DE2903909A1 - 7-(2,3-dihydrobenzo-5-furanyl)- acetamido-cephalosporinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Unsere Nr. 22 281 . Fr/Ha

Richardson-Merrell Ine, Wilton, Conn., V.St.A.

7-(2,3-Dihydrobenzo-5-furanyl)-acetamido-cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, welche als Antibiotika brauchbar sind, der allgemeinen Formel 1

CO₃R₃

sowie Verfahren zur Herstellung derselben; in obiger Formel bedeutet W ein Wasserstoff atom oder eine der Gruppen -NHRh₃, -OH, -CO2R5 oder -SO3R5, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C2~ bis Cc-Alkanoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Rj- bedeutet ein Wasserstoff atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe. R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe. Rp bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, bei der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohelnstoffatome aufweist, oder eine der folgenden heterocyclischen Thiogruppen: die l,3,i»-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, l^^-Oxadiazol^-ylthio-, 5-Methyl-

l,3,ⁱ*-oxad5azol-2-ylthio-_J Tetrazol-^-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-_s l^jJ-Triazol-S-ylthio- oder 1-Methyll,2,3-triazol-5-ylthiogruppe. R, bedeutet ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige (L·- bis Ch-Alkylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, bei der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkanoylaminomethylgruppe, bei der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und der Aminstickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C^- bis C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminomethy1-gruppe, bei der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis h Kohlenstoffatome aufweist, und der Aminstickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C^- bis C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine p-(Alkanoyloxy)-benzylgruppe, bei der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder eine Aminoalkanoyloxymethy!gruppe, bei der der-, Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und der Aminstickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C^- bis C^-Alkylgruppe mono- .: oder disubstituiert sein kann.

Eingeschlossen sind auch die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen.

In der Formel 1 bedeutet R, ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cij-Alkylgruppe. R-^ kann aber auch eine Alkanoyloxymethylgruppe der allgemeinen Formel

0 .

sein, worin Ry eine gerad- oder verzweigtkettige C-- bis Cj,-Alkylgruppe bedeutet. Ferner kann R-j auch eine Alkanoylamino methylgruppe oder eine Alkoxycarbonylaminomethylgruppe der

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allgemeinen Formel

R₈-C-N-CH₂-

sein, worin Rg eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^- Alkylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cjj-Alkoxygruppe bedeutet, wobei Rq ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alky!gruppe ist. •R-z kann ferner eine Alkanoy loxybenzy lgruppe der allgemeinen Formel

.0

sein, worin R₁Q eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^- Alkylgruppe bedeutet. Darüberhinaus kann R-z auch eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe der allgemeinen Formel

. R₁* ■

. B

.^Rlt bedeuten, worin η 0 bis 5j und R₁₁ sowie R₁P jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-bis Cjij-Alkylgruppe, und R₁-, sowie R₁^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₁J-Alkylgruppe bedeuten,

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkylgruppen, welche R, und R^ bis R₁^ bedeuten können, sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- . und tert-Butylgruppe.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkoxy gruppen, welche Rg darstellen kann, sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe.

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In der Formel 1 ist die Substxtuentengruppe FL ein Wasserstoff atom oder die Methoxygruppe.

Ferner ist in Formel 1 R_? ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, bei der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine der folgenden heterocyclischen Thiogruppen: die 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio-, 5-Methy 1-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-MethyItetrazol-5-ylthio-, 1,2,3-Triazol-5-ylthio-, 1-Methy1-1,2,3-triazol-5-ylthiogruppe, welche folgende Strukturformeln aufweisen:

H-—N N—N N N N—N

ILs-, -S^₃JUh₃ , I₀I-S- , -SJ^

N—N N—ijl π N (Γ—Ν

_ς_4· Kl _ ς—4L Al —S—^ Ji -S-¹L Ji

H Il il II M

Ϊ T ' ϊ Ϊ

H CH3 H CH3

beispieie £ixv Alkanoy!gruppen ₃ welche R_? darstellen kann, sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe.

In der Formel 1 ist W ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe. Ferner ist W die Gruppe -NHRj,, wobei Rjj ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C2- bis Cj-" Alkanoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.

Darüberhinaus ist V/ eine Gruppe -COOR₁- oder -SO^R^, worin Rc ein Wasserstoffatoip oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Ci|-Alkylgruppe bedeutet.

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ORIGINAL JMSPECTSi

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Beispiele für Alkylgruppen, welche R₁. darstellen kann, sind die Methyl-j Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tsrt.-Butylgruppe.

Beispiele für Alkoxygruppen der Gruppen Alkoxycarbonyl, Vielehe R^ darstellen kann, sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe..

Beispiele für die Alkanoy!gruppen, welche R^ darstellen kann, sind die Acetyl-, Propionyl- und Isobutyrylgruppe.

Es ist offensichtlich, daß R₁ entweder ein eis- oder trans-Raumverhältnis zum Wasserstoffatom in 6-Stellung der Formel 1 aufweist. Die eis- und trans-Isomeren fallen in den Bereich der Erfindung; die Verbindungen mit der cis-Konfiguration werden bevorzugt.

Die optischen Isomeren· der durch die Formel 1 dargestellten Verbindungen fallen ebenfalls in den Erfindungsbereich.

Die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagex'ungssalze der Verb.(.ndungen der Formel 1, z.B. mit Mineralsäuren₅ wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, die Sulfate, Sulfonate und Phosphate sowie die organischen Säureanlagerungssalze, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat, fallen ebenfalls in den Erfindungsbereich.

Ferner fallen in den Erfindungsbereich die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei denen V/ die Gruppe -CO^Rc; oder -SO-tRe: (Rc = Wasserstoff) , und R-? ein Wasserstoffatom bedeuten. Beispiele für derartige Salze sind die Säurederivate von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie z.B. Cyclohexylamin, Dibutylamin, Trioctylamin, Procain und

ORIGINAL INSPECTED

Dibenzylamin, sowie die Alkalimetall- und E^dalkalimetallsalze , wie z.B. diejenigen des Natriums, Kaliums, Magnesiums und Calciums.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen von vielen bekannten Cephalosporinverbindungen, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich sind. Sie können oral, parenteral oder topisch an Warmblütler', d.h. Vögel und Säugetiere,wie z.B. Katzen, Hunde, Kühe, Schafe, Pferde., sowie an Menschen verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verordnet. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen wässerigen Lösung benutzt werden, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. soviel Kochsalz oder Glucose, um sie isotonisch zu machen, enthalten können. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen in Creams, Salben, Schäume oder Sprays einverleibt werden.

Beispiele für Bakterien, denen gegenüber die erfindungsgemäßen Verbindungen wi.rl ;<αη sij.'ö, si'-d Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli und Klebsiella pneumonia,

Eine typische erfindungsgemaße Verbindung ist 7-Z"ZÄmino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyI7-aminQ7-3-niethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^i. 2 .<27oct-2-en-2-carbonsäure.

Verbindungen der Formel 1 werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2

^a₃ _ (2) CO₂R₃

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ORiGiNAL INSPECTED

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mit einer Verbindung der Formel 3

-CHCO₂H P)

oder einem funktioneilen Äquivalent derselben, wobei R₁, R₂> R-j und W die im Zusammenhang mit der Formel 1 definierte Bedeutung besitz umsetzt. Hierbei ist zu beachten, daß, falls W eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B. die Gruppe -NHRif oder -OH, wobei R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, ist, diese Gruppe während der Umsetzung geschützt werden muß. Es. ist ferner zu beachten, daß, falls W die Gruppe -CO-Rc oder -SO^Rtj, wobei R^ ein-Wasserstoffatom bedeutet, ist, diese Gruppen während der Kupplungsreaktion geschützt werden können ^jirgl. "Cephalosporins and Penicillins," E.H. Flynn, Herausgeber, Verlag Academic Press, Inc., N.Y. 1972, S. 88-9O; J. Med. Chem., Bd. 9, S. 746 (1966) und US-PS 3 286 9267. Als Kupplungsreagens kann bei dieser Umsetzung gewünschtenfalls N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2,-dihydrochinolin (abgekürzt EEDQ bezeichnet) verwendet werden, vorausgesetzt, daß, falls W die Gruppe -NHRi₁, -OH, -CO2R5 oder -SO3R5, wobei Rij und Rc; Wasserstoffabome sind, in Verbindungen der Formel 3 bedeutet, diese Gruppen geschützt werden müssen, und daß ferner bei Verbindungen der Formel 2 R^ eine andere Be- " deutung als Wasserstoff besitzen muß. Es kann ein Dehydratisierungsmittel, wie z.B. ein Carbodiimid, verwendet werden. Die Schutzgruppe(n) kann bzw. können während der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs durch Einstellung des pH-Werts auf 1,5 bis 3 oder, bei Verbindungen, bei denen R,, Rj₁ und/oder R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome besitzen, durch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit 2 bis 20 Molen überschüssiger Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, bei 0°C bis 3O⁰C während 10 bis 60 Minuten entfernt werden.

Beispiele für Schutzgruppen, ,welche für spezielle reaktions-

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fähige Gruppen, wie z.B. die Gruppe -NHR₁J, -OH, -CO₂R₅ und -SO^R₅, wobei Rjj und Rr Wasserstoff atome sind, benutzt werden^sind folgende: Für eine Aminogruppe kann die Schutzgruppe ein Salz einer Säure sein, wie z.B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, ein Alkoxycarbonylgruppe, wie z.B. die tert.-Butoxycarbony!gruppe, oder eine Alkanoylgruppe, wie z.B. eine Acetylgruppe, oder eine £3-Ethoxy-l-raethyl-3-oxol-propen-l-yl7-gruppe. Die Hydroxylgruppe kann z.B. mit einer Trimethylsilylgruppe geschützt werden. Säuregruppen, wie z.B. - CO₂H oder -SO^fykönnen mit einer Alky!gruppe, wie z.B. der Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-;oder mit einer Alkanoyloxymethy!gruppe, wie z.B. der Pivaloyloxymethy!gruppe, geschützt werden. Verbindungen der Formel 3, bei denen W eine der Gruppen -NHR₁₁, -OH, -CO₂R,- oder -SO₃Rp., wobei Rj₁ und R₅ V/asser stoff atome sind, bedeutet, und bei denen diese Gruppen geschützt sind, können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren oder nach im vorliegenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Aminogruppe "der Aminosäureverbindungen der Formel 3* bei denen W die Gruppe -NHR₁. (wobei R₁, ein Wasserstoffatom ist) bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base bei O⁰C bis 5O⁰C während 1 bis 2h Stunden geschützt werden. Die Aminogruppe in der Aminosäure einer Verbindung der Formel 3 kann auch durch Umsetzung mit einem Alkoxycarbonylaxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base_} bei 0⁰C bis etwa 50⁰C während 1 bis 24 Stunden geschützt werden. Die Aminogruppe der Aminosäure der Formel 3, worin Vi die Gruppe -NHR₁₁, und R^ ein Wasserstoffatom sind, kann durch Umsetzung mit dem'Methyl-, Ethyl- oder Propylester der Acetessigsäure geschützt werden. Die Umsetzung wird in einem Alkohol niederen Molekulargewichis,

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d.h. in Methanol, Ethanol oder Propanol, mit einem Gehalt an Natrium- oder Kaliumhydroxid bis Rückflußtemperatur während 5 bis 30 Minuten durchgeführt, wobei sich ein mit einer £3-Ethoxy~l-methyl-3-oxo-l-propen-l-yI7-gruppe geschütztes Amin bildet.

