DE2208272A1 - - Google Patents

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DE2208272A1
DE2208272A1 DE19722208272 DE2208272A DE2208272A1 DE 2208272 A1 DE2208272 A1 DE 2208272A1 DE 19722208272 DE19722208272 DE 19722208272 DE 2208272 A DE2208272 A DE 2208272A DE 2208272 A1 DE2208272 A1 DE 2208272A1
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aralkyl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Description

Beschreibung
Patentanmeldung Λ -Phospbracacetylpeni eil line und deren Salze
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Priorität: 22. Februar 1971, U.S.A. Nr. 117,730
Die Erfindung betrifft neue et-Phosphonoacety!penicilline und deren Salze, ferner geeignete Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und die aus <J#n bakterizide Wirkung ausübenden Verbindungen hergestellten Bakterienbekämpfungsmittel.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
I "CH.
P=O
CH CO NH CH CH
N CH
R2° 0R3 <f U-R
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, ein Salz bildendes Ion oder die Gruppe 9
- CH3-O-C-R4;
R. Wasserstoff, Aryl, Niedrigalkyl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe;
209841/1174 ~2~
R2 und R3, die unter sich gleich oder auch unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, ein salzbildendes Ion, Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl; und
R4 Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Von den vorstehend angegebenen Bedeutungen sind die folgenden
Vertreter bevorzugt; 0
R ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall oder -CH3-O-C-R4,
insbesondere Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder
Kalium;
R. ist vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl,
Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, insbesondere
aber Phenyl;
R2 und R3 sind bevorzugt jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere aber Methyl oder Äthyl;
R4 ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder t-Butyl, Wenn sowohl R2 als auch R3 Niedrigalkyl oder Aralkyl ist, bedeuten R2 und R3 vorzugsweise gleichartige Gruppen.
Die verschiedenen durch die Symbole dargestellten Gruppen haben also beispielsweise die nachstehend angegebenen Bedeutungen und diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung.
Die Niedrigalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der
Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.
Die Arylgruppen sind monocyclische carbocyclische Arylgruppen
einschließlich ihrer einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung sei angegeben, daß diese Radikale also den Phenylring und einfach substituierte Phenylringe darstellen, welche 1 bis
3 Substituenten (vorzugsweise nur einen Substituenten), wie beispielsweise eines der Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen, wie beispielsweise die vorstehend schon beschriebenen, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen der
20984 1/1174
bereits definierten Art in Verbindung mit einem Sauerstoff), Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, di-Niedrigalkylamino und dergleichen.
Im Falle der letzten 6 genannten Substituenten ist eine Substitution nur an einer einzigen Stelle bevorzugt, nämlich in der Parastellung des Phenylrings. Als Beispiele sind zu nennen: Phenyl} Ο-, m- und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenylj 3,4-Dichlorphenyl; 3,5-Dibromphenyl; o-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl; 3,4,5-Trimethoxyphenyl; p-Hydroxyphenyl; p-Cyanophenyl; p-Carboxyphenyl; p-Dimethylamxnophenyl und dergleichen.
Zu den Aralkylgruppen gehören die monocyclische an ein niederes Alkyl gebundene Arylgruppe, deren Bedeutung bereits definiert ist. Als Beispiele sind zu nennen: Benzyl; ο-, m- oder p-Chlorbenzyl; o-, m- oder p-Brombenzyl; o-, m- oder p-Methylbenzyl; Phenetyl; p-Chlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzyl; 3,4,5-Trichlorbenzyl und dergleichen.
Bei den durch R. repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich um 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Radikale (ausgenommen Wasserstoff), welche Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff im Ringsystem neben den Kohlenstoffatomen (nicht mehr als 2 Heteroatome) enthalten; und die Vertreter dieser Gruppe können einfach substituiert sein, wie es vorstehend in Bezug auf die Arylgruppen bereits geschildert ist.
Beispiele für die heterocyclischen Radikale sind: Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und dergleichen. Hinzu kommen die einfach substituierten Vertreter, insbesondere die mit einem Halogen, niedrigem Alkyl (vor allem Methyl und Äthyl) , niedrigem Alkoxy (voi?allem Methoxy und Äthoxy), Phenyl und Hydroxy-niedrigalkyl (vor allem Hydroxymethyl und Hydroxyäthyl) substituierten Vertreter.
Die durch R, R2 und R- repräsentierten salzbildenden Ionen können Metallionen sein, d.h. also beispielsweise Aluminium, Alkalimetallionen (wie Natrium oder Kalium), Erdalkalimetallionen (wie Kalzium
2 0 9 Γ /. 1 / 1 1 7 /, -4-
oder Magnesium) oder ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl fUr solche Zwecke bekannt sind; genannt seien: Dibenzylamin; N,N-Dibenzyläthylendiamini Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-Xthylplperidin usw.
