DE2812625A1 - Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

in der R',j OptisC^-Alky!, ein Wasserstoff atom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,

eine Nitrilgruppe

oder

eine Carbamoylgruppe -

ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase und

809839/098S

R¹ und R" zugleich oder unabhängig eia Wasserstoff atom oder eine C^-lds CzAlky!gruppe,

wobei A ein Wasserstoff atom, bedeutet, wenn R^ eine Gruppe -CO₂R'^ mit E¹ ^ = H ist und

A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellt, wenn &. eine Gruppe -CQ2p-'i ist, in der R'^ ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,
R¹

und die Gruppe -0-C-R₁ sich in syn-Position be-

findet. ^Λ

Als Substituenten R ¹^ sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl zu nennen.

Bevorzugte Substituenten R'^ sind ferner ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium; unter den organischen Basen sind Trimethylamine Diethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Η-Dimethyläthanolamin, Tris-Chydroxymethyl^-aminomethan, Arginin und Lysin, zu nennen·

A kann ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeuten, wie dies oben für R'^ angegeben ist.

8Q9839/0985

R¹ und K" können, ferner Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten.

Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen E₁ eine Gruppe -COgE'>i bedeutet, in der E ¹Xj eine Gj-tns CrAlkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, und E¹ und E" jeweils Wasserstoffatome sind·

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören besonders die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, insbesondere:

7-j^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carbätho2ymethyl-oxy^iminoacetamido] -3-aceto2ymethyiceph-3-em-4-c8xbonsäure Csyn-J3omer),

7- J2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-hydroxycarbonylmethyl-oxyimino-acetamidöj -J-acetoxymethyJbceph.-J-em-^-carbonsäure (syn-3gomer),

3-Aceto35ymethyl-7- [ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-C C-cyanomethyl-oxy] -imino] -acetyl] -aminoj -ceph-J-em-^carbonsäure Csynrlsomer),

3-Acetoxymetnyl-7- [[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carbonyl)-methy3J -oxy] -imino] -acetyl] -amino] carbonsäure Csyn-Üsomer),

3-Aceto2ymethyl-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [(1-carbosy-i-metnyläthyl)-©^ -imino J-acetyl] -aminoj -ceph-3— _em-.4_carbonsäure (s.yn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und

8Q9839/098S

organischen Aminbasen, insbesondere:

das Dinatriumsalz der 7»[2-(2-Amino-4-=thiazolyl)-2-hjdrosy·= carbonylmethyl-oxyimino-acetamidoj-J-acetosgrmethyl-ceph-J·= em-4— carbonsäure (.Syn-lsomer),

das Natriumsalz der 3~Aceto3tymethyl-7»[[2-(2™amino=4— thiazolyl )-2-£ Qcyanomethylosy^-imino^acetyl 3=aminoJ=ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-^omer),

das Hatrituasalz der 3~Acetoayittethyl~7~[[ [2 thiazolyl)-2-[C Caminocarbony!methyl .Ι-ο^-^ amino"j-ceph-J-em-^carbonsäure (^Ώ-Jsomer) tmd das Dinatriumsala der 3-=Ac©tosymetliyl-=7-=[[2'=(2=aiidao=4— thiazolyl)-2-[ C(^-earbo2£y-1 «methyläthyl) acetyl ]-amino l-ceph-J-em^^-earbonsäur® (

Die genannten Verbindungen der Formel I können entweder in der durch Pormel I oder in der durch die nachstehende Formel I₂ beschriebenen Struktur vorliegen;

CH-O-C-CH-. 2 j, 3

wobei die Substit«ent©n die oben definierte Bedeutimg

809839/098S

"besitzen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II

(II)

CH-O-C-CII. 2 Il 3

in der A¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,

mit einer Säure der Formel III

Ή ι
^ 0-G-R_x

Α« ³

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure der Formel

in der R₂ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder
eine Chloracetylgruppe

809839/0985

und
R, eine Gruppe -CO₂R"^, in der R"^ eine

Gj-bia&A.lkylgruppe oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspal tbare Estergruppe bedeutet,

eine Nitrilgruppe
oder

eine Carbamoylgruppe -CONH₂ darstellen, und
R? und R" die obengenannte Bedeutung besitzen,

R¹
wobei sich die Gruppe -O-C-R, in syn-Position befindet,

R"
zu einer Verbindung der Formel I¹

IH-R

(I¹)

CII₂-O-C-CH₃

umgesetzt wird, in der R₂, R,, R¹, R" und A¹ die obige Bedeutung besitzen,

worauf die Verbindung I¹ je nach den Substituents R₂, R"yj und A¹ durch Behandlung mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, zur Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff oder

809839/0985

Z-

3fr

mehreren der genannten Mittel in eine Verbindung der Formel L

NII

umgewandelt wird, in der

R^ eine Gruppe -CO₀R'^» i*¹ &^er ^"2 ^{eine C}1""' ^{bis C}3~ AUqrlgruppe oder ein Wasser st off atom bedeutet, eine Hitrilgruppe
oder
eine Carbamoylgruppe -CONHo darstellt und

E¹ und R" die oben definierte Bedeutung besitzen,

die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ die Bedeutung von R^ hat und A ein Wasserstoffatom darstellt ,
wonach die Verbindung der Formel I. gegebenenfalls nach

el

üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt wird, wobei Verbindungen der Formal I^

809839/0985

erhalten werden, in der

eine Gruppe -CO₂R":*, i& der R"* eine C/,~bis Gy Alkylgruppe oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, eine Hitrilgruppe
oder
eine Carbamoylgruppe -COHHp und

ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeuten
und

R' und R" die obige Bedeutung besitzen,

wobei A" ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, wenn R,- eine Gruppe -CO₂R¹¹Z, in der R"x ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellt,

809839/0985

•und die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ die Bedeutung von E,- und A die von A" besitzen.

Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R₂ sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzylosy, Formyl, Trichloräthoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyrany3. zu nennen.

Zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Estergruppen E"^ gehören beispielsweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methosybenzyl und Trichloräthyl.

A¹ kann eine der oben für R"^ erwähnten, durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Estergruppen bedeuten.

Nach einer bevorzugten Ausfiihrungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III behandelt.

Dieses funktionelle Derivat kann das Säureanhydrid oder Säurechlorid darstellen, wobei das Säureanhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder Dicyclo-

kann

hexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt werdend In gleicher Weise können jedoch auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimideoder Dicyclo alkylcarbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werden.

Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säureazid, Säureamid oder ein aktiver Ester der Säure einge-

809839/0985

setzt werden, der beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Hitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol hergestellt wurde·

Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder einem mit Isobutylchlorformiat hergestellten Anhydrid behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.

Als basisches Agens können beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat oder eine organische tertiäre Base wie beispielsweise N-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie etwa Triäthylamin ausgewählt werden.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I¹ in Verbindungen der Formel I dient dazu, den Substituenten Rg durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, den Substituenten E"^, wenn dieser eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet, durch eine Gruppe R"g zu ersetzen, die ein Wasserstoffatom darstellt, sowie den Substituenten A¹, wenn dieser eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe darstellt, gegen ein Wasserstoffatom auszutauschen·

Hierzu werden ein oder mehrere Mittel zur sauren Hydrolyse herangezogen, wenn Rg eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe, A ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Estergruppe und R keine Gruppe -COgR"^ darstellen, in der R¹¹Xj eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet·

Wenn Rg eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe ist, R, keine Gruppe -COgR¹'^ darstellt, in der R" ^ eine

a09839/0985

3»

durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Estergruppe ist, und A¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, werden ein oder mehrere Mittel zur Hydrogenolyse verwendet.

Die Verbindung der Formel I¹ wird ferner mit einem oder mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse sowie einem oder mehreren Mitteln zur Hydrogenolyse behandelt, wenn mindestens einer der Substituenten "Bl^ R"i und A¹ eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe und mindestens eine dieser Gruppen eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt.

IJe nach der Art der Substituenten R"^ und A¹ wird die Verbindung der Formel I', wenn R£ ei^e Chloracetylgruppe ist, mit Thioharnstoff sowie gegebenenfalls einem oder mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse oder Hydrogenolyse behandelt.

Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel I' erforderlichenfalls unterworfen werden, sind etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wässriger Lösung verwendet werden. In gleicher Weise kann auch das System Zink-Essigsäure Verwendung finden.

Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, für die der Substituent Ro stehen kann, oder der Benzhydryl-, t-Butyl- oder p-Methoxybenzylgruppen, für die A' und R"/j stehen können, wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse wie etwa wasserfreie Trifluoressigsäure

£09839/0985

oder wässrige Ameisen- oder Essigsäure eingesetzt.

Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe, die durch R₂, ^E"i und A¹ dargestellt sein kann, wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure herangezogen.

Zur Abspaltung der Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppen, für die R₂ stehen kann, und der durch R",j und A¹ dargestellten Benzylgruppen wird ferner vorzugsweise ein Mittel zur Hydrogenolyse wie etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I', in der R₂ eine Chloracetylgruppe bedeutet, mit Thioharnstoff wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Medium vorgenommen· Dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS ^O (1968) 4508).

Die Verbindungen der Formel I_ können nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder eines Salzes einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Carbonsäure wie etwa Diäthylessigsäure, Äthylhexansäure oder insbesondere Essigsäure auf die entsprechenden Säuren erfolgen.

Erfindungsgemäß sind die Natriumsalze der obengenannten Säuren bevorzugt.

Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung von Ammoniak oder einer organischen Base wie Triäthylamin,

Ö09839/0985

Diäthylamin, Trimethylamin, Propylamin, ΪΓ,Ν-Dimethyläthanolamin oder etwa iDris-Cnydroxymethyl^-aminomethan erfolgen. Sie kann ferner auch durch Einwirkung von Arginin oder lysin vorgenommen werden.

Zur Herstellung der Salze können auch anstelle der freien Säuren die Solvate der freien Säuren Verwendung finden.

Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen können die Salze dabei in amorpher oder kristalliner Form anfallen.

Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der Salze der obengenannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt·

Bei der Herstellung eines Natriumsalzes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol durchgeführt, das kleine Mengen Wasser enthalten kann.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel IV

809839/0985

(IV)₁

in der Eg eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe "bedeutet und sich die OH-Gruppe in syn-Position "befindet, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel V

Hai—c — R₀ (T)

I ³

R"

umgesetzt wird, in der

Hai ein Halogenatom,

R' und Rⁿ zugleich oder unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine G^pbisC^-Alkylgruppe und

IU eine Gruppe -CO^L"/j, in der R"^ eine C₁-C,-Alkylgruppe oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeu-

, tet,

oder '

eine Nitrilgruppe

oder

eine Carbamoylgruppe -CONH₂

Ö09839/0985

812625

darstellen,
worauf eine Verbindung der Formel III

(Ill)

IT E'

erhalten wird, in der die Substituenten die oben definierte Bedeutung besitzen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise dieses Verfahrens wird als starke Base Kalium-t-butylat, Matriumhydrid oder alkoholische Kalilauge eingesetzt· Als Halogenid wird vorzugsweise das Bromid eingesetzt, jedoch kann in gleicher Weise auch das Chlorid oder das Jodid Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I¹ ( syn-Jsomeae) wie oben definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel V

Hal -

R"

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R¹, R" und R, die

809839/0985

obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel VI (jgjn-Jsomer)

NHR,

N μ

CH₂OCCH₃

(VI)

umgesetzt wird,

in der Rg und A' die obige Bedeutung besitzen,

worauf eine Verbindung der Formel I¹ (jjjn-Isomer) erhalten

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise dieses Verfahrens wird als Base, in deren Gegenwart die Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, Triethylamin, Pyridin. oder Silberoxid verwendet. Als Lösungsmittel, in dem die Reaktion vorgenommen wird, wird vorzugsweise Methylenchlorid, Benzol, Acetonitril, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid gewählt.

Die Erfindung betrifft daneben ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Isopropenylmethylather der Formel

ü09839/0985

28Ί2625

H₂C = C

.OCIL

CH,

mit einer Verbindung der Formel IY (syn-Isomer)

NHR,

OH

in der R2 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine ChIoracetylgruppe bedeutet ,
zu einer Verbindung der Formel VIII

NHR

.CO₀H

(VIII)

OCH,

mit Eg wie oben

«09839/0985

timgesetzt wird, worauf die Säure der Formel VIII oder ein funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel II

CH₂OCCII₃

(II),

C0₂A».

in der A¹ ein Uasserstoffatom oder eine durch saure Hydro lyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel IX

Nim

H₂OCCH₃

(H)

umgesetzt wird, in der ^ und A¹ die obige Bedeutung besitzen,

wonach die Verbindung der Formel IX, in der A¹ ein Wasserstoff atom darstellt, erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren verestert wird, woduich Verbindungen der Formel IX erhalten werden, in der A' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, die

109839/0^88

-yf-

2312625

ihrerseits unter gemäBigten Heaktionsbedingungen mit einer Säure zu Verbindungen der Formel VI

NIIR

(VI)

umgesetzt werden.