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen W die Hydroxylgruppe ist, werden geschützt, indenrisie mit einem Äquivalent Bistrimethylsilylacetamid in Tetrahydrofuran (abgekürzt als THP bezeichnet) bei Rückflußtemperatur 1 bis 3 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials, wie z.B. Triethylamin, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen W die Gruppe -CO2R5, und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, werden geschützt, indem man ein Äquivalent der Verbindung mit einem Äquivalent Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Me-thylenchlorid oder Benzol-, bei 10⁰C bis zum Siedepunkt der Lösung 0,5 bis 6 Stunden erwärmt. Das Säuremonochlorid wird sodann mit einem Alkohol mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triethylamin, bei 10⁰C bis 8O⁰C 0,5 bis 6 Stunden umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen W die Gruppe -30,R₁-, und Rc₁ ein Wasserstoff atom bedeuten, werden geschützt, indem man ein Äquivalent der Verbindung mit 2 bis 3 Äquivalenten Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Methylenchiorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, bei 20⁰C bis zum Siedepunkt der Lösung 0,5 bis 6 Stunden umsetzt. Das Säuredichlorid wird abgetrennt und mit einem Äquivalent Wasser in Ethylether bei 10⁰C bis 30⁰C während 0,5 bis ^jl Stunden umgesetzt, um das Carbonsäurechlorid zu hydrolysieren. Das so gebildete Chlorsulfonylessigsäurederivat wird mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einem Überschuß des Alkohols bei 10⁰C

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bis 8O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, 0,5 bis 6 Stunden umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel 3 erhalten wird, bei der W die Gruppe -SO^R^, und Rc eine C^- bis Cjj-Alkylgruppe sind.

Funktionelle Äquivalente der Säure gemäß Formel 3 umfassen das Säurehalogenid, wie z.B. Säurechlorid, die Säureanhydride, einschließlich die gemischten Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern von Carbonsäuren oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren.

Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethylacetat, Chloroform, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (abgekürzt als DMF bezeichnet),. Ether, Ethanol, Benzol sowie ein Gemisch aus Ethanol und Benzol. Als hydrophile Lösungsmittel werden Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet^ sie sind auch für die zuvor genannte Umsetzung geeignet. Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder eines Alkalibicarbonate, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von -10⁰C bis 100⁰Cj und die Reaktionszeit von 0,5 bis 2h Stunden schwanken. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert.

Die durch Verbindungen der Formel 3 dargestellten Säuren können als das D- oder L-Isomere oder in Form eines Gemisches der D- und L-Isomeren gekuppelt werden, falls W eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO₂Rc besitzt. Wenn W ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO₂Rc ist, liegt keine optische Aktivität vor, und diese Verbindungen werden wie weiter oben beschrieben gekuppelt.

Beispielsweise kann eine durch die Formel 3 dargestellte Säure an eine Verbindung der Formel 2 unter Anwendung der in

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J. Med. Chem., Bd. 9, S. 7^6 (1966) beschriebenen Verfahren gekuppelt werden, mit der Maßgabe, daß, falls W eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, diese Gruppen wie -NHRh, -OH, -CO₃R₅ und -SO₃R₅, wobei R^ = R₅ = Wasserstoff ist, geschützt werden müssen. Die zu kuppelnde Säure wird mit einem geringen Überschuß (1,05 Äquivalente) eines Alkylchlorformiats, wie z.B. Isobutylchlorformiat, bei etwa -10⁰C in einem Lösungsmittel umgesetzt, welches einen Säureakzeptor, wie z.B. Triethylamin oder Natriumbicarbonat, enthält. Nach Abschluß der Umsetzung wird ein Äquivalent einer durch die Formel 2 dargestellten Verbindung zugegeben, wobei die Temperatur von -10⁰C auf etwa 2Q⁰C ansteigt; nach 2 bis 3 Stunden ist die Umsetzung vollständig. Das gekuppelte Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.

Beispielsweise wird eine durch die Verbindungen der Formel 3, worin W ein Wasserstoffatom,die Gruppe -OH, -NHRh, -CO₅Rc

Säure ^p

oder-SO-jR₅ (R₁J=Rc=H) ist, dargestelttB /an ein durch eine Verbindung der Formel 2 dargestelltes Amin in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung von einem Carbodiimide beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS·3 252 973 mit der Maßgabe gekuppelt, daß, falls W eine andere Bedeutung als H besitzt, und R24 .= R5 = H ist, die durch W dargestellten Gruppen geschützt werden können.

Beispielsweise kann eine durch eine Verbindung der Formel 3 dargestellte Säure an ein durch eine Verbindung der Formel 2 dargestelltes Amin unter Verwendung von EEDQ gemäß dem in J. Am. Chem. Soc, Bd. 90, S. I65I (I968) beschriebenen allgemeinen Verfahren mit der Maßgabe gekuppelt werden, daß aktive Gruppen, wie z.B. die durch W dargestellten Gruppen -NHRij, -OH, -CO₃R₅ oder-S0,R₅ (Rj₁ = R₅ = H), geschützt sind, und mit der weiteren Maßgabe, daß R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Äquivalente Mengen einer durch Formel 3 dargestellten Säure, und eines durch Formel 2 dargestellten Amins und EEDQ in einem geeigneten Lösungsmittel,

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wie z.B. Benzol, Chloroform, Ethanol oder THF, worden bei einer Temperatur von 1O⁰C bis etwa 80°C etwa 1 bis 24 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, und das Kupplungsprodukt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.

Beispielsweise kann eine durch eine Verbindung der Formel 3 dargestellte Säure nach herkömmlichen Verfahren in ein Säurechlorid übergeführt werden. Die aktiven Gruppen, wie z.B. die Gruppen -NHRh, -OH, wobei Rj, ein Wasserst off atom ist, werden geschützt, während Gruppen wie -CO₂R^ oder -SO,R₅, R,- = H, vor Bildung des Säurechlorids geschützt werden können. Das Säurechlorid wird mit einem durch Formel 2 dargestellten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, welches in der Regel einen Säureakzeptor, wie z.B. Triethylamin oder ein Alkalibicarbonat enthält, bei einer Temperatur von 10⁰C bis 100⁰C während 0,5 bis 4 Stunden umgesetzt. Das Cephalosporinderxvat wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.

Verbindungen der Formel 2, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom, R;j ein Wasser stoff atom oder die Acetyloxygruppe, und R-j ein Wasserstoffatom sind, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfährst hergestellt werden. Verbindungen der Formel 2, bei denen R^ die Methoxygruppe, Rp ein Wasserstoff atom oder die Acetyloxygruppe, und R-, ein Wasserstoffatom sind, werden nach dem in der US-PS 3 778 432 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.

Verbindungen der Formeln 1 und 2, bei denen R-z eine Alkanoyloxymethy!gruppe ist, können hergestellt werden, indem die entsprechende Säure, bei welcher R, ein Wasserstoffatom ist, in Form eines Salzes, wie z.B. eines Alkalimetall-(Natrium)-salzes oder des Triethylammoniumsalzes₃ mit einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

. Ii ·

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worin Halo ein Chlor- oder Bromatom₅ und R,- eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C jj-Alky lgruppe bedeutet, nach dem in der US-PS 3 655 658 beschriebenen allgemeinen Verfahren umsetzt wird.

Verbindungen der Formeln 1 und 2, bei denen R, eine Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylgruppe bedeutet,

man

werden hergestellt, indem}ein Alkalimetallsalz, wie z.B. das Natriumsalz, der entsprechenden Säure, bei der R, = Wasserstoff ist, d.h. Derivate der Formeln 1 und 2, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Hexamethy!phosphoramid bei einer Temperatur von 1O°C bis 30⁰C mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 0,5 bis 3 Stunden umsetzt, wonach das Gemisch in Eiswasser gegossen wird. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert.

Verbindungen der Formeln 1 und 2, bei denen R, eine p-(Alkanoyloxy)-benzylgruppe ist, werden hergestellt, indem man zwei Äquivalente des p-(Alkanoyloxy)-benzylalkohol zu einem Äquivalent des Alkalimetallsalzes, wie z.B. Natriumsalzes, des entsprechenden Säurederivats der Formeln 1 und 2, bei dem R, = Wasserstoff ist, in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid zugibt, wonach das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt wird. 1 bis 2 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid werden tropfenweise zum Gemisch unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bei 0⁰C 0,5 bis 3 Stunden gerührt, wonach weitere 2 bis 5 Stunden bei 10⁰C bis 30⁰C gerührt wird. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei.das Produkt erhalten wird.

Verbindungen der Formeln 1 und 2, bei denen R-^ eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe ist, werden hergestellt, indem man

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eine Suspension des Alkalimetallsalzes, wie z.B. des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure der Formeln 1 und 2, bei der Rj = Wasserstoff ist, mit einem Überschuß an einem geeigneten Aminoalkanoyloxymethylhalogenid, bei dem die Aminogruppe geschützt ist, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramad oder Dimethylsulfoxid, 2 bis 96 Stunden bei 10⁰C bis 30⁰C vermischt. Das Gemisch wird sodann mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Methylenchlorid, verdünnt , mit Wasser, einer wässerigen Base, und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und der Niederschlag wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert, wonach sich eine Entfernung der Aminoschutzgruppe anschließt, und das Produkt erhalten wird.

Durch die Formeln 1 und 2 dargestellte Verbindungen, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R₂ eine heterocyclische Thiogruppe, wie im Zusammenhang mit Formel 1 beschrieben, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Äquivalent einer Säure, dargestellt durch Verbindungen der Formeln 1 oder 2, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, Rg die Acetyloxygruppe, und R-, ein Wasserstoff atom bedeuten, in Form eines Alkalimetallsalzes, wie z.B. des Natriumsalzes, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 90⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre auflöst und sodann ein Äquivalent einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat. oder Triethylamin, und 1 bis 3 Äquivalente des entsprechenden heterocyclischen Thiols der Formeln . .

N—M . N N N—N N N

HsI₅J , HS-I₅JLcH₃ , HS-U , HS-I₀JL

N N- N—N " ,—— N r N .-

Il I Il υ «. Πι

I I^ I ■ kl . UC I' M . · UC !' M - UT I· M

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.H-CH₃ H CH₃

zugibt. Die Lösung wird 2 bis 6 Stunden bei 30⁰C bis

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gerührt, und das Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert. Der Austausch der Acetyloxygruppe durch die betreffende heterocyclische Thiolverbindung wird auch herbeigeführt, wenn Verbindungen der Formel 1, bei denen R^ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R₂ die Acetyloxygruppe, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem entsprechenden heterocyclischen Thiol nach dem in J. Antibiotics, Bd. 23, S. 131 (1966) beschriebenen allgemeinen Verfahren behandelt werden. ■ ■·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3, bei denen W eine Aminogruppe bedeutet, können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches eine Modifikation des in Tetrahedron, Bd. 31» S. 863 (1975) beschriebenen Verfahrens darstellt.