Die erfindungsgemäßen neuen «.-Phosphonoacety!penicilline lassen sich zweckmäßig herstellen durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder von Derivaten davon, beispielsweise einem Salz oder einem Ester der Formel XI
NH2
J-1"
(H)
COOR
R1-CH-COOH P=O
R2O OR
oder einem *-Phosponoacetylhalogenid der Formel IV
R-CH-COX
P=O (IV)
R2O
2 0 Π : \h 1 / 1 ί 7 /,
entweder mit einer « -Phosponoesslgsaure der Formel III I
oder einem aktivierten Derivat der Fo-raal IZZ1 Σώ disssa Form@la bedeutet X Halogen, und zwar vorzugwaise Cliloi* odsr Brcair nnä. ctis anderen Symbole haben die bereite aagsgsbsnsa Bsäemteagsn.
Die zuvor erwähnten aktivierten Derivats stallst Josispi-slst-yslss cilS Reaktionsprodukte mit einem anhydridbiläencian Eeagestp wie Äthylchloroformat, Benzoylchlorid, Pivaloylchloriö usw., oder mit BIs-Imidazolcarbonyl, Dicyclohexylcarbodiisid- p-lütropasnol oder dergleichen.
Die Reaktion zwischen 6-Aminopeniciliansäura und der <£ -Phosphono essigsäure kann beispielsweise dadurch ausgeführt werdeny elaß n&a.ii letztere in einem inerten organischen Lösungsmittel anflos-c oder suspendiert, also beispielsweise in Chloroform Methyiencfeloridf Dioxan, Benzol oder dergleichen, und dann bei stvja Sii tur oder darunter in einer etwa äquimolarsn Mangs sin bildendes Reagent hinzusetzt, d.ii* also uthyiehlorofomst, Benzoylchlorid und dergleichen; verwendbar sind a.uoh andere aktivierende Verbindungen, wie Dicyclohexylcarboäiimid^ ΐΐΏ-d swar zw sammen mit einem salzbildenden organischen basischen Stoff 3 wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, worauf dann, nach einem geeigneten zeitlichen Abstand., der Susatz von ■ 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivaten folgt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch konventionelle Verfahrensweisen isoliert 9 also durch Konzentration oder Abdampfen des Lösungsmittelso
Das Säurehalogenid der Formel IV oder ein aktiviertes Derivat des beschriebenen Typs in einem dsr erwähnten organischen Lösungs mittel kann mit einem etwa äquimolaren Anteil tier S-&sainopenicillansäure oder einem Derivat derse.Iben behandelt werdea^ n&ä swar in Gegenwart einer Alkylaminbase wie Triltfeflaaia.
Wenn R die Acy loxyme thy !gruppe -.ti -Ji- -"L. ί~"·,Ί dasa Isaiin dies®
Gruppe in die 6-AminopenicilIai:s ^-z'-" " ' z." ,-;sSs:r -or oö@r a^
nach der Reaktion mit der ei -Phc "*"'" r«^,^5· "^- -saaz" dl3r©a Εοΐ,
genid durch Behandlung mit ame^t -d?" ·~" n ' hlol si:^3S Halsc; methylesters der Formel V
HaI-CrInOCOR, ' f¥}
2098 42I/Iin
worin Hal Halogen bedeutet, vorzugweise aiso chlor oder Brom; man führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durch, also beispielsweise in Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen, und zv/ar bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.
Wenn sowohl R~ als auch R3 eine Aralkylgruppe in einer Verbindung der Formel I darstellen, dann erhält man durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle ein Produkt, bei dem R_ und R3 jeweils Wasserstoff darstellen; diese Reaktion eröffnet also einen anderen Weg zu den Produkten dieser Struktur.
Die für die Herstellung benötigten *-Phosphonoessigsäure und SMurehalogenide der Formeln III und IV können nach der folgenden allgemeinen Methode (R2 und R3 sind hier nicht Wasserstoff) hergestellt werden
U (R /
R2O		 ^OR 20)\ 3 Butyl-lithium
(R n\ ρ 2°»^ C02
R1CH2X H- / (R 2
3
^ OR
^- OR
(
I
R1-CH2-I		 D 3
2)
\ R-CH-COOH
P=O
(III)
OH
(Alkali;
R-CH-COOH
P=O
OH
(Säure)
R1-CH-COOH
OH OH
2 0 9 f; I 1 / 1 1 7 A
Das Säurehalogenid wird aus der Säure durch die üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Im vorstehenden Schema der Verfahrensstufen bedeutet X Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, und R. sowie R- sind Niedrigalkyl oder Aralkyl. Nähere Einzelheiten werden in den später wiedergegebenen Beispielen 1 bis 3 geschildert.
Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung der Zwischenprodukte, die dann, wenn R. Niedrigalkyl oder Aralkyl ist, von besonderem Interesse 1st, verläuft nach folgendem Schema:
CH2-COOR4
1) Base
2)
R1-CH-COOR4
R2O
P=O
OR,
worin R., R-/ R3 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie vorstehend bereits beschrieben sind und worin R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
Eine weitere alternative Methode verläuft nach folgendem Schema;
CH- COOR,
R,-CH-COOR. 1 , 4
P=O
OR,
H2O
Rückflußkocften
R1 -CH-COOIi
1 1
^P=O
HO OH
worin X Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und R., R-, R- und R. jeweils eine der vorstehend bereits wiedergegebenen Bedeutungen besitzen.
2 0 s; ' 1 /1 ■■ ν h
Wenn R„ und R- im Produkt unterschiedlich sind, ist es vorzuziehen, bei den vorstehend angegebenen Synthesewegen mit einer solchen Verbindung als Ausgangsmaterial zu arbeiten, bei dem R, und R-die gleiche Bedeutung haben, dann die R--Gruppe durch Wasserstoff zu ersetzen und schließlich nach einer der oben angegebenen Verfahrensweisen zu arbeiten, worauf man die Wasserstoffgruppe mit dem gewünschten Alkohol oder Alkoholderivat (z.B. also dem Tosylat des Alkohols) , der die gewünschte R^-Gruppe enthält, zurückver- ;i estert.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Zwischenprodukte lassen sich auch durch die Methode herstellen, welche von Kreuzkamp e"t;al., Archiv der Pharmazie 294/66, Seiten 49-56 (1961) und auch durch Blicke et al., Journ. Org. Chem. 29, 2036 (1964) beschrieben worden sind. Vergleiche auch Kosolapoff, "Organophosphorus Compounds," (Wiley & Sons, New York), Seiten 121-162 (1950).
Weitere Verfahrenseinzelheiten werden in den erläuternden Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coil und Streptococcus pyogenes. Sie können als antibakterielle Wirkstoffe auch prophylaktisch verwendet werden, bei spielsweise in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln oder auch in anderer Weise zur Bekämpfung von Infektionen durch JWiftroorganismen der oben genannten Art. Ganz allgemein kann man sagen, daß die Benutzung in einer ähnlichen Weise erfolgen kann, wie bei Penicillin G und anderen Penicillinarten. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben bei verschiedensten Tierarten auch oral oder parenteral geben, und zwar in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg pro Tag, sei es als Einzeldosis oder auch aufgeteilt auf zwei bis 4 Teildosierungen, um Infektionen bakteriellen Charakters zu bekämpfen, also beispielsweise mit 5,0 mg/kg bei Mäusen.
2 0 9 Π L 1 / 1 1 7L
-9-
Mit den oralen Darreichungsweisen erhält man schnell einen hohen Bl,utspiegel, der für verhältnismäßig lange Dauer aufrechterhalten bleibt.
Bei oralen Dosierungenformen wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder auch in der injizierbaren Form in einer sterilen wässrigen Lösung gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis können bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben untergebracht werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ebenso auch in einem Reinigungs- oder Desinfektionsmittel einsetzen, also beispielsweise Mittel zur Reinigung von Milchläden oder Molkereiausrüstungen, und zwar zweckmäßig in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sei es nun suspendiert oder auch gelöst in einem üblichen inerten
trocknen oder wässrigen Trägermaterial, welches sich als Waschfür
mittel oder auch als Spray eignet. Auch/die Verwendung als Futtermittelzusatz für die Tierfütterung können sie sich als nützlich erweisen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern; es versteht sich, daß weitere Vertreter sich auf gleiche Weise herstellen lassen, wenn man geeignete Substitution der Ausgangsmaterialien vornimmt.