Die Umsetzung des Isopropenylmethyläthers mit der Verbindung der Formel IT wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure vorgenommen. Ferner kann erfindungsgemäß als Ausgangsprodukt auch ein Salz der Verbindung der Formel IV mit einer anorganischen Säure,wie etwa das Hydrochlorid,verwendet werden. In diesem Fall ist die Gegenwart einer Säure nicht erforderlich, und das freie Ämin wird zum Ende der Reaktion durch Neutralisation mit einer Base wie Pyridin erhalten.

Die Kondensation der Verbindung der Formel VIII mit 7-Amino-cephalosporansäure oder einem ihrer Ester der Formel II wird unter Reaktionsbedingungen vorgenommen, wie sie oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel II beschrieben sind.

Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Verbindungen

IQS839/O985

7812625 kl

der Formel IX, in der A' ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt unter üblichen Reaktionsbedingungen; hierbei können beispielsweise Diazoderivate wie Diazodiphenylmethan Verwendung finden.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IX in Verbindungen der Formel VI dient dazu, die Schutzgruppe 1-Methyl-1-methoxyäthyl von der Oximgruppe abzuspalten. Die Umsetzung wird in saurem Medium unter hinreichend milden Reaktionsbedingungen vorgenommen, bei denen die Schutzgruppen Rp und A', die in saurem Medium ebenfalls abspaltbar sind, nicht angegriffen werden. Hierzu wird beispielsweise etwa 1n oder 2n wässrige Salzsäure bei Raumtemperatur während einer Reaktionszeit zwischen etwa 30 min und einigen Stunden eingesetzt.

Die Erfindung betrifft schließlich auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III¹ (.syn-Isomeis)

NiIR₂

^^C02^H (III¹),

R"

in der R₂, R' und R" die obige Bedeutung besitzen, die Verbindungen der Formel III, wie oben definiert, ent-

009839/098

sprechen, in der R* eine Carbamoylgruppe -CONHp bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel X (synlfcomer)

s %

CO₂ alle

OH

in der alk eineGj-bis-C^-Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel V^!

g, (V ),

R"

in der Hal, R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung be sitzen und alk^ eine Gj-tds Q^-Alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 2CE umgesetzt wird,

-CO₉ alle

°-—-C-CO-alk,

I ^{2 Λ} R"

die mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure zu

£09839/0985

einer Verbindung der Formel XII

C0₂alk

(HI)

umgewandelt wird,

von der zunächst ein reaktives Derivat hergestellt wird, das anschließend mit Ammoniak: zu einer Verbindung der Formel XIII

alk

(XIII)

O—C CONII₂

R"

umgesetzt wird, die mit einer Base sowie anschlieBend mit einer SäuriPdie angestrebte Verbindung der Formel III¹ umgewandelt wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise dieses Verfahrens

109839/0916

812625

wird die Reaktion der Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel X in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat vorgenommen· In gleicher Weise können jedoch auch andere Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triethylamin eingesetzt werden.

Als Halogenid wird vorzugsweise das Bromid verwendet, jedoch können gleichermaßen auch das Chlorid oder Jodid Verwendung finden.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel XE in die Verbindung der Formel XEI wird unter milden Reaktionsbedingungen vorgenommen, um die Gruppe -CO₂SLIk nicht zu verseifen. Aus diesem Grund kann beispielsweise in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid und vorzugsweise bei der Temperatur eines Eisbades während einer Reaktionsdauer von etwa 1 h verfahren werden.

Die danach verwendete Säure ist vorzugsweise wässrige Salzsäure, jedoch können auch verdünnte Schwefelsäure oder Essigsäure Anwendung finden.

Das verwendete reaktive Derivat der Säure der Formel XEI ist vorzugsweise das beispielsweise in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat hergestellte Anhydrid, jedoch können auch andere reaktive Derivate wie beispielsweise mit Bydroxysuccinimid, p- oder o-Uztrophenol oder 2,4-Dinitrophenol hergestellte aktivierte Ester oder das durch Umsetzung eines Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid erzeugte symmetrische Anhydrid verwendet werden.

Ö09839/098S

2Β12625

Die Verseifung sowie das Wiederansäuern der Verbindung der Formel XEII werden unter üblichen Verfahrensbedingungen vorgenommen· Dabei wird beispielsweise als Base Natriumhydroxid verwendet und mit Salzsäure wieder angesäuert*

Die Erfindung betrifft schließlich auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III" (syn-Ssomere)

NIIR

-CO₂H

.₀__C_CN H"

(III"),

in der IL, ? ^{Rl 1221}O R" ^di© oben angegebene Bedeutung besitzen,

die Verbindungen der Formel III,wie oben definiert, entsprechen, in der R* eine ITitrilgruppe darstellt; das Verfahren ist dadurch gekennseiclraet, daß eine Verbin= dung der Formel IV (syn-Isoaier)

809839/OiS

mit 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel XIV

R« Hal - C-CN

I.

zu einer Verbindung der Formel XV

CO₂-C-CN

(XV)

umgesetzt wird, die mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure zur angestrebten Verbindung der Formel III" umgesetzt wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise dieses Verfahrens wird die Zugabe der Verbindung der Formel XIV zur Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat vorgenommen; es können allerdings ebenso auch andere Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triethylamin Verwendung finden.

Die Verseifung der Verbindungen der Formel XV zu den Verbindungen der Formel III" wird unter normalen Verseifungs-

809839/098S

-se-.

bedingungen vorgenommen, worauf wieder angesäuert wird. Hierbei kann beispielsweise Natriumhydroxid und anschließend Salzsäure verwendet werden.

Die Erfindung betrifft schließlich auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel X

C0₂alk '

wie oben definiert

in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel V

R'

HaI-C-H, (V)

R"

in der Hal, R', R" und R, die oben angegebene Bedeutung besetzen,

zu einer Verbindung der Formel XVI

809839/098S

CO^alk

0—C—

"umgesetzt wird, die mit einer Base sowie anschließend einer Satire in die angestrebte Verbindung der Formel III

(III)

umgewandelt wird.

Die Base, in deren Gegenwart die Kondensation der Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel X vorgenommen wird, ist vorzugsweise Kaliumcarbonat$ es können indessen auch andere Basen wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Triethylamin Verwendung finden·

Die Verseifung der Verbindung der Formel XVI zur Verbindung

809839/0985

der Formel III wird in der Weise vorgenommen, daß die Gruppe -COoR"^» für die R, stehen kann, selbst nicht verseift wird. Hierzu können beispielsweise als Base methanolische Kalilauge und zum Wiederansäuern Salzsäure verwendet werden.

Schließlich ist festzustellen, daß die Verbindungen der Formel I , wenn die Umwandlung der Verbindungen der Formel I¹ nach dem oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel I₀ mit Hilfe einer Säure wie Trifluoressigsäure vorgenommen wird, in Form von Salzen dieser Säure mit dem Aminostickstoff des Aminothiazolrings isoliert werden können. Beispiele für derartige Verbindungen sind nachfolgend im experimentellen Teil beschriebene

Die freien Basen der Verbindungen der Formel I_ werden ge-

öl

wünschtenfalls durch Einwirkung von etwa 1 Äquivalent einer Base wie Pyridin erhalten«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coli» artigen Bakterien, den Klebsieila- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen_s

insbesondere von Staphylokokkeninfektionen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Stapnylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen als Wirkstoffe in antibiotischen Arzneimitteln bzw, als antibiotische Arzneimittel anwendbar.

Die Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bzw. als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von CoIibazillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsieila und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Wirkstoffe als bevorzugt zu erwähnen:

7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carbätho3jy-aiethyl-oxyiminoacetamidol-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4~carbonsäure Csyn-Isomer),

7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydrosy· -carbonyl methyl-oxyimino-acetamidoJ-3-aceto3£ymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-3aomer),

3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [cyanomethyl-osy ]-iniino 3-acetyl ^-amino J-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Jsomer),

3-Acetoxymethyl-7-j" [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[ [aminocarbony !methyl J-oay ] -imino ]-acetyl]-amino J-ceph-3-em-4-

809839/098S

. 2R12625

S3

carbonsäure (syn-Isomer),

3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [(1-carboxy- -1 -methyläthyl )-oxy] -imino ]-acetyl]-aminoJ-cep3a-3-em-4-carbonsäure (syn-rlsomer),

sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen,
insbesondere:

das Dinatriumsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxycarbonylmethyl-oxyimino-acetamido]j-3—acetoxymethyl-ceph-3~em-4-carbonsäure (synlsomer),

das Fatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-aminothiazolyl)-2-[ [cyanomethyloxy.] -imino J-acetyl^-aminoJ-ceph-3_em-4-carbonsäure (.gynrlsomer),

das Hatriumsalz der 3-Acetoxymethyl—7-Γ[2-(2-amino-4— thiazolyl )-2-[ Π Laminocarbonylmethyn-oxy .1-iminol-acetyl]-amino 1-ceph-3-em-4—carbonsäure (.syn-üsomer) sowie

das Dinatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-^- thiazolyl)-2-[C(1-carboxy-^/1-methyläthyl)-oxyJ-imino]-acetyl]-aminoj-ceph^-em-^—carbonsäure

Das Dinatriumsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy carbonylmethyl-oxyimino-acetamidoj^-acetoxymethyl-ceph-3-em-4~carbonsäure (synrlsomer) besitzt besonders hohe Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine

8Ö9839/098S
ORIGiMAL !NSPECTED

pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I enthalten.

Die Zusammensetzungen können bukkal,rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.

Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien wie Talk, Guiimiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nichtwässrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper,tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycale, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.

Die Dosis variiert bei Menschen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der in den Beispielen 5» 8, 11 bzw. 14 beschriebenen Verbindungen oder von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung.

Die Erfindung betrifft ferner auch folgende neue

ÖQ9839/098S

Verbindungen:

die Verbindungen der allgemeinen Formel III

NH-R

in der

obig® Bedeutung besitzen?

die Verbindungen der Formel VIII (_§%gk*D3omer e)

NHK.

CO₂H

OCH,

in der Rg eine diareh saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare (Jrapp© ofi©r eine Chlor ac etylgruppe bedeutet ;

0 9 8 3 9/09

3Zr

die Verbindungen der Formel XVII Csyn-Isomere)

NIIK,

■ ο

OR,

NIL

O"

(XVII),

_N

in der Eg die obige Bedeutung besitzt, A¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe und E^. ^e^ⁿ Wasser st off atom oder eine 1-Methyl-i-methoxyäthyl-Gruppe bedeuten, sowie

die Verbindungen der Formel I' (syn-Isomere)

KH-E

Ci ·

CH₀-O-C-CH

in der E₂, E¹, E", E, und A' wie oben definiert sind.

8Q9839/09BS

Die Verbindungen der Formeln IV und X sind ferner in der ER-Patentanmeldung 2 $46 014- beschrieben·

Die Verbindungen der Formel V, die nicht bekannt sind, können durch QL -Halogenierung von Verbindungen der Formel

R¹

R¹

in der Rr₇ entweder eine Gruppe -COoRg, in der Rg eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine Hitrilgruppe darstellt,
nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel V, in der R, eine -^ Gruppe darstellt, können durch Amidierung der entsprechenden Säuren erhalten werden.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.

Die Abtrennung kristalliner Substanzen ist in den Beispielen durch Abnutschen angegeben, doch kann stattdessen in gleicher Weise auch zentrifugiert werden.

SQ9839/098B

?812625

Beispiel 1: 7-[2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-carbäthoxymethyloij^imino-acetamidoj^-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Stufe A; 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-carbäthoxymethyl oxyimino-essigsäure

Unter Argon werden 10,5 öl einer 1n Kalium-t-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran vorgelegt, worauf in 10 min eine Suspension vom 2,15 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsäure (.eynJsomer) in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2,5 ml einer 4m Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran bei 20⁰C zugesetzt werden. Die Temperatur steigt darauf auf 27⁰C an. Man rührt 1 h und setzt danach 5 ml einer Lösung zu, die durch Auffüllen von 1,1 ml Äthylbromacetat mit einer ausreichenden Menge Tetrahydrofuran auf 10 ml erhalten wurde.

