DE2208272A1 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Description
Beschreibung
Patentanmeldung Λ -Phospbracacetylpeni eil line und deren Salze
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Priorität: 22. Februar 1971, U.S.A. Nr. 117,730
Die Erfindung betrifft neue et-Phosphonoacety!penicilline und
deren Salze, ferner geeignete Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und die aus <J#n bakterizide Wirkung ausübenden
Verbindungen hergestellten Bakterienbekämpfungsmittel.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
I "CH.
P=O
CH CO NH CH CH
N CH
R2° 0R3 <f U-R
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, ein Salz bildendes Ion oder die Gruppe 9
- CH3-O-C-R4;
R. Wasserstoff, Aryl, Niedrigalkyl, Aralkyl oder eine heterocyclische
Gruppe;
209841/1174 ~2~
R2 und R3, die unter sich gleich oder auch unterschiedlich sein
können, jeweils Wasserstoff, ein salzbildendes Ion, Niedrigalkyl,
Aryl oder Aralkyl; und
R4 Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
R4 Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Von den vorstehend angegebenen Bedeutungen sind die folgenden
Vertreter bevorzugt; 0
R ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall oder -CH3-O-C-R4,
insbesondere Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder
Kalium;
Kalium;
R. ist vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl,
Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, insbesondere
aber Phenyl;
Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, insbesondere
aber Phenyl;
R2 und R3 sind bevorzugt jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
insbesondere aber Methyl oder Äthyl;
R4 ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder t-Butyl,
Wenn sowohl R2 als auch R3 Niedrigalkyl oder Aralkyl ist, bedeuten
R2 und R3 vorzugsweise gleichartige Gruppen.
Die verschiedenen durch die Symbole dargestellten Gruppen haben also beispielsweise die nachstehend angegebenen Bedeutungen und
diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung.
Die Niedrigalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der
Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.
Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.
Die Arylgruppen sind monocyclische carbocyclische Arylgruppen
einschließlich ihrer einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung sei angegeben, daß diese Radikale also den Phenylring und einfach substituierte Phenylringe darstellen, welche 1 bis
3 Substituenten (vorzugsweise nur einen Substituenten), wie beispielsweise eines der Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen, wie beispielsweise die vorstehend schon beschriebenen, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen der
einschließlich ihrer einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung sei angegeben, daß diese Radikale also den Phenylring und einfach substituierte Phenylringe darstellen, welche 1 bis
3 Substituenten (vorzugsweise nur einen Substituenten), wie beispielsweise eines der Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen, wie beispielsweise die vorstehend schon beschriebenen, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen der
20984 1/1174
bereits definierten Art in Verbindung mit einem Sauerstoff),
Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, di-Niedrigalkylamino und
dergleichen.
Im Falle der letzten 6 genannten Substituenten ist eine Substitution
nur an einer einzigen Stelle bevorzugt, nämlich in der Parastellung des Phenylrings. Als Beispiele sind zu nennen:
Phenyl} Ο-, m- und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenylj 3,4-Dichlorphenyl;
3,5-Dibromphenyl; o-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl;
3,4,5-Trimethoxyphenyl; p-Hydroxyphenyl; p-Cyanophenyl;
p-Carboxyphenyl; p-Dimethylamxnophenyl und dergleichen.
Zu den Aralkylgruppen gehören die monocyclische an ein niederes Alkyl gebundene Arylgruppe, deren Bedeutung bereits definiert ist.
Als Beispiele sind zu nennen: Benzyl; ο-, m- oder p-Chlorbenzyl;
o-, m- oder p-Brombenzyl; o-, m- oder p-Methylbenzyl; Phenetyl;
p-Chlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzyl; 3,4,5-Trichlorbenzyl und
dergleichen.
Bei den durch R. repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt
es sich um 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Radikale
(ausgenommen Wasserstoff), welche Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff im Ringsystem neben den Kohlenstoffatomen (nicht mehr
als 2 Heteroatome) enthalten; und die Vertreter dieser Gruppe können einfach substituiert sein, wie es vorstehend in Bezug auf
die Arylgruppen bereits geschildert ist.