Beispielsweise können äquivalente Mengen . tf-Hydroxyhippursäure und von 2,3-Dihydrobenzofuran in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Gemisch aus 5 bis 50 ?iger Schwefelsäure und 95 bis 50 #iger Essigsäure., oder 50 bis 100 #ige Schwefelsäure, bei O⁰C bis etwa 25⁰C 1 bis 72 Stunden umgesetzt werden. Aus dem Reaktionsgemisch wird <2-Benzamido-(2,3-dihydro-5~benzofüranyl)-essigsäure gewonnen.

&-Amino-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure kann aus dem entsprechenden Of-Benzamidoderivat gewonnen werden, welches in einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, oder in Wasser gelöst wird, und gasförmigem Wasserstoff bei einem Druck von etwa 0,68 bis etwa 4,82 bar in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie "z.B. Palladium-auf-Kohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat, während 1 bis 8 Stunden bei einer Temperatur von 20⁰C bis 50⁰C unterworfen wird, oder indem man das <*-Benzamidoderivat, aufgelöst in einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts, wie z.B. in Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, oder aber in V/asser mit einem Gehalt an einer geeigneten Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff-

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oder Phosphorsäure j 1 bis 8 Stunden bei einer Temperatur von etwa 3O°C bis 11O°C behandelt, und das so gebildete Salz mit einer Base, wie z.B. Triethylamin, Natriumhydroxid, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat oder einem basischen Ionaustauscher, wie z.B. Amberlite TRh5® behandelt, wobei die Λ-Amino-(2,3-dihydr0-5-benzofuranyl)-essigsäure gebildet wird.

Verbindungen der Formel 3, bei denen ¥ die Gruppe -NHRj^, und R'ij eine C~- bis C(--Alkanoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Eine durch die Formel 3 dargestellte Aminoverbindung, bei der ¥ die Gruppe NHR^, und R^ ein VJasserstoffatom bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder

wird
BenzolTlmit einem Säurehalogenid mit.2 bis 5 Kohlenstoffatomen, bei dem das Halogenid ein Chlorid oder Bromid ist, wie z.B. Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylbromid, bei 0⁰C bis 5O⁰C 1 bis 2²J Stunden umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials, wie z.B. Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, wobei · die Verbindung der Formel 3, bei der R^ ein C2" bis Cc-Alkanoylgruppe ist, erhalten wird.

Eine durch die Formel 3 dargestellte Aminoverbindung, bei der W die Gruppe -NHR₁J, und R₁^ ein ¥ässerstoffatom bedeuten, kann man mit einem Alkoxycarbonylazid, bei dem die Alkoxygruppe 1 bis k Kohlenstoffatome umfaßt, beispielsweise mit Ethoxycarbonylazid, Propoxycarbonylazid oder Isobutoxycarbonylazid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials, wie z.B. Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von O⁰C bis 5O⁰C während 1 bis 2¹J Stunden umsetzSn, wobei eine Verbindung der Formel 3 erhalten wird, bei der VJ die Gruppe -NHRi₁, und R^ eine C₁- bis Cij-Alkoxy-

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carbonylgrüppe bedeuten.

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen W eine Hydroxylgruppe ist, können aus der entsprechenden Aminoverbindung der Formel 3 hergestellt werden, bei der V/ die Gruppe -NHRj,, und R^ ein Wasserstoff atom bedeuten. Ein Äquivalent von <2t-Amino-( 2,3-dihydro-5~benzofuranyl)-essigsäure in einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, wird mit 1 bis 3 Äquivalenten eines Alkalimetallnitrits, wie z.B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, bei einer Temperatur von 30°C bis 70⁰C 2 bis 8 Stunden umgesetzt, wobei die gewünschte Ä-Hydroxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure erhalten wird.

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen W ein Wasserstoffatom bedeutet, werden aus den so hergestellten Ä-Hydroxyessigsäurederivaten erhalten. Die Verbindungen der Formel 3» bei denen W die Hydroxylgruppe bedeutet, werden zu einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, welcher einen geeigneten Säurenkatalysator, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure enthält, zugegeben, wonach das Gemisch 1 bis 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und der CC-Hydroxyester, welcher dem benutzten Alkohol niedrigen Molekulargewichts entspricht, sodann gewonnen wird. Der so gebildete öC-Hydroxyester kann entweder mit einem Säureanhydrid, wie z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, oder einem Alkanoylhalogenid, wie z.B. Acetylchlorid, Propionylbromid oder Butyrylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder n-Propylether, bei einer Temperatur von 10 C bis zur Rückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels 1 bis 6 Stunden umgesetzt werden. Das Alkanoyloxyesterderivat, welches gewonnen wird, wird zu einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, zugesetzt, und das Gemisch wird mit Wasserstoffgas

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bei einem Druck vo.i etwa 1,38 bis etwa 4,13 bar bei 1O°C bis 3O°C 1 bis 4 Stunden in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat, behandelt. Die basische Hydrolyse des Esters mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und anschließende Behandlung mit Säure führt zu einer Verbindung der Formel 3, tei welcher W ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die durch Formel 3 dargestellten Verbindungen, bei denen W die Gruppe -COpRc, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C₁-bis C|j-Alkylgruppe bedeuten, können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung, bei der W ein Wasserstoffatom ist, mit 2 bis 3 Äquivalenten Lithxumdiisopropylamid oder Lxthiumdiisopropylamxn in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Propylether oder Tetrahydrofuran, bei -50⁰C bis 50⁰C 1 bis 2 Stunden umsetzt. Das so gebildete Dianion wird mit einem geeigneten Carboxylierungsmittel, wie z.B. Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Butylchlorformiat, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat, bei -7O°C bis -5O⁰C 10 bis 60 Minuten umgesetzt, wonach der Monoester einer substituierten Malonsäure gewonnen und sodann mit einei* geeigneten Bat.·':, wie n.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxidj hydrolysiert wird,woran sich eine Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, unter Bildung der substituierten Malonsäure anschließt.

Verbindungen der Formel 3, bei der W die Gruppe -SO,R,-, und R,-ein Wasserstoffatom oder eine C^- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, bei der W ein Wasserstoffatom ist, mit 1 bis 2 Äquivalenten des Dioxan-sfiwefeltrioxid-Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylendichlorid oder Tetrachlorethan, bei einer Temperatur von 0⁰C bis 30⁰C 10 bis 18 Stunden umsetzt, wobei die #-Sulfo-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essig-

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säure erhalten wird. Diese wird sodann mit 2 bis 3 Äquivalenten eines geeigneten Reagens, wie z.B. den Broraid oder Chlorid eines Phosphorpenfcahalogenids, Phosphortrihalogenids, Phosphoroxyhalogenids oder Thionylhalogenids, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder aber Benzol^bei 20 C bis zum Siedepunkt der Lösung 0,5 bis 6 Stunden unter Bildung des Säuredihalogenids behandelt; die Umsetzung des so gebildeten Säuredichlorids mit einem Äquivalent Wasser bei 10⁰C bis 30°C während 0,5 bis 4 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylether, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, und die Umsetzung des so erhaltenen Chlorsulfonylessigsäurederivats mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie .z.B. Methanol_a Ethanol, Propanol oder Butanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Ethylether oder Methylenchlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, bei 70°C bis 80°C während 0,5 bis 6 Stunden führt zur Bildung des dem benutzten Alkohol entsprechenden Esters der d£-(AlkoxysulfonylX2.,3-dihydro-5-benzofuranyl)-

Die Verbindungen der Formel 3, bei denen VJ die im Zusammenhang mit Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, und die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel 3» bei denen W die Gruppe -NHR^, -OH, -SO^R₁- bedeuten, wobei R^ und R,- die im Zusammenhang mit Formel 1 genannten Bedeutungen besitzen, sind ebenfalls Teil vorliegender Erfindung. Die zuvor definierten Verbindungen der Formel 3 sind zur Synthese der Cephalosporinderivate gemäß der Erfindung brauchbar. Die Cephalosporinderivate sind als antibakterielle Mittel wirksam.

Das Trennmittel, welches zur Aüftrennung der optisch aktiven Isomeren der OC-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure benutzt wird, ist Binaphthy!phosphorsäure (BPA) der nach-

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folgenden Formel 4

tÖIQ

Diese Verbindung iit in Tetrahedron Letters, (1971), S. 4617 näher beschrieben. Die im vorliegenden benutzte Säure ist (+)-BPA.

Zur Trennung werden etwa 2 bis 3 Äquivalente des racemischen Gemischs (D,L-Form) der Verbindung. der Formel 3, bei der W die Gruppe -NHRi, (Rz, = H) ist, 1 bis 2 Äquivalente ( + )-BPA und 1 bis 3 Äquivalente Chlorwasserstoff in Methanol 10 bis 60 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das zwischen (+)-BPA und (D)-ot-Amino-(2,3,-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure gebildete Salz wird abgetrennt und sodann mit Natriumacetat-trihydrat in Methanol 0,5 bis 2 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Die (D)-£t-Amino-(2,3-dihydro"5-benzofuranyl)-essigsäure wird gewonnen.

Die bevorzugten Verbindungen genäß der Erfindung sind diejenigen der Formel 1, bei denen V/ ein Wasser st off atom, die Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- und SuIfogruppe; R₁ ein Wasserstoffatom; R₂ ein Wasserstoffatom, die Acetyloxygruppe oder eine heterocyclische Thiogruppe, und R·, ein Wasser st off atom bedeuten, sowie die optischen Isomeren derselben, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom der 7-££-Aminoacetamidogruppe in der (D)-Konfiguration vorliegt.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, bei denen W die Aminogruppe ist, R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom, die Acetyloxy-, 5-Methyl-l,3,ⁱithiadiazol-2-ylthio- oder l,2,3-Triazol-5-ylthiogruppe, und R-I ein Wasserst off atom bedeuten, und bei denen das (f-asym-

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metrische Kohlenstoffatom der 7-Acetamidogruppe in der D-Konfiguration vorliegt. Am meisten werden diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, bei denen R₁, R₂ und R 3 Wasserstoffatome, und W die Aminogruppe bedeuten, und bei denen das ^-asymmetrische Kohlenstoffatom der 7-Acetamidogruppe in der D-Konfiguration vorliegt.

Die Tagesdosis des Wirkstoffs kann im Bereich von 1 bis etwa 500 mg liegen. Die genaue Menge schwankt in Abhängigkeit von der Größe, dem Alter des Patienten sowie von der Infektionsart.

Eine typische Tablette kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

7-ZZD-ar-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyi7-aminQ[7-3-methy1-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo Ü\ ,2.07oct-2-en-2-carbon-

säure 50 mg

Lactose (US-Arzneimittelbuch) 250 mg

Maisstärke (tJS-Ar'zneimittelbuch) 50 mg

Maisstärke (US-Arzneimittelbuch; als

10 #ige Stärkepaste) · 5 mg

Calciumstearat 2 mg

Das Cephalosporinderivat, die Lactose und Maisstärke werden

ein
miteinander vermischt und durchiSieb mit einer lichten

Maschenweite von 1,68 mm getrieben. Das zerkleinerte Material wird mit v/eiterer Maisstärke als 10 £ige Stärkepaste und mit Calciumstearat vermischt. Tabletten geeigneter Größe können unter Verwendung einer Standardpatrize mit einem Durchmesser von 0,79 cm hergestellt -.-/erden.

