DE1795151A1

DE1795151A1 - Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1795151A1
Application number: DE19681795151
Authority: DE
Inventors: Holdrege Charles Truman
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1967-08-18
Filing date: 1968-08-16
Publication date: 1972-03-23
Also published as: US3464985A; DE1795151C3; NL6811676A; BE719594A; GB1247711A; GB1247712A; FR1603727A; GB1247713A; FR7996M; CH505854A; GB1247714A; IL30546A0; DE1795151B2; IL30546A; NL154740B

Description

«OF. 0*. M. J.

· Au-ust 1968 M/9592

Antibakteriell© Stoffe
und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nährzus^tze bei Tierfutter, Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Hindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und Säugetieren, einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von durch grammpositive und grammnegative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Die Erfindung betrifft insbesondere Cephalosporinverbindungen der nachstehenden Strukturformeln

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?■ H ^: s S

■CH-C-Ii-CH— CH

O- CHiOCCH,

S-C-NH

COOE (I)

und

COOH * (II)

l>ei welchen R ein (niederes)Alkyl darstellt, sowie di« nioattoxiechen pharaaaeutiech brauchbaren Salze hiervon.

Der hier verwendete Auedruck "(niederes)Alkyl¹* bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige gesättigte aliphatisch« Kohlenwasserstoffreste mit 1-1o Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl*, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ai^yI und Bexyl.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Cephalosporinderivate, die vorzugsweise in wässeriger Lösung stabil sind und außerdem nicht-toxisch sind und eine orale Absorption sowie starke antibakterielle Wiricsarakeit gegenüber graaapositivtm und gramranegativen Bakterien zeigen.

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Dies3S Ziel wurde rturuh die Erfindung 3i*zielt, durch welche ein Verfahren zur Herstellung vo;i Verbindungen der Formel

ti 4 " χ^ΰ\

O X \ - CU - C - NH ·- CH GH ^NCH₂

-C-WB ' ¹S _Oj-cI — Nc- Ca₂OCCH₅

COOH

in welcher R ein (niederes)Alkyl darstellt» und der nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon geschaffen wird, welches als aufeinanderfolgende .'Stufen (a) die Umsetzung eines gemischten Säureanhydrids der Formel

CSH -.C-O-C-X (III)

NH ₅
Ο-σ-0-C-CH

in welcher R ein (niederes)Alkyl und X -CCl, oder -o-(niederes)-Alkyl bedeuten, oder eines funktionellen Äquivalents dieses gemischten Säureanhydrids mit etwa 0,2-1 Äquivalentteil einer 7-AminocephalosporansUure in einem inerten Lösungemittel bei

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BAD ORIGINAL

einer Temperatur unterhalb etv7a O⁰C in Gegenwart einer milden Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OH-C- KH

f.

ϊ(Η CH., O «C - O - C - CH-j CH₃

CH-	- CH*""	S .	Τ^Η2	0 Il
C —	- N		C -	CH₂OCCH
δ
		COOH

(IV)

in welcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet} (b) die Umsetzung dieser Zwischenverbindung mit einem übetfschuS von etwa 4-o-6o%-iger wässeriger Ameisensäure oder konzentrierter Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa -1o°C bis 5o°C zur Herstellung der gewünschten Verbindung oder eiE^sSall^shiervon, und gegebenenfalls dis Umsetzung dieser Verbindung mit überschüssigem Aceton bei einer Temperatur von etwa ~2o°C bis 5o°C bei einem pH-lert von etwa 5-9 in Abwesenheit von mehr als etwa 2o% Wasser zur Erzeugung einer Verbindung der Formel

_o ff xv . _CH _c

HN ^N CH Of*

\ ^N

0 V

COOH (II)

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in welcher R ein (nied-3res)Alkyl bedeutet, oder, eines nichttoxischen pharmazeutisch brauchbaren &a lr.es hiervon umfaßt ο

Die niebt-torrischoü, pbarraf.'aeutif ch brauchbarer Salsa urafs.3cen beispielsweise (1}' nicht~toxischo pharmazeutisch brauchbare Salze der sauren Cartonsauragruppe, wie die Natrium-, Kaliu: Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nicht-toxischen substituierten Ammoniumsalze mit Aninen, wie Tri-(niederen) alley I-aminen, Procain, Dibenzylamin, K-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Bphen amin, N,K'-Di-benzyläthylendiamin, Dehydroabietylarain, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylecdiainln, N-(niedere) Alley !piperidine, wie N-Äthylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind; und (2) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionesalze (d.h. Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) die Mineralsäureadditionssalze, wie Hydrochlorid, flydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, SuIfamat, SuIfonat, Phosphat od.dgl., und (b) die organischen Säureadditionssalze, wie Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Qxalat, Succinat, Benzoat, Pumarat, iialat, Mandelat, Ascorbat, ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat od.dgl. Eingeschlossen ( sind außerdem die leicht hydrolysieren Ester oder Amide solcher Säuren, die durch chemische oder enzyeatische Hydrolyse in die freie Säureform umgewandelt werden können.

Die vorstehend erwähnten funktioneIlen Äquivalente des gemischten Säureanhydride umfassen Acylierungsraittel, die dem

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BAD ORIGINAt

— ο —

Fachmann als geeignet für. die Acylierung eines primären Amine bekannt sind. Derartige funktionell© Äquivalente umfassen die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride, einschließlich anderer Miöchanhydride und insbesondere der i&echanhydrlde, die aus stärkeren Säuren, wie den niederen aliphatischen lionoestem von Zahlensäure, Alkyl- und ArylsulfonsHuren und stärker behinderten Sauren, wie ^.phenylessigsäure, hergestellt wurden. Ausserdea kann ein Säureazid oder ein aktiver Sater oder Thioester (z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4~Dinitrophenol, Thiophenole Thioeseigsäure) verwendet werden oder die freie ßäure kann als solehe mit 7-A«inocephalosporans⁵iure gekuppelt werden, nachdem zunächst die freie Säure alt N,N*-Dieethylchlorofo:r«iBiniuB-chlorid (vgl. britische Patentschrift 1 008 1?o sowie NovaJk und Weichet, Äcperientia XX1/6, 360 (1965)) oder unter Verwendung von Enzymen oder eines N,R¹-Carbon? ldiimidaasols oder eines N,H'-Carbonylditriazole (vgl. Büdafrikanische Patentschrift 63/2684) eines Carbodiiaid-Reaktionsmittele (insbesondere N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid, N^'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-H'-(2-morpholinäthyl)carbodiimidj (vgl. Sheehan und Hess, J. Aaer. Chem. Soc. 77, 1o67 (1955)), oder eines Alkynylamln-ReaktionsnittelB (vgl. R.Buijle und H.G.Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)), oder eines Ketenimin-Reaktionsfflittels (vgl. C.L.Stevens und U.S.tfok, J.Araer. Chem.Soc. 80, 4o65 (1958)) oder eines Iscncasoliueejtle-Eeaktionemittels (vgl. R.B.Woodward, fi.A.Olofeon und H.Mayer, J.Aeer.Ohe«.