Beispiele für die heterocyclischen Radikale sind: Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl und dergleichen. Hinzu kommen die einfach substituierten Vertreter, insbesondere die mit einem Halogen, niedrigem Alkyl
(vor allem Methyl und Äthyl) , niedrigem Alkoxy (voi?allem Methoxy
und Äthoxy), Phenyl und Hydroxy-niedrigalkyl (vor allem Hydroxymethyl
und Hydroxyäthyl) substituierten Vertreter.
Die durch R, R2 und R- repräsentierten salzbildenden Ionen können
Metallionen sein, d.h. also beispielsweise Aluminium, Alkalimetallionen (wie Natrium oder Kalium), Erdalkalimetallionen (wie Kalzium
2 0 9 Γ /. 1 / 1 1 7 /, -4-
oder Magnesium) oder ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl fUr
solche Zwecke bekannt sind; genannt seien: Dibenzylamin; N,N-Dibenzyläthylendiamini Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-Xthylplperidin usw.
Die erfindungsgemäßen neuen «.-Phosphonoacety!penicilline lassen
sich zweckmäßig herstellen durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder von Derivaten davon, beispielsweise einem Salz oder
einem Ester der Formel XI
NH2
J-1"
(H)
COOR
R1-CH-COOH
P=O
R2O OR
oder einem *-Phosponoacetylhalogenid der Formel IV
R-CH-COX
P=O (IV)
R2O
2 0 Π : \h 1 / 1 ί 7 /,
entweder mit einer « -Phosponoesslgsaure der Formel III I
oder einem aktivierten Derivat der Fo-raal IZZ1 Σώ disssa Form@la
bedeutet X Halogen, und zwar vorzugwaise Cliloi* odsr Brcair nnä. ctis
anderen Symbole haben die bereite aagsgsbsnsa Bsäemteagsn.
Die zuvor erwähnten aktivierten Derivats stallst Josispi-slst-yslss cilS
Reaktionsprodukte mit einem anhydridbiläencian Eeagestp wie Äthylchloroformat,
Benzoylchlorid, Pivaloylchloriö usw., oder mit BIs-Imidazolcarbonyl,
Dicyclohexylcarbodiisid- p-lütropasnol oder
dergleichen.
Die Reaktion zwischen 6-Aminopeniciliansäura und der <£ -Phosphono
essigsäure kann beispielsweise dadurch ausgeführt werdeny elaß n&a.ii
letztere in einem inerten organischen Lösungsmittel anflos-c oder
suspendiert, also beispielsweise in Chloroform Methyiencfeloridf
Dioxan, Benzol oder dergleichen, und dann bei stvja Sii
tur oder darunter in einer etwa äquimolarsn Mangs sin
bildendes Reagent hinzusetzt, d.ii* also uthyiehlorofomst,
Benzoylchlorid und dergleichen; verwendbar sind a.uoh andere aktivierende Verbindungen, wie Dicyclohexylcarboäiimid^ ΐΐΏ-d swar zw
sammen mit einem salzbildenden organischen basischen Stoff 3 wie
beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, worauf
dann, nach einem geeigneten zeitlichen Abstand., der Susatz von ■
6-Aminopenicillansäure oder deren Derivaten folgt. Das Reaktionsprodukt
wird dann durch konventionelle Verfahrensweisen isoliert 9
also durch Konzentration oder Abdampfen des Lösungsmittelso
Das Säurehalogenid der Formel IV oder ein aktiviertes Derivat
des beschriebenen Typs in einem dsr erwähnten organischen Lösungs
mittel kann mit einem etwa äquimolaren Anteil tier S-&sainopenicillansäure
oder einem Derivat derse.Iben behandelt werdea^ n&ä swar
in Gegenwart einer Alkylaminbase wie Triltfeflaaia.
