DE2253801A1

DE2253801A1 - 2-(thiocarbonylamino)acetamidocephalosporansaeureverbindungen

Info

Publication number: DE2253801A1
Application number: DE2253801A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe Dietmar Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1971-11-04
Filing date: 1972-11-03
Publication date: 1973-05-10
Also published as: CH554898A; FR2158510A1; US3862941A; FR2158510B1; JPS4854097A; GB1415528A

Description

¹¹2- (Thiocarbonylamino) acetamidocephalosporansäureverbindungen"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Priorität: 4. November 1971 aus USA-Anmeldung 195 807

Die Erfindung betrifft neue antibakteriell wirksame Alpha-Thiocarbonylaminocephalosporansäureverbindungen, geeignete Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Wirkstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

ο s. ■

Il

_{R CH} c NH CH CH CH₂

1,

N C-CH_nX

0-R₂

COOR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, die Gruppe -CH₃-O-C-R₃ mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl für R₃, sowie ein salzbildendes Ion;

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R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, ungesättigtes Cycloniedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl, monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl oder ein monocyclisches heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Ringsystem mit Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglieder, jedoch nicht mehr als zwei anderen Atomen als Kohlenstoff im Ring;

R, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl, monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie es vorstehend definiert worden ist; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, das Radikal einer Stickstoffbase, ein quaternäres Ammoniumradikal oder
X und R zusammen eine Brückenbindung, welche in einem Lactonring dasKohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verknüpft, bedeuten.

Innerhalb jeder Gruppe der angegebenen Bedeutungen befinden sich bevorzugte Vertreter, welche durch folgende Bedeutungen für die angegebenen Symbole gekennzeichnet sind! R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Alkalimetall, insbesondere Was-

■I(l

serstoff, Methyl, Pivaloyloxymethyl, Kalium oder Natrium;

R. Phenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholino, Thienyl, Furyl, Oxyzolyl, Isoxyzolyl, Thiazolyl, insbesondere

Phenyl und ganz besonders bevorzugt: 1,4-Cyclohexadienyl;

R_ Phenyl oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl;

R, Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl.

Nachstehend seien die Bedeutungen der vorstehend angegebenen Gruppen, die durch die Symbole repräsentiert sind, näher erläutert. Diese Erläuterungen gelten für die gesamte Beschreibung.

Unter den Niedrigalkylgruppen sind zu verstehen gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit ein bis acht Kohlenstoffatomen in der Gruppe, also beispielsweise Methyl, Äthyls Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Die Niedrigalkenylgruppen sind monoungesättigte Kohlenwasserstoffradikale des gleichen Typs, jedoch sind diejenigen Vertreter, welche zwei bis vier Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt.

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Unter den Niedrigalkoxygruppen und Niedrigalkylthiogruppen sind zu verstehen Äthergruppen mit einer Niedrigalkylgruppe, so wie sie bereits definiert ist, und zwar verknüpft mit einem Sauerstoff oder einem.Schwefel/ also beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy,Isopropoxy, Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropyl oder dergleichen.

Unter den Cycloalkylgruppen sind solche cycloaliphatischen Gruppen zu verstehen, welche drei bis sieben Kohlenstoffatome im Ringsystem enthalten, also beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die Ringgruppen können auch Cycloalkenylgruppen und Cycloalkadieny!gruppen sein, und zwar des gleichen Typs, also beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl usw. Die Doppelbindung bzw. die Doppelbindungen können an verschiedenen Stellen sein. Ganz besonders bevorzugt ist ein Radikal wie es später noch genauer erläutert wird, nämlich die 1,4-Cyclohexydienylgruppe. Diese Gruppe kann auch einfach substituiert sein durch ein bis drei Gruppen wie Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy.

