-C2-(2,2,2-Trifluoracetamido)thiazol-4-yl]-2-cyclopentyloxyiminoacetainido]-3-n-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in einer Lösung von 0,65 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Methanol gelöst. Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum wurde der Ruckstand in 20 ml Methanol gelöst und im Vakuum eingedampft. Dem Ruckstand wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 2,0 eingestellt. Zu der Mischung wurden 4,2 g Natriumacetattrihydrat und 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben und es wurde Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde !■ Vakuum eingeengt und mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 •ingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, ■it Wasser gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei «on 0,31 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetomido]-3-[1-(3-aminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Das Filtrat wurde •iner Säulenchromatographie an dem nicht-ionischen makroporösen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt

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der Firma Misubis hi Chemical Industries Co.) mit 15 bis 20 tigern wäßrigem Isopropylalkohol unterworfen. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,62 g der gleichen gewünschten Substanz erhielt, Gesamtausbeute 0,93 g.

^1#R* mx^{O1 : 3270}' ^{3160; 1760}' 1610cm"¹

N.M.R. (DMSO-dg, ppm) : 1.28-1.96(8H, m) ,

2.16(2H, m), 2.88(2H, m) , 3.54(2H, m), 4.12-4.81(5H, m) , 5.02UH, d, J=5.0Hz), 5.67 (IH, dd, J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.67(1H, s), 9.40(1H, d, j=8.0Hz)

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. 3_#7-disubstituierte-3-Cephera-4-carbonsäure_# g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel

   (D

   worin bedeuten:

   R Amino oder geschütztes Amino,

   2
   R niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino-

   (niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Carboxy-(niedrig)alkyl, verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, Cg-Cg-Cycloalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl,

   R eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch Amino(niedrig)-

   alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder sowohl Amino als auch niederes Alkyl,und

   R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   3
   nit der Maßgabe, daß R eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch Hydroxy(niedrig)alkyl oder sowohl Amino als auch niederes

   2 Alkyl, darstellt, wenn R niederes Alkyl bedeutet,

   sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze·

   030012/0885

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das syn-Isomere handelt.

   3· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:

   R Amino oder Acylamino,

   R Amino(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)-

   alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, niederes Alkanoyloxy(niedrig)-alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)-alkyl, niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl, (L-Cg-Cycloalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl,

   R Amino(niedrig)alkyltetrazolyl, niederes Alkoxycarbonylamino-

   (niedrig)alkyltetrazolyl, Hydroxy(niedrig)alkyltetrazolyl, Amino(niedrig)alkylthiadiazolyl, niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkylthiadiazolyl oder Triazolyl, substituiert

   sowohl durch Amino als auch durch niederes Alkyl, und 4 R Carboxy.

   4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino und R Amino(niedrig)alkyltetrazolyl oder Hydroxy(niedrig)-alkyltetrazolyl bedeuten.

   5. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyirainoacetamido]-3-Cl-(2-Äminoäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)«

   6. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihr Dihydrochlorid.

   03 0 012/0885

   7. Verbindung nach Anspruch A₁ gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-Π-(2-aminoöthyl)-1H-tetrazol-5-ylthioraethyl]-3-cephem-4- carbonsöure ($yn-Isomeres) und ihr Trihydrochlorid.

   8· Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2->(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   9* Verbindung nach Anspruch A, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-aminoa'thyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   10. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-CI-(3-aminopropyl)-lH-tetrazol-ö-ylthiomethylJ-S-cephem-^-carbonstiure (syn-Isomeres).

   11. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   12. Verbindung nach Anspruch A, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-[1 -(3-aminopropyl)-1 H-tetrazol-S-ylthiomethyll-^-cephem^-carbonsöure (syn-Isomeres).

   03:312/0885

   13. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) und ihr Hydrochlorid.

   14. Verbindung nach Anspruch A₁ gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-

   [1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres).

   15. Verbindung nach Anspruch A₁ gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamidoJ-3_[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   16. Verbindung nach Anspruch A₁ gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetamido]-3-Π-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   17. Verbindung nach Anspruch A, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-Π-(2-hydroxyäthyI)-I H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihr Hydrochloa d.

   18. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 3

   R Amino und R Amino(niedrig)alkylthiadiazolyl bedeuten.