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Soc._u 83, 1ο1ο (1931)) umgesetzt vurde. Ein anderes Äquivalent des Anhydrids ist ein entsprechendes Azolid,. d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings mit wenigstens zwei Stickstoffatomen bildet, d.h. Imidazo!, Eyrazol, die Triazole, Benzimidazole Eenzotriazol und ihre substituierten Derivate.

Ale Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise für die Herstellung eines Azolids wird Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran» λ Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnliqhen inerten Lösungemittel unter Bildung des Carbonsäursimidtatolids in praktisch quantitativer Ausbeute und Preis et sung von Kohlendioxyd und einen Hol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäure ergeben Diimidazolide. Bas Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Cephalosporins und die Arbeitsweisen, die zur Isolierung des bo hergestellten Cephalosporins angewendet werden, sind in der Technik bekannt (vgl. US-Patentschriften ( 5 o79 514, 3 117 126 und 3 129 224 sowie britische Patentschriften 932 644, 957 57o und 959 o54).

Die inerten Lösungsmittel, die bei der vorstehend beschriebenen Acylierungastufe brauchbar sind, sind dem Fachmann bekannt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-wasser, Diethylether, Dioxan und die Di-(niederen)-

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— ο —

alkylather von Äthylenglykol und Diäthylenglykol. Die Acylierung· reaktion, wifcd bei ;£inei\ Temperatur unterhalb O⁰C und Vorzugsweise unterhalb -25°Ö in Gegenwärt einer milden Base, z.B. I^rldin, Chinolin oder eiftea Trialkylarain, wie Triethylamin, durch-

f ■ »

geführt ο Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer in der Acylierungsstufe kann zwischen etwa 1-5 Äquivalentteilen Acylierungsmittel je Teil 7-Aminocephalosporansäure schwanken. Vorzugsweise werden Jedoch annähernd <iquimolare Mengen verwendete

In Stufe (b) des Verfahrens wird die Zwischenverbindung IV mit der 4o-6o%-igen Ameisensäure oder konzentrierten Trifluoressigfiure bei einer Temperatur zwisöhen -1o und 5o C, Jedoch vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0-25⁰C, umgesetzt. Die Reaktionszeit hängt von der verwendeten Säure und der angewandten Temperatur ab und kann zwischen etwa 1o Minuten und 6 Stunden variieren.

Der die freie Aminogruppe der Verbindungen der Formel I tragende Kohlenstoff'ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Verbindungen der Formel I und der Formel II in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen vorliegen können, wobei sämtliche Formen in der Erfindung eingeschlossen sind.

Die Verbindungen I und II nach der Erfindung sind bei der Behandlung von durch grammpositive und grammnegative Bakterien verursachten Infektionen, z.B. Diplococcus pneumoniae, Strepto-

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coccus pyogenes, Staphylococcus aureus Smith, Salmonella enteritidis, Salmonella typhoaa, Klebsiella pneumoniae od.dgl., wirksam.

Bai der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung oral oder parenteral in Übereinstimmung mit gebräuchlichen Methoden für die Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von etwa 5-6o mg/kg/Tag und vorzugsweise etwa 2o ing/kg/Tag in geteilten Dosierungen, z.B. drei oder vier Mal am Tag, verabfolgt. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125.oder 25ο oder 5oomg des aktiven Wirkstoffs mit geeigneten physiologisch brauchbaren oder annehmbaren Trägern oder Arzneiraittelträgern verabreicht. Me Dosierungseinheiten können in Form flüssiger Präparate, wie Lösungen, Dispersionen oder EtoulBiOtten, oder in fester Form, wie Tabletten, Sapsein od.dgl. vorliegen.

Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die

nachstehenden Verbindungen:

GH - C - NH - CH OH ^CH₁,

t it T 2

ι j:

O - C N J3 - CHgOCCH,

COOH

und

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-1ο-

O
CH - C - HH - GH C

ι ι ι²

ο « σ —κ ^c -

COOH

und die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Sälzo hiervon Die AcylierungsBiittel der Formel

γ—\ ϊ ϊ

( X-OH-C-O-C-X

R-C-NH ? Y3

0-C - O - C - CHj (ΠΙ)

CH₃

in welcher R ein (nMeres)Alkyl und X -CCl^ oder -o-(ßiederes)-Alkyl bedeuten, sind Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden.

Diese Verbindungen, einige der Zwischenprodukte dieser Verbindungen und die Verfahren für ihre Herstellung sind neu und bisher unbekannt«

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

- CH-C-O-S-X

CH, - C - NH -

BB ?3

O- Ö - O - C - CH,

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umfaßt die aufeinanderfolgenden Stufen

a) der Umsetzung von B-(-)-2-Hienylglycin mit einem Überschuß an Eseigsäureanhydrid oder Acety!halogenid, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von etwa 1:2» in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallhydroxyd in einea nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel oder einem langsam reagierenden Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, und anschließender Ansäuerung zur Erzeugung einer Verbindung der Formel

CH - CO₀H

I «

NH

C-O

b) der Nitrierung der Verbindung VI durch Auflösen in kon- «entrierter Schwefelsäure und Salpetersäure bei Temperaturen von etwa O⁰C zur Herstellung einer Verbindung der Formel

- CH - CO₅H

I C.

NH

C-O

CH,

c) der Reduzierung der Nitroverbindung durch katalytisch* Hydrierung in einem inerter. Lösungsmittel, wie einen Alkohol (Äthanol od.dgl.), Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform

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od.dgl., jedoch vorzugsweise Äthanol, mit einem' Katalysator-, wie Platinoxyd, Palladium auf Holzkohle od.dgl. aur Erzeugung einer Verbindung der I?ormel

" NH₂ - / \ - CH - CO₂H

\ -τ-;. / NH

C-O

CH (VIII)

d) der Hydrolysierung der vorstehenden Aminoverbindung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, vorsugsweise mit Hilfe von Wärme zur Erzeugung einer Verbindung der Formel

NH₂ - / \ - CH -

HCl

^NH2 OX)

und e) der selekt^iven Monoacylierung der Diaminoverbindung durch Behandlung mit Thioesslgsäure bei einem pH-Wert von etwa 4—6 in wässeriger Lösung zur Erzeugung eines Produkts der Formel

CH, - C - NH

wobei dieses Produkt als D-o^-Amino-4-acetamidphenylessigsäure bekannt ist.