Bei den Arylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen einschließlich die einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung seien angegeben der Phenylring und einfach substituierte Phenylringe mit ein bis drei Substituenten (vorzugsweise nur einem Substituenten), und zwar Halogen (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen wie sie bereits oben definiert sind, Niedrigalkoxygruppen, Hydroxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy. Zur Erläuterung seien angegeben Phenyl, ο-, m- und p-Chlorphenyl, o-, m- und p-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,· 3,5-Dibromphenyl, o-, m- und p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl und p-Hydroxyphenyl.

Zu den Aralkylgruppen gehört auch die monocyclische carbocyclische Arylgruppe, welche an ein Niedrigalkyl gebunden ist, das bereits definiert wurde. Als Beispiele seien angeführt Benzyl, ο-, m- oder p-Chlorbenzyl, o-, m- oder p-Brombenzyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl, Phenethyl, p-Chlorphenethyl, 3,5-Diäthylbenzyl, 3,4,5-Trichlorbenzol und dergleichen.

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Die Niedrigalkanoyloxygruppen sowie die Aroyloxy- und Aralkanoyloxygruppen enthalten Acylgruppen von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale von niedrigen Fettsäuren mit Alkylradikalen des bereits definierten Typs. Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind beispielsweise Acetöxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen.

Die Aroyloxygruppen leiten sich von monocyclischen carbocyclischen Arylgruppen der beschriebenen Art ab. In gleicher Weise besteht auch die Aralkanoyloxygruppe aus monocyclischen carbocyclischen Arylen und Alkanoyloxyradikalen des beschriebenen Typs.

X, in Verbindung mit den Estergruppen die bereits erwähnt waren, repräsentiert das RAdikal eines Amins, also beispielsweise ein Alkylamin wie Methylamin, Äthylamln, Dimethylamin, Triäthylaminj es gehören dazu Aralkylamine wie Dibenzylamin, Pyridinium, 1-Chinolinium, 1-Picolinium usw.; die Symbole X und R können zusammen auch, wie es bereits angegeben worden ist, eine Brückenbindung darstellen, welche in einem Lactonring das Kohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbindet.

Bei den durch R. und R₂ repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich um monocyclische heterocyclische 5- bis 6-gliedrige Radikale (Wasserstoff nicht mitgezählt), wobei die Ringglieder aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff neben Kohlenstoff bestehen (jedoch nicht mehr als zwei Heteroatome), und die einfach substituierten Vertreter dieser Gruppe, so wie es bereits im Hinblick auf die Arylgruppen erläutert worden ist. Die heterocyclischen Radikale sind beispielsweise Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxyzolyl, Thiazolyl und dergleichen; die einfachen Substitutionen betreffen insbesondere Halogene und Niedrigalkyl (vorzugsweise Methyl und A'thyl) , Niedrigälkoxy (vorzugsweise Methoxy und Kthoxy), Phenyl und Hydroxyniedrlgalkyl (vorzugsweise Hydroxymthyl und Hydroxyäthyl).

Die salzbildenden Ionen können Metallionen sein, z.B. Aluminium, ferner Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkaliionen wie Kalzium oder Magnesium; zu den salzbildenden Ionen zählen aber auch die Aminsalζionen, so wie sie für diesen Zweck allgemein be-

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kannt sind, also beispielsweise Dibenzylamin, N,N-Dibenzy!Ethylendiamin, Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-Äthylpiperidin usw.

Bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine der drei nachfolgenden Formeln II, III und IV:

(II)

<^CH2>jT

Il

CH

NH I
C«S

o-_V

C —

NH CH-

/V

CH CH

2 (III)

N C-CH₂X

0OR

I I

Il

₃)-2 η

NH

C»S

0—R

NH CH CH

CH.

(IV)

C-CH₂X

COOR

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In diesen Formeln haben R und X die gleichen Bedeutungen, wie sie.; vorstehend bereits erläutert sind, jedoch ist für X Wasserstoff oder Acetoxy bevorzugt und für R 1st Wasserstoff oder Natrium bevorzugt.