   19. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acet-

   030 0 12/0885

   amido]-3-(5-aminomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihr Trihydrochlorid.

   20. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   21. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino und R Triazolyl, substituiert sowohl durch Amino als auch durch niederes Alkyl, bedeuten.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-^minothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(4-amino-5-m3thyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   23. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

   _H--// η ?r^com ...

   Sv, // "· ν^*- "CH^S-R N γ *

   ¹ ο ^4 νI)

   worin bedeuten:

   R Amino oder geschütztes Amino,

   2 R niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino-

   (niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Carboxy-

   03 0 0 12/0885

   (niedrig)alkyl, verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, C3-C3-Cycloalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl,

   R eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch Amino(niedrig)·

   alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)-alkyl oder sowohl Amino als auch niederes Alkyl, und

   R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   mit der Maßgabe, daß R eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch Hydroxy(niedrig)aIkyl oder sowohl Amino als auch niederes.

   2 Alkyl, darstellt, wenn R niederes Alkyl bedeutet,

   sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

   1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   3 4

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon alt einer Verbindung der allgemeinen Formel

   "Τ,

   o-ir 1 2

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (i) oder eines Salzes davon; oder

   030012/0885

   2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   N_v

   c-coNH—ι—

   ι J ι 1™ 5

   ^S N ^-nV^^CH2-°-^R

   0-R^{2 R}

   12 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   5
   haben und R Acyl bedeutet,

   oder ihr Salz mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel

   R³-SH (V)

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   oder ihrem Salz umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (i) oder eines Salzes davon; oder

   3·) eine Verbindung der allgemeinen Formel N

   a ^- / Il Λ Μ. Λ— ru -e_r>3

   ^& N O^~"^NT ^CH2"^S"^R"

   0-R^

   2 3 4
   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R geschütztes Amino bedeutet,

   oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten Amino für R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   03 0 012/0885

   worin k , R und R jeweils die eben angegebenen Bedeutungen hoben, oder eines Sältee davon; oder

   4.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹, R* und k jeweils die eben angegebenen Bedeutungen

   haben Uhd R^ eine heterocyclische Gruppe, substituiert durch β

   geschütztes Aminö(hiedrig)oikyl, bedeutet,

   Oder eih Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung

   der Schutzgruppe in dem geschützten Amino(niedrig)alkylrest

   für R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen

   FbroeI

   ti

   Ij J I ,JL /=>t» ^r.- «3

   i & 4

   Wöfih R , R und R jeweils die Oben angegebenen Bedeutungen häbeh und R, eine durch Amino(niedrig)alkyl substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, oder eines Salzes davon; oder

   6k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   03 0 012/0885

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben

   und R geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl bedeutet, a

   oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten Hydroxy(niedrig)alykl fUr

   R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen ο

   Formel

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R, Hydroxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder eines Salzes davon; oder

   6.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   N R¹

   -CONH _π ,

   1 , ° R⁴ °-^Rc

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   2
   haben und R geschütztes Amino(niedrig)alkyl bedeutet, oder

   •in Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in dem geschützten Araino(niedrig)alkyl für R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   N '

   C-CONH

   Ji

   03001?/088 5

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R , Amino(niedrig)alkyl bedeutet, oder eines Salzes - a

   davon; oder

   7.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   :-CONH 1 {'"Ν ^lxg»

   °"^Re

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   2 haben und R verestertes Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Umwandlung eines veresterten Carboxyrestes in einen Carboxyrest unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   0-4

   13 4

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   2 haben und R, Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder eines Salzes

   davon; oder

   8.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   'C-CONH 1 f ^l , (I. ,)

   030012/0885

   12 3

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R geschütztes Carboxy bedeutet,

   oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe an dem Carboxy fur R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹-^ Tj- C-CONH N 0-R² COOH

   12 3

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder eines Salzes davon.

   24. Antibakterielles pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsaure nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und/oder mindestens ein ρbarmazeutisbh verträgliches Salz davon als Wirkstoff (aktive Komponente), gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, enthält oder daraus besteht.

   25. Verfahren zur Herstellung eines anti bakteriellen pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches

   Salz davon als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mit mindestens einem inerten Träger mischt.

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