DE3109761A1 - Hydroxamsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen - Google Patents

Hydroxamsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen

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DE3109761A1 DE19813109761 DE3109761A DE3109761A1 DE 3109761 A1 DE3109761 A1 DE 3109761A1 DE 19813109761 DE19813109761 DE 19813109761 DE 3109761 A DE3109761 A DE 3109761A DE 3109761 A1 DE3109761 A1 DE 3109761A1
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Description

20 25
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Zwischenprodukte, die nachstehend beschrieben sind, und die in ihrem Molekül die 2-Amino-1-thiazolylgruppe enthalten, können in tautomerer Form vorliegen und somit strukturell auch so wiedergegeben werden, als ob sie eine: 2-Iminogruppe enthielten. Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden:
(U)
Die Zwischenprodukte und Endprodukte werden in der Beschrei bung als 2-Amino-iJ-thiazol-Derivate bezeichnet, doch fallen beide Formen unter die Erfindung.
35
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte mit der Oximinogruppe -C-
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können als syn- oder anti-Isomer oder als Isomerengemisch erhalten werden. Sämtliche Isomeren Formen fallen unter die Erfindung. Im allgemeinen sind die Endprodukte in der syn-Form bevorzugt, da diese Isomeren die größte antibiotische Aktivi-
5 tat aufweisen.
Das Symbol S dient zur Bezeichnung der Sulfide, Sulfoxide und Sulfone. Sofern das Schwefelatom nur ein Sauerstoffatom trägt, können die Sulfoxide der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Zwischenprodukte entweder in der OC- oder ß-Konfiguration vorliegen. Wenn das Sulfoxid in der ß-Konfigura tion vorliegt, wird es wie folgt wiedergegeben:
S .
Wenn das Sulfoxid die CX -K on figur ation hat, wird es wie folgt wiedergegeben: 0
S .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Grup pe -OCONH2,
bedeutet
-O-C-nieder-alkyl,/ s__Jl JJ_R oder
und Rg und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, folgendermaßen hergestellt werden: Ein Ester der allgemeinen
Formel III 30
in der R^ und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Esterschutzgruppe, z.B. eine Benzyl-, Diphenyl
L 1300B2/0799 J
methyl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Trichloräthylgruppe ist, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
-COOH
(IV)
in der R^, R~t R, und η die vorstehende Bedeutung haben, acyliert. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
H.
CH2R4
COOR
R1-(C)n-R2
I π O=C-N-O-I
(V)
erhalten. Die Acylierung wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.
Aus dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird die Esterschutzgruppe abgespalten. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Säureform erhalten. Vorzugsweise bedeutet bei den vorstehend angegebenen Umsetzungen der Rest R eine Diphenylmethylgruppe und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird zur Abspaltung dieser Gruppe mit Trifluoressigsäure behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung von 2-AmInO-1J-thiazolglyoxy!säure der Formel VI
1300B2/0799
-COOH
(VI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
f* ft?
H2N-O-(C)n-C-N-O-R3 Rl
(VII)
erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung des N-Hydroxyphthalimid-Natriumsalzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Cl-(O)n-O-N-O-R3 Rl
(VIII)
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
-0-(C)n-C-N-O-R3
(IX)
und Behandlung dieser Verbindung mit Salzsäure hergestellt werden.
Die 7-Aminocephalosporansäureester-PC- und-ß-sulfoxide der allgemeinen Formel III (m hat den Wert 1) werden folgendermaßen hergestellt: Die 7-Aminocephalosporansäure (m hat den Wert 0) wird in den Schiffbasenester der allgemeinen Formel
•OH
/θ)- CH=N V-/
H2R4
CQOR,
überführt, der anschließend mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu einem Gemisch der OC- und ß-Sulfoxid-
1300S2/0799
Schiffbasencephalosporinester oxidiert wird. Die Schiffbasenseitenkette wird durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure abgespalten, und die c/- und ß-Sulfoxid-7-aminocephalosporansäureester werden ehr ο mat ο graphisch voneinander getrennt. Die weitere Oxidation des (χ-Sulfoxids liefert das entsprechende Sulfon (m hat den Wert 2) der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom und R11 die Gruppe
0 oder O
Il η
-O-C-CH, -O-C-NH
ist, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthiocyanat, nach den in der US-PS 3 792 0*»7 und der DE-OS 2 231» 280 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1^ eine Heterothiogruppe darstellt, d.h. die Gruppe
14 Il
oder -<
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R^ die Gruppe
0 0
-O-C-CH oder -0-C-NH2 30 ist, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel
he te ro-S-H
oder dessen Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz der allgemeinen Formel
he tero-S-alkalime tal1,
hergestellt werden. Verfahren zur Einführung einer Heterothiogruppe in die 3-S'tellung sind u.a. den US-PSen 3 955
1 300B2/0799
1 lind 4 066 762 beschrieben.