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Bei der Arbeitsweise der Stufe c) des vorstehenden Verfahrens kann die dori; verwendete D-p(-Acetamid-4—nitrophenylessig-3 au rs durch eine äquinolare Menge D-ot-Amino~3-nitrophenylessigsäure ersetzt werdsn, um D~#-Amino-3-anainophenylessig8äure herzustellen«, Bei der Arbeitsweise der Stufe e) des vorstehenden Verfahrens kann dio dort verwendete D- oc-Amino-*}—aminophenylessigsäure durch eine äquimolare Menge D-Ci -Amino-3-arainophenylessigsäure ersetzt v/erden, ura D-ö(-Amino-3-acetamidphenyleßsigsriure (XI) herzustellen«, _Λ

D-o< -Ajaino-2-acetamidphenylessigsäure (XII) kann durch die Arbeitsweisen hergestellt werden, die in den Beispielen 18-21 beBchrieben sind.

Die Verbindungen der Formel

⁰ " V CH - CO„H

werden weiterhin mit einem Überschuß an tert--Butoxycarbonylazid, vorzugsweise etwa einem 1o%-igen molaren Überschuß, einem Überschuß an Magnesiumoocyd, vorzugsweise einem etwa 1oo%-igen nolaren Überschuß, in einer wässerigen Dioxanlösung, Vorzugs· weise etwa 5o% Dioxan, zur Erzeugung des entsprechenden Produkte der Formel

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It

O / V CH

• * XlII

0- C - 0 - C - CH,

behandelt ο

Eine Verbindung der Formel XIII wird durch Behandlung der Verbindung XIII mit etwa einer äquimolaren Menge Trichloracetylhalogenid, vorzugsweise Trichloracetylchloid, oder etwa einer ψ äquimolaren Menge Äthylchloroformiat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer äquimolaren Menge Triethylamin, um in situ das gemischte Anhydrid III zu erzeugen, das anschließend alt 7-Aminocephalosporansäure zur Erzeugung einer Verbindung der , Formel IV umgesetzt wird, in eine Verbindung der, Formel III umgewandelt« Die funktionellen Äquivalente der Verbindung III für die Acylierung eines primären Amins für den Zweck der Erfindung umfassen die vorstehend beschriebenen.

Beschreibung der bevorzugten Aueführungsformen

Beispiel 1 D-qc-tert.-Butoxycarboxamid-^-acetamidphenylesBiRsäure

Eine Mischung von o,o2o5 tfol D-0( -Ainino-4-acetamidphenylessigsäure, 3»2g (o_fo22 Mol) tert.-Butoxycarbonylaaid, 1,65g (o,o41 Mol) Magnesiuaioxyd und 1oo ml 5o%-igera wässerigen Dioxan

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wurde 2o Stunden long unter einer Stickst off at acsphare gerührt. Die Reaktionsffiiecbun^ vurde in 4oo ml Sis'-vasser plus 5oo ml Athylacetat gegosDan. Die Äthylacetra-aphaso v.-u.rde sv-eiraal mit einer verdünnten τ/äcserigen Katriumbicηrbonatlösung extrahiert, wobei die Extrakte mit der v/äeserigen Phase verbunden vurden. Die wässerige Phase wurde mit 4-270-iger Hiosphorsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und tait fünf 1ooml~Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (Natriuiisulfat) Athylacetatextrakte v.-urdeibei verringertem Druck von Lösungsmittel befreit. Eine LÖ3un^ des Rückstandes in einer bindestmenge Chloroforjri wurde au einem großen Volumen "Skellysolve B" (Petroleumlösungsmittel, Kp 6o-68°C, im wesentlichen n-Hexaa) gegeben, wobei eine Ausbeute von 5»6g D-if-tert.-Butoxycarboxamid-4-acetaniidphenylessigsäure als amorpher Feststoff erhalten wurde. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.

Beispiel 2 y-/D-ex-Anlno-C^-acetamidpheny!acetamid)7-cephaloflporansäure

Eine Lösung von 5,6g (o_fo182 Mol) D-c<-tert.-Butoxycarboxaoid-4-acetamidphenyle3sigsäure und 2,58 ml (o,o182 Mol) Triäthylamin in 5o ml Tetrahydrofuran wurde auf -45⁰C gekühlt (Kristallisation) und 2,c4 ml (o,o182 Mol) Trichloracetylchlorid wurden tropfenweise während 5 Minuten bei -4-5°C zugegeben. Nachdem 1o Minuten gerührt v-orden war, wurde eine kalte (-5o ) fil-

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trierte Lösung von 4,96g (o,o182 Mol) 7-Aminocöphalosporaneäure und 5,1 ml (o,o364 Mol) Triethylamin in 25o ml Methylenchlorid in einem Anteil zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde bei -4-5⁰C gerührt, anschließend wurde das Kühlbad entfernt und die Temperatur auf O⁰C ansteigen gelassen_o Das Lösungsmittel wurde beä verringertem Druck entfernt. Wasser und Äther wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Ätherphase wurde einmal mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der Extrakt mit der wässerigen Phase vereinigt. Die wässerige Lösung wurde mit 42%-iger Phosphorsäure angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Die Triturierung des Rückstandes ergab einen Feststoff, der in Chloroform gelöst wurde« Bs wurde kristalline -tert .'-Butoxycarboxamid-(4-acetamidphenylacetamid27-

re abgetrennt; Gewicht 2,6g.

^ cr-tert.-Butoxycarboxamid-(4-acetaraidphenylacetamid}7-cephalosporansäure wurden zu 74 ml 45%-iger wässeriger Ameisensäure gegeben und die Lösung 3 Stunden lang bei 4o° gerührt. Wasser und Ameisensäure wurden bei verringertem Druck abdestilliert, wobei schließlich zur Entfernung des restlichen Wassers und der restlichen Ameisensäure Toluol augegeben und abdestilliert wurde« Der Rückstand wurde mit feuchtem Äthylacetat tritariert, zur Satfernung ron wasser etwas konzentriert und

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schließlich wurde weiteras Äthylacetat unter Bildung eines filtrierbarsn Peststioffs,zugegeben. Der Feststoff wurde mit 95%-igein Äthanol trituriert, wobei sich nach dem Trocknen unter einem Vakuum über Fhosphorpantoxyd 1,4g 7-^D-G(-Amino-(4—acetamidphenylacetamid27-cephalosporansäure ergaben. Die Infrarot« und kernmagnetischen Reoonanzepektren stimmten mit den gewünschten Produkt überein.