Wenn R die Acy loxyme thy !gruppe -.ti -Ji- -"L. ί~"·,Ί dasa Isaiin dies®
Gruppe in die 6-AminopenicilIai:s ^-z'-" " ' z." ,-;sSs:r -or oö@r a^
nach der Reaktion mit der ei -Phc "*"'" r«^,^5· "^- -saaz" dl3r©a Εοΐ,
genid durch Behandlung mit ame^t -d?" ·~" n ' hlol si:^3S Halsc;
methylesters der Formel V
HaI-CrInOCOR, ' f¥}
2098 42I/Iin
worin Hal Halogen bedeutet, vorzugweise aiso chlor oder Brom; man
führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durch,
also beispielsweise in Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder
dergleichen, und zv/ar bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.
Wenn sowohl R~ als auch R3 eine Aralkylgruppe in einer Verbindung der
Formel I darstellen, dann erhält man durch Reduktion mit Wasserstoff
in Gegenwart von Palladium-Kohle ein Produkt, bei dem R_ und R3 jeweils
Wasserstoff darstellen; diese Reaktion eröffnet also einen anderen Weg zu den Produkten dieser Struktur.
Die für die Herstellung benötigten *-Phosphonoessigsäure und SMurehalogenide
der Formeln III und IV können nach der folgenden allgemeinen Methode (R2 und R3 sind hier nicht Wasserstoff) hergestellt werden
U | (R | / R2O |
^OR | 20)\ | 3 | Butyl-lithium | |
(R | n\ ρ | 2°»^ | C02 | ||||
R1CH2X H- | / | (R | 2 3 |
||||
^ OR ^- OR |
|||||||
( I R1-CH2-I |
D | 3 | |||||
2) | |||||||
\ | R-CH-COOH | ||||||
P=O |
(III)
OH
(Alkali;
(Alkali;
R-CH-COOH
P=O
OH
(Säure)
R1-CH-COOH
OH OH
2 0 9 f; I 1 / 1 1 7 A
Das Säurehalogenid wird aus der Säure durch die üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Im vorstehenden Schema der Verfahrensstufen bedeutet X Halogen,
vorzugsweise Chlor und Brom, und R. sowie R- sind Niedrigalkyl
oder Aralkyl. Nähere Einzelheiten werden in den später wiedergegebenen Beispielen 1 bis 3 geschildert.
Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung der Zwischenprodukte,
die dann, wenn R. Niedrigalkyl oder Aralkyl ist, von besonderem
Interesse 1st, verläuft nach folgendem Schema:
CH2-COOR4
1) Base
2)
R1-CH-COOR4
R2O
P=O
OR,
worin R., R-/ R3 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie vorstehend bereits beschrieben sind und worin R. Wasserstoff oder
Niedrigalkyl ist.
CH- COOR,
R,-CH-COOR. 1 , 4
P=O
OR,
H2O
Rückflußkocften
R1 -CH-COOIi
1 1
^P=O
HO OH
worin X Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und R., R-, R- und
R. jeweils eine der vorstehend bereits wiedergegebenen Bedeutungen
besitzen.
2 0 s; ' 1 /1 ■■ ν h
Wenn R„ und R- im Produkt unterschiedlich sind, ist es vorzuziehen,
bei den vorstehend angegebenen Synthesewegen mit einer solchen
Verbindung als Ausgangsmaterial zu arbeiten, bei dem R, und R-die gleiche Bedeutung haben, dann die R--Gruppe durch Wasserstoff
zu ersetzen und schließlich nach einer der oben angegebenen Verfahrensweisen zu arbeiten, worauf man die Wasserstoffgruppe mit
dem gewünschten Alkohol oder Alkoholderivat (z.B. also dem Tosylat des Alkohols) , der die gewünschte R^-Gruppe enthält, zurückver- ;i
estert.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten
Zwischenprodukte lassen sich auch durch die Methode herstellen, welche von Kreuzkamp e"t;al., Archiv der Pharmazie 294/66, Seiten
49-56 (1961) und auch durch Blicke et al., Journ. Org. Chem. 29,
2036 (1964) beschrieben worden sind. Vergleiche auch Kosolapoff, "Organophosphorus Compounds," (Wiley & Sons, New York), Seiten
121-162 (1950).