Die ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I (m hat den Wert 1) können auch durch direkte Oxidation der entsprechenden SuI-fide (m hat den Wert 0) hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Diese Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25°C durchgeführt werden.
Auch die Sulfone der allgemeinen Formel I (m hat den Wert 2) können durch direkte Oxidation der entsprechenden (X-Sulfoxide (m hat den Wert 1) hergestellt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure
und Peressigsäure.
15
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Gruppe R7 O
-CH-O-C-nieder-alkyl
bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ry O
halo-CH-O-C-nieder-alkyl
in der halo ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen um Raumtemperatur oder darunter, hergestellt werden.
In ähnlicher Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Gruppe
- 0
130052/0799
- αϊ -
darstellt, durch Behandlung der freien Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
hergestellt werden, in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom bedeutet; vgl. US-PSen 3 860 579, 3 951 954 und . 4 072 677.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Oximinogruppe die syn-Konfiguration hat, η den Wert 1 oder 2 hat,
m den Wert 0 oder 1 hat,
und das SuIfoxid die ß-Konfiguration hat, wenn m den Wert 1 hat,
R.ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumion ist, die Reste R-, R, und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, R1. die Gruppe
20 * ρ
-O-C-NH-, -
-O-C-CH.
CH- oder
darstellt,
R ein Wasserstoffatom ist, Rg ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CONH2 ist,
Rn ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe
oder
-(CH-) -N (CH3) 2
l2'p
darstellt,
R11 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumion ist und ρ den
Wert 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2. die Gruppe
130052/0799
-O-C-CHj oder
l'H3 ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika mit Wirkung gegen verschiedene gram-negative Keime, einschließlich Kleb sie lla-,Proteus- und Enterobacter· Arten. Die Verbindungen sind auch aktiv gegen Stämme von Eseherichia coli, Citrobacter freundii und Salmonella typhimurium. Die Verbindungen können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen der vorstehend genannten Keime in ähnlicher Weise wie andere Antibiotika eingesetzt werden.
15 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
-Z$CX, 7ß(Z )77-3-/"( Acetyloxy) -methyl7-7-Z"/12-amino-4 -thiazolyl) -£2-oxo-2-£(phenylinethoxy) -amino.7-athoxy7-imino.7~ acetyU-amino7- 8-oxo-5 -thia-1 -azabicyclo ß\, 2.07oct-2-en -2-carbons äure -Natri ums alz
a) ZTl, 3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy.7-N-(phenylme thoxy)-acetamid
Ein Gemisch von N-Hydroxyphthalimid, 50 ml Dimethylformamid und Kaliumcarbonat wird unter Rühren mit 5 g Bromacetylhydroxansäurebenzylester versetzt. Die Temperatur wird 90 Minuten bei 2O0C gehalten. Danach wird die Lösung in 500 g Eis gegossen, das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Verbindung ab filtriert. Es werden 3,6 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 120°C erhalten.
130052/0799 _i
1 b) 2-(Aminooxy)-N-(phenylmethoxy)-acetamld-hydrochlorid
5,0 g der Verbindung von Stufe (a) werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und auf 00C abgekühlt. Sodann wird bei dieser Temperatur unter Rühren eine Lösung von 0,5** g Hydrazin in 10 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden bei 00C gerührt. Danach wird eine äquivalente Menge Salzsäure in Methanol zugegeben, und die unlösliche Fällung wird abfiltriert und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird sodann mit 100 ml Diäthylather digeriert. Es werden 3,4 g der Titel verbindung vom P. 173 bis 175°C erhalten.
c) 2-Amino-oC-r£2-oxo-2-£Tphenylmethoxy)-amino_7-äthoxy_7-iminoJ-4-thiazol-'essigsäure
2.7 g des Produkts von Stufe (b) und 2,3 g 2-Aminothiazo-Iy1-4-glyoxylsäure werden in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mit Kaliumcarbonat auf 6,5 eingestellt und 12 Stunden im Bereich von 6,5 bis 7,0 gehalten. Danach wird die Lösung auf etwa 10 ml eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert. Ausbeute
3.8 g vom P. 170 bis 172°C.
d) /5R-Z6od,7ß(Z)/Z"-3-r(Acetyloxy)-methyl7-7-/T(2-amino-4-thiazolyl)-iC2-oxo-2-£Iphenylmethoxy)-amino7-äthoxyJ- iminoJ-S-oxo-S-thia-l-azabicycloZTl^^oct^-en^-car-
bonsäure-diphenylmethylester
1,0 g des Produkts von Stufe (c) und 1,25 g 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester werden in einem Gemisch
aus 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 100 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 0,^0 g Hydroxybenzotriazol wird
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die Lösung auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 710 rag Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Acetonitril unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden bei 00C gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclonexylharnstoff abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die Äthylacetatlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann auf etwa 10 ml eingedampft. Die erhaltene Lösung wird in 100 ml Diäthylather eingerührt. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,41 g vom F. 103 bis 108°C.