Hemmende fiindestkonzentration (M.I.C.) gegen:

D. pneumoniae + 5% Serum -2,5 mcg/ml; S. Txyogenes - o,16 »cg/ml; SaI. typhosa - 3,1 mcg/ml. .

Beispiel 3

7-(2,2~Dimethyl-5-oxo-4-(^^li-acetamidphenyl)-1-i(aidazolidinyl)-3-acetoacymethyl-8-oxo-5-thJüo-1-azabicyclo-^5,2.07-oct-2-en-2-oic säure "*

Eine Mischung von 1,4g 7-^5-Ä-Amino-(^-acetamidphenylaoetamid^-cephalosporansäure (mit einem Gehalt an 5o# natriumchlorid) und o,3 ml Triäthylamin in 3o ml Aceton wird gegenüber Luft oder der Atmosphäre verschlossen und etwa 15 Stunden lang bei 25°C gerührte Das unlösliche Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel unter einem Vakuum bei 35⁰C tntfernt. Der Rückstand wird abermals mit etwa 3o al trockenes Äthylacetat eingedampft und mit trockenem Ither aus der Flasche oder dem Kolben gespült« Das Infrarotepektrum des Rückstandes ist durch intensive Bande (KBr) bei etwa 2,95 (NH) 3,66, 3,75 und 4-,o2 (Triäthy!ammonium) 5,6-6,ο (ß-Lactam, Acetamid, Ester,

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Iaidazolidinon), 6,26 (Carfco:-cylat) und 7,12 (Ester) frekennzeichnet«,

Das vorstehend genannte Triäthylarcinsalz wird in V/asser pelöst, mit Äthylacetat beschichtet und auf einen pH-Wert von 2 mittels 42%^-iger Phosphorsäure anfjesSuert. Die freie Säure wird mit Äthylaeetat extrahiert und die V/asserphase v-ird weitere zweimal rait zusätzlichen Anteilen Äthylacetat umextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasser-

^ freiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Kristall!-*

™ ο

sation wird aus einem leichten Petroleumlösungsraittel, Kp 6o-7o C,

. erzielt und das feste Produkt, 7-(2,2-Dimethyl-5-QXo-4~(4^l-acetamidphenyl)-1-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl~8-oxo~5-thia-1-azabicyclo-₍/5.2.o7-oct-2-en-2-säure, durch filtrieren gesammelt.. Das antibakterielle Spektrum und die Stärke (MIC's) der Verbindung ist von ähnlicher Größe wie derjenigen, die durch die Verbindung von Beispiel 2, 7-^D^A'-Aaiino-(4-acetafflidphenylacetamid27-cephalosporansäure gezeigt wurde«

ψ Beispiel 4

D- o(-tert .-Butoxycarboxamid-^-acetaaidpheny!essigsäure

6,9g (o,o$31 Mol) D-flf-Amino-3-acetaiiiaphenylesBigBäurft, 2,67g (o,o662 Mol) Magneeiuaoxyd und 5,23g <o,o365 Mol) tert«- ButoxycarbonylajBid wurden in 84 ml 5o%-igea wässerigeo Dioxan vereinigt» Nach 15-ninütigem Rühren wurden weitere 4o al 5o%-igee wässeriges Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde bei 45-5o C

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24 Stund er: 3?.ng gerührt«. Die RoairtionsmischunR wurde in 4oo ml kaltes Wacscr plus 300 al /Ithylacetat gegossen; danach wurde fias Gan2e zur Entfernung einer kleinen Kenge unlöslichen Materials filtriert. Die /ithylacetatph-iBe wurde einmal mit verdünntem wässerigen Ratriumbicarbonat extrahiert und mit der wässerigen Hiaße vereinigt. Die kalte wässerige Lösung wurde mit 42#-iger Hiosphorsäure auf einon pH-Wert von 4 eingeregelt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt vurde dreimal mit Wasser gewaschen, "¹^ wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der " Rückstand wurde in wässerfreiem Äther gelöst und mit "Skelly-Bolve B¹¹ verdünnt, wobei 5^9g D-oC-tert.-Butoxycarboxamid-J-acetamidphenylessigsäure als amorpher Peststoff erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren Btimmten mit dem gewünschten Produkt überein_u

Beispiel 5

7-/B-V-tert.-ButoxycarboxaDid-(3-acetamidphenylacetamid27-cephalosporansäure

Eine kalte (0-5⁰C) Löeung von 4,86g (o,o178 Mol) 7-Afflino- ( cephalosporansäure und 2,5 ml (o,o178 faol) Triäthylaetn la 25 Wasser plus 25 ml Tetrahydrofuran wurden in einem Anteil zu des kräftig gerührten Mischanhydrid gegeben, das aus 5,5β (o,o178 Mol) D- cc-tert.-Butoxycarboxamid-3-acetaiiidphenyleesigeäure, 2,5 ml (o,o178 Mol) Triethylamin und 1,7 nl (o,o18 Mol) Äthyl-

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- 2ο ~

chloroformiat in 75 ml Tetrahydrofuran bei -8° bis -1o°C hergestellt wurde ο Die Mischung wurde bei etwa -8⁰G 5o Minuten lang gerührt, danach wurde das kühlbad entfernt und die Mischung 1o Minuten lang gerührt. Es wurden weitere 3o ral Waseer zugegeben., Der grö.ßte Teil des Tetrahydrofurane wurde bei verringertem Druck entfernt. Das wässerige Konzentrat wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, wobei die Äthylacetatextrakte verworfen wurden ο Die wässerige Hiase wurde mit 42%-iger !Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Eine kleine Menge unlöslichen Materials wurde während der ersten Extraktion durch Filtrieren entfernt. Die vereinigten ÄthyIace£atextrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, daß Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand nit wasserfreiem Äther trituriert, wobei 6_t2g 7-^S-oc~tert.-Butoxycarboxamid-(3-acetamid-phenylacetamid27-cephaloßporaneäure als amorpher Feststoff erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischet Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein·

Beispiel β 7-/5-o^-Amino-(3-acetamidphenylacetamid)/-cephaloBporansSttre

6ff 7-^B-ot-tert.-Butoxycarboxamid-(3-acetaaidplienylacetamid27-cephalosporanaäure wurden zu 18o ml 44%-iger wMseeriger Ameisensäure gegeben. Zuerst wurde eine Lösung erhalten und anschließend ein kristalliner Feststoff abgetrennt, was durch Gasentwicklung begleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stun-