Nach 1 h Rühren wird nochmals 1 ml einer 1n Kalium-tbutylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf nochmals 1 h. gerührt wird; danach wird der leichte unlösliche Rückstand abgenutscht, mit Tetrahydrofuran gewaschen, worauf nach djBni Abdampf en des Lösungsmittels mit 50 ml Äthylacetat, 15 ml 1n Salzsäure und I5 ml Wasser wieder aufgenommen wird; nach Rühren, Dekantieren, Waschen mit Wasser, Reexbrahieren mit Äthylacetat, Trocknen und Eindampfen zur Trockne sowie Zusatz von 20 ml Äthylacetat kristallisiert das Produkt.

Nach dem Abkühlen, Abnutschen der Kristalle, Waschen mit einer möglichst kleinen Menge Äthylacetat, Anteigen in Äther und Trocknen werden 1,3 g Reinprodukt erhalten.

609839/0985

Nach dem Eindampfen des Piltrats wird mit Äthylacetat wieder aufgenommen, zersetzt und mit Eis abgekühlt, wonach die Kristalle abgenutscht, mit Äthylacetat gewaschen und mit Äther angeteigt werden; darauf wird eine zweite Menge von 185 mg Reinprodukt erhalten, was einer Ge samt ausbeute von 1,485 g des Produkts entspricht.

Eine Analysenprobe wird dadurch erhalten, daß 3j14 g des wie oben erhaltenen Produkts in 30 ml Äthylacetat in der Nähe des Rückflusses gehalten werden, wobei sich das Produkt teilweise auflöst. Nach dem Abkühlen in Eiswasser, Abnutschen der Kristalle, Vaschen, Anteigen in Äther und Trocknen werden 2,77 g gereinigtes Produkt erhalten.

Analyse: C₀QH₀₁-Oc-N_xS

% G % E % N % S ber.: 65,23 4,89 8,15 6,22 gef.: 65,1 4,9 8,0 6,1

NMR-Spektrum (CDCl₃, 90 MHz):

6,76 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,28 ppm (Tritylgruppe)

Stufe B: 7-[2-(2-0?ritylamino-Wbhiazolyl)»2-carbäthoxy-

methyl-oxyimino-acetamidoJ-3-acetO2grmethyl-ceph-3_em-4-carbonsäure (syn-Jsomer):

Unter Argon werden 1,55 g des nach Stufe A erhaltenen Produkts und 22 ml Methylenchlorid gemischt und mit Eis abgekühlt, worauf eine Lösung von 345 ag Dicycloheaqylcarbodi=-

808839/09

6Cr

imid in 1,5 ml Methylenchlorid zugesetzt wird. Nach 1 h Rühren und Abkühlen in Eiswasser wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, worauf mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet wird; man erhält 270 mg Produkt.

Das Filtrat wird in einem Methanol-Eis-Bad abgekühlt, worauf eine Lösung von 410 mg 7-Amino-cephalosporansäure in 7,5 ml trockenem Methylenchlorid und 0,42 ml Triäthylamin auf einmal zugesetzt wird. Man läßt 3 h spontan erwärmen, setzt 7»5 ml Wasser und 3»75 ml 1n Salzsäure zu, rührt, nutscht das Unlösliche ab, dekantiert das FiItrat, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft das Piltrat ein. Danach wird der Rückstand in 7*5 ml Ithylacetat aufgenommen und 1 h in Eiswasser gerührt, wonach die Kristalle abgenutscht und gewaschen werden; es werden 600 mg des angestrebten Produkts erhalten.

Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel aus dem Filtrat werden 1,34 g Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wird in 6 ml Äthylacetat gelöst, wonach 0,15 ml reines Diäthylamin zugesetzt werden; unter Rühren wird anschließend allmählich mit 35 ml Äther verdünnt, wobei eine unlösliche, gummiartige Substanz erhalten wird, die sich in Kristalle umwandelt. Nach Abnutschen, Waschen mit einer Lösung von 15 % Äthylacetat in Äther, Anteigen mit Äther und Trocknen werden 983 mg des gereinigten Diäthylaminsalzes erhalten.

Dieses Salz wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 1,3 ml 1n Salzsäure (pH * 2) zugesetzt werden; nach Rühren, Dekantieren, Waschen mit Wasser, Reextrahieren der wässrigen Phase mit Methylenchlorid, Trocknen, Verdampfen der Lösungsmittel, Wiederaufnehmen in Äther, Abnutschen des

809839/0985

2612625

Unlöslichen und Isolieren werden weitere 818 mg des angestrebten Produkts erhalten.

Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 eingesetzte 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydro:^imino-essigsäure (.Syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:

A) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydro^imino-äthylacetat (syn-3somer)

0,8 g Thioharnstoff werden in 2,4 ml Äthanol und 4,8 ml Wasser gelöst· In 5 min. wird eine Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroDqyimino-acetyl.--essigsäure-äthylester zugesetzt, worauf 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird der Hauptteil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft, anschließend wird durch Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 neutralisiert. Nach Abkühlen mit Eis, Abnutsehen, Waschen mit Wasser und Vakuumtrocknung bei 40⁰C werden 1,32 g des angestrebten Produkts erhalten;

F. 2320C,	C5H9O3N3S	% N	52	% S	9
Analyse:	% σ ?	19,	7	14,	6
	39,06 '	19,		14,
ber.:	38,9 *
gef.:
6 H
ί-,21

B) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydro3£yimino-essigsäure· äthylester (synrlsomer)

43,2 g des oben in Stufe A hergestellten 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsäure-äthylesters (s'yn-Isomer) werden in 120 ml trocknes Dimethylformamid eingebracht .

809839/0985

Nach Abkühlen auf -35⁰C werden 32 ml Triäthylamin sowie anschließend in 30 min portionsweise 60 g Tritylchlorid zugesetzt· Bei Ansteigenlassen der Temperatur wird zunächst gänzliche Auflösung und anschließend Erwärmung bis auf 30⁰C beobachtet. Nach 1 h wird in 1,2 1 Eiswasser mit 40 ml Salzsäure von 22⁰Be eingegossen.

Nach Rühren in einem Eiswasserbad, Abnutsehen, Waschen mit 1n Salzsäure und Anteigen in Äther werden 69,3 g Hydrochlorid erhalten.

Die freie Base wird durch Lösen des Produkts in 5 Volumina Methanol mit einem Zusatz von 120 % Triäthylamin und anschließendes vorsichtiges Ausfällen mit 5 Volumina Wasser erhalten·

Analyse: C_Oi-H_ox0,N,S * 1/4 H₀O

% G % E % N % S ber·: 67,6 5,1 9,1 6,9 gef.: 67,5 5,1 8,8 6,8

C) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsäure

11,5 g des in der obigen Stufe B) erhaltenen Produkts werden in 30 ml Dioxan und 25 ml 2n NaOH eingebracht. Danach wird 1 h im Wasserbad bei 5O⁰C gerührt. Danach, wird 10 min mit Eis abgekühlt, abgenutseht«und mit 50%igem wässrigem Dioxan, einem Dioxan-Äther-Gemisch (1:1) sowie mit Itner gewaschen· Nach dem Trocknen werden 11,05 g des Natriumsalzes erhalten.

Die entsprechende Säure wird durch Aufnehmen des Salzes in wässrigem Methanol in Gegenwart von Salzsäure erhalten·

809839/0935

Beispiel 2: 7-[2-(2-Am:mo-4-thiazolyl)-2-carbäthoxymethyloxyimino-acetamidoj^-acetoxymethyl-ceph-^-em-4-carbonsäure Csyn-Jsomer)

0,818 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts werden in 4 ml 5D*%iger wässriger Ameisensäure suspendiert. Die Suspension wird 20 min im. Wasserbad auf 60⁰C erwärmt, worauf Triphenylcarbinol auskristallisiert. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit 4 ml Wasser, 15 min Rühren, Abnutschen des Triphenylcarbinols, Spülen mit Wasser und Trocknen werden 305 mg Produkt erhalten. Nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand mit Äthanol wieder aufgenommen, wonach das Lösungsmittel abgedampft und schließlich mit Wasser wieder aufgenommen wird; nach I5 min Abkühlen mit Eis, Abnutschen des Unlöslichen, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 229 rag des angestrebten Produkts erhalten.

Analyse:	%	Ho/1 OqI	%	H
	43	C	4	,01
ber.:	43	,26	4	,3
gef.:	,3

NMR (DMSO, 60 MHz):

=N-0-CH₂-C0₂-CH₂~CH,: (a) Triplett; mit Zentrum bei 1_S2 ppm;

(C) (b) (a) ^J - 7 Hz

(b) Quadruplets mit Zentrum bei 4,15

ppm; J = 7 Hz

(c) Singuletbbei 4,66 ppm. Proton des Thiazolrings: Singulettbei 6,8 ppm.

809839/09 θ Β

Beispiel 3: 7-[2-( 2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-t-butoxycarbonylmethyl-oxyiDiino-acetamido ]-3-acetoxymethyl-ceph-^-em-^- carbonsäure-t-butylester (syn-Isomer)

Stufe A; 2-t-Butoxy-carbonylmetiiyl-O3qyimiiio-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-essigsäure (syn-3somer):

Unter Argon werden 8,59 g 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 10 ml Dioxan mit einem Gehalt von 4- Mol Wasser pro Liter und 80 ml Dioxan gelöst und 15 min gerührt.

ß) Getrennt davon wird eine Lösung von 5» 134· g Kalium-t-"butylat in 40 ml Dioxan hergestellt und bei Raumtemperatur unter Argon 10 min gerührt, wobei eine homogene Suspension erhalten wird. Anschließend wird dje bei öl) wie oben hergestellte Suspension in I5 min bei 23 bis 25⁰C unter leichter Kühlung und Spülen mit 25 ml Dioxan zugesetzt. Man rührt 1 h bei 23 bis 25⁰C und setzt anschließend in min bei 28 bis 29⁰C eine Lösung von 4-, 919 g Bromessigsäuret-butylester in 15 ml Dioxan zu. Nach 1 h Rühren bei 26 bis 28⁰C wird in 10-min-Intervallen zunächst eine Menge von 0,4-71 g Kalium-t-butylat und anschließend eine Lösung von 0,772 g Bromessigsäure-t-butylester in 2 ml Dioxan zugesetzt. Nach 45 min Eülren bei 25°C unter Argon wird mit 0,5 ml Essigsäure auf pH 6 angesäuert, wonach zur !Trockne eingedampft wird; danach werden 19,4- g eines Harzes erhalten.

Das Harz wird in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser wieder aufgenommen, das anschließend mit 25 ml 1n Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert wird. Nach Dekantieren,

8Ö9839/098S

Waschen mit destilliertem Wasser, Filtration, Reextraktion mit Methylenchlorid, Trocknen, Waschen mit Methylenchlorid -und Eindampfen zur Trockne im Vakuum werden 12,3 g Produkt erhalten. Nach Wiederaufnehmen in 31 ml Äthylacetat wird die Kristallisation in Gang gebracht und 1 h hei Raumtemperatur sowie anschließend 2 h hei 0 und +5⁰C gerührt. Nach Abnutschen, Waschen mit Xthylacetat hei dieser Temperatur und Trocknen im Vakuum werden 5>04 g des angestrebten Produkts erhalten.

Das Produkt wird wie folgt gereinigt:

3,273 g werden in 60 ml wassergesättigtem Methyläthylketon am Rückfluß gelöst. Danach werden in der Wärme 0,33 g Aktivkohle zugesetzt, worauf abgenutscht und zweimal mit ae 3 ml wassergesättxgtem, siedendem Methyläthylketon gewaschen wird. Danach wird das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 36 ml Lösungsmittel gewonnen werden, und das Produkt kristallisiert. Nach 1 h Abkühlen auf 0 bzw. +5⁰C unter Rühren, Abnutschen, Waschen mit wasser ge sättigt em Methyläthylketon und Trocknen im Vakuum werden 2,68 g des angestrebten Reinprodukts erhalten; F. 190°C.

	% C	5	H	%	N	%	S
her. :	66,28	5	,38	7	,73	5	,9
gef.:	66,5	,7	7	,7	5	,6

NMR (CDCl₃, 60 MHz):

1,46 ppm (Proton der t-Butyl-Gruppe) 6,8 ppm (Proton des Thiazolrings).