e) ÄR-ZT5CX, 7ß(Z )77-3-£(Acetyloxy) -me thyl7-7-/T( 2-amino-4-thiazolyl)-Z5-oxo-2-/T(phenylmethoxy)-amino7-äthoxy7- imino7 -ace ty l7-amino7 -8 -o xo -5 -thia-1 -azabi cy clo £4.2.Ojoc t-2-en-2-carbonsäure-trifluo race tatsalz
1,32 g des Produkts von Stufe (d) werden bei 00C unter Rühren in 3 ml Anisol suspendiert. Danach werden 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 00C gehalten. Hierauf wird die Lösung in 100 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Diäthylather und Petroläther gegossen. Die entstandene Fällung der Titelverbindung wird ab filtriert. Ausbeute 0,95 g vom F. 95 bis 1000C.
f) ^R-£6(X,7ß(Z)77-3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-/"ZT2-amino-i}-thiazolyl)-Z2-oxo-2-Z"(phenylmethoxy)-amino7-äthoxy7-imino7 acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^ . 2.07oct-2-en~ 2-carbonsäure-Natriumsalz
0,8 g der in Stufe (e) erhaltenen Verbindung werden in 5 ml Methanol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und unter Rühren mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylhexanoat in Butanol versetzt. Nach 10 Minuten werden 100 ml wasserfreier Diäthyläther zugegeben, und die ent-
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standene Fällung der Tl te !verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,69 g vom P. 168 bis 17 3°C.
Beispiel 2
Z5R-Z50f,7ß(Z)J7-3-ZtAcetyloxy)-methyl7-7-Z"n2-amino-.4-thiazolyl) -/7"2-(methoxy amino) -2-oxoäthoxy7 -imino7-a cetyU-amin q7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1l.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz
a) /Tl>3-Dlhydro-l,3-dioxo*-2H-isoindol-2-yl)-oxy7-N-(methoxy)-acetamid
Ein Gemisch aus 3»1 g Hydroxyphthalimidkalium und 1,85 g Chloracetylhydroxansäuremethylester in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 60°C erhitzt und gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung auf 1OO g Eis gegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 1,5 g der Titelverbindung vom F. 179°C erhalten.
20 b) (AminooxyJ-N-methoxy-acetamld-hydrochlorid
2,5 g des Produkts von Stufe (a) werden in 50 ml Methanol bei O0C unter Rühren gelöst. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 0,35 g Hydrazin in 10 ml Methanol versetzt
25 O
und weitere 12 Stunden bei OC gerührt. Danach wird eine äquivalente Menge Chlorwasserstoffsäure in 5 ml Methanol zugegeben und die entstandene Fällung ab filtriert. Das FiI-trat wird zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung in die nächste
Stufe eingesetzt wird.
c) 2-Amino-#-££2-0X0-2-(methoxy)-amino7-ä thoxy7-imino7-*<thiazol«essigsäure
eine Suspension von 1,7 g 2-Aminothiazolyl-M-glyoxylsäure und 1,4 g des Produkts von Stufe (b) in 20 ml Wasser wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und
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r _l6_ 31097&H
12 Stunden stehengelassen. Danach wird der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die ausgefällte Ti te !verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,8 g vom P. 154 bis 155°C.
d) Z5R-Z5£y,7ß(Z)77-3-Z:(Acetyloxy)-methy2j-7-/rZ:(2-ainino-4-thiazoly 1) -/*/2-(me th oxy amino) -2-oxoäthoxy7 -iminoj-ace tyl7-amino_7"-8 -oxo -5 -thia-1 -azab icy clo Di. 2.07oc t-2-e η -carbonsäure-diphenylme thy !ester
900 mg 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester, 300 mg Hydroxybenzotriazol und 550 mg des Produkts von Stufe (c) werden bei 00C in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann wird eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 00C gerührt. Anschließend wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und die Dimethylformamidlösung in Eiswasser gegossen. Die entstandene Fällung wird ab filtriert und an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird Äthylacetat als. Laufmittel verwendet. Nach dem Aufarbeiten werden 950 mg der Titelverbindung vom P. 115 bis 117°C erhalten.
e) Z5R-£6C<,7ß(Z3l77-3~/&cetyloxymethyl7-7-ZZ(2-amino-4-thiazolyl) -/f72-(methoxyamlno) ^-oxoathoxyj-iminoy-acetyl/-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^l. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetatsalz
70 mg des Produkts von Stufe (d) werden in 0,5 ml Anisol gelöst und bei O0C mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 0°C gehalten. Danach wird
die Lösung in 50 ml Diäthyläther gegossen. Die ausgefällte Säule wird abfiltriert. Es werden 35 mg der Titelverbindung erhalten.
f) ,
35 - -
thiazolyl) τΖΓ2-( me thoxy ami no) -2-oxoäthoxy7 -imino./ acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l--azabicycloZ?l.2.07oct-2~ en-2-carbonsäu re-Natriumsalz
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20 mg des Produkts von Stufe (e) werden in 0,5 ml Methanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylhexanoat in Butanol versetzt. Nach lOminütigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch filtriert. Es werden 12 mg der Titel verbindung
5 vom P. 138 bis l42°C erhalten.