Eine typische parenterale Lösung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

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7-OT-tf-Amino-(2,3 -dihydro-5-

S-methyl-e-oxo-S-thia-l-azabi-

cyclo£2i. 2. Q7oc t-2-en-2-carbon-

säure I₅O g

Weißes Bienenwachs 1,0 g

Erdnußöl ad 10,0 ecm

Das Wachs wird in einen Teil des Erdnußöls eingeschmolzen, wonach das restliche öl zum Gemisch zugegeben wird. Das Gemisch wird bei 15O⁰C 2 Stunden mit trockener Hitze sterilisiert. Unter sterilen Bedingungen wird das Cephalosporinderivat in das Gemisch aus Wachs und öl eingemischt; das erhaltene Gemisch wird in eine Ampulle abgefüllt, welche abgeschmolzen wird. Zur Verwendung wird der Inhalt der Ampulle mit 10 ecm reinem Wasser verdünnt und gut geschüttelt. Jeder ecm enthält 50 mg der Cephalosporinverbindung.

Eine typische Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

Natriumsalz der 7-/ZI>-CC-Amino-2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -acetyjL?"

aminj^7-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-

azabicyclo^j.2.Q7oct-2-en-2-

carbonsäure 50 mg/ Gramm Salbe

Hydrophile Base

Cetylalkohol 15 %

Weißes Wachs . 1 %

Natriumlaurylsulfat 2 %

Propylenglycol 10 %

Wasser " 72 %

Das Cephalosporxnderivat wird zu einer geringen Menge Wasser zugegeben und in das Grundgemisch einverleibt.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der

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Erfindung.

Beispiel 1

3-(Acetyloxy)-methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-Z?. 2. £i7oct-2-en-2-carbonsäure-tert. -butylester

In einer Druckflasche wurde ein Gemisch von 100 ml Dioxan, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml flüssigem Isobutylen mit 0,04 Mol 3-(Acetyloxy)-methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicycioZ? ·2.0joct-2-en-2-carbonsäure versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht geschüttelt. Die Flasche wurde abgekühlt, geöffnet, und der Inhalt wurde in eine eiskalte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen. Die Extraktion der wässerigen Phase mit Ethylacetat und das nachfolgende Trocknen und Eiiüampfen der Ethylacetatphase führte zum tert.-Butylester; F. 111-112°C £rgl.-J. Med. Chem., Bd. 9, S. 444 (1966)7.

Auf gleiche Weise wurden unter Verwendung genügender Mengen von' T-Amino-^-methyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo^l^.Qjoct^- en-2-eai'bonsäure und 7-Αΐηίηο-3-£Π 5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio7-methyl7~8--oxo-5--thia-1-azabicyclo£3.2.Ü7oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-£lAcetyloxy)-methy]7--7-amino-8-oxo-|5-thia--l-azabicycloZ?l. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure wurden die entsprechenden nachfolgenden tert.-Butylester hergestellt: 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£ⁱf. 2 .Q7oct-2-en-2-carbonsäüre-tert.-butylester bzw.

7-Amino-3-Z2l5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio7-methy 37~ e-oxo-S-thia-l-azabicycloZi.2. 0joct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

Beispiel 2

<y-Amino- (2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -essigsäure.

4,8 g (40 mMol) 2,3-Dihydrobenzofuran wurden mit 9,0g (40 mMol) öC-Hydroxy-hyppursäure in 200 ml eines Gemischs aus 10 £ .· H₂SOiI und 90 % Essigsäure gerührt. Man ließ das

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~ 33 -

Gemisch bei Raumtemperatur eine halbe S'tunde reagieren. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen. Die wässerige Lösung wurde viermal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei uC-Benzamido-(2,3-dihydiO-5-benzofuranyl)-essigsaure erhalten wurde. Die Umkristallisation der rohen Benzamidoverbindung aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan führte zu 11.,56 g (Ausbeute: 9h %).

Ί.00 mg af-Benzamido-(2,3-dihydro-5~benzofuranyl)-essigsäure wurden in 20 ml Methanol und h0 ml Wasser aufgelöst. Sodann wurden 20 mg eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators zugegeben, und das Gemisch wurde einem Wasserstoffdruck von etwa 0,68 bis etwa 2,76 bar unterworfen. Das Gemisch wurde unter Abtrennung eines Feststoffs abfiltriert, und das Methanol wurde abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung in einer etwa 60 %±gen Ausbeute erhalten wurde.

NMR-Spectrum(DMSO-D₆) ppm(Ä) 7,95(3,1); β,7(ιη,3); 1,8(s,l); 2^; 2,95(t,2).

Beispiel jj

CC- (tert. -Butoxycarbonyl) -amino- (2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -essigsäure

192 mg (1 mMol) Ä-Amino-(2,3-dihydro-5~benzofuranyl)-essigsäure wurde zu 10 ml eines Gemischs aus Dioxan und Wasser im Verhältnis von 1:1 mit ¹I mMol Triethylamin und 0,17 nil tert.-Butoxycarbonylazid gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünnter wässeriger Salzsäure gewaschen Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung in einer

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Ausbeute von 80 % erhalten wurde.

NMR-Spektrum(CDCl,) ppm(S) 10,4(5,1); 6,87(m,3); 5,5(breit,l) 5,15(breit,l); 4,6(t,2); 3,17(t,2); l,35(s,9).

Das gleiche Verfahren wurde zur Herstellung von (D)-£t-(tert,-Butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofurany1)-essigsäure aus (D)-OC-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure angewandt.

Beispiel 4

gg-Hydroxy- (2, 3-dihydro-5-benzofurany1)-essigsäure

200 mg (1,04 mMol) CC-Amino-(2,3~dihydro-5-benzofuranyI)-essigsäure wurden in 250 mg (4,14 mMol) Eisessig aufgelöst, wonach 145 mg (2,08 rnMol) Natriumnitrit in etwa 5 ml Wasser tropfenweise zugegeben wurden. Ein weiterer ml Eisessig wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf.65°C erwärmt und auf dieser Temperatur 4 Stunden gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat mehrere Stunden extrahiert. Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung in 65 #iger Ausbeute anfiel.

NMR(DMSO-Dg) ppm(S) 7_s15(m,3); 5,l8(d,l); 4,78(t,2) und 3₃34(t,2).

Beispiel 5

(2,3-Dihydro-5-benzofurany1)-essigsäure

20 ml Ethylalkohol mit einem Gehalt an etwa 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden mit 10 mMol Ä-Hydroxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure versetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden erwärmt. Etwa die Hälfte des Alkohols wurde abgezogen, und der Rest des Gemischs wurde in etwa I60 ml Wasser gegossen. Das wässerige Gemisch wurde mit Chloroform extra-

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hiert, das Chloroform wurde getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgezogen. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

10 mMol des wie oben beschrieben hergestellten Esters wurden zu etwa 25 ml Ether mit einem Gehalt an einem Säureakzeptor, wie z.B. Triethylamin, gegeben. Sodann wurden zur Etherlösung 10 mMol Acetylchlorid langsam zugegeben, wobei aufgrund der freigesetzten Wärme Rückfluß eintrat. Nach Rühren während einer halben Stunde wurden die Lösungsmittel abgezogen, und Cf-Acety loxy- ( 2,3-dihydro-5-benzof urany 1) -essigsäureethy les ter wurde als Rückstand gewonnen.

10 mMol des acetylierten Hydroxyesters wurden in 40 ml Methanol aufgelöst, wonach etwa 50 ^mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden einem Sauerstoffdruck von etwa 2,76 bar unterworfen. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des Katalysators abfiltriert, und das Lösungsmittel entfernt. Der aus (2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäureethylester bestehende Rückstand wurde in Methanol aufgelöst, und eine 10 $iger Überschuß Natriumhydroxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 60 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf etwa 2 eingestellt. Hierbei fiel die gewünschte Verbindung aus der Lösung aus; sie wurde abfiltriert.

Beispiel 6 ·

2-(2,3-Dihydro-5-benzofurany1)-malonsäure

Eine Lösung von 20 mMol Diisopropylamid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP), welche unter einer Stickstoffatmosphäre auf -40°C gehalten wurde, wurde mit 20 mMol n-Butyllithiura versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, wonach 10 mMol (2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure zugegeben wurden. Das

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Gemisch wurde 1 Stunde auf 5O⁰C erwärmt und sodann auf -7O⁰C abgekühlt, wonach 10 mMol Ethylchlorformiat zugegeben wurden. Die Temperatur wurde erhöht, und das Gemisch wurde etwa Minuten gerührt. Es wurde sodann in Salzsäure und Eis gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereint, getrocknet und eingedampft, wobei der Monoethylester der 2-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)-malonsäure erhalten wurde.

10 mMol dieses Monoethylesters wurden zu Methanol, welches

11 mMol Natriumhydroxid enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Methanol entfernt wurde. Der Rückstand würde in V/asser aufgenommen. Die Einstellung des pH-Werts auf 2 mit Salzsäure führte zum Niederschlag der gewünschten Verbindung, welche abfiltriert und getrocknet wurde.

Beispiel 7 ■ ■

Ct-SuIf o- (2,3"dihydro-5"benzof uranyl) -essigsäure

Die gewünschte Verbindung wurde nach einer Modifikation des in J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, S. 1653 (1953) beschriebenen Verfahrens hergestellt. · ■

Eine Lösung von Ethylenchlorid wurde mit etwa 15 mMol des Dioxan-Schwefeltrioxid-Reagens versetzt, und die Temperatur des Gemischs wurde auf Raumtemperatur erhöht. Während eines Zeitraums von 30 Minuten wurden 10 mMol (2,3-Dihydro~5-benzofuranyl)-essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde bei etwa 10⁰C über Nacht gerührt und sodann in kaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden mit der Wasserschicht vereint, mit Natriumhydroxid neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 70 tigern Ethanol extrahiert. Das Einengen der alkoholischen Lösung und nachfolgendes Abkühlen führte zum Natriumsalz der GT-Sulfo-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure. Die Behandlung des

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Natriumsalzes mit Salzsäure und anschließendes Umkristallisieren der Säure aus Ethanol führte zur gewünschten Verbindung.

Beispiel 8

D-CC- Amino- (2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -essigsäure

Das Trennmittel, Binaphtylphosphorsäure (BPA)> ist in Tetrahedron Letters, 1971, S. 4617 beschrieben.

Ein racemisches Gemisch von (D₃L)-<3t-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure wurde nach dem in' Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. 2,7 g (13₅99 mMol) des racemischen Gemischs wurden mit 3_S5 g (10 mMol) (+)-Binaphthylphosphorsäure (BPA) und 4 mMol Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Methanol behandelt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf 0⁰C fiel das zwischen ( + )-BPA und D-OT-Amino-( 2,3~dihydro-5-benzof uranyl) essigsäure gebildete Salz aus; es wurde abfiltriert. Insgesamt wurden 2,76 g (Ausbeute: 51 %) des Salzes erhalten.

Diene 2₃ 76 g (5,1 mMoij des Salads wurden in 50 ml Methanol aufgeschlemrat. Es wurden 0,691 g (5,1 raMol) Natriumacetattrihydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit heißem Methanol gewaschen, wobei 0,88 g (Ausbeute: 90 %) D-DC-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure erhalten wurden; ^\ - -131°.