809839/09BS

2625

Stufe B; 7-[2-(2-Tri1^lamino-4-thiazolyl)^2-t-buto:xycarbonylmethyl-oxyimino-acetamidoj^-acetoxymethyl-ceph-3-eni-4-carbonsäure--t-'butylester (syn-Isomer):

2,174 g der in der obigen Stufe A hergestellten 2-t-Butoxycarbonylmetnyl-oxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure (synJsomer) werden mit 1,313 g 7-Aminocephalosporansäure-t-butylester und 35 ©1 Methylenchlorid vermischt· Nach 5 mi** Rühren bei 20⁰C werden innerhalb 5 min bei 20 bis 22°C 8,8 ml einer Lösung von 2,06 g Dieyelohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf unter Argon 2 h gerührt wird und Dicyclohexylharnstoff ausfällt. Nach Zusatz von 4 Tropfen Essigsäure wird 5 min gerührt. Danach wird der Dicyclohexylharnstoff abgenutscht und mit Hethylenchlorid gewaschen, wonach 523 mg des Produkts erhalten werden.

Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und wieder mit Ither aufgenommen, worauf nochmals der Dicyclohexylharnstoff in einer Menge von 204 mg abgenutscht wird; nach Zusatz von 30 ml Äther zum Filtrat, Waschen mit einer wässrigen Salzsäurelösung und danach mit Wasser wird die organische Lösung mit einer wässrigen Hatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es werden 0,438 g des Hatriumsalzes der 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in Form eines unlöslichen Bückstands erhalten. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur neutralen Reaktion, Reextraktion der Waschwässer mit Äther, Trocknen der organischen Phase, Behandeln mit Aktivkohle, Abnutschen, Waschen mit Äther und Eindampfen im Vakuum zur Trockne werden 3»16 g des Produkts erhalten.

309839/0985

Das Produkt wird an Kieselsäure unter Elution mit einem Äther-Benzol-Gemisch (1:1) chromatographiert, worauf eine erste, den Hauptteil darstellende Fraktion des Produkts mit Rf = 0,5 (1»15 s) unä eine zweite homogene Fraktion mit Rf = 0,5 "und einem Gehalt von 0,937 S des angestrebten Produkts gewonnen wird·

Beispiel 4·: 7-[^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy carbonylmethyloxyitaino-acetamidoJ-3-aceto3cymethyl~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Unter. Argon werden 11,5 ml Trifluoressigsäure und 1,15 g 7-^2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2~t-t»utoxycar'bonylmethyloxyimino-acetamidol-J-aceto^rmethyl-cepli-J-em-A— carbonsäure-t-butylester bei 20 bis 22⁰C vermischt, worauf 10 min bei 20 bis 22°C gerührt wird* Danach wird im Vakuum bis auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Anschließend wird mit 35 elL Isopropyläther wieder aufgenommen, wobei unter Kühlung mit einem Eisbad ein Produkt ausfällt. Man rührt 10 min bei Raumtemperatur, nutseht ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet das Srifluoracetat im Vakuum und erhält 0,557 S des Produkts«

0,526 g des erhaltenen Trifluoracetats werden in 2,5 bü. Äthanol vorgelegt, wonach bei Raumtemperatur bis zur Lo= sung (pH 1 bis 2) gerührt wird. Danach werden 0,47 ml einer 2m Lösung von Pyridin in Äthanol zugesetzt. Nach Feststellung des Ausfallens des freien Amins wird 5 min bei 20 bis 25°C unter Argon gerührtö danach wird bei Raumtemperatur abgenutscht. Man wäscht mit einem

809839/0985

Äther-Äthanol-Gemisch und anschließend mit Äther, trocknet und erhält 0,261 g gelbes Produkt.

Nach Eindampfen der Mutterlaugen und Wiederaufnehmen in Äther wird eine zweite Menge von 0,084 g des Produkts erhalten. Nach Vereinigung der "beiden Teilmengen werden diese mit Äther-Äthanol-Gemischen sowie anschließend mit Äther angeteigt; nach dem Trocknen werden 0,316 g des angestrebten Produkts erhalten.

HMR (DMSO,60 MHz):

4,16 ppm (-0-CH₂-CO₂H) und

6,84 ppm (Proton des Thiazolrings).

Beispiel 5: DinatriuBsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydro2qycarbonyl-methyloxyimino-acetamido 1 -3-acetO3grmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Unter Rühren werden 0,224 g der in Beispiel 4 hergestellten Säure in 1 ml einer 1m Lösung von Natriumacetat in Methanol und 2 ml Methanol gelöst, worauf abgenutscht und mit Methanol gewaschen wird. Nach dem Einengen im Vakuum auf etwa 1 ml werden 5 sal Äthanol zugesetzt, wonach das Natriumsalz ausfällt; nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur, Abnutsehen und Vaschen mit Äthanol und Äther sowie Trocknen werden 200 mg des Produkts erhalten.

Analyse: C₁₇H₁CO^N₅S₂Na₂

Na (%): ber.: 8,46
gef.: 8,54
Rf = 0,3 (Aceton mit 10 % Wasser).

809839/0985

It

Beispiel 6: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[ CcyanomethyloxyJ -imino ]-acetyl]-amino J-ceph-S-em—^-carbonsäure-t-butylester (.gyn-Isomer)

Stufe A: 2-j^[ [Cyanomethyl3-o2y]-imino]-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure-cyanomethylester ( syn-üsomer) :

Unter Inertgasatmosphäre werden 12,9 g 2-[Hydroxyiminoj-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure (synrBomer), 9»12 g neutrales Kaliumcarbonat, 60 ml trockenes Dimethylformamid und 7»6 ml Chloracetonitril gemischt und gerührt. Nach dem Ausfallen wird 65 h verschlossen stehengelassen. Danach
wird auf ein Gemisch von 750 ml Wasser, 1JO ml 1n Salzsäure und 150 ml Äthylacetat aufgegossen, wonach gerührt, das Unlösliche abgenutscht, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen und dekantiert wird. Nach dem Waschen mit 100 ml
Wasser, dreimaliger Reextraktion mit je 100 ml Äthylacetat, Trocknen der organischen Phase, Abnutschen, Waschen und
Eindampfen zur Trockne wird ein Rückstand erhalten, der in einer Säule an Kieselsäure unter Elution mit Äther chromatographiert wird. Nach dem Abdampfen des Äthers werden
8,69 g des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.

NMR (CDCl_x, 60 MHz):

6,8 ppm (Proton des Thiazolrings)
7»37 ppm (Proton der Tritylgruppe).

809839/0985

Stufe Bi 2— I fCyanomethylj—oxy I—imino I—2—(2—tritylamino—4— thiazolyl)-essigsäure Csyn-Isomer):

8,69 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 52 ml Dioxan eingebracht. Hach dem Abkühlen in einem Eisbad werden innerhalb 20 min 17,1 ml 1n HaOH tropfenweise zugesetzt. Man läßt spontan erwärmen, setzt 10,5 El 2n Salzsäure zu und dampft das Dioxan sowie nahezu die gesamte Wassermenge ab.

Anschließend wird nach Zusatz von 20 ml Wasser und 30 ml Äther 15 min gerührt, worauf die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet werden; es werden 4,32 g des angestrebten Produkts erhalten; Έ. etwa 180⁰C, unter Zersetzung.

HMR (CDCl₅, 60 MHz):

4,7 ppm (Protonen der -OCH₂-CH -Gruppe) 6,7 ppm (Proton des Thiazolrings) 7»34 ppm (Proton der Tritylgruppe).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl )· 2-LC cyanomethyloxy!-imino] -acetyl] -amino] -ceph-3-em-4-carbonsäure-t-butylester (sya-Isomer):

1>875 g der in Stufe B hergestellten 2-[[[Cyanomethyl]-oxy]-iminoJ-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure (s:yn-Isomer) und 1,312 g 7-Amino-cephalosporansäure-t-butylester werden unter InertgasatmoSphäre in 12 ml trockenem Methylenchlorid gemischt.

Man rührt und setzt eine Lösung von 960 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 12 ml trockenem Methylenchlorid zu. Man

809839/0985

rührt, läßt 1,75 h bei Raumtemperatur stehen und nut seht den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, der in einer Menge von 457 mg isoliert wird»

Nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne wird ein Rückstand erhalten, der an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid und anschließend mit Ither chromategraphiert wird. Die reichen Fraktionen mit hohem Gehalt werden gewonnen, worauf der Äther abgedampft wirdι danach wird wieder in Äther aufgenommen. Nach Ingangbringen der Kristallisation kristallisiert das Produkt langsam im Kühlschrank, Im Anschluß daran wird abgenutscht, "bei O⁰G durch Anteigen in Äther gewaschen und getrocknet. Man isoliert dabei 776 mg des angestrebten Produkts^ E« 180⁰C, unter Zersetzungo

NMR , (CDCl,, 60 MHz)s

4,9 ppm (Protonen der Gruppe -O-CH^ 6,8 ppm (Proton des Thiasolrings) 7j 31 ppm (Proton der Sritylgrupp@)_o

Beispiel 7: 3-Acetosyiaethyl~7~L [2

3-em=4~earbonsäure (3g2^oi©r) in Form des Irifluoracetats

779 mg des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts werden in ^ ml Trifluoressigsäure eingebrachte Han rührt bis zur Auf=» lösung, beläßt die Heaktasten I? min in Kontakt 12nd gi©ßt anschließend in 40 ml Isopropyläther« Mach Rühren, Ab= nutschen und Trocknen werden 523 mg des angestrebten Produkts isolierte

80983^/0 9

Beispiel 8: Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl—7-[[2-(2-

amino-4-thiazo IyI) -2-[ [cyanomethyloxy ] -imino.] acetyl]-amino] -ceph-3-em-4-earbonsäure Ca:yn-Isomer)

Die in Beispiel 7 erhaltenen 523 mg des Trifluoracetats werden in 2 ml einer 1n Natriumacetatlösung in Methanol gelöst.

Man verdünnt mit 6,6 ml Äthanol, rührt 10 min, nutscht das Unlösliche ab, wäscht mit Äthanol und trocknet, worauf 226 mg des angestrebten Natriumsalzes erhalten werden; F. etwa 200⁰O, unter Zersetzung·

NMR (CDOl,, 60 MHz):

"■""■"■"" y

4,98 ppm (Protonen der Gruppe -O-6,86 ppm (Proton des Thiazolrings).

Analyse:

ber.:
gef.:

% C

40,64

40,2

% H

3,01

3,3

% Na
4,57
4,5.

Beispiel 9fc 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-

thiazolyl)-2-[ [ [.aminocarbonylmethyn-oxyJ-imino] -acetyl ]-aminoJ -ceph^-em-^c arbonsäuret-butylester (gyn-Ifeomer)

Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-[fräthylcarboxymethylj -oxy] -imino] -eseigöäureäthylester (gyn-I3omer):

809839/OöeS

9,88 g 2-(2-0?ritylamino-4-tliiazolyl)-2-hydroxyinii2io-äthylester-hydrochlorid werden unter Argon in 25 ml trockenem Dimethylformamid vorgelegt, wonach 8,28 g reines Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Man rührt das System 15 min und kühlt anschließend 10 min in einen Methanol-Eis-Bad ab, worauf innerhalb 5 min 11,2 ml Bromessigsäureäthylester tropfenweise zugesetzt werden; anschließend läßt man unter Rühren und Inertgasatmosphäre spontan erwärmen. Danach wird in ein Gemisch von 400 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat eingegossen, gerührt, dekantiert, zweimal mit 3e 80 ml Wasser gewaschen und mit 80 ml sowie mit 50 ml Äthylacetat reextrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird abgenutscht, gewaschen und zur Trockne eingedampft.

Danach wird wieder in Äther aufgenommen und gerührt, wobei das angestrebte Produkt auskristallisiert. Nach dem Abnutsehen, Waschen mit Äther und Trocknen werden 7»54 g des angestrebten Produkts isoliert; F. ⁰

NMR (CDCl₅, 60 MHz):

4,75 ppm (Protonen der Gruppe -0-C 6,55 ppm (Proton des Thiazolrings)

Analyse:	■ °3OH29	O5N5S	H	%	N	%	S
	% C	%	,38	7	,73	5	,90
ber.:	66,28	5	,4	7	,5	5	,9
gef.:	66,1	5

809839/098S

Stufe B; 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-äthylc8p:boxymethyl 2-oxyimino-essigsäure (.syn-Isomer):

g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 11,3 ml Dioxan unter Inertgasatmosphäre in einem Eisbad gemischt. Nach dem Abkühlen werden innerhalb 20 min 8,25 ml einer 1n HaOH-Lösung zugesetzt. Man beläßt 1 h in der Kälte, dampft dann das Dioxan bei 25°C ab und setzt anschließend 9»75 t&l einer 1n Salzsäurelösung zu. Danach werden 40 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf gerührt, gewaschen und mit Äthylacetat reextrahiert wird. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Abnutschen, Abdampfen der Lösungsmittel, Wiederaufnehmen in Äther, Ingangbringen der Eristallisation und 0,5 h Rühren der gebildeten Kristalle wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet, worauf 3,462 g des angestrebten Produkts erhalten werden; P. 200⁰C.