Beispiel 3
£6R-ZB0c,7ß(Z)77-3-ZÄcetyloxymethy]7-7-/n2-amino-ii-thiazolyl) -ZZ*2-( hydroxy amino) -^-oxoäthoxyJ-imlnQj-acetyl/-airinQ7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ?4.2.0.7oct--2~en-2-carbon- s äure -Na t ri ums al ζ
15 mg des Produkts von Beispiel 1 (e) werden bei Raumtemperatur und unter Rühren in 5 ml Acetonitril gelöst. Sodann werden 100 ml Trimethylsilyljodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 12 Stunden gerührt. Danach wird 1 ml Methanol zugegeben und die Lösung in 50 ml Diäthylather gegossen. Die ausgefällte Titelverbindung in Form der freien Säure wird abfiltriert. Ausbeute 10 mg. Die freie Säure wird in 0,5 ml Aceton gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylhexanoat in 0,5 ml Butanol versetzt. Nach 5 Minuten wird die Lösung in 20 ml Diäthy lather gegossen. Das Natriumsalz wird ab filtriert. Ausbeute 8 mg der Titelverbindung vom P. 159 bis 161°C.
Beispiel 4
£5S-ß(X, 6ß, 7Oc(Z )77-3-r(Ace ty loxy)-methy 17-7-Z"Z"( 2-amino-4-thiazolyl)-/^-(methoxy amino)-2-oxoäthoxy7-imino?-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/I1.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-Natriumsalz
a) Z5S-if5iy,6ß,7<c77-3-/TAcetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thla-l-azabicyclo^ ^.O^oct^-en^-carbonsäure-S-oxiddiphenylmethylester (ß-Sulfoxld)und ZB.R-Z50r,6(y,7ß77-3-i([Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo ß\. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure -5 -oxid-diphenylmethylester (CX"-SuIfoxid)
L 13D052/0799 J
Eine Aufschlämmung von 50 g 7-Aminocephalosporansäure in 1 Liter Wasser wird unter Rühren tropfenweise mit tert.-Octylamin versetzt. Dabei wird der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten. Nach i Stunde werden ungelöste Substanzen durch Kieselgur abfiltriert, und das Piltrat wird mit einer Lösung von 10 ml tert.-Octylamin und 20 ml Wasser versetzt, die mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt worden ist. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 10 ml Saiicylaldehyd versetzt. Nach 2 Minuten bildet sich ein Feststoff. Nach weiteren 5 Minuten werden nochmals 10 ml Salicylaldehyd zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird weitere 10 Minuten gerührt, sodann 1I 1/2 Stunden auf 00C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird zweimal in 300 ml kaltem Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wird unter vermindertem Druck bei 6O0C über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 66 g festes 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-tert.-octylaminsalz erhalten.
Eine Aufschlämmung von 25,25 g (0,05 Mol) des tert.-Octylaminsalzes (in einem Mörser pulverisiert) in 250 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 9,5 g (0,05 Mol) p.Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 9,7 g (0,05 Mol) Dipheny!diazomethan in 50 ml Acetonitril innerhalb 15 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung abfiltriert und der erhaltene Feststoff mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert und mit MethylenChlorid eluiert. Es werden Fraktio-
nen von jeweils 500 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten 7,5 g des DiphenyImethylesters sowie geringe Mengen an Verunreinigungen mit höheren Rf-Wert. Die Fraktionen k bis 11 enthalten 12,3 g reinen 7-Salicylaldiminocephalos-
p orans äure-diphenyIme thyles ter. 35
L 13DÖ52/0799
NMR-Spektrum (CDCl3): δ 1,97 (s, 3Η, CH CO); 3,23 und 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, c-2); 4,67 und 5,01 (AB q, J = l4 Hz, 2H, C-31); 4,99 (d, J = 5 Hz, IH, c-6); 5,20 (verbreitert d, J = 5 Hz, IH, C-7); 6,62 - 7,60 (m, etwa 15H); 9,07 breit s,
5 IH, -CH=N).
Eine Lösung von 12,3 g (0,0 23 Mol) des erhaltenen Diphenylmethylesters In 125 ml Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt und innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g (0,023 Mol) 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung mit einem Gemisch aus 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Öprozentiger wäßriger Natriumsulfit lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird aus 70 ml Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Es werden 8,7 g eines Gemisches des CX- und ß-Sulfoxids erhalten. Eine zweite Ausbeute von 1,5 g des Isomerengemisches wird ebenfalls erhalten. Das überwiegend vorliegende G*-Isomer zeigt im NMR-Spektrum für die Acetat-Methylgruppe einen Wert von 2,02 ppm und ein C-2 Quartett bei 3,57 und 4,10 ppm, während das ß-Isomer ' die entsprechenden Werte bei 1,97, 3,26 und 3,94 ppm zeigt.