Beispiel 9

-^~ (tert. -Butoxycarbonyl) -amino- (2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetyX7-amino7-3-methy1-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo- Q\. 2 . Q7oct-2-en-2-carbor.säure-tert. -butylester

In SO ml kohlenwasserstoffstabilisierten Chloroforms wurden 1,16 g (3,96 mMol) D-OC-(tert.-Butoxycarbonyl-amino-(2,3-

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dihydro-5-b=nzofuranyl)-essigsaure, 1,069 g (3,96 mMol) 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ3 · 2. Qjoct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 0,978 g (3,96 mMol) N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter wässeriger Salzsäure, verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 3,3 g Feststoff anfielen. Dieses Material wurde einer Hochdruckchromatographie unter Verwendung einer 20 5£igen Lösung von Hexan in Chloroform unterworfen. Hierbei wurden etwa 2,4 g der gewünschten Verbindung erhalten.

NMR-Spektrum (DMSO-D £)wppm (S) 7,O5(m,i4); 5,85(q,2); 5 5,Ol(d,l);.4,67(t,2);'3,32(m^); 2,18(2,3); l,7O(s,9) und

1,6O(b,9)- ■ . / -^

,Ν,,-Unter Vervrehdung eines racemischen G'emischs des iT-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofurany1)-essigsäuretert.-butylesters anstelle von D-(Sf- (tei't. -Butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofurany1)-essigsäure-tert.-butylester bei der zuvor beschriebenen Herstellung wurde das entsprechende Cephalosporinderivat erhalten.

Auf ähnliche Weise wurden durch Ersatz von 7-Amino-3-methy1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo.£l.2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylesters durch 3-£tAcetyloxy)-methyl7-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ3-2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert,- butylester und 7-Amino-3-£*£(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ7-methyI7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloiC^zI.'2.Q7oct-2-en-2-carbonsäuretert.-butylester folgende Verbindungsn erhalten:

3-£*(Acetyloxy)-methyl7-7-£ntert.-butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amino7-7-inethöxy-8-oxo-5-thia-

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bzw.

7-ZZltert.-Butoxycarbonyl)-amino-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-aminci7-3-rZTl-methyltetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo27l ·2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-

butylester.

Beispiel 10

-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acety l7-aminQ7~5~ methyl -8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ?<. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

10 ml Trifluoressigsäure (TPA) wurden mit 2,4 g (4,4 mMol) 7-Z2Ttert.-Butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetylJ-aminQj-^-methyl-e-oxo^-thia-l-azabicycloZS. 2 .Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemepratur gerührt, und das TPA wurde unter veringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst, und ein großer Überschuß Ether wurde zugegeben. Der erhaltene weiße Niederschlag ist das TPA-SaIz der T-CCkmxno- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl) -acetyU-aminoy-^- methyl-8-oxo-5-thia-l~azabicyclo£Q.2.Q7oct-2~en-2-carbonsäure.

0,72 g (1,^3 mMol) des TPA-Salzes wurden in 10 ml Wasser aufgelöst, wonach 0,12 g (1,43 mMol) Natriumbicarbonat in etwa 10 ml Wasser langsam zugegeben wurden, wobei der pH-Wert des Gemischs überwacht wurde. Aus der Lösung begann bei einem pH-Wert von 4,5 Material auszufallen. Nach Zugabe des gesamten Bicarbonats war der pH-Wert etwa 6,5. Die gewünschte Verbindung wurde durch Abfiltrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Material hatte einen Schmelzpunkt von 190⁰C

bis 195⁰C.

Auf analoge Weise wurden unter Verwendung von 3-£TAcetyloxy)-me thy XJ-Ί-ϋΠ, tert. -butoxycarbonyl) -amino- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amino7-7-methoxy-8-oxo-5-thia-lazabicyclo^f.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

- 40 909835/0583

_ _kQ _ 2903309

■ und 7~rntert.-Eutoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-benzof uranyl )-acety^-amino7-3-/iT(l-methy It etrazol-5-yl)-thiojmethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ⁷l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester nachfolgende Verbindungen erhalten: 3-£lAcetyloxy)-raethyl7-7-ZTamino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetylJ-amincJ^-methoxy-S-oxo-S-thia-l-azabicycloZ^^.Ojoct-2-en-2-carbonsäure, und

7-£ZAmino-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amino7-3-Zr(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-lazabicycloZ^I. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 11

3-ZTAcetyloxy)-methyl7"7-ZZD~flf~amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl·7-aminQ7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£i^.2.Q7oct-, 2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 20 mMol D-flf-(tert.-ButoxycarbonyD-amino- ^^-dihydro-S-benzofuranylJ-essigsäure und 20 mMöl Triethylamin in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde auf etwa O⁰C gekühlt. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 20 mMol Isobutylchlorformiat versetzt, und die Temperatur wurde 15 Minuten auf 0⁰C gehalten. Eine Lösung von 20 mMol 3-^Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-l~azabicycloZ?l.2.Q7-oct-2-en-2-carbonsäure und 20 mMol Triethylamin in 72 ml einer 50 %±gen wässerigen THF-Lösung wurde zur zuvor hergestellten Lösung zugegeben.. Das Gemisch wurde bei 5°C etwa 1 Stunde und sodann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit einer frischen Schicht Ethylacetat bedeckt, in einem Eisbad gekühlt und mit 6N Salzsäure auf. einen pH-Wert von 3 angesäuert.. Das Gemisch wurde filtriert, und das Ethylacetat abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit frischem Ethylacetat gewaschen. Die

wurden / ^&

vereinten Ethylacetatfraktionen/über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und eingeengt. Das Konzentrat wurde sodann unter heftigem Rühren zu einem Gemisch aus Ether und Hexan zugesetzt. Durch Abfiltrieren wurde

2303309

3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7-ZZt)-uf-(tert.-butoxycarbonyl)-aniino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyi7-aminCL7-8-oxo-5-thia-lazabicyclo£ij. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure gewonnen. Dieser Fest stoff (5 raMol) wurde sodann nach der in Beispiel 10 beschriebenen Methode behandelt, um die tert.-Butoxycarbonylgruppe zu hydrolysieren und das Monotrifluoracetat zu bilden. Diese5Material zersetzte sich beim Versuch, den Schmelzpunkt zu bestimmen. Nachfolgende Neutralisation des Trifluoresrsigsäuresalzes (Beispiel 10) führte zur gewünschten Verbindung.

Auf gleiche Weise und unter Verwendung von 7-Amino-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£U,2. 0joct-2-en-2-carbonsäure bzw. 7-Amino-3-ZZr(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo — 5-thia-l-azabicyclo£I|.2.07oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3-.£lAcetyloxy)-methy37~7-amino-8-oxo-5-thia-lazabicyclo£^Ii'2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure wurde 7-ZZD-££-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amino7-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£^Il.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure bzw.

-(2,3-dihydro~5-benzofurany1)-acetyU-amind7-3-

azabicycloß\, 2-Q7oct -?--en-2-carbons-?iure hergestellt.

Beispiel 12

f- (tert. -Butoxycarbony 1) -amino- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-aminQj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- D\. 2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

D-uC-(tert.-Butoxycarbony1)-amino-(2,3-dihydro-5~benzofuranyI)-essigsäure in Tetrahydrofuran (THF) wurde auf 0⁰C abgekühlt, wonach auf einmal 20 mMol Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben wurden. Dieses Gemisch wurde bei 0⁰C 5 Minuten gerührt, wonach 20 mMol 7-Amino-3~methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£I}.2iQ7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butyle-iter -zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 0⁰C 1 Stunde gehalten und sodann auf 20°C erwärmt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 20°C gerührt, wonach es zur Entfernung von Feststoffen filtriert wurde. Das

- 42 -

909835/0563

BAD ORIGINAL '

THF wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit wässerigem Natriumbicarbonat und sodann mit Wasser extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Gewünschtenfalls können die Schutzgruppen nach dem Verfahren des Beispiels 10 entfernt werden.

Auf gleiche V/eise und unter Verwendung von 7-Amino-7-methoxy-3-Zr(5-methyl-l,3₃4-thiadiazol-2-yl)-thic27-niethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ⁷*. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert. -butylester bzw. 7-Amino-3-Zr(l-methyltetrazol-5-yl)-thioZ-methy:iJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£it. 2 .Ojoct^-en^-carbonsäure-tert. butylester anstelle von 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-lazabicycloZ?.2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester wurden folgende Ester erhalten:

T-CH)-OC- (tert. -But oxy carbonyl) -amino- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)~-acety37~aminc}7ⁱⁱ-7-iⁿethoxy~3~ZZt 5-met hy 1-1, 3j^-thiadiazol-2-yl) -thioJ-methylJ-S-oxo-S-thia-l-azabicycloZI». 2.07-o.ct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester bzw. f-££b-£C- (tert. -Butoxycarbonyl) -amino- (2,3~dihydro-5-benzof uranyl)-ace ty XJ-aminoJ-3-/T(I-HIe thy It etrazol-5-yl)-thi q7-methylJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo/S . 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

Beispiel 13

3-ZlAcetyloxy)-methyl7-7-ZTsulfo-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-

Ji · 2.Q7oct-2-en-2-

carbonsäure

Qf-SuIfο-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetylchlorid wurde nach dem in J. Med. Chem., Bd. 15, S. 1105 (1972) beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Eine Lösung von ¹I ml Diethylether und 150 mMol Thionylchlorid wurde langsam mit

-H₃-

909835/056 3^ ' ORIGINAL

20 mMol Ä"-Sulfo-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-ess5ssäure versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt bis die Gasentwicklung aufhörte. Dann wurden etwa 0,2 ml Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 30 ml Diethylether und 30 ml Hexan verdünnt und auf etwa -25°C abgekühlt. Das <ar-Sulfo-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetylchlorid wurde aus dem Gemisch isoliert und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

5 mMol dT-Sulfo-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetylchlorid in 10 ml Ether wurden zu 5 mMol 3-£*(Acetyloxy)-methyl7~7-aminoe-oxo-S-thia-l-azabicycloZ^.2.07oct-2-en-2-earbonsäure, gelöst in 10 ml Wasser mit einem Gehalt von 10 mMol an Natriumbicarbonat, zugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf etwa 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die organische Phase wurde von der wässerigen Phase abgetrennt. Der pH-Wert der wässerigen Phase wurde auf 6,5 bis 7,0 eingestellt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet ₃ filtriert und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Auf analoge Weise und unter Verwendung von 3~(Acetyloxy)-

2-en-2-carbonsäure und 7-Amino-3-Z7~(l-methyltetrazol-5-yl)-thio7"-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3-^TAcetyloxy)-methyl7-7-amino-S-oxo-S-thia-l-azabieycloZT*. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure wurden erhalten:

3-if( Acetyloxy) -me thyl7-7~r£sulf ο (2,3, -dihydro-5-benzofuranyl) acety l7-amino7-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclojiTl. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure bzw.

- (2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -acetyl7 -amino7-3-

azabicycloZ^.2.0joct-2-en-2-carbonsäure.