Das in Formel II vorkommende Symbol R₄ ist Wasserstoff oder Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy, also Gruppen, wie sie vorstehend schon erläutert sind. In Formel III bedeutet R₅ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy, m bedeutet in diesen Formeln eine der Zahlen 1, 2 oder 3 und η eine der Zahlen O, 1, 2, 3 oder 4. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R₄ und R₅ jeweils Wasserstoff ist, und zwar insbesondere dann, wenn η 0 ist. R₃ ist vorzugsweise Niedrigalkyl oder Phenyl.

Die Verbindungen nach Formel I werden hergestellt durch Umsatz eines Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel V

NH-CH-CH CH₃

NH- C N C-CH₉X

COOR

mit einem Sauerstoffester oder einer Halogenthioameisensäure der Formel VI

R₂-O-C-hal

worin hai Halogen bedeutet, vorzugsweise Chlor.

Man führt diese Reaktion in einem wässrigen Medium durch, und zwar in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxyd oder Triäthylamin.

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Ein anderes Herstellungverfahren besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel V umzusetzen mit einer Thiocarbonylthioessigsäure der Formel VII

wobei als Lösungsmittel Methylenchlorid/ und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin verwendet wird.

Eine weitere andere Herstellungsmethode besteht darin, eine Verbindung der Formel VIII

?1

R-O-C-NH-CH-COOH (VIII)

* Il

oder ein aktiviertes Derivat derselben, zur Umsetzung zu bringen mit einer 7-Aminocephalosporansäureverbindung der FormelIX

* (IX)

.S

_{c N} C

COOR

unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend, bereits beschrieben sind,

Il

Wenn der Rest R als die AcyloxymethyIgruppe -CH₂-O-C-R₃ sein soll, dann kann diese Gruppe in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte eingefügt werden, und zwar entweder vor oder aber auch nach der Reaktion mit einer der Verbindungen gemäß Formeln VI oder VII, und zwar durch Behandlung mit einem oder auch mit zwei Mol eines HaIogenmethylesters der Formel X

hal-CH₂OCOR₄ (X)

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worin hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist; man führt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei etwa Zimmertemperatur oder darunter durch.

Die Ausgangsmaterialien entsprechend den Formeln VI, VII und VIII sind gut bekannt und leicht zugänglich durch die folgenden allgemeinen Verfahrensweisen:

a) R^OH + CS (hai)

R₀O-C-hai

säurebindendes

Mittel S

(VI)

b) , R_ONa + CS.
~ 2.

R-O-C-SNa
² ,I

R₂O-C-SNa + ClCH₂COOH S

\ R₂O-C-S-CH₂-COOH (VIl) S

c) R₂O-C-hai + R₁-CH-COOH S

, R₁-CH-COOH Base NH-C-OR₂ (VIII) ^S

d) R₀O-C-S-CH₀COOH + R₁-CH-COOH

Il S

NH,

DMF

R. -CH-COOH

NH-C-OR,

Il ' S

(viii)

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen des Schutzbegehrens gehören. Basische Salze bilden sich mit der Säurehälfte, wie es zuvor bereits erläutert worden ist/ wenn der durch R symbolisierte Rest Wasserstoff ist.

Es ist ersichtlich, daß einige der erfindungsgemäßen Substanzen in verschiedenen Zuständen der Solvatation vorkommen können und auch in verschiedenen isomeren oder optisch aktiven Formen auftreten. Die verschiedenen Zustandeformen und auch die Gemische daraus gehören ebenfalls in den Rahmen des Schutzbegehrens.

Normalerweise besitzen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, soweit sie in der D-Form vorliegen, eine höhere Wirksamkeit als die entsprechenden Verbindungen, welche in der L-Form oder der DL-Form vorliegen.