25 Eine Aufschlämmung von 10 g (0,018 Mol) des erhaltenen
CK- und ii-Sulfoxidgemisches in 100 ml Äthylacetat wird mit 3,42 g (0,018 Mol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt. Nach 5 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthylather versetzt und der ausgefällte schmierige Feststoff digeriert, danach abfiltriert und zweimal mit Diäthylather gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in 200 ml Äthyiacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 8,0 g eines Rückstandes erhalten. Das Produkt wird an 300 g Kieselgel chromatographiert und mit einem 3 : 1 Gemisch aus Chloroform und
L 130052/0798 J
Methylacetat eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 500ml aufgefangen. Aus der Fraktion 3 werden 1,0 g 7-Salicylaldiminocephalosporansäurediphenylmethylester isoliert« Die Fraktionen 6 bis 16 ergeben ^,5S der Titelverbindung als
5 OC-Sulfoxid.
NMR-Spektrum (CDCl3): &2,00 (CH3COO-); 3,^3 und 4,06'ppm (AB q, C-2);
die Fraktionen 22 bis 30 (nach Fraktion 16 wird mit Äthylacetat eluiert) ergeben 1,5 g des ß-Sulfoxids; NMR-Spektrum (CDCl3): £> 2,10 (CH3COO-); 2,97 und 3,51I ppm (AB q, C-2).
b) Z5R-£5of,7ß2J37r(Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^. 2.Ojoct^-en^-carbonsäure-S^-dioxiddiphenylmethylester
Das c^-Sulfoxid von Beispiel 4 (a) wird in Methylenchlorid gegeben und auf O0C abgekühlt. Hierauf wird eine äquimolare Menge m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird die Aufschlämmung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 5prozentiger wäßriger Natriumsulfitlösung behandelt. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach präparativer Dünnschichtchromatographie des Ruckstan-25
des wird die Titelverbindung erhalten.
*l-thi azolyl)-/T2-(methoxy amino )-2-oxoäthoxy7 -imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/I1.2.07oct-2-
en-2-carbonsäure-5,5~dioxld-diphenylmethylester
Beispiel 2 (d) wird wiederholt, jedoch wird das ß-Sulfoxid von Stufe (a) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35
L 130052/079© J
d) /"5S- (5o<',6ß,7öf)7-3-£(Acetyloxy)-methyl7-7-/'Z"(2-ainlno-^-
thiazolyl) -EC2. -me thoxy amino) -2-oxoäthoxy7 -imino7 -ace tyl7 amin q7-8-o xo-5-thla-l-azabicyclo^. 2.Q7oct-2-en-2-carbon säure -5$5-dioxid-Trifluoracetatsalz
Beispiel 2 (e) wird wiederholt, jedoch wird das Produkt von Stufe (c) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
thiazolyl)-iC2-(methoxyamino)-2-oxoäthoxy7-imino7-aee ty 17 aminoL7-8-oxo-5-thia-l-azabicyalo/Ü .2.07oct-2-en-2-carbon säure-5,5-dioxld-Natrlumsalz
Beispiel 2 (f) wird wiederholt, jedoch wird das Produkt von 1S stufe (d) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5 Z5R-/B°f,6iy,7ß77-3-nAcetyloxy) -methyl·? -7 -CCi 2-amino-4-
thiazolyl)-ZZ2-(methoxyamino)-2-oxoäthoxy7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^«2.07oct-2-en-2-carbon-
säure-5-oxid-Natriumsalz (o^-Sulfoxid)
a) Z5R-<C50f,60c,7ß77-3-/"(Acetyloxy)-methyl7-7-/7X 2-amino-4-
thiazolyl)-£Z2-(methoxyamino)-2-0xoäthoxy7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo~5-thia-l-azabicycloZ"4.2.07oct-2-en-2-carbon-
säure-5-oxi d-diphenylmethyle ste r
Beispiel 2 (d) wird mit dem Produkt von Stufe 4 (a) wiederholt. Es wird die Tit el verbindung erhalten.