Ein analysenreines Produkt wurde wie folgt erhalten:

400 mg des erhaltenen Produkts werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml Isopropyläther verdünnt, worauf gerührt und in einem Eisbad kristallisieren gelassen wird; nach dem Abnutschen, Waschen mit einer 10%igen Dioxanlösung in Isopropyläther und anschließendem Anteigen in Isopropyläther werden 320 mg Reinprodukt isoliert.

BMR (CDCl,, 60 MHz):

ppm (Protonen der Gruppe -0-CH₂-CO₂-) 6,46 ppm (Proton des Thiazolrings).

809839/0985

Stufe C: 2-(2^ritylamino-4--thiazolyl)~2~[_[ [aminocarbonylmethyl] -oxy] -iminoJ -essigsäure-äthylester (syn-Isomer):

Ein Gemisch von 3*609 6 der in Stufe B hergestellten 2-( 2-Tritylamino-4-thiazolyl) -äthylc arbo2q5nnethyl-2-oxyimizioessigsäure in 28 ml trockenem Tetrahydrofuran, 21 ml trokkenem Methylenchlorid und 0,77 nil reinem N-Methylmorpholin wird unter Inertgasatmosphäre in einem Methanol-Trockeneis-Kältebad gemischt.

Zunächst wird Auflösung beobachtet, wonach des Reaktionssystem in einem Kältebad von -20⁰C abgekühlt und tropfenweise 0,91 ml Isobutylchlorformiat zugesetzt werden. Man rührt 3 min bei dieser Temperatur, kühlt anschließend auf -35°C ab und leitet überschüssiges gasförmiges Ammoniak ein. Danach wird 15 niin bei -30⁰C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt* Nach Eindampfen zur Trockne, Wiederaufnehmen in Äthanol, 20 min Rühren, Abnutschen der gebildeten Kristalle und Waschen mit Äthanol wird getrocknet.

Es werden 3»33 6 des angestrebten Produkts erhalten; P. 180⁰C.

HMR (CDCl₃, 60 MHz):

4·»76 ppm (Protonen der Gruppe -0-CH₂-CO2~) 6,63 ppm (Proton des Thiazolrings).

Analyse ί	C28	%	Ξ	%	S
	%	5,	09	6	,23
ber.:	65	5,	1	6	,3
gef.:	65
H26O4I
C
,35
,5

809839/098

Stufe D: 2-(2-Iritylamino-4-thiazolyl)-2-[_[ [aminocarbonylmethylj-ory]-imino J -essigsäure C.syn-Isomer):

3,5 S des in Stufe C hergestellten Produkts werden in 24· ml Dioxan und 6,8 ml 2n MaOH vorgelegt. Man rührt bei Kaumtemperatur und stellt zunächst Auflösung und anschließende Kristallisation des Matriumsalzes nach 4-5 min Reaktionszeit fest. Danach wird unter Rühren 3,25 h verschlossen stehengelassen. Anschließend wird das Natriumsalz abgenutscht, mit einem Dioxan-Wasser-Gemisch (70:30) sowie darauf mit Äther gewaschen und getrocknet, wonach 1,81 g des Matriumsalzes isoliert werden. Mach Lösen dieses Salzes in 5,3 ml Dimethylsulfoxid werden 5 ml einer 1n Salzsäurelösung zugesetzt, wobei zunächst Fällung und anschließend Kristallisation festgestellt wird. Mach Verdünnen mit 70 ml Wasser, 20 min Rühren, Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 1,3 g des angestrebten Produkts erhalteni F. χ& 200⁰O.

MMB (CDCl₃, 60 MHz):

4»5⁸ PP^m (Bdtonen der Gruppe -0-CH₂-OO-) 6,66 ppm (Proton des Thiazolrings).

Stufe E: 3-Acetoxymethyl-7-[[2-£JlCaminocarbonylmethyl.]-oxy] -imino] -2-( 2-tritylam3 no-4—thiazolyl) acetyl] -aminoj -ceph^-em-^—carbonsäure-t-butylester (.syn-Isomer):

Unter Inertgasatmosphäre werden 488 mg des in Stufe D erhaltenen Produkts und 328 mg 7-Amino-cephalosporansäure-tbutylester in 3 ml trockenem Methylenchlorid gemischt.

809839/0985

Darauf wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 240 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Auflösen wird das Auftreten von Kristallen festgestellt; nach 2 h Rühren wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wonach 130 mg erhalten werden. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird das Produkt säulenchromatographisch an Kieselsäure unter Verwendung eines Äthylacetat-Äthanol-Wasser-Gemischs (70:20:10) als EIutipnsmittel gereinigt, wobei die das angestrebte Produkt enthaltenden Fraktionen gesammelt werden. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird in 1 ml Äthanol wieder aufgenommen, worauf das Produkt nach Verdünnen mit 8 mllsopropyläther ausfällt. Nach dem Abnutsehen, Waschen mit einer Isopropylather-lthanol-Lösung (89:11), Anteigen in Isopropyläther und Trocknen werden 324 mg des angestrebten Produkts erhalten.

NMR (CDOl₅, 60 MHz):

6,68 ppm (Proton des Thiazolrings).

Beispiel 10: 3-Acetoxymethyl-7-{[ [2-£ [ [aminocarbonyl-

methyl3-oxy.]-imino]-2-(2-amino-4-thiazolyl)-acetylj-aminoj -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-> Isomer) in Form des Trifluoracetats

357 nig des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts werden in 1,1 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man läßt 25 min verschlossen stehen und fällt anschließend das Produkt darcfa Zusatz von 11 ml Isopropyläther aus, wonach abgenutscht und mit trok-

809839/0985

kenem Isopropyläther gewaschen wird; es werden 275 mg fluoracetat des angestrebten Produkts erhalten.

Beispiel 11: Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-£[2-[[[aminocarbonylmethyl.] -oxy] -imino] -2- (2-ami no-4— thiazolyl)-acetyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)

275 mg des in Beispiel 10 erhaltenen Trifluoracetats werden in 1,2 ml einer 1m Natriumacetatlösung in Methanol gelöst, wonach mit 4· ml Äthanol verdünnt wird. Mach Ausfällung des Produkts wird abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, worauf schließlich 153 mg des angestrebten Natriumsalzes erhalten werden; P. ^ 200⁰C, unter Zersetzung.

MMR (DMSO, 90 MHz):

4-,4 ppm (Protonen der Gruppe =M-0-CH₂-C0-) 6,8 ppm(Proton des Thiazolrings).

Beispiel 12: 3-Acetoxyraethyl-7-[[2-(2-tritylamino-4-

thiazolyl) -2-[_ Q (1 -t*-but O3£ycarbonyl-1 -methyläthyl) -oxy.] -imino ] -acetyl] -aminoj -ceph-3-em-4-carbonsäure-t-butylester Cayn-3somer)

Stufe A: 2-(2-(Dritylamino-4-thiazolyl)-2-[ [(1-t-butoxycarbonyl-1-methyläthyl)-oxy]-iminoj-essigsäureäthylester Csyn-Isomer):

809839/0?)85

9,88 g 2-(2-a}ritylsmino-4-tMazolyl)°2 essigsäure-äthylester-hydrochlorid und 8,28 g neutrales Kaliumcarbonat werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gemischt· Danach wird 10 min in einem Kälfcebad von -1O°C abgekühlt, worauf in 3 min 19 ml roher 2-Brom-2-methylpropionsäure-t-butylester zugesetzt werden. Man läßt wieder erwärmen und rührt 16 h, wobei Ausfällung eintritt. Danach wird auf ein Gemisch von 400 ml destilliertem Wasser und 200 ml Äthylacetat gegossen. Nach Rühren, Dekantieren, Waschen mit Wasser, zweimaliger Extraktion mit je 100 ml Äthylacetat, !Trocknen, Abnutschen und Eindampfen wird ein öl erhalten, dem 240 ml Petroläther zugesetzt werden; nach dem Abkühlen und Auslösen der Kristallisation wird nach 0,5 h abgenutscht, worauf 10,8 g des angestrebten Produkts erhalten werden; F. 134°C.

HMR (ODCl₅, 60 MHz):

6»71 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,28 ppm (Proton der Trity!gruppe)

Analyse: C₃^H₃₇O₅N₃S

% G %E % N

ber.: 68,09 6,22 7,01

gef.: 68,3 6,3 6,9

Of C!

/ο a 5,35 5,5.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-[ [(1-t-butosycarbonyl-1-methyläthyl)-oxy]-imino]-essigsäure Csyn-Jsomer):

1,2 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts werden mit

ÖÖ9839/0985

2 ml 1n methanolischer Kalilauge und 4 ml Methanol gemischt. Danach wird 2 h am Rückfluß erhitzt, woi'auf nach dem Abkühlen Kristallisation des Ausgangsprodukts eintritt, von dem 390 mg wiedergewonnen werden. Entsprechend wurden 810 mg Produkt verseift. Nach dem Eindampfen des Filtrats zur Trockne werden 1 ml Dimethylformamid und 2 ml einer 1n Salzsäurelösung (pH = 2) zugegeben. Nach Rühren und Zusatz von 10 ml Wasser sowie von Methylenchlorid wird gerührt, dekantiert, mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid reextrahiert, wonach die organische Phase getrocknet und abgenutscht wird; durch Einengen des Filtrats wird ein öl erhalten. Man setzt 4 ml Chloroform zu und verdünnt mit 30 ml Äther· Nach Auslösen der Kristallisation, Abnutschen der Kristalle nach 0,5 h Bahren, Waschen mit Äther und Trocknen werden 4-72 mg des angestrebten Produkts isoliert; F. 190⁰C.

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,76 ppm (Proton des Thiazolrings) 7»33 ppm (Proton der Tritylgruppe).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-£ [ (1-t-buto^carbonyl-1-methyläthyl)-oxy .]-iminoj -acetyl]-amino ]-ceph-3-em-4-carbonsäure-tbutylester (.syn-Isomer):

"· j715 g des in Stufe B hergestellten Produkts und 989- mg 7-Amino-cephalosporansäure-t-butylester werden in 26 ml Methylenchlorid gemischt. Nach Erwärmen zur Auflösung und Abkühlung auf Raumtemperatur werden 678 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 6,6 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt,

&09839/0985

worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Hack Feststellung der Kristallisation des Dicyclohexylharastoffs wird abgenutscht, wobei 268 mg Dicyclohexylharnstoff gewonnen werden· Nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne wird mit Äther wieder aufgenommen, worauf etwas Essigsäure bis zu pH 4 zugegeben wird. Nach 20 min Rühren wird das Unlösliche abgenutscht, worauf nach Waschen mit Äther 79 mg Dicyclohexylharnstoff erhalten werden; die Gesamtmenge beträgt entsprechend 347 mg.

Nach Eindampfen der Ätherphase zur Trockne wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselsäure unter Elution mit Äther gereinigt. Man erhält zunächst ein Gemisch und anschließend 463 mg des angestrebten Reinprodukts. Rf = 0,7 (Elutionsmittel Äther).

Beispiel 13: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-H C (1 -carboxy-1 -methyläthyl )-oxyD-iminor]-ac etyl^ -aminoj -c eph-3 -em-4- c arbonsäure (synüsomer) in Form des Trifluoracetats

432 g des in Beispiel 12 erhaltenen Produkts werden in 4,3 ml reine Trifluoressigsäure eingebracht und nach dem Auflösen 15 min stehengelassen. Danach wird unter Rühren mit 43 ml Isopropyläther verdünnt, worauf das Lösungsmittel nach Abnutsehen des Unlöslichen abgedampft und neuerlich mit 50 ml Isopropyläther verdünnt wird; anschließend wird der gebildete unlösliche Rückstand abgenutscht.und mit Isopropyläther gewaschen, worauf schließlich 173 mg Trifluoracetat des angestrebten Produkts erhalten werden. Rf m 0,5 (Elutionsmittel Aceton mit 10 % Wasser).