909835/0563

Beispiel 14

3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-£ZT2,3»-dihydro-5-benzofuranyl)-' hydroxyacetyl7-aminQ7-8-oxo-5~thia-l-azabicycIoZ^ ·2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

Ä"-Hydroxy-(2,3""dihydro-5-benzofuraryl)-essigsäure (10 mMol), 10 mMol Triethylamin und 10 mMol Bistrimethylsilylacetamid (BSA) wurden zu 50 ml THF gegeben, wonach 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa -10⁰C abgekühlt, und 10 mMol Isobutylchlorformiat wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten bei -10⁰C wurde das gekühlte Reaktionsgemisch mit 10 mMol 3-£"(Acetyloxy)-methy3j-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£lf ^.Ojoct^-en^-carbonsäure in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 20 ml THF mit einem Gehalt an 10 mMol Triethylamin tropfenweise versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf -10⁰C bis 0⁰C gehalten. Man ließ das Reaktionsgemisch sehr langsam sich auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde sodann mit etwa 50 ecm gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde mehrere Male mit Ether versetzt, welcher sodann verworfen wurde. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat beschichtet, und der pH-Wert der wässerigen Lösung wurde auf 1,5 eingestellt. Das Ethylacetat wurde sodann von der wässerigen Phase abgetrennt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert,und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von 7-Amino-3'-rZ"(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l- azabicycloZ^-2.Ci7oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3~ £"(Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- £Zj.2.07oct-2-en-2-carbonsäure 7-ΓΓ(2,3 -Dihydro-5-benzofuranyl)-hydroxyacetyl7-aminoJ-3-rr(l-methyltetrazol-5- yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

-H₅- ·

909 8 3 B/0-5 6 3"

Beispiel 15

3-iQAcetyloxy)-methyl7-7-ZZT2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-

^. 2. Q?oct-2-en-

2-carbonsäure

Eine Lösung von 10 mMol 2,3-Dihydro-5-benzofuranyl-essigsäure und 10 mMol Triethylamin in 100 ml THF wurde auf etwa 0⁰C gekühlt. Unter Rühren wurden 10 mMol.Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Temperatur wurde 15 Minuten auf O⁰C gehalten. Die zuvor hergestellte Lösung wurde sodann mit einer kalten Lösung von 10 mMol 3-£lAcetyloxy)-methyl7-7-amino-0-oxo-5-thia-l-azabicycloZJ.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure und 10 mMol Triethylamin in 80 ml 50 tigern THP versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 5°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das THP wurde sodann abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Phase v/urde mit Ethylacetat beschichtet, und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wurde filtriert, und die Schichten wurden getrennt, Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Unter Verwendung von 2-(2,3-Dihydro-5-furanyl)-malonsäuremonoethylester anstelle von 2,3-Dihydro-5-benzofuranylessigsäure wurde auf analoge Weise 3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7~ Z"£l 3-ethoxy-l, 3-dioxo-2- ( 2,3-dihydro~5-benzof uranyl) -propy 17-aminQ7-9-oxo-5-thia-l-azabicyclo£^Il. 2 .Q7oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 16

3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7-rZrcarboxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyp-acetyjj-aminoj-3-QXQ-5-thia-l-azabicycloZ^·2.07~ oct-2-en-2-carbonsäure

Die gewünschte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 der

- 46 909835/0563

ORIGINAL INSPECTED

US-PS 3 282 926 beschriebenen Verfahren hergestellt. 50 ml Ether wurden mit 14 mMol dC-Carboxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure versetzt. Sodann wurden 14,5 mMol Thionylchlorid zusammen mit 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Dieses Gemisch wurde etwa 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde zu 50 ml Ether zugegeben, welchen man einem eiskalten Gemisch von 14 mMol 3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo Z⁷J. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure, 30 ml Wasser, 15 ml Ether und 14 mMol Triethylamin iiu^setzte. Nach 30 Minuten wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Der Ether wurde mit Wasser extrahiert. Das Verdampfen des Ethers führte zu einem Rückstand, welcher in Ethylacetat aufgenommen, getrocknet, filtriert und eingedampft wurde, wobei die gewünschte Verbindung anfiel.

Mit 7-Amino-3-ZT(5-methyl-l,3_}4-thiadiazol-2-yl)-thiQj-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ7*.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3-£lAcetyloxy)-methyl7~7~amino-8-oxo-5-thiä-l-azabicyclo£4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure wurde 7~^Z"(Carboxy-(2,3-dihydro-5~benzof uranyl) -acetyl7"*aniinQ7-3~ Z2"( 5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio7-me thy 17-8-0x0-5-thia-l-azabicyclo/^.2.Cl7oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 17

3-Ci Acetyloxy)-methy:i7-7-lZ3-ethoxy-l, 3-dioxo-2-( 2,3~ dihydro-5-benzofuranyl)-propy:i7-amini7-8-oxo-5-thia-lazabi cycloZ!4.2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy )-benzy!ester

Eine Suspension von 6 mMol 3-£TAcetyloxy)-methy:i7-7-ZZ3-ethoxy-l,3-dioxö-2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-propyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ7l ·2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure in Form des Natriumsalzes, gelöst in 40 ml Dimethylformamid (DMP), wurde zu 2 Äquivalenten p*-(A'cetyloxy)-

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ORIGINAL fMSPECTED "

benzylalkohol zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, wonach 6,8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMP unter Rühren tropfenweise zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei OCl Stunde und bei Raumtemperatur weitere 4 Stunden gerührt. Der Dicyclohex$harnstoff wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Durch Ersatz des p-(Acetyloxy)-benzylalkohols im zuvor beschriebenen Verfahren durch eine entsprechende Menge von p-(Propionyloxy)-benzylalkohol, p-(Pivaloyloxy)-benzylalkohol oder p-(Butyryloxy)-benzylalkohol wurden folgende Verbindungen erhalten:
3-Z!tAcetyloxy)-methyl7-7-Z'Z3-ethoxy-l,3-dioxo-2-(2,3-dihydro-

£\. 2. Qjoct^-en-^-carbonsäure-p- (propiony loxy )-benzy lest er, 3-Π Acetyloxy) -methy l7-7-/23-ethoxy-l, 3~dioxo-2- (2,3-dihydro-

5-benzofuranyl)-propyi7-amin^-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

D³1.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-p~(pivaloyloxy)-benzylester

3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-£T3~ethoxy-l,3~dioxo~2-(2,3-dihydro-5~benzofuranyl)-propyi7-amin <27-8--oxo-5-thia-l-azabicyelo- ß\.2. Qj oct-2-en-2-carbonsäure-p-(butyryloxy)-benzyIester.

Beispiel 18 3~£'(Acetyloxy)-methyl7"7-£r'(tert.-butoxycarbonyl)-amino-

l-azabieycloffl^.Qjoct^-en^-carbonsäure-pivaloyloxymethy!ester

Dimethylformamid wurde mit einem Äquivalent des Natriumsalzes der 3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-/T(tert.-butoxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyiy-aminoJ-S-oxo-S-thia-lazabicycloi7i.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure versetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt,

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wonach 1 Äquivalent Chlormethylpivalat zugegeben wurde. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung anfiel-.

Auf analoge Weise und unter Ersatz des Chlormethylpivalats

durch Chlormethylpropionat, Chlormethylacetat bzw. Chlormethylbutyrat wurden folgende Verbindungen erhalten:

3-<f( Acetyloxy) -methy 17-7-ZZT tert. -butcxycarbonyl)-amino-(2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -acety U-aminoJ-e-oxo-S-thial-azabicyclo^^.Qjoct^-en^-carbonsäure-propionyloxy- methylester,

3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7-Z7"( tert. -butoxy carbonyl) -amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acety^J-aminoJ -8-oxo-5-thial-azabicyclo^j^.Qjoct^-en-^-carbonsäure-acetyloxy- methy!ester; und

3-£"( Acetyloxy) -methy 17 -7~ZZ*( tert. -butoxy carbonyl) -amino- (2,3~ dihydro-5-benzofuranyl)-acetyjJ-aminoJ-ß-oxo-S-thia-i-

azabicy cloZT¹!. 2. Qjoct^-en^-earbonsäure-butyryloxyraethylester.

Beispiel 19

5—ZT( Acety loxy) -me thy 17 -7-ΖΖΐ tert. -but oxy carbonyl) -amino-(2,3-dihydro-5~benzof uranyl)-acety X7~aniinQ7-8-oxo-5-thial-azabicycloZ7^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethy!ester

Dimethylformamid wurde mit einem Äquivalent des Natriumsalzes der 3-ZT(Acetyloxy)-methyl7-7~^f(tert.-butoxycarbonyl)-amino-( 2,3-dihydro-5-benzof uranyl)-acety 17 ~amin'<27-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ'i.2.Ci7oct-2-en-2-carbonsäure und einer äquivalenten Menge N-Butyrylaminomethylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt, wonach es sorgfältig in Eiswasser gegossen wurde. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in

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Ethylacetat gelöst, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Unter Ersatz des N-Butyrylaminomethylchlorids durch eine entsprechende Menge von N-Methyl-N-butyrylaminomethylchlorid bzw. N-Acetylaminomethylchlorid wurden auf analoge Weise erhalten:

3-nAcetyloxy)-methyl7-7-ZZ"(tert.*-butoxycarbonyl) -amino-. (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amirio7-8-oxo-5-thial-azabicycloZ^^.Qjoct^-en^-carbonsäure-N-methyl-N-butyrylarainomethylester, und

3-Zr(Acetyloxy)-methyl7-7-/"£"(tert.-butoxycarbonyl)-amino-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-acetylJ-aminoJ-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo^ · 2. Qjoct^-en^-carbonsäure-N-acetylaminomethylester.

Beispiel 20

7-ΓίΧ 2, 3-Dihydro-5-benzof uranyl) -acetylJ-aminQj-3-r^'( 1-methy ltefcrazol~5~yl) ~thi(j7~methy.L/-8-0x0-5-thia-1-azabicyclolfl^.Qjoct^-en^-carbonsäure^-amino^-methylbutyryloxymethylester

Eine Suspension von 50 mMol 7-/£(2,3-tDihydro-5-benzbfuranyl)-

8-oxo-5-thia-l-azabicy010^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure in Form des Natriumsalzes und 50 mMol N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin-chlormethylester, hergestellt nach dem in der DE-OS 2 236 620 beschriebenen Verfahren^wurden in 100 ml Dimethylformamid eingemischt und etwa 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und'eingedampft, wobei 7-ZY"(2,3-Dihydro-5-benzo-

- 50 -

9 0 9 8 3 5/0563...

ORIGINAL JNSFECTED

_ 50 - 253O39O9

nethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-N-tert. -butoxycarbonyl^-amino^-niethylbutyrylmethylester erhalten wurde, von welchem die Aminoschutzgruppe nach herkömmlichen Verfahren entfernt wurde, wobei die gewünschte Verbindung anfiel.

Beispiel 21

3-£l Acetyloxy) -methyl7~7~ZZ*( tert. -butoxycarbonyl) -amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-aminQ7-8-oxo-5-thial-azabicycloZ¹t.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-N-ethoxycarbonyl-' N-methylaminomethy!ester

3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-£E'(tert. -butoxycarbonyl) -amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-amino7-8-oxo^5-thial-azabicyclo£i|.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure in Form des Natriumsalzes (3,0 mMol); in 60 ml Domethylformamid, wurden bei Raumtemperatur mit 3,0 mMol N-Chlormethyl-N-methylurethan behandelt. Das Gemisch wurde sorgfältig in Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit wässeriger Matriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen, die organische Schicht wurde über Mgnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 22

In nachfolgender Tabelle sind erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt, welche nach den in den Beispielen 11, 13, I¹I und 16 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.