Weitere Verfahrenseinzelheiten werden in den erläuternden Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an
antibakterieller Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella
schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris,
Escherichia coil und Streptococcus pyogenes. Sie können als antibakterielle Wirkstoffe auch prophylaktisch verwendet werden, bei
spielsweise in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln oder auch in anderer Weise zur Bekämpfung von Infektionen durch JWiftroorganismen
der oben genannten Art. Ganz allgemein kann man sagen, daß die Benutzung in einer ähnlichen Weise erfolgen kann, wie bei
Penicillin G und anderen Penicillinarten. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches
Salz derselben bei verschiedensten Tierarten auch oral oder parenteral geben, und zwar in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg
pro Tag, sei es als Einzeldosis oder auch aufgeteilt auf zwei bis 4 Teildosierungen, um Infektionen bakteriellen Charakters zu bekämpfen,
also beispielsweise mit 5,0 mg/kg bei Mäusen.
2 0 9 Π L 1 / 1 1 7L
-9-
Mit den oralen Darreichungsweisen erhält man schnell einen hohen Bl,utspiegel, der für verhältnismäßig lange Dauer aufrechterhalten
bleibt.
Bei oralen Dosierungenformen wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren
oder auch in der injizierbaren Form in einer sterilen wässrigen Lösung gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis können bis zu
etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben untergebracht werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ebenso auch in einem Reinigungs- oder Desinfektionsmittel einsetzen, also beispielsweise
Mittel zur Reinigung von Milchläden oder Molkereiausrüstungen, und zwar zweckmäßig in einer Konzentration von etwa
0,01 bis 1 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
sei es nun suspendiert oder auch gelöst in einem üblichen inerten
trocknen oder wässrigen Trägermaterial, welches sich als Waschfür
mittel oder auch als Spray eignet. Auch/die Verwendung als Futtermittelzusatz
für die Tierfütterung können sie sich als nützlich erweisen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern; es versteht
sich, daß weitere Vertreter sich auf gleiche Weise herstellen lassen, wenn man geeignete Substitution der Ausgangsmaterialien
vornimmt.
170,8 g einer 15 %igen Lösung von Butyllithium in Hexan werden unter einer Schicht von Stickstoffgas aui -600C gekühlt. Bei dieser
Temperatur fügt man tropfenweise (während einer Zeitdauer von etwa 2 Stunden) eine Lösung von 91,3 g Benzylphosphonsäurediäthylester
in 1,14 Ltr. vollständig trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Das Gemisch wird während 15 Minuten weiter gerührt und dann während
2 Stunden bei -60°C eine verhältnismäßig langsame Einleitung von Kohlendioxyd vorgenommen, worauf das Gemisch über Nacht stehengelassen
wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser behandelt. Das wässrige Gemisch
v/ird dreimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt. Nach dem Ein-
2 0 9 Π U 1 / 1 1 7
-10-
engen der Ätherextrakte erhält man 54 g eines Rückstandes, der
im wesentlichen aus dem Ausgangsmaterial, also Benzylphosphonsäurediäthylester besteht. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure
stark angesäuert (pH: 0,5), danach mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, worauf die vereinigten ätherischen Extrakte mit
destilliertem Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet werden. Nach dem Einengen erhält man 58,8 g eines zähen
Sirups, der mit Petroläther durchgearbeitet und dann im Kühlschrank gehalten wird. Das Produkt kristallisiert nach diesem
übernachten im Eisschrank aus. Es wird in etwas Benzol gelöst, die Lösung wird abfiltriert und dann sorgfältig mit Petroläther
behandelt. Die Kristalle, die sich dabei bilden, werden unter Sagen abfiltriert und getrocknet. Man erhält 35,2 g et -Phosphonophenylessigsäure
als Ρ,Ρ-Diäthylester, Schmelzpunkt 71 bis 74°C.