809839/098S

Beispiel 14; Dinatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [ (1-carboxy-i-methyläthyl) -oxy.] -imino ] -acetyl ] -amino! -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)

173 mg des in Beispiel I3 erhaltenen Trifluoracetats und O»95 ^g einer 1m Natriumaeetatlösung in Methanol werden gemischt. Nach leichtem Erwärmen werden Spuren von unlöslichem Material abfiltriert, wonach gewaschen, auf ein kleines Volumen eingeengt un8^2,5 ml Äthanol verdünnt wird. Nach Feststellung der Ausfällung des angestrebten Produkts wird gerührt, abgenutscht, mit Äthanol und anschließend mit Äther gewaschen sowie getrocknet, worauf mg des angestrebten Produkts erhalten werden.

NMR (mSO, 60 MHz):

6>75 ppm (Proton des Thiazolrings)

Analyse:	^I Q	H-iqOqI
	%	C
ber.:	39	,93
gef.:	39	,5
Beispiel	I5:	3-Aci
ST5S2
3
3
ätox;
Γι cLo
,35
,6.
yme

3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[ [Xt-butoxycarbonyl-methyl)-oxy] -imino] -acetylj -amino ] -ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (äyn-Jsomer)

Stufe A; 2-(2-(rritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-meth_>yl-1-methoxy-äthoxyimino)-essigsäure Cgyn-Ieomer):

809839/0985

12,9 g 2- Hydroxyimino -2-(2-tritylamino-4~-thiazolyl)-essigsäure Csynjfeoiner) werden in 120 ml Methylenchlorid und 12 ml 2-Methoxypropen 20 min bei Räumtemperatur gerührt. Danach wird zur Trockne eingedampft und nochmals 30 min in 60 ml Methyl enchlorid und 12 ml Methoxypropen gerührt. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene angestrebte Produkt wird wie angefallen weiterverwendet.

Stufe B: Piäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[Ί -methyl-1-methoxyäthoxy] -imino] -acetyl] -amino-ceph^-em-^—carbonsäure (syn-]somer):

Die nach dem in Stufe A beschriebenen Verfahren aus 4-7*25 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsä'ure erhaltene 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1 -methyl-1-methoxyäthoxyimino)-essigsäure (.syn-Isomer) wird in 230 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 12,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden und 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Der gebildete Dicyclohexylhaa/nstoff wird abgenutscht und mit etwas Methylenchlorid gewaschen, wobei eine Menge von 9j82 g erhalten wird. Dem Filtrat wird eine Lösung von 13 »6 g 7-Amino-cephalosporansäure in 70 ml Methylenchlorid und 14 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man wäscht im Scheidetrichter mit 350 ml 1n Salzsäure, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird anschließend in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Kristallisation ausgelöst wird. Man läßt 30 min kristallisieren, nutseht das kristalline Material ab und gewinnt so

809839/038$

5,5 g Ausgangsprodukt zurück. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand 30 min mit 200 ml Isopropylather gerührt. Nach Abnutschen und Trocknen werden 37,35 g rohes Kondensationsprodukt erhalten. Zur Reinigung wird wie folgt verfahren:

Das Produkt wird in 148 ml Äthylacetat gelöst; nach Zusatz von 5t5 ml Diäthylamin wird unter kräftigem Rühren mit 650 ml Äther ausgefällt. Nach Abnutschen, Waschen mit Äther und Trocknen werden 26,35 g des angestrebten Produkts erhalten. Das Filtrat wird anschließend zur Trockne eingedampft und mit 50 ml Äther wieder aufgenommen, worauf eine zweite Menge von 2,8 g des Produkts erhalten wird, das mit dem der ersten Teilmenge dünnschichtchromatographisch identisch ist.

Das so erhaltene Diäthylaminsalz wird im folgenden eingesetzt.

NMR CCDCl₃, 60 MHz):

₅Ca) Ca) » 1,54 ppm -CH₅Ca)

OCH₅Cb)
6,78 ppm CProton des Thiazolrings).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[1 -methyl-1 -methoxyäthoxy] -iminoj -ac etylj -aminoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester Csyn-Isomer):

4,15 g des in Stufe B erhaltenen Diäthylaminsalzes werden

2312625

in 40 ml Methylenchlorid und 55 ml 0,1n Salzsäure vorgelegt.

Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur, Dekantieren, zweimaligem Waschen der organischen Phase mit je 25 ml Wasser und Trocknen wird äbgenutscht und mit Methylenchlorid gewaschen.

Im Anschluß daran werden unter Rühren innerhalb 10 min 15 ml einer 8%igen Diazodiphenylmethanlösung in Benzol zugegeben. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur und dampft anschließend die Lösungsmittel bei 30° unter vermindertem
Druck ab. Nach Wiederaufnehmen in Isopropyläther, Zerfallenlassen und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird nochmals in Isopropyläther aufgenommen, wonach äbgenutscht und gewaschen wird.

Nach dem Trocknen werden 4,41 g des angestrebten Produkts erhalten.

NMRt (GDCl₅, 60 MHz):
Ce) $> C -NK

(d) H

8Q9839/0S8S

(a) =1,55 ppm

(b) = 2,01 ppm

(c) =5,26 ppm

(d) =6,78 ppm

(e) = 7,55 ppm

Stufe D; 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino]-acetyl]-amino-ceph^-em-f— carbonsäure-diphenylmethylester (aynJsomer):

2,775 g des in der vorhergehenden Stufe 0 erhaltenen Produkts werden in 14· ml Aceton und 4,5 ml 1n Salzsäure eingebracht. Man rührt 2 h bei Baumtemperatur und dampft das Aceton danach unter vermindertem Druck ab. Nach Zusatz von 20 ml Äthylacetat und Bühren wird dekantiert. Man wäscht die organische Phase viermal mit je 10 ml leicht salzhaltigem Wasser. Die Waschwässer werden mit 5 ml Äthylacetat extrahiert.

Die organischen Fraktionen werden vereinigt und getrocknet· Nach Äbnutschen, Waschen mit Äthylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Bückstand in Äther wieder aufgenommen und kristallisiert. Nach Zerfallenlassen, Äbnutschen, Waschen mit Äther und Trocknen werden 1,88 g des angestrebten Produkts erhalten.

NMB (GDCl₅, 60 MHz):

6,88 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,35 ppm (Proton des Phenyls)

Bf » 0,5 (Elutionsmittel Äther mit 20 % Aceton).

109839/0985

12625

Sttife E; 3-Aceto2qp^thyl-7-[2-(2~tritylamino-4~thiazol~ yl) -2-t-T5Ut oxy-carbonylmethyl-oxyiiainoj -acetylamino-c eph-3 -em-4—c arb onsäur e-d ipheny lme thy 1 e st e r (synJsomer):

0,85 g des in Stufe D erhaltenen Produkts werden in 4 ml Dimethylformamid und 0,8 ml Bromessigsäure-t-butylester eingebracht. Nach 5 min Rühren in einem Eisbad werden 1,7 g Silberoxid zugesetzt.

Man rührt nach Wegnahme des Eisbades noch 1 h. Nach dem Abnutschen und Waschen mit Äthylacetat werdsidem Eiltrat 80 ml Wasser zugesetzt, wonach dekantiert und die wässrige Phase zweimal mit ^e 20 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die organischen Phaser werden zweimal mit je 50 ml salzhaltigem Wasser gewaschen. Danach werden die organischen Phasen in Gegenwart von 80 mg Aktivkohle getrocknet· Nach dem Abnutschen und Spülen mit Ithylacetat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wonach der !Rückstand mit Isopropyläther wieder aufgenommen wird» Nach dem Zerfallenlassen, Abnutschen und Waschen mit Isopropy läther wird getrocknet, worauf 0,724 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Rf » 0,34 (Elutionsmittel Methylenchlorid mit 5 % Äther).

Beispiel 16: 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-carbo2ylmethyl-oxyimino] -acetyl ] -aminoceph-3-em-4—carbonsäure (siyn-Ssomer) in Form des Trifluoracetats

5 ml Trifluoressigsäure werden in einem Methanol-Eis-Bad

&Q9839/O90S

abgekühlt, worauf 0,482 g des in Beispiel 15 erhaltenen Produkts zugesetzt werden und 15 min nach Wegnahme des Bades gerührt wird. Nach 5 min löst sich die Substanz auf. Die Säure wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft, wonach 20 ml Isopropyläther zugesetzt werden· Man rührt 5 min und wäscht mit Isopropyläther· Nach dem Trocknen werden 0,277 6 äes angestrebten Trifluoraeetats erhalten, das mit dem in Beispiel 4· erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 17: Dinatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-|] [2-(2-amino-4—thiazolyl)-2-carboxylmethyl]-oxyiminoj-acetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure (gyn-lBomer)

Das in Beispiel 16 erhaltene Salz wird in 0,5 ml Methanol gelöst, worauf langsam 1,5 ml einer 1m Natriumacetatlosung in Methanol zugesetzt werden. Man läßt zerfallen und fügt langsam 5 ml Äthanol zu. Nach dem Abnutschen, zweimaligen Vaschen mit Äthanol und danach mit Äther wird getrocknet, worauf 0,178 g des angestrebten Dinatriumsalzes erhalten werden. Das Produkt ist mit der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 18; 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-

thiazolyl)-2-t-buto2ycarbonylmethyl-oxyiminoJ-acetylJ-amino-ceph^-em-^—carbonsäure-tbutylester (äyn-Isomer)

Stufe A: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

SQ9839/09Ö5

2B12625

2-Qi-methyl-i-methoxyäthoxy] -imino j-acetyl ]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-t-butylester (syn-Isomer):

Die in Stufe A von Beispiel 15 erhaltene 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl )-2- (1-methyl-i-methoxy-äthoxyimino)-essigsäure (synJsomer) wird in 120 ml Methylenchlorid gelöst. Man fügt 9,84 g 7-Amino-cephalosporansäure-t-butylester zu, kühlt danach auf +10⁰C ab und gibt 6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Danach wird das Kühlbad entfernt und 3 h unter Rühren bei Raumtemperatur belassen. Der erhaltene Dicyclohexylharnstoff C4 g) wird abgenutscht, wonach zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äthylacetat gelöst wird. Man setzt 100 ml Äther zu und wäscht mit 100 ml 0,2n Salzsäure, 100 ml Wasser und 20 ml einer 1m Natriumhydrogencarbonatlösung. Auf diese Weise wird das Natriumsalz des Ausgangsprodukts ausgefällt, das nach Abnutschen und Trocknen in einer Menge von 3,9 g wiedergewonnen wird.

Nach Waschen mit Wasser, Trocknen, Abnutschen und Eindampfen zur Trockne wird mit 50 ml Äther wieder aufgenommen, worauf nach Auslösung der Kristallisation die Ausfällung des kristallinen Produkts durch Zusatz von 50 ml Isopropyläther vervollständigt wird. Nach Abnutschen und Waschen wird getrocknet, worauf 10,8 g des angestrebten Produkts erhalten werden; F. s^ 160⁰C.

NMR (CDCl₅, 60 MHz):

N^ CH₅Ca) (a) = 1,53 ppm

O^ I ° * ■ -

^ C CH,(a)

₅
76 ppm CProton des Thiazolrings).

Ö09839/0985

Stufe B; 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoJ -ac e tylj -amino-ceph-J-em-A-carbonsäure-t-butylester ( syrtrlsomer):

Eine Lösung von 0,812 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 4 ml Aceton und 1 ml 1n Salzsäure wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 1 ml einer 1m wässrigen ITatriumhydrogencarbonatlösung, 10 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat zugegeben· Es werden 0,551 des angestrebten Produkts

erhalten;	°38	H37	2000C.	H	%	F	%	S
Analyse:	%	C	O7N5S2	,04	9	,4-7	8	,66
	61	,69	%	,0	9	1	8	,4
ber.:	61	,5	5
gef.:		5

UHR (CDCl₃, 60 MHz):

1,55 ppm (t-Butyl)

6,88 ppm (Proton des Thiazolrings).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-t-butoxycarbonylmethyl-oxyimino] -acetyl] amino-ceph^-em-A-carbonsäure-t-butylester:

0,074 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 0,7 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Bromessigsäure-t-butylester werden gemischt, worauf bei 20⁰C 0,5 g Silberoxid zugegeben werden. Danach wird 30 min gerührt, abgenutscht und mit Äthylacetat gewaschen. Nach Zusatz von 10 ml Wasser, Dekantieren, Extraktion mit 5 ml Ithylacetat und

009839/0965

anschließendem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit 5 ml salzhaltigem Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet; nach Abnutsehen, Waschen mit Äthylacetat, Abdampfen der Lösungsmittel, Wiederaufnehmen des Rückstands in Isopropyläther und Zerfallenlassen wird nochmals abgerutscht und mit Isopropyläther gewaschen, worauf nach dem Trocknen 0,02 g Produkt erhalten werden. Rf = 0,34 (Methylenchlorid mit 5 % Ithylather). Das Produkt ist mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch»

Beispiel 19: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4—thiazolyl )-2~t-but oxycarbonylmothyl-oxyimino^-acetylj-amino-ceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Jsomer)

Stufe A: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-

t rityl amino-4—thi az olyl) -2-hydroxyimino] -acetylJ amino-ceph-3-em-4-carbonsäure (s>yn-3somer):

7,6 g des in Stufe B des Beispiels 15 hergestellten Diäthylaminsalzes der 3-Acetoxymethyl-7-|][2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-[ 1 -methyl-1 -methoxyäthoxy]] -imino]-acetyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure (sj^ifeomer) werden in 30 ml Aceton und 10 ml 2n Salzsäure gelöst. Man rührt 40 min bei Raumtemperatur, setzt 20 ml Wasser zu<,und dampft das Aceton unter vermindertem Druck bei 30⁰C ab. Danach werden

worauf
25 ml Athylacetat zugesetzt,/dekantiert, reextrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgenutscht wird; im Anschluß daran wird dem Filtrat 1 ml Diethylamin zugegeben, wonach verrieben, mit Eis gekühlt und das gebildete

809839/0985

Diäthylaminsalz äbgenutscht wird; nach dem Vaschen mit Äther werden 6 g Reinprodukt erhalten.