Weitere Einzelheiten der Herstellungsmöglichkeiten sind durch später folgende Beispiele erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit, und zwar sowohl gegen grampositive oder gramnegative Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Weise angewendet werden, d.h. z.B. bei der Reinigung und der Desinfektion; außerdem können sie zur Bekämpfung von Infektionen dienen, welche auf Einwirkung von Mikroorganismen, wie sie oben genannt sind, zurückgehen. Allgemein kann man sagen, daß die Verbindungen in ähnlicher Weise ausgenützt werden können, wie Cephalothin und. andere Cephalosporine. So kann beispielsweise eine Verbindung . der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon bei verschiedenen tierischen Arten in einer Menge benutzt werden, die bei 1 bis 200 mg pro kg pro Tag liegt, und zwar oral oder parenteral, als Einzeldosis oder in zwei bis vier täglich aufgeteilte Dosierungen, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen, beispielsweise mit 5,0 mg/kg/Tag bei Mäusen.

Orale Darreichung ergibt schnell hohe Blutspiegel, welche sich für verhältnismäßig lange Zeitdauer aufrecht erhalten.

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Bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon können in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere eingearbeitet werden; sie können auch als Injektionspräparat in einer sterilen wässrigen Flüssigkeit entsprechend Üblichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden. ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch in Reinigungsoder Desinfektionskompositionen verwenden/ beispielsweise zur Reinigung von Molkereien und MiIchbearbeitungsausrüstungen, und zwar in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 1 Gewichtsprozent der Verbindungen, entweder als Mischung, als Suspension oder auch als Lösung in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägermitteln zur Anwendung als Waschmittel oder als Sprühmittel.

Sie können auch als Nahrungsmittelzusatzstoffe bei der Tierfütterung nützlich sein.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Weitere Abwandlungen können auf ähnliche Weise durch geeignete Abwandlung der Ausgangsmaterialien durchführbar sein.

Beispiel 1

7-(D-2-((Phenoxythiocarbonyl)amino)-2-(1,4-cyclohexadlen-l-yl)-acetamido)-S-desacetoxycephalosporansäure und deren Kaliumsalz

1,85 g 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosproansäure werden in 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert und durch Zufügung von 0,75 ml Triäthylamin in Lösung gebracht. 25 ml Aceton werden hinzugefügt und die Lösung danach abgekühlt auf 0 bis 10°C. Eine Lösung von 0,95g Chlorameisensäure-O-phenylester wird tropfenweise unter Rühren bei dieser Temperatur hinzugesetzt und dabei der pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 8,2 aufrecht erhalten durch gleichzeitige Hinzufügung von Triäthylamin. Man rührt dann die Lösung noch während zusätzlicher 40 Minuten und verdünnt sie mit 150 ml Wasser. Diese Lösung wird über Äthylessigester ausgelaugt und bis auf einen pH-Wert von 2 mit Salzsäure angesäuert, wobei die Temperatur auf etwa 5°C gehalten wird. Die erhaltenen Flüssigkeitsschichten werden voneinander getrennt und die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äthylessigester ausge-

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schüttelt. Die zusammengefügten Essigesteraussüde werden mit etwas Wasser zweimal gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und in einem Drehverdampfer eingedampft.

Der ölige Rückstand wird mit Petroläther behandelt, bis er sich verfestigt; dann wird er unter Saugen abfiltriert. Dieses Rohprodukt wird durch Behandlung mit Äthyläther gereinigt und durch Filtration von unlöslichen Teilen befreit. Nach Einengung des Filtrats erhält man Kristalle, welche unter Saugen abfiltriert werden. Das Endprodukt, nämlich 7-(D-2-((Phenoxythiocarbonyl)amino)-2· (1,^-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-S-desacetoxycephalosporansäure, von dem man eine Ausbeute von 1,2 g erhält, beginnt bei 12O°C unter Zersetzung zu schmelzen. Dieses Verfahrensprodukt wird in etwas Essigester aufgelöst und mit 1,2 Mol einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Nach dem Zusatz von Äther scheidet sich das Kaliumsalz der Verbindung aus. Das Produkt, welches aus der Atmospäre 2" Mol Kristallwasser aufnimmt, schmilzt bei 1OO°C (unter Zersetzung).