Wenn man bei der vorstehend angegebenen Verfahrensweise als Ausgangsmaterial
Benzylphosphonsäuredibenzylester verwendet, erhält man oc-Phosphonophenylessigsäure in Form des P,P-Dibenzylesters,
Schmelzpunkt 124 bis 126°C.
Die nachstehende Herstellung des Benzylphosphonsäurediäthylesters
stellt eine allgemein brauchbare Methode dar. Eine Lösung von 16,6 g Triäthylphosphit und 0,10 Mol.eines substituierten Benzylchlorids
in 100 ml Dimethoxyäthan wird während etwa 1,5 Stunden
am Rückfluß zum Sieden gebracht. Die Abdampfung des Lösungsmittels führt zur Abscheidung des Produktes. Der rohe Ester wird durch
Destillation bei vermindertem Druck gereinigt. Bei Austausch des Triäthylphosphits durch Tribenzylphosphit erhält man Benzylphosphonsäuredibenzy
lester .
2,7g (0,01 Mol) an <* -Phosponopheny!essigsäure - P,P-Diäthylester
und 25 ml 2N Natriumhydroxidlösung (0,05 Mol) werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen säuert man auf pH 0,5 mit
2N Salzsäure an und schüttelt das Gemisch mit Methylenchlorid. Nach der Abdampfung des Methylenchlorids erhält man <* -Phosphonophenylessig,
P-Monoäthylester in Form eines Syrups.
-11-
2 0 9 Π L 1 / 1 1 7 4
«^-Phosphonophenylessig, P-Monobenzylester wird in gleicher Weise
erhalten aus << -Phosphonophenylessig-P,P-Dibenzylester.
13,6 g <A -Phosphonophenylessig-P,P-Diäthylester und 100 ml konzentrierte Salzsäure werden während 8 Stunden am Rückfluß gekocht.
Man verdampft die Salzsäure in einem Drehverdampfer und löst den öligen Rückstand in Wasser auf, welches man wiederum abdampft.
Das ölige Produkt (11 g) verfestigt sich darauf.
Der feste Rückstand wird in 20 ml Isopropanol gelöst, die Lösung
wird filtriert und auf etwa 15 ml eingeengt. Nach Zusatz von Benzol erhält man als Kristallisat 9,8 g «* -Phosphonopheny!essigsäure; Schmelzpunkt 177 bis 179°C.
Das gleiche Produkt erhält man durch folgende andersartige Verfahrensweise :
163,9 g Chlorphenylessigsäureäthylester und 154 ml Triäthylphosphit
werden für eine Dauer von 10 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Pro dukt wird bei vermindertem Druck abdestilliert, worauf man 181 g
<x -Phosphonophenylessigsäuretriäthylester von einem Siedepunkt
bei 0,3 mm Hg von 158 bis 159°C erhält. Dieses Produkt wird mit wässriger Salzsäure während einer Stunde am Rückfluß gekocht,
wodurch man das Rohprodukt erhält, welches wie vorstehend beschrieben reinigt.
2,72 g (0,01 Mo!) y -Phosphonophenylessig-P,P-Diäthylester werden
in. 40 ml Chloroform aufgelöst und mit 2,06 g Dicyclohexylcarboäiimid
behandelt.