30
thiazolyl)-ZZ2-(methoxyamino)-2-oxcäthoxy7 -imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo A.2.07oct~2-en-2-carbonsäüre -5 -oxi d-Trifluo race tatsalz
L 1300S2/0799
Beispiel 2 (e) wird mit dem Produkt von Stufe (a) wiederholt» Es wird die Titelverbindung erhalten.
c) ßR-ßOr,6O7ß77-3-//"(Acetyloxy)-methyl?-7-£Π2-amino-4-thiazolyl)-Z/l2-(methoxyamino)-2-oxoäthoxy7-imino7-acetyl7- aminoJ-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo/^ .2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid ( ctf-Sulfoxid)
Beispiel 2 (f) wird mit dem Produkt von Stufe (b) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
ßS-Z5CV, 6ß, 7°i7/-3-£( Ace ty loxy) -me thy l7-7-/T( 2-amino-4 -thiazolyl) -/Z2-(methoxyamino) -2-OXOa^oXxJ-ImInOj7-a ce tyl7-aminp7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/3 .2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz (ß-Sulfoxid)
a) Z5S-Z5W,6ß,7Dc77-3-^Acetyloxy)-methyl7-7-^(amino-il-thiazolyl) -//2-(methoxy amino) -2-0 xoäthoxyj-iminoj-ace tyl7-amino7"-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA.2.Q7oct-2-en-2-
carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
Beispiel 2 (d) wird wiederholt, jedoch wird das ß-Sulfoxid von Beispiel H (a) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
thiazolyl)-Z7"2-(methoxyamino)-2-oxoäthoxy7-imino7-acetyl·7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/^. 2,07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trifluoracetat
Beispiel 2 (e) wird mit dem Produkt von Stufe (a) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
c) Z5S-/5tV,6ß,70i77-3-/fZT(Acetyloxy)-methyl7-7-/'Z"(2-amino-4-thiazolyl)-/£2-(methoxyamino)-2-oxoäthoxy7-iminQ7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZA .2.07oct-2-en-2-carbon-
L 130052/0799 j
1 säure-5-oxid-Natriumsalz (ß-Sulfoxid)
Beispiel 2 (f) wird mit dem Produkt von Stufe (b) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5
Beispiele 7 bis 3 2
Die Beispiele 1 bis 6 v/erden wiederholt, Jedoch wird der in Spalte 1 angegebene Ester und die in Spalte II angegebene Säure eingesetzt. Es" wird der in Spalte III aufgeführte Ester erhalten. Nach Abspaltung der Esterschutz gruppe wird die in Spalte IV angegebene Säure erhalten.
L 130052/0799 J
1
Spalte I
H2N-
Spalte II
H2N
>COOH
1IS2
ι jn
O=C-N-O-R.
Spalte III
H,
νΦπ-Κ2 H
O= C-N-O-R. -N\<?>*— CH2R4 COOR
O=C-N-O-R
130052/0799
ο ο cn
Beispiel
T -0-L
CH
-0-C-CH3 -C(CH3J3
-H -H
-H -H -C H.,1
-H
-0-C-CH3 -CH2 -\O/- OCH3 -CH3 -CH3 -CH3
10 -0-C-CH
11 -0-C-CH.
12 -0-C-CH3 -CH-(/O))2
14 15
'2"5
-H
-CH-KO))
-0-C-C2H5
-CH-K 0 ))
-H -H -CH.
-H -H -CH.
-CH3 -CH3 -CH3
13 -0-ä-CoHc -CH-KO)) ο ' ~H · "H "CH·
-H -H -CH.
-CH3 -H -CH3
0 0
0 0
0 0
η ,2
1 1
-1
1 1
1 1
σ ο cn ro
Beispiel
16
-0-1:
Rl . R2
NH2 -CH-K*O) >2
17 _o_c_NH
18 -c
2 w** * \w/ ' ;o -CH-KO:
19 -0-C-NH2 -CH-KO) )
20
21 -S
22 -s
-0-C-NH
-J
23 -S
2A -S-1
CH- -CH-KO) )
-CH-KO) )
-CH-KO > )
-H -H
-H -H
-CH.
-H -H
-CHo *~H
-H
-H
-H
-H
3
-CH.
-CH2-CH3
-CH
-CH.
-CH.
-CH.
m 0
' 0 1 0 0
η 0
1 1
• 1
CD -J CD
Cl rl
CM
ο!
« I
te υ
«1 ?
te
ro
LJ
to
•Η
0)
LO CM
W. K
CJ O
I I
η ipr_
ω ι
CM
a u
co
OO CM
130062/0799
Beispiel
30
-CH-K O) )
H2COOH
-H -H -CH3 O.
31
-S-^jN
jij *"CH~KO))2 ~H ~H ~CH-
Im
CD. CO»
32
-CH-f/Oy)2 -H- -H -CH3 0
(CH2J2N(CH3) ru , cx> ι ■
CO
co -J
CD
Die in den Beispielen 7 bis 32 erhaltenen Säuren können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze überführt werden.