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den bei 59-4-0° gerührt. Der kristalline Peststoff wurde aus der gekühlten Reaktionsmischung filtriert und als 7-^53-c-i-tert.-Butoxycarboxamid-O-acetamidphenylacetatnid^-cephalosporansäure mit einem Gewicht von 2,1g und der nachstehenden Analyse identifiziert (Werte für 4,59% Wasser korrigiert): Analyse (C₂CH₅₀N^

ber„: C 53,4; H 5,38; M 9,96
gef.: C 53,6; H 5,17; K 1o,o8

Das Lösungsmittel v/urde bei verringertem Druck tois dem PiI-

trat verdampft. Toluol wurde zu dem Rückstand gegeben und dieser ^ bei verringertem Druck eingedampft, und Wasser und Ameisensäure vollständig zu entfernen. Dieser Vorgang wurde drei Mal wiederholt. Der Rückstand wurde mit feuchtem Äthylacetat trituriert und anschließend mit wasserfreiem Äther, wobei rohe 7-/D-«- Amino-(3-acetamidphenylacetamid27-cephalosporansäure als filtrierbarer Feststoff erhalten wurde; Gewicht 3»8g. Dieses rohp ^Produkt (3i5g) wurde mit einem Zweiphasensystem von Wasser und

Äthylacetat vereinigt, wobei eine kleine Menge einer dunkel gefärbten Verunreinigung durch Filtrieren entfernt wurde. Das j FiItrat wurde auf ein kleines Volumen bei verringertem Druck konzentriert. Das wässerige Konsentrat lagerte eine kleine Heag% einer kristallinen Verunreinigung ab, die durch Filtrieren entfernt wurde. Das wässerige Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, der Rückstand mit wasserfreiem Äther trituriert und

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durch Filtrieren geaaaaielt, wobsi 1,6g 7-^3-o(-Aiaino-(3-acetamidphenylecetaniid27-cephalosporan8äure erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmasnetischon Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.

Heraciende Mindestltonzentrationen gegen: D. pneuaoniae + 5% Serum - ο,62 meg/ml; St. propenes - ο, 16 racg/ml; Sal.typhosa - 3»1 mcg/ml; JE.CoIi Juhl - 6,2 mcg/mlj S.aureus Smith + 5% Serum - 3»1 acg/ml.

Beispiel 7 .

^,^(py)y acetoxyme thy l-8-oxo-5-thia-1-a«abi<jyc lo-^f. 2.0/-oct-2-en-2~

cäure _Λ. "

In der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird die dort verwendete 7-^5- 0( -amino-(^-acetaniidphenylacetaaiid27-cephaloßpoTans3tire durch ein äquimolares Gewicht von 7-^5-Ä ~aeino-(3-acetaaidphenylacetamid)7-cephaloBporan3äu*e sur Sraeugung von 7-^2,2-Dimethy1-5-οχ 0-4-(3'-acetaaidphenyl)-1-imidarolidinyl7-3-aoetoatyae thy 1-8-oxo-5-thia-1-asabicyolo-^ · 2. o7-oct-2-en-2~ eäure ersetzt·

Beispiel 8 D- (X -tert. -ButoxyoarboxHmld-2-acetaaidphenyleBBigaäure

In der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird die dort verwendete D- oc-amino-t-acetaaid-phenylessigsHure durch ein äquimolaree Ge-

BAD ORIGINAL 209813/1675

wicht von D-o(-Amino-2-acetaraidphenylessifrsHure zur Herstellung von D-oC-tert.-Butoxycarboxenid-S-RcetaraidpnenylessissHura ersetzt.

Beispiel 9 7-/5- «-Amino-(2-acetamidpheny!acetamid^-cephalosporanaäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird die dort verwendete D-(X--tert.-Butoxycarboxaaid-4-~acetamidphenylesoig3äure durch ein äquimolares Gewicht an D~tf-•tert^Butoxycarboxaniid^-acetamidphenyleBsigsäure zur Herstellung von 7-£Dre<-Amino-(2-acet- ' aaidphenylacetamid^-cephaloaporansäure ersetzt.

Beispiel 1o

7-^5,2-Dimethyl-5-oxo-4-(2^lacetatnidphenyl)-1-imidazolidinyl7-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/5.2.o7-oct-2-en-2~ säure "* "" ..

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird die dort verwendete 7-^S-o( -Amino-(4-acetamidphenylacetamid27-cephaloßporansäure durch ein äquimolares Gewicht an 7-^S-o(-Amino-(2-acetamidphenylacetamid^-cephalosporans^ure zur Herstellung von 7-^2,2-Dimethyl-5-oxo-4-(2^l-acetamidphenyl)-1-imidazolidinyl7-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-aaabicyclo-^5.2.07-oct-2-βn-2-eäure ersetzt.

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Bg.ig pi el 11
D- oC-Acetamidphenylessigs^ure

Eine Suspension von f>og (o,551 MoI) D-(-)-2-ph3uylt;lycin in 7oo ml Wasser wurde auf 0~5°C gekühlt unc. 15,2g (o,3J1 Mol) Natriumhydroxyd wurden unter Rühren zur Herstellung einer Lösung zugegeben» 67,5g )o,662 Mol) Essigsäurasnhyclrid wurden rasch in einer Fortion zu der kräftig gerührten Lösung gegeben, die zu Beginn durch ein Salz-Eis-Kühlbad auf 0-5°C gekühlt wurde. Hieran schloß sich sofort die Zugabe einer Losung von 59,7g (o,993 Mol) Natriumhydroxyd in 2oo ml Wasser in raschem Fluß aus einem Tropf trichter an. Die Temperatur stieg auf ein Maximum von etwa 25⁰C* Die Lösung wurde weitere 15 Minuten in dem Kühlbad gerührt und danach mit konzentrierter Oblorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und aus einer 95%-igen Äthanol-Wasser-Mischung im Verhältnis 1:1 umkristallisiert;

24° Ausbeute 46,og (72%), F « 186-188°C, ßtJ-Q - -217,9° (C C₂H₅OH)

Beispiel 12 D- of-Acetamid-4—nitropheny!essigsäure

2og (o,1 o4 tiol) D-o(,-Acetamidphenylessigsäure wurden langsam zu 5o ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, wobei soviel gekühlt wurde, als erforderlich war, ura die Temperatur von 2o-25