Beispiel 1
170,8 g einer 15 %igen Lösung von Butyllithium in Hexan werden unter einer Schicht von Stickstoffgas aui -600C gekühlt. Bei dieser Temperatur fügt man tropfenweise (während einer Zeitdauer von etwa 2 Stunden) eine Lösung von 91,3 g Benzylphosphonsäurediäthylester in 1,14 Ltr. vollständig trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Das Gemisch wird während 15 Minuten weiter gerührt und dann während 2 Stunden bei -60°C eine verhältnismäßig langsame Einleitung von Kohlendioxyd vorgenommen, worauf das Gemisch über Nacht stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser behandelt. Das wässrige Gemisch v/ird dreimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt. Nach dem Ein-
2 0 9 Π U 1 / 1 1 7
-10-
engen der Ätherextrakte erhält man 54 g eines Rückstandes, der im wesentlichen aus dem Ausgangsmaterial, also Benzylphosphonsäurediäthylester besteht. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure stark angesäuert (pH: 0,5), danach mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, worauf die vereinigten ätherischen Extrakte mit destilliertem Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet werden. Nach dem Einengen erhält man 58,8 g eines zähen Sirups, der mit Petroläther durchgearbeitet und dann im Kühlschrank gehalten wird. Das Produkt kristallisiert nach diesem übernachten im Eisschrank aus. Es wird in etwas Benzol gelöst, die Lösung wird abfiltriert und dann sorgfältig mit Petroläther behandelt. Die Kristalle, die sich dabei bilden, werden unter Sagen abfiltriert und getrocknet. Man erhält 35,2 g et -Phosphonophenylessigsäure als Ρ,Ρ-Diäthylester, Schmelzpunkt 71 bis 74°C.
Wenn man bei der vorstehend angegebenen Verfahrensweise als Ausgangsmaterial Benzylphosphonsäuredibenzylester verwendet, erhält man oc-Phosphonophenylessigsäure in Form des P,P-Dibenzylesters, Schmelzpunkt 124 bis 126°C.
Die nachstehende Herstellung des Benzylphosphonsäurediäthylesters stellt eine allgemein brauchbare Methode dar. Eine Lösung von 16,6 g Triäthylphosphit und 0,10 Mol.eines substituierten Benzylchlorids in 100 ml Dimethoxyäthan wird während etwa 1,5 Stunden am Rückfluß zum Sieden gebracht. Die Abdampfung des Lösungsmittels führt zur Abscheidung des Produktes. Der rohe Ester wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt. Bei Austausch des Triäthylphosphits durch Tribenzylphosphit erhält man Benzylphosphonsäuredibenzy lester .
Beispiel 2
2,7g (0,01 Mol) an <* -Phosponopheny!essigsäure - P,P-Diäthylester und 25 ml 2N Natriumhydroxidlösung (0,05 Mol) werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen säuert man auf pH 0,5 mit 2N Salzsäure an und schüttelt das Gemisch mit Methylenchlorid. Nach der Abdampfung des Methylenchlorids erhält man <* -Phosphonophenylessig, P-Monoäthylester in Form eines Syrups.
-11-
2 0 9 Π L 1 / 1 1 7 4
«^-Phosphonophenylessig, P-Monobenzylester wird in gleicher Weise erhalten aus << -Phosphonophenylessig-P,P-Dibenzylester.
Beispiel 3
13,6 g <A -Phosphonophenylessig-P,P-Diäthylester und 100 ml konzentrierte Salzsäure werden während 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verdampft die Salzsäure in einem Drehverdampfer und löst den öligen Rückstand in Wasser auf, welches man wiederum abdampft. Das ölige Produkt (11 g) verfestigt sich darauf.
Der feste Rückstand wird in 20 ml Isopropanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf etwa 15 ml eingeengt. Nach Zusatz von Benzol erhält man als Kristallisat 9,8 g «* -Phosphonopheny!essigsäure; Schmelzpunkt 177 bis 179°C.
Das gleiche Produkt erhält man durch folgende andersartige Verfahrensweise :
163,9 g Chlorphenylessigsäureäthylester und 154 ml Triäthylphosphit werden für eine Dauer von 10 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Pro dukt wird bei vermindertem Druck abdestilliert, worauf man 181 g
<x -Phosphonophenylessigsäuretriäthylester von einem Siedepunkt bei 0,3 mm Hg von 158 bis 159°C erhält. Dieses Produkt wird mit wässriger Salzsäure während einer Stunde am Rückfluß gekocht, wodurch man das Rohprodukt erhält, welches wie vorstehend beschrieben reinigt.
Beispiel 4
2,72 g (0,01 Mo!) y -Phosphonophenylessig-P,P-Diäthylester werden in. 40 ml Chloroform aufgelöst und mit 2,06 g Dicyclohexylcarboäiimid behandelt.