Die Produkte der Beispiele 7 bis 32 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II angegebenen Säure. Wenn die Reste R1 und R2 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II aufgeführten Säure.
Beispiel 33
Z5R-ZB<V,7ß(Z)J7-3-£"^-(Aminocarbonyl)-pyridino7-methyl7-7- CiX 2-amino-ii -thiazolyl )-/"£2-QXO-2-ZT(phenyliriethoxy)-aininQ7-äthoxyJ-iminoJ-acetylJ-aminoJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo- Z5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer)
Ein Gemisch aus 0,005 Mol des Natriumsalzes der Verbindung von Beispiel 1, 0,0075 Mol 4-Pyridincarboximid, 12 g Kaliumthiocyanat und 7,5 ml Wasser wird 24 Stunden auf 500C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf eine mit dem Ionenaustauscher Amberlite XAD-2 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen« Sodann wird die Titelverbindung mit einem 8 : 2 Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert.
Aus dem Eluat wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Der erhaltene amorphe Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
30 Beispiele 31J bis Ml
Beispiel 33 wird wiederholt, jedoch wird das in Spalte I aufgeführte Natriumsalz sowie die in Spalte II aufgeführte Pyridinverbindung eingesetzt. Es wird das in Spalte III
aufgeführte Produkt erhalten. 35
L 130052/0739 J
Spalte ι
-(O)n-
rf
I ?
O=C -N-O-R.
Spalten
8 Spalte in '
,-0-I
O-C-CH,
COONa
O= C-N-O-R
130052/0799
CaJ O O
Beispiel
34 35 36 37
58·
39 iJO
41
-CH.
-CH
-H
-CH.
-CH
-CH
-CH
-CH-
-H
-H
1. , O -CNH2(4)
2 O . -CNH2O)
O . Ί -H
O 0 -H
1 0 -CNH2(4)
O 1 -CNH2 (2)
O 0 -H
(4)
• I I J
CO
CD
Die Produkte der Beispiele 34 bis 4l werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung« Wenn m den Wert 1 hat, werden die Verbindungen als c£ - oder ß-Sulfoxid erhalten, Je nach der Orientierung des Ausgangsmaterials. Wenn die Reste R1 und R2 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I
aufgeführten Ausgangsverbindung.
10 Beispiel 42
BR-ßaott7 &(Z)11 -7 -rLte-hmlno-b-thlazolyl) -r£2-oxo-2-£(i£>he -nylme thoxy) -amino7 -ä thoxy7 -iminoj -ace ty l7 -amino7-3-££5 -
azabicyclo£?}. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz 15
0,002 Mol des Natriumsalzes der Verbindung von Beispiel 1
werden in 100 ml eines Phosphatpuffers vom pH-Wert 6,4 gelSst. Sodann werden 0,0024 Mol 5-Methyl-l, 3,4-thiadiazolyl 2-thiol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,0
eingesteilt' und die Lösung an dem Ionenaustauscherharz
Amberlite XAD-2 chromatographiert. Die Fraktion mit dem
gewünschten Produkt wird gefriergetrocknet. Es wird die
Titelverbinaung erhalten. 25
Beispiele 43 bis 48
Beispiel 4 2 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I und Spalte II angegebenen A us gangs verb indungen wiederholt.
Es werden die in Spalte III angegebenen Produkte erhalten. 30
L 130052/079Q
- 33 ■ SpalteI
^ I
C00Na
O=
n2
Ll.
S£alte Ii HS-hetero Spalte in
ΤΊ.,
N ->^y-CR2 -S -heter
COONa
Beispiel
43 45
47
-CH.
-H
-H
-CH.
-H
-H
-H
-CH,
—CH.
-H
-H
-H
m 0 2 1
hetero
H.
2SO3Na
CH2QOONa
(CH2J2N(CH3)
CO -Jk
Die Produkte der Beispiele 43 bis 48 werden in der syn- oder anti-Konfiguration erhalten, Je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Aus gangs verbindung. Wenn m den Wert 1 hat, werden die Verbindungen als OC- oder ß-Sulfoxid erhalten, je nach der Orientierung der Aus gangs verbindung. Wenn die Reste R1 und Rp ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Porm erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte X aufgeführten Ausgangsverbindung.
1O Beispiel 49
B$&o(, 6ß,7öKZ)J7-3-ö Acetyloxy ) -raethyl7-7-#?( 2-amino-4-thiaz oly 1) -/7*2- (me tho xyamino) -2-oxoä thoxy7"-imino7-ace tyl7 aminQ7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ^,2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz (ß-Sulfoxid, syn-Isomer)
Das Produkt von Beispiel 6 kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
1»69 g des Produkts von Beispiel 2 (e) werden in 35 ml Methylenchlorid gelöst und auf O0C abgekühlt. Sodann werden unter Rühren 17 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Danach werden 0,459 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 1/2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem. Druck abdestilliert und der Rückstand mit etwa 400 ml Diäthylather versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 1,5 g der Titelverbindung in Form des Trif louracetate vcm F. l60 bis l65°C erhalten. Die Säure wird gemäß Beispiel 1 (f) in das Natriumsalz
überführt.