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BAD ORfQiNAL

aufrechtzuerhalten. Die Mischung wurde etwa 2o Minuten gerührt, bis der'größte; Teil des Feststoffs gelöst war. 9»? »al (o_t2o8 Λ d*1,5) 9o%-ige Salpetersäure wurden tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zu der gerührten Mischung gegeben, daß das Salz-Eis-Kühlbad die Temperatur ira Bereich zwischen 0° und -5⁰C hielte Die Reaktionsmischung wurde weitere 3o Minuten bei -5°
bis -1o°C gerührt und anschließend auf etwa 3oog Eisflocken gegossen« Das weiße kdstalline Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dreimal aus einer 95%-igen
Äthanol-Waseer-Mischung im Verhältnis 1:1 umkristallieiert { F *· 18o-182°C Zersetzung, Ausbeute 11,5g (46,4%). Bine weitere Umkristallisation aus Äthylacetat änderte den Schmelzpunkt.nicht;

- -2o6,4° (C .596 - C₂H₅OH)
Analyse (⁰I)

ber.: C 5o_f42; H 4,23; H 11
gef.i C 5o,14} H 4,o7i « 11,96

Beispiel 13 D- ot-Acetamid-4-aminophenyle8sigsäure

JELne Lösung von 15g (0,063 Mol) D-e( -Acetaraid-4-nitrophenylesfligsäure in 25o al 95%-igem Äthanol wurde in Gegenwart von
0,6g 5%-igem Palladium auf Kohlenstoff auf einer Paar-Hydriereinrichtung bei einem Anfangedruck: von etwa 3,5 kg/cm (5o psi) 64 Minuten lang hydriert. Das Produkt war aus der Hydriermischung

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BAD ORIGINAL

auskristallisiert. Durch Abschrecken des Filtrats ergaben üich 9,9s Produkt, F « 192-195⁰C Zersetzung. Das Produkt wurdo viermal aus einer 1:1-iiiBctiung von 95%-iijQra /ithnnol und Wasser um-

kristallisiert $ 'Gewicht 4,8g, F - 2o7-2o9°C Zersetzung, £*_?$ ^m -182,2° (C 0,5% - In-HCl),
Analyse (C₁₀H₁₂N₂O₅):

ber.: C 57,71; H 5,81; N 13,46

gef.: C 57,61, 57,64; H 5,67i K 13,18

Beispiel 14 P-Ct-Amino-4-aoetamidphen.y !essigsäure

39,2g (o,188 Mol) D-oc-Acetamid^-aminopbenylessigsHure in 4oo ml 2n-Salzaäure wurden 2 Stunden unter fiückfluß^gehalten. Die Mischung wurde bei verringerten Druck zur Trockene konzentriert. Wasser wurde zugegeben und die Lösung abermals zur trockene konzentriert. Maser Vorgang wurde einmal wiederholt. Per kristalline Rückstand wurde mit 2-Propanol auf geschleimt, filtriert und zusätzlich mit 2-Propanol gewaschen, wobei nach dem Luftfcrocknen 47g des Hydrochloride τοη D-ο?«Amino-4-afflinophenylessigeäure erhalten wurden.

log des Hydrochloride in 4o ml V/asser wurden mit 2o;fc-igem Natriumhydroxyd auf einen pH-foert von 4,8 eingeregelt· Kristalline D-oc-Amino-4-aminophenylessigsäure r/urde abgeschieden. Zu der durch Zugabe von weiteren I60 ml Wasser erhaltenen !lösung

209813/1675 bad original .

wurden Ίο ml Thioessigsäure gegeben. Die fciis churns; v-urde- 17 Stunden bei 24°C unter· einer Stickst of f at nosphiire gerührt. Die Reaktionsmischung, die eine Menge kristallines Produkt enthielt., wurde auf die Hälfte ihres Anfangsvolumens konzentriert, wobei 4,5s Produkt erhalten wurden. Das rohe Produkt v-urde in Wasser suspendiert, die Suspension mit 2o%-iger NaOH auf einen pH-»'.'ert von 4,6 eingeregelt, auf 95° erhitzt, mit Kohle entfärbt und das Produkt über Nacht in der Kilte kristallisieren gelessen. Die erhaltene Gelatinemaßse wurde durch Erwärmen aufgebrochen. Der Festatoff wurde durch Filtrieren entfernt; Gewicht o,2g, F « 2o3-2o6°C Zersetzung. Das Filtrat wurde mit eines gleichen Volumen 95%-igem Äthanol unter Bildung von 1,4g D-c<-Araino-4-acetamidphenylessigsäure verdünnt; F « 214-215 C Zersetzung, Γ°θ\ " -133,4° (C o,5 - In-HCl).
Analyse (C₁₀

ber.: C 57,71 . _; H 5,81_} ; N 13,46

gef.: C 56,8o, 56,72; H 5,04, 5,89; N 13,62 Karl Fisher - H₂O, 1,32.

Die gefundenen Werte vurden für 1,32% Wasser korrigiert: C 57,52; H 5,71; N 13,8o

Beispiel 15

Amino-3-afflinopheny!essigsäure
Eine Lösung von 9,8g (o,o5 Mol) D- or-Araino-3-nitrophenyl-

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BAD

... 28 -

essigsäure (P.Priis und AoKjaer, Acta Chiraioa Scand. 17., 2391 (1963); britische Batentschrift 1 o39 ^57) in 2oo ml Wafssar wurde unter Einredelung der Mischung auf Wirten pH-Wert von 9,3 mit konzentrierten Ammoniurahydroxyd hergectollt. Die Lösung vurde 1 Stunde lang in Gegenwart von o,4-g 55'3-i5cem Palladium auf Kohle auf einer Paar-Hydriereinrichtun^ bei einem Anfangsdruck von etwa 3,5 kg/cm (5o psi) hydriert. Das Gefäß wurde nach Bedarf gekühlt, un die Temperatur nicht über 3o C steigen zu lassen. Nach einer Stunde wurden v/eitere 0,4-g Katalysator zugegeben und die Hydrierung 1 weitere Stunde fortgesetzt« Drei weitere Ansätze wurden vorgenommen, wobei insgesamt 39»4g Nitroverbindüng hydriert wurden. Die Zugabe einer zweiten Menge Katalysator wurde bei den weiteren Ansätzen weggelassen; es wurde eine Hydrierzeit von etwa 1 Stunde angewandte Jeder Ansatz wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, die Filtrate ausammengegeben (pooled) und auf ein geringes Volumen konzentriert, bis die Kristallisation des Produkts begann. Das Konzentrat wurde mit etwa 5 Volumen 95%-isem Äthanol verdünnt, die Mischung über Kacht in der Kälte gelagert und das Produkt filtriert und durch Aufschlämmen mit 95%-igem Äthanol weiter ^ewaschan. Hach dem Trocknen in einem Valcuumofen während 3 Stunden b3i M-O⁰G und anschlieesend im Vakuum über Fnosphorpentoxyd während 64 Stunden wurden

- et -Amino-3-arainopheny

- -139,0 (C 1 in HCl).