Analyse:	%	H40O7I	f6S2	H	% Ή	%	S
	60	C	%	,33	11,10	8	,4-7
ber.:	60	,30	5	»7	10,9	8	,2
gef.:	,5	5

HMR (CDCl₅, 60 MHz):

6»63 ppm (Proton des Ihiazolrings) 7 »33 PP^ (Proton aer Tritylgruppe).

Stufe B: Diäthylaminsalz der 3-Aceto2ymethyl-7-[ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-t-'butoyycarT3onylmethyloxyimino] -acetyl] -ceph-3-em-4-carl>onsäure (gyn-Isomer):

10,25 g 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroayimino]-acetyl]-amino-ceph-^-em-^-carbonsäure werden aus dem entsprechenden Diäthylaminsalz hergestellt, das gemäß Stufe A durch Behandlung des Diäthylaminsalzes mit wässriger Salzsäure nach Auflösen in Methylenchlorid und Wiederaufnehmen des trockenen Rückstandes in Isopropyläther hergestellt wird.

Die 10,25 g Säure werden in 225 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 150 ml destilliertes Wasser zugegeben werden. Danach werden unter kräftigem Rühren 21 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine Emulsion resultiert; anschließend werden 13»2 ml Bromessigsäure-t-butylester zugegeben. Man rührt 3»5 h bei 20 bis 25⁰C. Danach wird durch Zusatz von

809839/0985

?3

90 ml 2η Salzsäure bei 15 bis 20⁰C angesäuert. Man rührt und dekantiert, wäscht mit destilliertem Wasser und extrahiert die Waschwässer mit Chloroform. Nach dem Trocknen, Abnutsehen, Waschen mit Methylenchlorid und Eindampfen zur Trockne werden 14·, 85 g eines braunen Harzes erhalten. Das Harz wird in 30 ml Ithylacetat aufgenommen und bei 20°C langsam mit 1,65 ml Diäthylamin versetzt. Die Lösung wird während 10 min unter Bohren in einen Kolben mit 60 ml Isopropyläther eingebracht. Man rührt 30 min bei 20 bis 25°C, wonach abgenutscht und zweimal mit je 5 öl eines iLthylacetat-Isopropyläther-Gemischs (1:2) sowie anschließend mit Isopropyläther gewaschen wird.

Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck werden 11,14- g des angestrebten Produkts erhalten. Das Salz wird in 30 ml Äthylacetat wieder aufgenommen. Dieser Lösung werden 30 ml Äthylaeetat mit 10 % Isopropyläther zugesetzt, worauf ein Niederschlag auftritt, der nach 5 rain Rühren abgenutscht wird. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird ein brauner Rückstand erhalten, der mit 50 ml Isopropyläther wieder aufgenommen wird. Nach 0,5 h Rühren bei Raumtemperatur, Abnutsehen und Waschen mit Isopropyläther werden 10,75 S des angestrebten Produkts erhalten.

	TT j\j -y % C	5	H	%	N	%	S
ber.:	60,67	5	,78	9	,65	7	,36
gef.:	61,1	,8	9	,6	7

(CDCl₃, 90 MHz):

1,43 ppm (t-Butyl)

6,8 ppm (Proton des Thiazolrings).

809839/0985

Beispiel 20: 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carbO3{ymethyl-oxyimino3 -acetyl] -amino-ceph-3-em-4—carbonsäure (sryn-Hsomer) in Eorm des Trifluoracetats

Zu 36 ml Trifluoressigsäure werden bei 20 bis 25°C unter InertgasatmoSphäre innerhalb 1 min 9 g des in Beispiel 19 erhaltenen Diäthylaminsalzes zugegeben. Man rührt 15 min unter Inertgasatmosphäre und kühlt anschließend in einem Exs-Wasser-Bad ab, worauf rasch. 360 ml Isopropyläther zugegeben werden. Ifach 15 min Rühren wird äbgenutscht und mit Isopropyläther sowie danach mit Ithyläther gewaschen. ITach dem {Trocknen werden 5 »08 Rohprodukt erhalten.

Das Material wird- in verschiedenen Teilmengen unter Einsatz von insgesamt 8,28 g Rohprodukt gereinigt. Das Produkt wird 15 min in 33 ml Aceton mit 1 % wasser angeteigt, worauf mit 330 ml Diät hy läther verdünnt wird; nach I5 min Rühren wird abgenutscht und mit Diäthyläther gewaschen. Fach dem Trocknen werden 7>O3 g des angestrebten Produkts erhalten.

Das Produkt ist mit der in Beispiel 16 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 21: Inj'izierbare Zusammensetzung

wurde

Es eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

809839/0985

7-[~2- (2-AmXnO-A-thiazolyl) -2-c arbät hoxymet hyloxyimino-acetamido^^-acetoxymethyl-ceph-J-em-4-earbonsäure (syn.Jsomer) 500 mg

wässriges, steriles Excipiens ad 5 al

Beispiel 22: In,jizierbare Zusammensetzung

Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

Dinatriumsalz der 7ⁱ-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-

2-hydrO3tyc arbonylmethyl ~o2?yimino- ac et amidol -

J-acetoxymethyl-cepli-S-em-^-carbonsäure

( syn-lsomer) 500 mg

wässriges, steriles Excipiens ad 5 ml

Beispiel 23: Gelatinekapseln

Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :

Dinatriumsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-

2-hydro2ycarbonylmetllyl-oxyiraino-acetamidol-

J-acetoxymethyl-ceph-J-em-^-carbonsäure

^yn-3somer) 250 mg

Excipiens auf Λ Kapsel ad 400 mg

80S 839/0985

Beispiel 24-: In₍jizierbare Zusammensetzung

Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-f[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-Q [cyanomethyloxy] -imino]] acetyl]-amino!-ceph-3-em-4-carbonsäure
(s-yn-Isomer) 500 mg

wässriges Excipiens ad 5 ml

Beispiel 25: Injizierbare Zusammensetzung

Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[[2-(2-amino-4—thiazolyl)-2-CC C aminocarbony!methyl^ oxyn-iffiinoj -acetyl] -aminoj -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Jsomer) 500 mg

wässriges Excipiens ad 5 ml

Beispiel 26: Gelatinekapseln

Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4—thiazolyl )-2-£ Qcyanomethyloxy] -imino] -acetyl] aminoj -ceph-^-em-^—carbonsäure (jjjnlsomer) 250 mg Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg

809839/0985

ff

Pharmakologisclie Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Wirksamkeit in vitro:

Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu:

Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Fährmedium verteilt ist· Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf (jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.

Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 37⁰C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMI) des Produkts in >6tg/ml bestimmt werden können.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

809839/0985

Stamm	Produkt von Beispiel 2	4β h	Produkt von Beispiel 5	48 h.
Staphylokokkus aureus ATCC 6 538, penxcillinempfindlich.	CMI [//g/ml	5	CMI f^g/ml]	10
Staphylokokkus aureus UC 1 128, penicillinresistent	24 Ii	3	24 h.	20
Staphylokokkus aureus exp. Nr. 54-146	3	5	10	20
Streptokokkus pyogenes A 561	3	0,1	20	0,5
Streptokokkus faecalis 5 432	3	>40	20	>40
Streptokokkus faecalis 99 F 74	0,05	>40	0,5	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633	5	5	20
Escherichia coli ATCC 9 637, tetracyclinempfindlich	>40	2	>40	0,2
Escherichia coli ATCC 11 303, tetracyclinresistent	0,5	1		0,05
Escherichia coli Exp. TO 26^6	2	1	0,2	0,1
Escherichia coli R 55 123 D, gentamycinresistent, tobramycinresistent	0,5	1	0,05	0,1
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 14-5	1	0,2	0,1	0,1
1	0,1
0,1	0,1

809839/0985

Stamm	Produkt von Beispiel 2	48 h	Produkt von Beispiel 5	48 h
Klebsiella pneumoniae 2 536, gentamycinresistent	CMI |/4g/ml]	2	CMI [/ig/ml]	0,1
Proteus vulgaris (indol +) A 232	24 h	1	24 h	0,1
Proteus mirabilis (lndol -) A 235	2	0,2	0,1	^0,02
Salmonella typhimurium 420	1	2	0,1	0,5
Enterobacter cloacae 681	0,2	10	<0,02	20
Proviaencia Du 48	1	5	0,2	2
Serratia 2 532, gentainycinresistent	10	5	5	2
5	1
5	1

809839/0985

-w-

Produkt von Beispiel 8

Stamm	cm |)UB/mi]	48 Ii
Stapnylokokkus aureus ATCC 6 538, penicillinempfindlich	24 h	2
Staphylokokken aureus ITC 1 128, penicillinresistent	2	3
Stapnylokokkus aureus exp. Nr. 54 146	2	3
Streptokokkus pyogenes A 561	2	0,05
Streptokokkus faecalis 5 432	0,05	20
Streptokokkus faecalis 99 F 74	3	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633	10	1
EschericMa coli ATCC 9 637, tetracyclinempfindlich	0,5	0,5
EschericMa coli ATCC 11 303, tetracyclinresistent	0,5	0,05
Escherichia coli exp. ^0p6^6	0,05	0,2
Escnerichia coli R 55 123 D, gentamycin- resistent, tobramycinresistent	0,2	0,2
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145	0,2	0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536, gentamycin- resistent	0,05	1
Proteus mirabilis (Indol-) A 235	1	0,05
Salmonella typhimurium 420	0,05	0,5
Enterobacter cloacae 681	0,5	5
Providencia Du 48	3	5
Serratia 2 532, gentamycinresistent	5	2
2

809839/0985

-JSi-

Produkt von Beispiel 11

Stamm	CMI l/^g/ml]	48 h
Staphylokokkus aureus ATCC 6 558, penicillinempfindlich.	24 h	3
Staphylokokkus aureus UC 1 128, penicillinresistent	2	5
Staphylokokkus aureus exp. Hr. 54 146	5	5
Streptokokkus pyogenes A 561	3	0,1
Streptokokken faecalis 5 4-32	0,1	20
Streptokokkus faecalis 99 F 74-	5	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633	20	1
Escherichia coil ATCC 9 637, t et r acyc unempfindlich	0,5	0,5
Escherichia coli ATCC 11 303, tetracyclinresistent	0,2	0,05
Escherichia coli Exp. TO2^Bg	0,05	0,1
Escherichia coli R 55 123 D, gentamycin- resistent, tobramycinresistent	0,1	0,1
Klebsieila pneumoniae Exp. 52 145	0,1	0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536, gentamycinresistent	0,05	0,5
Proteus mirabilis (Indol-) A 235	0,5	0,1
Proteus vulgaris (Indol +) A 232	0,1	40
Salmonella typhimurium 420	5	0,2
Enterobacter cloacae 681	0,2	10
Providencia Du 48	2	5
Serratia 2 532, gentamycinresistent	5	2
2

609839/0985

-yv-

sfOZ

Produkt von Beispiel

Stamm	CMI [us/mi]	48 h
Staphylokokkus aureus ATCC 6 538, penicillinempfindlich	24 h	20
Staphylokokkus aureus UC 1 128, penieillinresistent	20	40
Staphylokokkus aureus Exp. Hr. 5^ Ί4-6	20	>40
Streptokokkus pyοgenes A 561	20	1
Streptokokkus faecalis 5 4-32	1	>40
Streptokokkus faecalis 99 F 74	>40	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633	>40	>40
Escherichia coli ATCC 9 637, tetracyclinempfindlich	10	0,5
Escherichia coli ATCC 11 303, tetracyclinresistent	0,5	0,2
Escherichia coli Exp. TO2^Bg	0,2	0,5
Escherichia coli R 53 123 D, gentamycin- resistent, tobramycinresistent	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145	0,5	1
Klebsiella pneumoniae 2 536, gentamycinre si st ent	1	1
Proteus mirabilis (Indol -) A 235	1	0,05
Proteus vulgaris (Indol +) A 232	0,05	3
Salmonella typhimurium 420	0,1	1
Enterobacter cloacae 681	1	>40
Providencia Du 48	40	3
Serratia 2 532, gentamycinresistent	2	1
1

BÖ9839

Claims (1)

1. Ansprüche

   in der bedeuten:

   in der R'^ C₁- bis C^-Alkyl, ein Vasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,

   eine ÜTitrilgruppe oder

   eine Carbamoylgruppe -

   ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen

   501-(1783)-SP(n)

   gÖ983-9/QS85

   INSPECTED

   Aminbase land

   R' und R" zugleich, oder unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C^-Alkylgruppe,

   wobei A ein Wasserstoff atom bedeutet, wenn R₁ eine Gruppe -CO₂R^ mit R¹^ = H ist und

   A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellt, wenn R₁ eine Gruppe -CO₂R^ ist, in der R'^ ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,

   R¹
   und die Gruppe -O-C-R,, sich in syn-Position

   ■pn

   befindet, sowie ihre Salze.