Die Lösung wird mit einem Gemisch vereinigt t welches aus 2,16 g
G-Aminopenicillansäure (6-APA), 40 ml absolutem Chloroform und
1,38 g Triethylamin hergestellt worden ist;- man rührt dieses Gemisch während 30 Minuten vor der Vereinigung mit eier eingangs erwähnten
Lösung. Dieses Gemisch wird dann über Macht bei etwa
15 C gerührt, worauf die sich daraus abscheidenden Feststoffe
2 0Γ. Γ L 1 / 1 : 1 ι,
„12-
welche im wesentlichen aus Dicyclohexylharnstoff bestehen, durch
Filtrieren unter Saugen abgetrennt werden. Das Lösungsmittel wird aus dem FiItrat bei Zimmertemperatur abgedampft. Der ölige
Rückstand, nämlich 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamido)-penicillansäure-P,P-diäthylester
wird in 20 ml Methanol gelöst und diese
Lösung wird mit 7,5 ml einer 1,7 N Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Butanol behandelt; man erhält dabei 2,2,g 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamidoJpenicillansäure-P^-diäthylester
als Kaliumsalz.
Um dieses Produkt zu reinigen und noch eine geringe Menge von 6-Aminopenicillansäure zurückzugewinnen, wird das Salz in etwas
Wasser gelöst, dann mit Äther umgelöst und mit Zitronensäure bei O0C unter Rühren angesäuert. Die Schichten werden getrennt,
die wässrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, dann mit
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Syrup wird in Methanol aufgelöst, dann mit in
n-Butanol gelöstem Kaliumäthylhexanoat versetzt, worauf das gereinigte
Salz bei Zusatz von Äther unter Rühren ausgeschieden wird, Schmelzpunkt 118 C.
Bei Verwendung des Monoäthylesters, oder auch des Monobenzylesters
bzw. Dibenzylesters in den Beispielen 1 und 2 erhält man jeweils den Monoäthylester, den Monobenzylester oder auch den
Dibenzylester von 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamido)penicillansäure.
In der nachfolgenden Tabelle sind eine Reihe von auf gleiche Weise erhältlichen zusätzlichen Verbindungen angegeben, wobei
in der Tabelle auf der rechten Seite die unter Benutzung der Verfahrensweise des Beispiels 4 herzustellenden Endprodukte
ersichtlich sind und jeweils auf der Innren Seite der Tabelle
die dafür notwendigen Ausgangsmaterialien aufgeführt sind.
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N(C2H5J3
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6 D
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Claims (11)
- Patentansprüche\). * -Phosponoacetylpenicilline und deren Salze gemäß der allgemeinen Formel I
τ? I OR3 - ... "KTTT A I
Nv"3 κι viii - j^"3 /
R2O.0 C-OR
Il
0worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, die Gruppe -CH^-O-C-R-oder ein salzbildendes Ion,R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, ein monocycllsches carbocyclisches Aryl oder ein monocyclisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder mit 6 Gliedern im Ringsystem, welche aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bestehen, jedoch nicht mehralsSfketeroatome enthalten,R2 und R3 jeweils Wasserstoff, ein Metallion, ein Aminsalzion, Niedrigalkyl, ein monocyclisches carbocyclisches Aryl oderAralkyl undR4 Niedrigalkyl, ein monocyclisches carbocyclisches Aryl oderAralkyl ist. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Phenyl ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R_ und R3 jeweils Niedrigalkyl sind,
- 4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R- jeweils ein Alkalimetallion bedeuten.2 0 9 f: Λ 1 / 1 1 7 U
- 5. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 Wasserstoff und R-Niedrigalkyl bedeuten.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 und R. jeweils ein Phenylniedrigalkyl bedeuten.
- 7. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 Phenylniedrigalkyl und R3 Wasserstoff ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff, R, Phenyl, R2 und R3 jeweilB Äthyl bedeuten.
- 9. Alkalimetallsatz der Verbindung geraäB Anspruch 8.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. Phenyl und R, R2 und R3 jeweils Alkalimetallen sind.
- 11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel, dadurch gekennzeiphnet, daß man 6-Aminopenicillansäure der Formel IINH2 SS /~"3CH,CH, (II)COORworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer d -Phosphonoessigs&ure der Formel IIIR, -CH-COOH1IP=0 (III)R2O OR3oder eines aktivierten Derivate derselben, worin R., R2 und R-die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt./1174
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