25»7g D- et -Amino-3-arainophenylessigsäure erhalten; P « 188-191°0»

SAD ORfG(NAL

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~ 29 -

Beispiel16
J)-OC -Aminο-3~acetamidphenyles si;^s'jure

Eine Mischung von 5κ (o,o?o1 Mol) D-o^ -Amino-i-aminopher-ylessigsäure und 5ω1 Thioaesi^s'iure in loo ml Nasser vurde 16 Stunden unter einer Stickstoffatsoephäre gerührt. Die iäicchung wurde auf einem Wasserdarapfbad eine halbe Stund© erhitzt und danach bei verringertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert. Beim Kühlen des Konzentrats begann das Produkt zu kristal lisieren. Das Konaentrat wurde mit 95'&-ii$em Äthanol verdünnt und ä nach dem Abschrecken in einem Eisbad wurde das Produkt filtriert und mit 95%-igem Äthanol gewaschen; Gewicht 1,8g. Das Piltrat wurde mit 95%-igem Äthanol weiter verdünnt, wobei weitere 2,3g Produkt erhalten wurden. Die feeiden Produktausbeuten wurden vereinigt, in einer kleinen Menge Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung leicht konzentriert und oit einem großen Volumen 95%-igen Äthanol verdünnt. Die anfängliche Ausbeute an Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat in der Kälte 16 Stunden lang gelagert, wobei nach 3-stündigem Trocknen bei 65⁰C im

i Vakuum über Phosphor pentoxyd o,9og Produkt erhalt on -.wurden, F ~ *

185-187°C Zersetzung. Das Produkt wurde zweimal aus einer läischun, von 95%-igem Äthanol und Wasser im V3rh^Liltnis 1:1 umkristallisiert; Gewicht o,
(C o,5 - In-HCl)₀

siert; Gewicht o,36g, F - 186-187⁰C Zersetzung, Ä7q⁴« -12o°

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BAD ORIGINAL

Analyse (Ci_o^₂ ^!i2°3^^:

ber>: Ö 57,7\ Ü 5,öl; N^- 13,5

gef.: C 47,29; H 6,79; B 11,21; H₂O 18,5 Die gefundenen Verte wurden für 18₉3°ό Nasser korrigiert:

C 57,9; H 5,33; N 13,7

Beispiel 17

7-^D- oc -Amino-(3~acetaαidphenylacetaaid27-cephalo3poran8αuΓe~ monohydrat. Kristalline Probe "* ,.

Il 1,64g kristalline 7-/δ-ο<-tert.-Butoxycarboxamid-O-acetamidphenylacetamid^-cephalosporans^ure wurden au 16 ml kalter (Eisbad) Trifluoreseigsäure gegeben. Die Lösung wurde tinter häufigem Wirbeln 15 Minuten lang bei 10-15⁰C gelagert und danach in 225 ml kalten wasserfreien Äther gegossen. Der niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Der Feststoff wurde zu einer Mischung von 1oo ml Wasser und 25 ml einer 25%-igen Lösung von Aoberlite LA-1-Harz (Acetatform) in Bfethylisobutylketon gegeben und die Mischung bei Baumtemperatur (24°) 2 Stunden gerührt. Die wässerige Hiase wurde

ν dreimal mit Methylisobutylketon gewaschen und auf ein geringes Volumen konzentriert, wobei ein kristallines JRrodukt erhalten wurde» Es wurde frisches Uethylisobutylketon zugegeben und die Kristallisation 1 Stunde lang fortschreiten gelassen. Das Produkt wurde filtriert und mit Kethylisobutylketon gewaschen, wobei nach dem Trocknen ic Vakuum über Phoephorpentoxyd o,95g

BAD ORIGINAL 209813/1675

kristallines 7-_f'D-<κ -Amino-O-acetamidphonylacetamidiJ-cephalosporansäurenonobycirat erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnet ischen ReEonanzspsktren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein»
Analyse (C₂₀H₂₂N₄O₇S H₃O):

ber.: C 49*99; H 5,o3; K 11,66
gef.: C 49,66; H 5,32; N 11,6o

Beispiel 18
D- t>c-Amino-2-nitropheny !essigsäure f

75g 2-Nitr.ophenylessigemure werden alt 1oog Thionylchlorid bei 60⁰C behandelt, worauf 23 el Bro« in Gegenwart τοη ultra* violettem Licht unter Erzielung von ctf-Broa-2-nitrophefiylglycin zugegeben wurden. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation ge reinigt. Das erhaltene «-Broasäureehlorid wird durch lasser su der Carbonsäure eersetzt, worauf die ^ristftllleation unter Bildung gereinigter oc-firom-2-nitropÜen7lee8iga4ure folgt·

Die <K~Brom-2-nitrophenyl688ig8Sure wird in flüeeige» * Ammoniak oder 12%-igem Ammoniak während einer Zeit bie ru 24 Stunden gelöst.

Das AiQQoniak wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Salzsaure auf einen pH-Wert von 4-5 eingeregelt· Das Produkt wird durch Filtrieren oder Extrahieren geeamaelt, durch Kristallisation gereinigt und durch in der chemischen Literatur beschriebene Arbeitsweisen in die d- und 1-Foroen zer-

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legt, d.h. d- oder 1-oi -Amino-2-nitrophenylessigsäure. Bette & Mayer, Ber„ 41, 2o73 (1^o8); Ingersoll & Adams, J.Aiaer.Chem.Soc. 47, 1168 (1925); Kuna, Ovakirinan und Levene, J.Biol.Chem.137, 334· (1941), Die vorstehende Arbeitsweise ist derjenigen vergleichbar, d-ie bei K.Heyns und H.Schlutz, Ann. 611, 4o (1958) beschrieben ist.