   2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der

   R₁ eine Gruppe -CO₂R^, in der R^

   C₁- bis C;z-Alkyl, ein Wasserstoff atom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,

   9/0881

   und

   R¹ und R" jeweils Wasserstoffatome darstellen.

   3. 7-£2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2-carbäthoxymethyl-oxyimino-acetamidoJ-3-acetoxymetnyl-cepli-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.

   4-, 7-j_2- ( 2-Amino-A—thiazolyl)-2-hydroxycarbonylmethylo^imino-acetamidoj-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4— carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.

   5. 3-Acet oxymethyl-7-[ [2- ( 2- amino -^--thiazolyl) -2-[[.-cyanomethyl-oiqjrl-imino^-acetyi^-aminoj-ceph^-em-^- carbonsäure (syn-Isomer)·sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.

   6. 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

   [L C (aminocarbonyl)-methyl l-osyl -iminoj-acetyl]]-aminojceph-3-em—4—carbonsäure (gjn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.

   7. 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[L(1-carboxy-1-methyläthyl)-o3cy.l -imino! -acetyl! -aminoj ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze

   609839/0981

   mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.

   8. Das Dinatriumsalz der 7-|~2-(2-Amino-4--thiazolyl)-2-hydroxycarbonylmethyl-oxyimino-acetamidoj-J-acetoijymethyl-ceph-3-em-4—carbonsäure (syn-Isomer).

   9. Das Natriumsalz der 3-AcetO3q7-methyl-7-(_[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-QCcyanomethyloxy.]-iminoH -acetyl] -amino J ceph-3-em-4—carbonsäure Csyn-Isomer).

   10. Das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[X2-(2-amino-4·- thiazolyl)-2-[C C aminocarbonylmethylll-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-ceph-J-em-^—carbonsäure (syn-Isomer).

   11. Das Dinatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-f[2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-[ 11(1-carboxy-1-methyläthyl )-03ςτο-imino] -acetyl] -aminoj -ceph-J-em—'l—carbonsäure (sys-Isomer).

   12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,

   dadurch gekennzeichnet,

   daß eine Verbindung der Formel II

   in der A¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch saure

   609839/09ΘΒ

   Hydrolyse ader Hydrogenolyse leicbfc abspaltbare Gruppe "becieufcefc»

   mit elaer Satire der Formel HI

   CO₂EI (HI)

   Έ f

   oder· eiaem. funikfeioaelleii. Beri^rat; dieser· Säiure öler lorntel IH₄.

   im der B^ eine Gtarciü. satire Hydrolyse o(3ier

   leieMs abspaltbare

   oeler-

   eine G-riiEge -GO₂M'^ _$ im dear K¹^₁ eine @ϊη,— bis C^—illliEylgiraipge ocleo? eime cferek sauere Eyäral^ae oäier leickfe

   eiae öäier eine

   vmä.

   R¹ und E" die Bedeutung you Anspruch. 1 !besitzen,

   wobei sich die Gruppe -G-C-K* in syn-Position befindet, ^K

   zn einer Verbindung der Formel I*

   umgesetzt wird, ±ql der S₂ % Bz* B% S"¹ imd A^c die obige Bedeutung besitzen.,

   woratif die Verbindung I^c je naeit den Substitiienten Ry₃ E"^l und A^r dorcli Bebandltjng Elt eineia Mittel zw? sseeeren ^"drolysej zur Bydrogenol^se oder mit Inioiiam— stoff oder mehreren der genannten Kittel in eine Verbindung der Formel I_

   2H12625

   umgewandelt wird, in der

   R^ eine Gruppe -CO₂B" ₂> i*¹ ^r R"₂ eine

   C^₁- "bis C^-Alkylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, eine Nitrilgruppe
   oder
   eine Carbamoylgruppe -COHH₂ darstellt und

   R¹ und R" die obige Bedeutung besitzen,

   die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R^ die Bedeutung von R^ hat und A ein Wasserstoffatom darstellt,

   wonach die Verbindung der Formel I_ gegebenenfalls nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt wird, wobei Verbindungen der Formel I^

   6O9839/O08S

   CH-O-C-CH. 2 „ 3

   erhalten werden, in der

   A"

   eine Gruppe -COgR"* > in der R";, eine Cp "bis C^-Alkylgruppe oder ein Äquivalent

   eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet,
   eine Nitrilgruppe
   oder
   eine Carbamoylgruppe -COEH₂ und

   ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeuten und

   R¹ und R" die obige Bedeutung besitzen,

   wobei A" ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, wenn R₁- eine Gruppe -CO₂R¹¹Zi iⁿ äer R"* eiⁿ Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder

   609839/0981

   _₉_

   einer organischen Aminbase darstellt,

   und die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ die Bedeutung von R,- und A die von A" besitzen«

   13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV

   NII-R

   (IV),

   in der Rp eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeutet und sich die OH-Gruppe in syn-Position befindet, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel V

   R¹

   R"

   in der
   Hai

   ein Halogenatom,

   609839/0901

   2817625

   ί¹ und R" zugleich oder unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C^- bis C^-Alkylgruppe und

   U eine Gruppe -CO₂R¹¹Xj, in der R"^ eine Cp bis C^-Alkylgruppe oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspal tbare Gruppe bedeutet, oder

   eine Fitrilgruppe
   oder

   eine Carbamoylgruppe -COKHp darstellen

   zu einer Verbindung der Formel III

   ,NH-R

   (Ill)

   mit R₂, R₅, R¹ und R" wie oben
   umgesetzt wird.

   14-, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 12 (syn-Isomere)

   809839/098

   NHR,

   . Rn

   (I¹)

   CH

   mit A¹, R¹, R", R₂ und R, wie in Anspruch 12,

   dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V

   E» I

   HaI-C- E, (γ)

   I 3

   E»

   in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R¹, R" und R, die obige Bedeutung besitzen,

   in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel VI (syn-Isomer)

   ßÖ9839/09SS

   NIIR

   (VI),

   in der E^ und A¹ die obige Bedeutung besitzen,

   zu einer Verbindung der Formel I¹ (syn-Isomer) umgesetzt wird.

   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI nach Anspruch 14,

   dadurch gekennzeichnet,

   daß Isopropenylmethyläther der Formel

   = C

   /^0CH5

   mit einer Verbindung der Formel IV (syn-Isomer)

   80Θ839/0985

   NHR

   (IV),

   in der Eo eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe "bedeutet,

   zu einer Verbindung der Formel VIII

   NlIR

   (VIII)

   mit

   ^wie oben

   umgesetzt wird, worauf die Säure der Formel VIII oder ein funktionell es Derivat davon mit einer Verbindung der Formel II

   B098 3 9/098S

   in der A' ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,

   zu einer Verbindung der Formel IX

   (IX)

   mit E₂ und A¹ wie oben

   umgesetzt wird,

   wonach die Verbindung der Formel IX, in der A' ein Wasserstoffatom darstellt, erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren verestert wird ,wodurch Verbindungen der Formel IX erhalten werden, in der A¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, die unter gemäßigten Reaktionsbedingungen mit einer Säure zu Verbindungen der Formel VI

   8Ö9839/098S

   . NUR

   (VI)

   CII₂OCCII₃

   "umgesetzt werden.

   16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III¹ (syn-Isomere)

   (III¹),

   η« ·

   O-C-CONH,

   in der R₂, E¹ und R" die Bedeutung von Anspruch 14 besitzen und die Verbindungen der Formel III nach Anspruch 12 entsprechen, in der R* eine Carbamoylgruppe -COHH₂ bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet,

   8Ö9839/098S

   daß eine Verbindung der Formel X (syn-Isomer)

   NUR

   in der alk eine C₁- bis C^.-Alkylgruppe darstellt,

   in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel V

   R¹ R"

   in der Hal, R' und R" die Bedeutung nach Anspruch 14 besitzen und alk,, eine C₁- bis C^-Alkylgruppe bedeutet,

   zu einer Verbindung der Formel XI umgesetzt wird

   NUR

   CO₂ alle

   (XI),

   B09839/09S5

   die mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel XII

   C0₂alk

   (XII)

   umgewandelt wird,

   von der zunächst ein reaktives Derivat hergestellt wird, das anschließend mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel XIII

   NIlR

   C O₂ alle

   (XIII)

   0—C

   -CONII,

   R"

   umgesetzt wird, die mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure in die Verbindung der Formel III' umgewandelt wird.

   9839/0985

   17· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III" (syn-Isomere)

   NUR,

   (III"),

   \₀_C_CN

   in der E₂» ^Rl ^¹¹^ ^R" ^die Bedeutung von Anspruch 14 besitzen,

   die Verbindungen der Formel III wie in Anspruch 12 entsprechen, in der R^ eine Nitrilgruppe darstellt,

   dadurch gekennzeichnet,

   daß eine Verbindung der Formel IV (syn-Isomer)

   IIR,

   O₂H

   (IV)

   -011

   mit 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel XIV

   309839/Ö9äS

   R·
   I

   Hal - C - CN I
   R"

   (XIV)

   zu einer Verbindung der Formel XV

   NIffl_f

   CO₂-C-CN

   R"

   C-CN

   I r"

   umgesetzt wird, die mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure zur Verbindung der Formel III" umgesetzt wird.

   18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III,

   dadurch gekennzeichnet,
   daß eine Verbindung der Formel X nach Anspruch 16

   co₂aik

   (X)

   809839/0985

   in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel V

   E¹

   HaI-C-E, E"

   in der Hai, E¹, E" und E, die Bedeutung von Anspruch 13 besitzen,

   zu einer Verbindung der Formel XVT

   NIIR,

   (XVI)

   0 —C-

   It"

   umgesetst wird, die mit einer Base sowie anschließend einer Säure in die Verbindung der formel III

   TIR,

   (III)

   R"

   gQS839/Q90S

   umgewandelt wird.
   19. Verbindungen der allgemeinen Formel III (syn-Isomere)

   (III)

   mit R₂, R₅, R' und S" wie in Anspruch 12» 20. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII (syn-Isomere)

   NHR

   .CO₀II

   CH-

   OCII,

   (VIII),

   in der R₂ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeutet.

   809839/0985

   21. Verbindringen der Formel XVZI (syn-Isomere)

   HR,

   NlI

   OR₁

   (XVII),

   -N

   in der Rp die Bedeutung von Anspruch 20 besitzt, A¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe und E^ ein Wasserstoffatom oder eine 1-Methyl-i-methoxyäthyl-Gruppe bedeuten.

   22. Verbindungen der Formel I' (syn-Isomere)

   MH-E,

   (I¹),

   mit R₂, R', R", Rz und A¹ wie in Anspruch

   809839/0985

   23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,

   daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Pormel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthalten.

   24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,

   daß. sie als Wirkstoff das Dinatriumsalz der 7-[2-(2-

   acetamidoJ-3-siceto3iymethyl=ceph-3=em-4-carbonsäure (syn-Xsomer) nach Anspruch 8 enthaltene.

   25· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,

   daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 enthalten

   9-839/0&8S»