Beispiel 2 *

7-(D-2-((Äthoxythiocarbonyl)amino)-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido) -3-desacetoxycephalosporansäure und deren Kaliumsalz

1,85 g (0,005 Mol) 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido )-3-desacetoxycephalosporansäure, 2,7 g (0,015 Mol) ((Äthoxythiocarbonyl) thio) essigsäure und 3,5 g (0,035 Mol) Triäthylamih in 100 ml Methylenchbrid werden während 20 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Drehverdampfer konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit Essigester ausgelaugt, auf 0 bis 10°C abgekühlt, mit 2N Salzsäure bis auf ein pH-Wert von 2 angesäuert. Die vereinigten Essigesterschichten werden abgetrennt und zweimalig mit Wasser gewaschen. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigester in einem Drehverdampfer entfernt.

Der Rückstand wird in etwas Essigester aufgenommen und klarfiltriert, das Filtrat wird mit etwa 600 ml Petroläther behandelt. Dabei entstandene Ausscheidungen werden abfiltriert und wiederum in gleichen Weise umgefällt. Man erhält 1,3 g der 7-(D-2-((Äthoxy-

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thiocarbonyl)amino)-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure/ welche in Methanol aufgelöst werden, dann mit 3 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Butanol behandelt werden. Nach der Hinzufügung von Äther scheidet sich das Kaliumsalz der vorstehend genannten Verbindung aus. Man erhält 1,3 g von diesem Kaliumsalz, welches bei Belassung in der Atmospäre daraus 2 Mol Kristallwasser aufnimmt. Das Produkt hat, solange es noch kein Kristallwasser aufgenommen hat, einen Schmelzpunkt von 20O⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

7-(D-2-((Methylthiocarbonyl)amino)-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido)-S-desacetoxycephalosporansäure mit deren Kaliumsalz

Man erhält die oben angegebene'Substanz durch die Verfahrensweise des Beispiels 2, wenn man für die dort benutzte ((Ä"thoxythiocarbonyl) -thio)essigsäure eine äquivalente Menge an dem ((Methoxythiocarbonyl)thio)essigsäure verwendet.

Beispiel 4

7-(D-2-((Phenoxythiocarbonyl)amino)-2-(1_y4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido)cephalosporansäure

Man erhält die oben angegebene Säure durch die Verfahrensweise von Beispiel 1, wenn man als Ausgangsmaterial 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)cephalosporansäure verwendet.

Beispiel 5

7-(D-2-((Äthoxythiocarbonyl)amino)-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido)cephalosporansäure

Man erhält oben genannte Substanz durch die Verfahrensweise von Beispiel 2 bei Verwendung von 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido)cephalosporansäure als Ausgangsmaterial·

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Beispiel 6

7-(D-2-((Phenocythiocarbonyl)amino)-2-pheny!acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Man erhältdurch die Verfahrensweise von Beispiel 1 oben genannte Substanz, wenn man 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-lyl)acetamido)cephalosporansäure als Ausgangsmaterial verwendet

Beispiel 7

7-(D-2-((Äthoxythiocarbonyl)amino)-2-pheny!acetamido)-cephalosporansäure

Man erhält nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 oben genannte Substanz, wenn man als Ausgangsmaterial 0,005 Mo! 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalospransäure verwendet.

Beispiel 8

7-(D-2-((Phenoxythiocarbonyl)amino)-3-phenylpropionamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Man erhält oben genannte Substanz nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, wenn man als Ausgangsmateria! 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-3-phenylpropionamido)-S-desacetoxycephalosporansäure verwendet.

Beispiel 9

7-(D-2-((Äthoxythiocarbonyl)amino)-3-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-propionamido)cephalosporansäure

Man erhält obige Substanz nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, wenn man als Ausgangsmaterial 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadien-l-yl) propionamido)cephalosporansäure verwendet.