Beifpiel 19 D- ot -Acetaaid-2-nitrophenyleBsig8^?ittre

Eine Suspension von 1 Mol D- or-Atiino-2-nitrophenyleesi^säure In 1 Liter Wasser wird auf etwa OC abgekühlt und 1 Mol Natriumhydroxyd zur Herstellung einer Lösung zugegeben. 2 Mol Bssigsäureanhydrid werden in einem Anteil Ku der kräftig gerührten Lösung gegeben, die mittels eines Salz-Eis-Bades auf 0°-5°0 gekühlt wird. Eine sofortige Zugabe von 3 Mol Natriumhydroxyd in wässeriger Lösung erfolgt durch einen Tropftrichter. Man läßt die Temperatur auf etwa 25⁰C ansteigen» Die Lösung wird etwa 15 Minuten gerührt und dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von 95%-geim Äthanol und Waeser im Verhältnis 1:1 unter Bildung von D- d-Acetamid-2-nitrophenylessigsäure urakristallisiert«

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Ee LHj)JLeI ^ 2ρ_τ

Bai der Arbeitsweise von Beispiel 13 v/ird daa dort verwendete D-C(!:*-Acetar,id-4-riitropbenyXe;Ssip;3Uure durch ein äquiraolares Gewicht an D- of-Acotamid-S-nitrophenylessigsäure zur Herstellung von D- (tf-Acetamid-2-aminophenylessigsnure ersetzt.

Beispiel 21 D- y-»Amino-2-acetamidphen.ylessi^aäure ^

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 14· wird die dort verwendete D-^-Acetapid-^-aminophenylessigsäÜre durch ein äquimolares Gewicht an D-«( -Acetamid-^-aminophenylessigeäure zur Herstellung von D-c<-Amino-2~acetamidphenylessigsäure ersetzt.

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BAD

Claims

ο * σ ν

in welcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet, und der nlcht-toacischen pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der (a) Umsetzung eines gemischten Säureanhydrids der Formel

-C-O-O-X 0

R-C-HH Q- C - Q-O - CH_x
\ ^CH3

in welcher R ein (niederes)Alkyl und X -CCl* oder ein -©-(niederes )Alkyl bedeuten, oder eines funktioneilen Äquivalents dieses gemischten SSureanhydrids mit etwa o,2-1 Äquivalentteilen 7-Aminocephalosporansäure in einem inerten LSeungsaittel bei einer Temperatur unterhalb etwa O⁰C in Gegenwart einer milden

_ΛηΛΛΛΛ BAD ORIGINAL

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Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H-C-NH —-~' . KH ^ Il I S

C - CHoOCCH₃

COOH

in «elcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet; (b) Umsetzung dieser Zwiechenverbindung mit einem (Jberßohüß von etwa 4o-6o?o-iger wäe- eeriger Ameisensäure oder konzentrierter Trifluoressigsäure bei

ο ο

einer Temperatur von etwa -1ο bis 5° C eur Herstellung der gewünschten Verbindung,oder eines Salzes hiervon und gegebenenfalls der Umsetzung dieser Verbindung mit einem Überschuß Aceton bei einer Temperatur von etwa -2o° bis 5>°°C hei einem pH-Wert von etwa 5-9 in Abwesenheit von mehr als etwa 2o% Wasser zur Herstellung einer Verbindung der Formel

— \

J I_CH_ -^SX

χ I ι 1²S

₃ZNa₅ S V ^c-CH₂OC

COOH

in welcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet, oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salzes hiervon, urafeßt«

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2) Verfahren nach" Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als milde BaAe Triethylamin 'oder lyridin verwendet.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsstufa bei einer Temperatur unterhalb -25°C durchführt»

4) Verbindungen der Formel

/ V-GH-C-KH- CH—CH

Q /

R-C-IiH ^HH2

I I ■ s

N JO - CH₂OCCB₅ COOH

in welcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet, und die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon.

5) Verbindung der Formel

> y—V_

0 m C

CH-C- EH - CH—CH ^CH 0

• ii ι 2

CH₅-C-SH »°2 ₀.₀_έ ^C-CB "

ι
COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hiervon

209813/1675 IjW) original

^ Vl ...

6) Verbindung der For.n-il

o ,-—_%

CBU-C-HM--/ \ - GH _ ο - PiH ·■- Γίίΐ ClI

⁹ ν/ ' i

ο « σ —u σ - CH₂OCCH,

COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hiervon»

7) Verbindung der Formel

I ^\

CH - C - NH - CH CH

0 NH,

[j

NH-C-CH₃ 0 » C N JZ - CH₂OCCH₅

COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hiervon«

8) Verbindungen der Foriao!·.

C) - CH C

KN_x^ ^K -CH- CiI ^CH₂ ο

S^ v^ i ν ο - CH₀OCCH,

^rj3 3 0 ^s C ^

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BAD ORJGINÄL

in v/elcher R ein (niederes)Alfcyl bedeutet, und die phannazeutiöch brauchbaren, nitfht-toxischen Salze hiorvon.

9) Verbindung der Forrael

ff \ - CH —- G

OH^-C-

° Χ-' A i_ CH-CH

^l2

H₂C' ^CH, C N JJ · CHpOCCH,

ft "¹^v ^r *

0 ^*C^

COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hiervon.

1o) Verbindung der Formel

0 .
CH,-C-NH - ΓΛ - CH- S 0
η
— C \ CH - CH- —OB N₃ η \ 1 J 1
ΓΙ j I I - CH₂OCCH C — - N C Il
η

COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hiervon.

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BAD ORJQINAL

11) Verbindung der Formel

O
ft »

^ \ CH C ,

\.=γ ₀ _im .j— _ca—_Cii -_CII

Il I ^c ο

Hn^ ^r-V ^ *" C — CH^OCCH-»

O ^¹C ^

COOH

und die pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Salze hier-

von.

12) Verbindungen der Formel

fi V-CH- CO„H 0 AJ ' ²

in welcher R ein (niederes)Alkyl bedeutet.

13) P- c*-A:nino-4-acetamidphenylesnigsäure.

14) D- <X-Anino-3-acetaniidpheny!essigsäure.

15) D- oC-Amino-2-acetamidphenylessigsäure.

16) D-oC-Ataino-4--aminophenylessignäure und die Mineralsäuresalze hiervon.

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1?) D-d-Afflino-2~aminophcn7/lessi£8äure und die Mineralsäure salze hiervonc

18) Cie D- and L-Ieomere und racemische Mischung der Verbindung der Formel

r,—&

• CH - CO₀H NH

C-O

19) Die D- und L-Isomere und racemische Mieohung der Verbindung der Formel

NH

t V-CH-

₂ - t V-CH- CO₂H

NH

O- C

CH 3

2o) Die Verbindungen der Formel

o v ; ?^H

R-C-Nh *-^=s=s-' nh _nu

t Z

0«C - O - C - CH_x ι

CH₅

209813/1675 bad original

«Μ

21) D- Ca-^"2?t;* -Batoxycarbojranid—' -acefcamidphsnylesnigsäure,

22) D- cf-tert.-Butorycarboxamid-l'-aceoamidpheny!essigsäure. 25) D- ^-tert.-Eutoicycnrboxaaiid^-acetiaciidphenylessigsäure-

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BAD