Die Lösung wird mit einem Gemisch vereinigt t welches aus 2,16 g G-Aminopenicillansäure (6-APA), 40 ml absolutem Chloroform und 1,38 g Triethylamin hergestellt worden ist;- man rührt dieses Gemisch während 30 Minuten vor der Vereinigung mit eier eingangs erwähnten Lösung. Dieses Gemisch wird dann über Macht bei etwa 15 C gerührt, worauf die sich daraus abscheidenden Feststoffe
2 0Γ. Γ L 1 / 1 : 1 ι, „12-
welche im wesentlichen aus Dicyclohexylharnstoff bestehen, durch Filtrieren unter Saugen abgetrennt werden. Das Lösungsmittel wird aus dem FiItrat bei Zimmertemperatur abgedampft. Der ölige Rückstand, nämlich 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamido)-penicillansäure-P,P-diäthylester wird in 20 ml Methanol gelöst und diese Lösung wird mit 7,5 ml einer 1,7 N Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Butanol behandelt; man erhält dabei 2,2,g 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamidoJpenicillansäure-P^-diäthylester als Kaliumsalz.
Um dieses Produkt zu reinigen und noch eine geringe Menge von 6-Aminopenicillansäure zurückzugewinnen, wird das Salz in etwas Wasser gelöst, dann mit Äther umgelöst und mit Zitronensäure bei O0C unter Rühren angesäuert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Syrup wird in Methanol aufgelöst, dann mit in n-Butanol gelöstem Kaliumäthylhexanoat versetzt, worauf das gereinigte Salz bei Zusatz von Äther unter Rühren ausgeschieden wird, Schmelzpunkt 118 C.
Bei Verwendung des Monoäthylesters, oder auch des Monobenzylesters bzw. Dibenzylesters in den Beispielen 1 und 2 erhält man jeweils den Monoäthylester, den Monobenzylester oder auch den Dibenzylester von 6-(2-Phenyl-2-phosphonoacetamido)penicillansäure.
In der nachfolgenden Tabelle sind eine Reihe von auf gleiche Weise erhältlichen zusätzlichen Verbindungen angegeben, wobei in der Tabelle auf der rechten Seite die unter Benutzung der Verfahrensweise des Beispiels 4 herzustellenden Endprodukte ersichtlich sind und jeweils auf der Innren Seite der Tabelle die dafür notwendigen Ausgangsmaterialien aufgeführt sind.
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C6H5
C6H5
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C2H
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C2H
2H5
C6H5
C6H5CH2 C6H5CH2
C6H5
C6H5CH2
O N- C2H5
CH-
0 CH2O-C-CH (CH3) 2 C6H5
N(C2H5)
C6H5
C2H5
N(C2H5J3
C2H5
C2H5
C2H5
. C^F..CK0 C, H. CH0
I 6 b 2 6 ο
,H,
6 D
C6H5
Na Na
Na

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    \). * -Phosponoacetylpenicilline und deren Salze gemäß der allgemeinen Formel I
    τ? I OR3 - ... "KTTT A I
    N     v"3     κι viii - j^"3 /
    R2O     .0 C-OR
    Il
    0
    worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, die Gruppe -CH^-O-C-R-
    oder ein salzbildendes Ion,
    R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, ein monocycllsches carbocyclisches Aryl oder ein monocyclisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder mit 6 Gliedern im Ringsystem, welche aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bestehen, jedoch nicht mehr
    alsSfketeroatome enthalten,
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff, ein Metallion, ein Aminsalzion, Niedrigalkyl, ein monocyclisches carbocyclisches Aryl oder
    Aralkyl und
    R4 Niedrigalkyl, ein monocyclisches carbocyclisches Aryl oder
    Aralkyl ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Phenyl ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R_ und R3 jeweils Niedrigalkyl sind,
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R- jeweils ein Alkalimetallion bedeuten.
    2 0 9 f: Λ 1 / 1 1 7 U
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 Wasserstoff und R-Niedrigalkyl bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 und R. jeweils ein Phenylniedrigalkyl bedeuten.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R2 Phenylniedrigalkyl und R3 Wasserstoff ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff, R, Phenyl, R2 und R3 jeweilB Äthyl bedeuten.
  9. 9. Alkalimetallsatz der Verbindung geraäB Anspruch 8.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. Phenyl und R, R2 und R3 jeweils Alkalimetallen sind.
  11. 11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel, dadurch gekennzeiphnet, daß man 6-Aminopenicillansäure der Formel II
    NH2 S
    S /~"3
    CH,
    CH, (II)
    COOR
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer d -Phosphonoessigs&ure der Formel III
    R, -CH-COOH
    1I
    P=0 (III)
    R2O OR3
    oder eines aktivierten Derivate derselben, worin R., R2 und R-die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    /1174
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