Beispiel 10

7-(D-2-((Allyloxythiocarbonyl)amino)-2-pheny!acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Man erhält obige Substanz, wenn man bei der Verfahrensweise von Beispiel 2 als Ausgangsmaterialien äquivalente Mengen von 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure und ((Allyloxythiocarbonyl) thio) essigsäure verwendet.

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Beispiel 11 ,

7-(D-2-((Äthoxythiocarbonyl)amino-2-(4-methoxy-l,4-cyclohexadien-1-yl) acetamido-- S-desacetoxycephalosporansäure

Man erhält diese Verbindung durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 2 unter Verwendung von 0,005 Mol 7-(D-2-Amino-2-(4-methoxy-1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure .

Beispiele 12 bis 29

Die folgenden zusätzlichen Verfahrensprodukte mit jeweils den in Spalte B der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Formeln lassen sich gemäß Beispiel 2 herstellen, wenn man anstelle der dort verwendeten ((Äthoxythiocarbonyl)thio)essigsäure diejenige Säure einsetzt, welche in Spalte A der erwähnten Tabelle I angegeben ist und das 7-ADCA des Beispiels 2 verwendet, oder wenn man anstelle dessen die geeignete 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure verwendet:

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R--O-C-S-CH,,~COOH 2 (ι 2

R_n-CH-CO-NH-CH-

' ¹I

NH Λ_

C=S

0-R„

CH

N.

C-CH₂X

C-OR

O CD OO —.λ CD

Beispiele

18

19

CH.

C₂H₅

^C2^H5

C₂H₅

_CH,

'6

LL.

C₂H₅

12	CH₃	· CH₃	OC-CH (CH₃) ₂ O	H	CH₃	H
13	^C2^H5 *	H		C₃H₇	^C2^H5	^yridin
14	C₆H₅CH₂-	-^CH2		C₆H₅CH₂	^C6^H5^CH2-	OCOCH₃
15	, ^C2^H5	-CH₂		4-ClC₆H₄-	^C2^H5	OCHOCH₃
16	• ^C2^H5	H	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃-	^C2^H5	H
17	^C2^H5	H	3, 4, 5-(CH₃O)₃C₆H₂-	^C2^H5	OCOCH₃

OCOCH-

CCOCH,

Beispiel

20

21

22

co 23 co

Ιί 24 O)

25 26

27

20 29

C₂H₅

C₂H₅

^C2^H5

CH₂CH₂OC₂H₅ CHo

-CH₂OCH₃

CH₂SC₂H₅

C₂H₅

^C2^HS

C₂H₅

-CH₂OC-CH (CH₃) ₂

Na

CH₂O-C-CH (CH₃) ₂

N-

I I

^C6^H5

R.

C₂H₅

^C2^H5

C₂H₅

CH₂CH₂OC₂H₅

-CH	:₂och₃
CH₂	^SC2^H5
C₂H	5

OCOCH,

OCOCH.

OCOCH,

-OCOCH.

OCOCH.

crt co

Beispiele 30 bis 34

Die nachfolgenden zusätzlichen Verfahrensprodukte in Spalte B der nachfolgenden Tabelle II lassen sich herstellen, wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 1 durchführt und anstelle des dort verwendeten Chlorameisensäure-O-phenylesters als Ausgangsmaterial
diejenigen Substanzen anwendet, welche in Spalte A der Tabelle II entsprechend den in gewünschter Weise substituierten Verbindungen gemäß Formel V angegeben sind:

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(N

tu

U -

(N

W U

-U

to

ml

ο:

O U

W U-

W (N

! Il «

ί—U —O

	ro	PH	in	I	%	(N C	in	— - - "■	a
	X	+	a		X U	a
	8		VO		in	VO
	8 I		U		a VO	U
		C	(N		O	CM		m
		O	a		I fN	a		a
		+) Ü	8	a	8		VO
X	in	.3	O I	U	O	D
	W		I (N	in
	VO		a	a
	U		U	VO
		in	in	O	in
		X	a		a
CM		VO	VO		VO
		U	υ		U
		(N		(N
		X		ro
	I	U			in a If)
		η			W U
	W	a
	VO U η K U	VO
	<*	U
		(N
		,—»
		U CQ I ·<*	I in a IO
		η	O
			CN
			CO	a
			a U
		Pn	-CHi
	a	(U	>~u
		O	O	in
		4J	CN	a
		Ü Λ		vo
	in		V	U
(H	X
	VO
	α
		in	in
		a	a
		vo	vo
(N	O	U	O
PS	ro
f"» 0 »w
a.
«A	H	η
4)	η	ro
CU

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Beispiel 35 Injizierbares therapeutisches Mittel

Ein steriler Puder für Heilzwecke zur Anwendung als intramuskuläre Injektion wird aus folgenden Bestandteilen zur Einfüllung in 1.000 Fläschchen mit jeweils 250 mg Aktivsubstanzinhalt hergestellt:

(D-2-((Phenoxythiocarbonyl)-amino)-2-(l,4-cyclohexadien-l~yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure/ steril 250 g

. Lecithinpuder, steril 50 g

Natriumcarboxymethylcellulose, steril 20 g

Dieser sterile Puder wird aseptisch gemischt und in sterile Fläschchen eingefüllt/ welche versiegelt werden. Nach Hinzufügung von jeweils 1 ml Wasser ist der Inhalt der Fläschchen als Suspension für intramuskuläre Injektion geeignet.

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Claims

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen : Sq-35/H-74-P(195 807-H)

Datum : 3. November 1972

Patentansprüche

Neue 2-(Thiocarbonylamino)acetamidocephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel I

CH —

I
C«S

O-R,

CO NH

CH

CH

CH.

ι C-OR

(D

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, die Gruppe -CH₁₅-O-C-R., mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl für R_, sowie ein salzbildendes Ion;

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, ungesättigtes Cycloniedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl, monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl oder ein monocyclisches heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Ringsystem mit Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglieder, jedoch nicht mehr als zwei anderen Atomen als Kohlenstoff im Ring;

R„ Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl, monocyclisches carbocyclisches Arylniedrigalkyl oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie es vorstehend definiert worden ist; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy,Aralkanoyloxy, das Radikal einer Stickstoffbase, ein quaternäres Ammoniumradikal oder
X und R zusammen eine Brückenbindung, welche in einem Lactonring

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das Kohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verknüpft, bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel II

__ N C-CH₅X

COOR

worin X, R und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy ist, m die Bedeutung einer der Zahlen 1, 2 oder 3 und η die Bedeutung einer der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 haben»
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel III

C—-NH—CH —CH CH₂

j (HD

COOR

worin X, R und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Rc Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy, m eine der Zahlen 1, 2 oder 3 und η eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R, L und R₃ jeweils Wasserstoff sind, X Acetoxy und η 0 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R, R₂, R_& und X jeweils

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Wasserstoff sind und η Ο ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R, R₂ und R_ jeweils Wasserstoff sind und X Acetoxy sowie η O ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R, R₂, R und X jeweils Wasserstoff sind und η O ist.
8. Arzneimittelkomposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine der Verbindungen gemäß einem der vorangehenden Ansprüche als physiologisch wirksamen Bestandteil in physiologisch verträglichen Trägerstoffen aufweist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch

1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung einer der der beiden folgenden allgemeinen Formeln VI und VII

R -O-C-hal R₀-O-C-S-CH₀-COOH

s s

(VI) (VII)

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und hai Halogen bedeutet,

umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

COOR

worin R, R, und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind.

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10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII

fl

R₀O-C-NH-CH-COOH · (VIII)

*· Il

worin R und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder auch ein aktiviertes Derivat davon,, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

CH-CH CH₂ ·

C-CH X

COOR

worin R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

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