Beispiele 50 bis 5 8 Beispiel 49 wird wiederholt. Das in Spalte I aufgeführte
Sulfid wird zu dem in Spalte II aufgeführten ß-Sulfoxid 35
oxidiert.
L 130052/0799
Spalte I
H2N'
CH2R4
OOH
H O=C-N-O-R.
. Spalten
H.
ί irr-
COOH
"O=C-N-O-R.
130052/0799
Beispiel
50 51
52
53 54 55
-H
-H
-CH.
-H-
-H
1 1-
1 1 1
R>
CH.
fll
H.
-0-C-CH
CH
CO
O CO
CD
Γ ■'
Beispiel
ο ο cn
56 "Η . -η 1 ■ -η -0
• 57 -η -ph
• · CH3 fl . -H -0
58 -CH -CH '· 1 " u ' Λ D
^Π -Η -0-C-
Die Produkte der Beispiele 50 bis 58 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, Je nach der Konfiguration des in Spalte I eingesetzten Sulfids. Wenn die Reste R1 und Rp ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Ausgangsverbindung.
Die freien Säuren der Beispiele 1 bis 58 können auch in verschiedene andere Ester der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R z.B. die Gruppe
-CH2-O-C-C (CH3)3
35

Claims (1)

  1. u.Z.: R 009 (Vo/ko) Case: S-129 911 -H VON HEYDEN, GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG} 8000 München 19, Volkartstr.
    M Hydroxam säure -Derivate von 7-/"( 2-Amino-1!-thiazolyl )-oximinoj-eephalosporinen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen "
    Patentansprüche
    1. Hy droxamsä ure -Derivate von ?-/*( 2-Amin ο -4 -thiazolyl )-oximinoj-cephalosporinen der allgemeinen Formel I
    COOR
    l' j's""2
    O= C-N-O-R-
    (I)
    in der R ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, die Gruppe
    -CHO-CO-nieder-alkyl oder
    eine Trdmethylsilyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl- oder Trichloräthylgruppe oder einen niederen Alkylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R.T ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder eine
    niedere Alkylphenylgruppe,
    R1: ein Wasserstoffatom, die Gruppe -OCONHp,
    Il
    oder -O-C-nieder-alkyl,
    R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CONH2, Rq ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, die Gruppe
    --.1]Loder -(CH2) -N(nieder-alkyl)2,
    "(CH
    - (CH2>p-
    R1Q ein Was se rs to ff atom oder einen niederen Alkylrest und R11 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeuten, und
    η den Wert 1, 2, 3 oder 4,
    m den Wert 0, 1 oder 2 und
    ρ den Wert 1, 2, 3 oder 1J hat.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Gruppe
    die syn-Konfiguration hat, η den Wert 1 oder 2 hat, m den Wert 0 oder 1 hat, wobei das Sulfoxid die ß-Kon figuration hat, wenn m den Wert 1 hat, R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom ist, R1 und Rp jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    130052/0799
    R2, die Gruppe L j.™, -0-B-NH9, -ZoVr8'
    oder
    I R,
    R, ein Wasserstoffatom,
    Rg ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CONH2, Rq ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe
    10 -
    > p-N(CH3) 2,
    -(CH2) -S-OR11 OdSr-KCH2) -C-OR11 und
    ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeuten .und ρ den Wert 1 oder 2 hat.
    3« Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R^ die Gruppe
    0 -0-C-CH3 ist.
    4. Z5R-/5cV,7ß(z)77-»3-/*fecetyloxy)-methyl7-7-Z"Z"(2-amino-4-thiazolyl) -£2-oxo-2-^7Tphenylmethoxy )-amino7-äthoxy7-imono7-acety lZ-amino7 -8 -oxo-5 -thia-1 -azabicyclo D\» 2.07oct-2-en-2-carbonsäure.
    5. /5R-Z"6or,7ß(Z)77-3-^(Acetyloxy)-methyl7-7-/*Z"(2-amino-4-thiazolyl) -/Z2-oxo-2-/T(phenylmethoxy) -amino7-äthoxy7-imino7-acetyl7-aminoJr-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZIf.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz.
    6. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R2^ die Gruppe
    35 ist und tet.
    ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu-
    130052/0799
    1 7· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6.
    8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 bei 5 der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
    10
    15 20 25 30 35
    L niftftei/niea J
DE19813109761 1980-03-13 1981-03-13 Hydroxamsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen Ceased DE3109761A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/129,911 US4252802A (en) 1980-03-13 1980-03-13 Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins

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