- 51 909835/0563

Tabelle I

co ο co OO CaJ

cn O cn σ> ω

Ul

ro

	.	Säure	Verf.	Produkt
	7-Amino-3-/r( 1,2,3-triazol-	D-QT-(tert.-Butoxy-	gemäß Bsp.
Reaktionsteilnehmer . .	5-yl)-thio7-methy 17-8-oxo-	carbonyl)-amino-(2,3~		7- CiX>-(Xr Amino- (2,3-dihydio-5-
7-Aminocephalosp.orin	5-thia.Jl-azabicycloZ?». 2.07-	dihydro-5-benzofuranyl)-	11	benzofuranyl)-acetyl7-aminc27-
7-Amino-3-£T(5-methyl-l,3,4-	oct-2-en-2-carbonsäure	essigsäure		3-/T( 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-
thiadiazol-2-yl)-thip7-				2-yl )-thio7-methy17-8-0X0-5-
methylJ-S-oxo-S-thia-l-aza-				thia-l-azabicycloA.2.Q7oct-2-
bicyclo^i. 2. 07oct-2-en-2-		D-CC- (tert. -Butoxy-		en-2-carbonsäure
carbonsäure	7-Amino-3-methyl-8-oxor5.-	carbonyl)-amino-(2,3-		7-£"£D-iC-Amino- (2,3-dihydro-5-
thia-l-azabicycloZ1*. 2.07-	dihydro-5-benzofuranyl.)-	11	benzofuranyl)-acetyl7-aminc27-
oct-2-en-2-carbonsäure	essigsäure		3-ΓΠ 1,2,3-triazol-5-yl) -thio7-
■			methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabi-
		cyclo£I|.2.GL7oct-2-en-2-carbon-
		säure»(Trifluoressigsäuresalz:
(2,3-Dihydro-5-benzo-		P. 16O0C)
.furanyl) -hydroxyessig		7-£T(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)
säure	14	hydroxyacetyi7 -aminciJ-S-methyx-
		S-oxo-S-thia-l-azabicyclo^^.Q?
	oct-2-en-2-carbonsäure

UI rs)

Tabelle I ff.

co oo ι

cn.

σι

VJl

Reaktionsteilnehmer

7-Aminocephalosporin

thiadiazol-2-yl)-thio7-methy;C7-8-oxo-5-thia-iazabicyclo£*l. 2. Q7oct-2-en 2-carbonsäure

7-hmino-3-rß> 1 > 2,3-triazol 5-yl)-thioJ-methylJ-S-oxo-5-thia-l-azabicycloZ?l. 2.07 oct-2-^k-en-2-carbonsäure

7-Amino-3-nie thy 1-8-0x0-5-thia-l-azabicycloZ^.2.Q7-oct-2-en-2-carbonsäure

C2,3-Dihydro-5-benzofurany1)-hydroxyessigsäure

(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)-hydroxyessigsäure

ÖrCarboxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure

er f.

em'äß

-CD, 2,3-Dihydro-5-benzof uranyl) hydroxyacetyl7-amino7-3-Z7r(5-methyl-l,3,iJ-thiadiazol-2-yl)-

azabicycloZ^I».2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

Produkt

Ί-Πλ2_s3-Dihydro-5-benzofuranyl)- vjj

hydroxyacetyl7-amino7-3-ZT(l,2,3'· ι triazol-5-yl) -

oct-2-en-2-carbonsäure

- (2,3-dihydro~5-Denzof uranyl) -acetyU-aiiiinoJ 3-methyl-8-oxo-5-thia-läzabicyclo£4.2.Q7oct-2-en~2 sarbonsäure

Tabelle I ff.

Reaktionsteilnehmer

7-ATninocephalosporin

7-Amino-3-£Zl1-methyltetrazol-5-yl)-thio7-methyTj-S-oxo-S-thia-lazabicycloZ?!. 2. c27oct-2-en-2-carbonsäure

7-Amino-3-rT( 1,2,3-triazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^. 2.07-oct-2-en-2-carbonsäure

7-Amino-3-methy1-8-0x0-5-

oct-2-en-2-carbonsäure

Ct-Carboxy-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure

tf-Carboxy-(2 >3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure

Ä-Sulfο-(2,3-dihydro-5" benzofuranyl)-essigsäure

Verf. gemäß Bsp.

16

16

13

Produkt

7-ZTc arboxy-(2,3-dihydro-5-

benzofuranyl)-acetyl7-aminQ7-

3-ZT(l-methyltetrazol-5-yl)-

azabicyclo^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

7-ZIt;arboxy- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyl7-aminQ7-
3-ΓΓ( 1,2,3-triazol-5-yl) -thiojmethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^l. 2. CE? oct-2-en-2-carbonsäure

Ul VjJ

o-(2,3-dihydro-5-

benzofuranyl)-acetyl7-aminoJ-3- K)

CD methyl-o-oxo-5-thia-l-azabi- ^ cyclop. 2. Q7oct-2-en-2-carbon- ^

säure . O ; ,— QJ)

Tabelle I ff.

co

co ,

^ UI crt ^ ι

cn

	Säure	Verf.	•	Produkt	·.
	Ä-Sulf0-(2,3-dihydro-	?emäß		7-rrSulfo-(2,3-dihydro-5-
Reaktionsteilnehmer	5-benzofuranyl)-essig			benzof uranyl)-acety 17-aminoJ-
7-Aminocephalosporin	säure	13		3-ΓΖ"( 5-methy 1-1,3, ^-thiadiazol-
7-Amino-3-rr(5-methyl-				2-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-
1,3,4-thiadiäzol-2-y1)-				thia-l-azabicycloA.2.Q7oct-2-
thioJ-methy^-S-oxo-S-thia-			en-2-carbonsäure
1-azabicyclo^, 2.Q7oct-2-	(T-SuIf 0- (2 j 3-dihydro-		7-f£3ulfo-(2,3-dihydro-5-
en-2-carbonsäure	5-benzofuranyl)-essig		benzofuranyl)-acetyl7-aminoj-
	säure	13	3-ΓΠ1,2,3-triazol-5-yl)-thioj-
7-Amino-3-rr(l,2,3-triazol-		methyU-S-oxo-S-thia-l-azabi-
5-yl1-thio7-me thy 37-8-oxo-		cyclo£^.2.Q7oct-2-en-2-carbon-
5-thiä-l-azabicyclo£^»2.q7-		säure
oct-2-en-2-carbonsäure

Jr

ro to

O CO

Seispiel 23

7-i7J5thoxysulfonyl-2,3-dihydro~5-benzofuranyl)-acety37-amino7-S-methyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclofft.2.Q7oct-2-e n-2-c arb ons äure

5 mMol der nach Beispiel 7 hergestellten (X-SuIfo-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure wurden zu 50 ml Ether und 55 mMol Thionylchlorid sowie 0,3 ml Dimethylformamid zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 20°C 50 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurdender Ether und überschüssiges Thionylchlorid abgezogen. Das Dichlorid kristallisierte, nachdem man über Nacht kühlte. Sodann wurden 5 mMol des Dichlorids zu 50 ml wasserfreiem Ether gegeben. 10 ml Ether mit einem Gehalt von 5 mMol Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wurde das Lösungsmittel zusammen mit dem freigesetzten Chlorwasserstoff abgezogen. Der Rückstand bestand aus Ä-Chlorsulfonyl-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure.

30 ml Ethylether wurden mit 5 mMol <£-Chlorsulfonyl-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure versetzt. Dieses Gemisch wurde mit 5 mMol Ethanol in 10 ml Ethylether, welcher 10 mMol Triethylamin enthielt, versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20⁰C gerührt, wonach es mit 50 ml Wasser versetzt wurde. Der pH-Wert wurde auf etwa 6,5 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei <£-Ethoxysulfonyl-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure erhalten wurde.

5 mMol ΛΓ-Ethoxysulfonyl-(2,3~dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure in 50 ml trockenem Ether wurden mit etwa 5,5 mMol Thionylchlorid bei 20°C 4 Stunden umgesetzt. Am Ende dieser Zeit wurde das Lösungsmittel abgezogen, um zu gewährleisten, daß sämtliches Thionylchlorid und sämtliche Chlorwasserstoffsäure entfernt ist. Der Rückstand wurde sodann wieder in 10 ml

■ - 56 - ■ ." 9 0 9835/0563

29Q3909

Ether aufgelöst. Dijse Etherlösung wurde zu .10 ml Wasser gegeben, welches 5 mMol 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-lazabicycli2C^Il.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure und 10 mMol Natriumbicarbonat enthielt» Die Temperatur der wässerigen Lösung betrug etwa 10⁰C. Nach Rühren während etwa 2 Stunden wurde der pH-Wert auf etwa 2 eingestellt. Es wurde Etfcylacetat zugegeben, wonach das Gemisch sorgfältig bewegt, und die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet^ filtriert und eingedampft, wobei die gewünscht Verbindung anfiel.

Auf analoge V/eise wurde unter Verwendung einer entsprechenden Menge von 3-^*Acetyloxy)-methyl7~7-amino-8-oxo-5-thia-lazabicycloZ3t.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester anstelle von 7-Amino-3-methy1-8-0x0-5- thia-1-azabicyclo-Z7».2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure der 3-Z"(Acetyloxy)-methyl7-7-£Z"ethoxysulf onyl- (2,3-dihydro-5-benzof uranyl) -acetyl7-amincJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo^}. 2 .Ojoct-2-en-2-carbonsäure-tert,-butylestor erhalten. '

Pur: Richardson-Merrell Ine, Wilton,„Connlit, V.St.A,

Dr. H. JiTWo Iff Rechtsanwalt

909835/0563

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   J Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

   W ein Wasserstoffatom, eine der Gruppen -NHRn, -OH, -COpR oder -30,Rj-, in denen R ^ ein Wasserstoff atom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₂- bis C^-Alkanoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffätome aufweist, und Rj- ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe sind;

   R₁ ein Viasserstoff atom oder die Methoxygruppe; Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, in der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoff atome aufx^eist, die l,3,i|-Thiadiazol-2-ylthio-, S-Methyl-l^^-thiadiazol-a-ylthio-, 1,3^- Oxadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3>4-oxadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, l-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 1,2j3-Triazo.l-5-ylthio- oder 1-Methy 1-1,2,3-triazol-5-ylthiogruppe;

   Ή, ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe,

   §09835/0561

   - 2 - . 23033Q9

   in der der Alkanoylrest gerad- oder "verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkanoylaminomethylgruppe, in der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Aminstickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Cj- bis C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminomethylgruppe, in der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis ¹J Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Aminstickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis Cjj-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine p-(Alkanoyloxy)-benzylgruppe, in der der Alkanoylrest .2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder eine Amxnoalkanoyloxymethylgruppe, in der der Alkanoylrest ■ gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 15 Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Aminstickstoff mit einer

   ■ gerad- oder verzweigtkettigen C^- bis Cjj-Alk ^!gruppe

   mono- oder disubstituiert sein kann_?bedeuten

   sowie die nicht-toxischen,pharmazeutisch brauchbaren

   Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R-z Wasserstoff atome sind.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoffatom, die Acetyloxy-, 1,2,3-Triazol-5-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiogruppe bedeutet.

   4. l-füt-Amino-(2_}3-dihydro-5~benzofurany 1)-acetyüj-aminoj-3-methyl-8-oxo~5-thia-l-azabicyclo/Tl. 2 .Q7oct~2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   90983570.663

   · 7-ZZD-ifc-Amino- (2,^-dihydro-S-benzof urany L) -acety:ϊ7-aminö7-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£^{^}^ .2 .Q7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   6. 7-Z7T(2j3-Dihydro-5-benzofuranyl)-hydroxyacetyl7-amin<27-3-. methyl-8-oxo-5-thia-l-azabi cyclop. 2. dZoct^-en^-carbon-

   säure und deren pharmazeutische brauchbare Salze.

   7. 3-^cetyloxy)-methyl7-7-/Zt)-^a-amino-(2₃3-dihydro-5-benzofuranyl)-acetyi7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- £il.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   8. 3-ZTAcetyloxy)-methyl7-7-ZZ"(2₃3-dihydro-5-benzofuranyl)-hy droxyacety]7-amino7-8-0x0-5-thia-1-azabicy cloZTt. 2. Ci7 oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   9· 7-/Zl)-flf-Amino-(2₃3-dihydro-5-bensofuranyl)-acetyl7-amino7-3-ZT(l₃2,3-triazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-lazabicycloZ?l.2.Gi7oct-2-en-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   10. 7-Z7T>-<ⁱ-Amino-(2₃3-dihydro-5-be^rzofuranyl)-acetyX7-amino7-3-ΖΉ 5-methyl-l₃ 3,4-thiadiazol-2-y1)-thid7-methyO7 -8-oxo-5-thia-l-azabicycloi7f.2.d7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   11. 7-ZJi?r-Ainino-(2₃3-dihydro-5-benzofuranyl)-acety]7-amin<27-3-ZTTl-methyltetrazol-5-yl)-thio7-methyI7-8-oxo-5-thia-lazabicyclo/3l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet₃ daß man ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

   S0983B/0SSI

   -J₄-

   oder ein funktionelles Äquivalent derselben mit einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CO₂R₃ '

   worin R-, Rp, R-ζ und W die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -1O°C bis 1OO°C 0,5 bis 24 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart von N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin mit der Maßgabe, daß die durch W dargestellten Gruppen, wenn W eine der Gruppen -NHR₁^, -OH, -COpRcr oder -SO_xRc ist, und falls Ri₁ und Rc Wasserstoffatome, und R-z eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, geschützt sind, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, insbesondere eines Carbodiimids, umsetzt, und gewünschfcenfalls die Schutzgruppen entfernt sowie gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base zur Bildung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes derselben umsetzt.

   13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen.gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   OHR,

   ^ i—N^^v^-CHa-S-Heterocyclus - CO₂H

   worin W ein Wasssrstoffatom, die Gruppe· -NHR₁,, worin R^. ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Cp- bis Cc-Alkanoy!gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe,

   sind _ 5 _

   S09835/05G3

   in welcher der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, die Gruppen -CO2R5 ^oder -SC3R5, worin R5 ein VJasserstoffatom, ein nicht-toxisches pharmazeutisch brauchbares Kation oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe; und S-Heterocyclus eine der Gruppen l,3j4-Thiadiazol~2-ylthio-, 5-Methy1-1,3,^-thiadizol-2-ylthio-, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio-j, 5-Methyl-l₅3,ii-oxadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, l-Methyltetrazol-5-ylthio-, l,2,3-Triazol-5-ylthio- oder i-Methyl--l,2,3-triazol-5-ylthiogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CO₂H

   worin W und R₁ die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, in Form des Natriumsalzes in Wasser bei 30⁰C bis 9O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre nlfc einem Äquivalent einer BaSe₅ insbesondere Triethylamin oder Natriumbicarbonat; und 1 bis 3 Äquivalenten einer Verbindung H-S-Heterocyclusj wobei S-Heterocyclus die zuvor genannte Bedeutung besitzt ₃ umsetzt, wonach das Reaktionsgemisch bei 3O⁰C bis 9O⁰C 2 bis 6 Stunden gerührt wird, und .die gebildete Verbindung isoliert.

   14. Verfahren zur Abtrennung und Gewinnung von D-<&-Amino-(2_s3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure aus einem racemischen Gemisch der Säure.,, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2 bis 3 Äquivalente eines racemischen Gemischs der. D j,L-£-Amino- (2,3-dihy dro-5-benzof urany 1) -essigsäure _s 1 bis 2 Äquivalente (-»·) -Binapht hy !phosphorsäure und • 1 bis 3 Äquivalente Chlorwasserstoff in Methanol ver-

   mischt und die Lösung unter Rückfluß xO bis 60 Minuten erwärmt;

   b) das unter Rückfluß befindliche Gemisch abkühlt, wobei das gebildete SaIz₅ (+)-Binaphthylphosphorsäure-D-fit-amino-(2,3-dihydro-5"benzofur?.nyl)-essigsäure ausfällt;

   c) das so gebildete Salz vom Gemisch abtrennt;

   d) äquivalente Mengen des abgetrennten Salzes mit Natriumacetat-trihydrat in Methanol 0,5 bis 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt; und

   e) die so gebildete D-tf-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsäure gewinnt.

   15· 2,3-Dihydro-benzofurany!verbindungen der allgemeinen Formel

   CH-CO₂H

   worin Vi ein Wasserstoffatom, eine der Gruppen -NHR^, -OH, -COnRc oder -SO^Rj- bedeuten, in denen R^ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Cg- bis Cnj-Alkanoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellen, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, R^ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, sowie die optisch aktiven Isomeren derselben, falls W eine der Gruppen -NHR₂J, -OH oder -SO^R^ bedeuten, und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

   16. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß W die Gruppe -NHRi, bedeutet, wobei R^ ein Wasserstoff atom ist.

   17. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet ₃ daß V/ die Hydroxylgruppe ist.

   <■» *7- ■»

   909835/0583

   -7- 2303909

   18. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet_s daß W die Gruppe -CO₂Rk bedeutet, wobei Rc ein Wasserstoffatom ist.

   19- Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ' W die Gruppe -SO-zRr bedeutet, wobei R^ ein Wasserstoff atom . ist.

   20. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß W ein·Wasserstoffatom bedeutet.

   21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen-gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen W die Gruppe -NHR₁, bedeutet, wobei R^ ein Wasserstoff atoin ist, eine Verbindung der Formel

   mit einem Äquivalent einer Ä-Hydroxyhippursäure in einem geeigneten Lösungsmittel bei O⁰C bis 25°C 1 bis 72 Stunden umsetzt; die so gebildete c£-Benzamido-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsaure in einem geeigneten Lösungsmittel mit Wasserstoffgas bei einem Druck von etwa 0,68 bis etwa M,8 bar in Gegenwart eines geeigneten Katalysators 1 bis 8 Stunden bei 20⁰C bis 50⁰C umsetzt oder dieses Λ-Benzamidoderivat mit einer geeigneten Mineralsäure bei 3O⁰C bis 110°C 1 bis 8 Stunden umsetzt und das so gebildete Salz mit einer geeigneten Base unter Bildung von a-Amino-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-essigsaure behandelt; b) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen W die Gruppe -NHR/j bedeutet, wobei Rj^ eine Cp- bis C₁--. Alkanoy!gruppe oder eine Alkoxycarbony!gruppe, bei der die Alkoxygruppe 1 bis H Kohlenstoffatome aufweist, ist, das entsprechende Ä-Aminoderivat, bei dem R^ ein

   90983S/0S6S

   2303909

   Wasserstoffatom ist, mit einem Säurehalogenid mit 2 bit 5 Kohlenstoffatomen oder einem Alkoxycarbonylazid, bei dem die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials, bei 0⁰C bis 50⁰C

   1 bis 2h Stunden umsetzt;

   c) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen W die Kydroxygruppe bedeutet, das entsprechende ^-Aminoderivat, bei dem W die Gruppe -NHRi₁ bedeutet, wobei Fty ein Wasserstoffatom ist, mit einem geeigneten Alkalimetallnitrit in einer geeigneten Säure bei 30⁰C bis 70⁰C

   2 bis 8 Stunden umsetzt;

   d) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen W ein Wasserstoffatom bedeutet, das entsprechende Derivat, bei dem VJ die Hydroxygruppe darstellt, mit einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators 1 bis 6 Stunden unter Rückfluß umsetzt wobei sich, der Λ-Hydroxyester bildet, welcher sodann mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei 10°C bis zur Rückflußtemperatur des Gemischs 1 bis 6 Stunden umgesetzt wird, wonach das so gebildete Alkanoyloxyester-derxvat mit gasförmigem Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1,38 bis 4,13 bar · in einem Alkohol niedrigen Molekulargewichts als Lösungs-' mittel bei 10⁰C bis 30⁰C in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt, der Ester in einer Base hydrolisiert und sodann mit Säure unter Bildung der

   , Säure, bei der W Wasserstoff ist, behandelt wird;

   e) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen W die Gruppe -CO2R5 bedeutet, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C^-Alkylgruppe ist, die entsprechende Verbindung, bei der W ein Wasserstoffetom ist, mit 2 bis 3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamxd oder Lithiumdiisopropylamin in einem geeigneten Lösungsmittel bei -50⁰C bis 5O⁰C 1 bis 2 Stunden umsetzt, das

   909-835/0563

   - 9 - 2303S09

   so gebildete Dianion mit einem geeigneten Carboxylierungsmittel bei -70°C bis -50⁰C 10 bis 60 Minuten behandelt und die Verbindung, bei der W die Gruppe -CO₂Rc bedeutet, wobei R^ eine C₁- bis C^-Alkylgruppe ist, isoliert und danach mit einer Base hydrolysiert und sodann mit einer Säure unter Bildung der substituierten Malonsäure behandelt;

   f) zur Herstellung der Verbindungen-,bei denen W die Gruppe -SO^Rcj bedeutet, wobei Rc ein Wasserstoff atom oder eine C₁- bis Cij-Alkylgruppe ist, die entsprechende Verbindung, bei-der V/ ein Wasserstoffatom ist, mit dem Dioxan-Schwefeltrioxid-Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0⁰C bis 3O⁰C 10 bis 18 Stunden unter Bildung der Verbindung, bei welcher W die Gruppe -SO-zRt, bedeutet, worin Rj- ein Wasserstoff atom ist, umsetzt, welche mit geeigneten Reagenzien unter Bildung des Säuredihalogenids umgesetzt wird, und dieses mit einem Äquivalent Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel bei 10°C bis 30°C 0,5 bis H Stunden unter Bildung des Chlorsulfonylessigsäurederivats behandelt, welches bei Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen* gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, bei 10°C bis 8O⁰C 0,5 bis 6 Stunden in die Verbindung, bei. der W die Gruppe -SO₃R₅, wobei R5 eine C₁- bis Cij-Alkylgruppe ist, übergeführt wird.

   - 10 -

   309835/0503