DE2147103C3 - Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine - Google Patents

Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine

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DE2147103C3
DE2147103C3 DE2147103A DE2147103A DE2147103C3 DE 2147103 C3 DE2147103 C3 DE 2147103C3 DE 2147103 A DE2147103 A DE 2147103A DE 2147103 A DE2147103 A DE 2147103A DE 2147103 C3 DE2147103 C3 DE 2147103C3
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

NH2
NH2
mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel R, OOC — N = C — NH — COOR1
NH,
NH1
SCH,
111!)
(Π)
umsetzt oder
b) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel
mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel R1 OOC — N = C- NH- COOR1
SCH3
NH-R,
NH — CS — NH — COOR1
(IV)
(III)
umsetzt oder
b) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel
NH-R2
NH — CS — NH — COOR1
(IV)
in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CS-NH-COOR1 darstellt, in saurem Medium bei erhöhter Temperatur cyclisiert oder
c) Cyanamid mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
HaI-COOR1 (V)
rn der Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und dann das Diaminopyridin der Formel II zusetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Piodukt mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem Produkt nach Anspruch 1 und üblichen verträglichen Verdünnungsmitteln und oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft neue I.nidazo[4,5-b]pyridine de;r allgemeinen Formel
(D
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Rest — CS — NH — COOR1 darstellt, in saurem Medium bei erhöhter Temperatur cyclisiert oder
c) Cyrnamid mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
HaI-COOR1 (V)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und dann das Diaminopyridin der Formel II zusetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt mit einer Säure in oin Salz überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß der * Verfahrensweise a) in wäßrigem saurem Medium bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 C vorgenommen.
Die Cyclisierung in saurem Medium gemäß der Verfahrensweise b) kann beispielsweise in Essigsäure, in wäßrigem Medium und in Anwesenheit eines Kupfersalzes, beispielsweise Kupferacetat, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erfolgen.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion gemäß der Verfahrensweise c) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O und 50 C.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, beispielsweise Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium.
gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone. Äther oder chlorierte Lö-
sungsmittel. Das gebildete Salz fallt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate oder Phosphate, oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate. Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate oder Methylen-bis-/l-oxynaphthoate nennen.
Das als Ausgangsstoff benötigte Pyridin der Formel 11 kann nach der Methode von L a ρ i η und Slezak (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc.,72, 2806 [1950]) durch Reduktion von 2-Amino-3-nitropyridin hergestellt werden, das seinerseits nach der Methode von Pino and Z e h r u η g (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 77, 3154 [1955]) erhalten werden kann. Das Pyridin der Formel II kann auch nach dci Methode von G ra boy es und Day (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 79.6421 [1957]) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ill können durch Umsetzung eines Alkylhalogenformiats der allgemeinen Formel
Hai — COOR1
(V)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 2-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Die Pyridinderivate der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
abreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Arosnastoffe enthalten.
In der Veterinärmedizin können die erfindungs-
JO gemäßen Produkte zur Behandlung von Helminthiasis durch Cestodes und Nematoden von Rindern, Schafen, Ziegen und Haustieren im allgemeinen bei Einheitsdosen zwischen 20 und 100 mg/kg bei oraler Verabreichung verwendet werden.
In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Produkte zur Elimination von Aaltierchen und Cestodes bei Einheitsdosen zwischen 10 und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung verwendet werden. Diese Dosen können in regelmäßigen Abständen von mehreren Tagen oder Wochen wiederholt werden, um eine vollständige Elimination des Parasiten zu erhalten.
2-Methoxycarbonylamino-(A) und 2-Äthoxycarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin (B) wurden mit dem
*5 aus der französischen Patentschrift 1 570453 bekannten Anthelminthicum 2-Methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol der Formel
S C N-COOR1
(VI)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Diaminopyridin der Formel Il erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in der Nähe von 25 C.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante anthelminthische Eigenschaften, verbunden mil geringer Toxizität.
Sie haben sich besonders wirksam gegen experimentelle Infektionen der Maus mit Nippostrongylus muris und Nematospiroides dubius in Dosen zwischen 200 und 1000 mg kg bei Verabreichung auf oralem Wege gezeigt.
In vitro haben sich die Produkte als wirksam gegen die Larven von !ntestinal-Strongyliden des Pferds gezeigt.
Die Produkte der allgemeinen Forma! I, wot in R, einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, sind bevorzugt.
Zur Verwendung in der Veterinär- oder Humantherapie kann man die neuer Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen mit Säuren verwenden.
Als feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäß wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Sub- *5 stanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Ver-
NH-COOCH3
verglichen.
1. Akute Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht (DL50 mg/kg p. o.).
Produkt
Vergleichsverbindung
DL50 mg/kg p. o.
7000
1750
2. Chronische Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche bei oraler Verabreichung während fünf aufeinanderfolgender Tage an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
Produkt
Vergleichsverbindung
DL,„ mg'kg p. o. Tag
1700
340
3. Aktivität bei experimentellen Helminthosen
bei der Maus
a) Aktivität beim Befall der Maus mit
Hymenolepis nana
Man impft der Maus auf oralem Wege 1 ml einer Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana, welche 1000 Embryophoren je ml enthält.
ein. 21 Tage nach dieser Beimpfung und nach Kontrolle über die Anwesenheit der Würmer im Darm, wird das zu untersuchende Produkt oral verabreicht (einmalige Applikation). 3 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, welche seit dem Vorabend gefastet hatten, getötet, der Dünndarm wird entnommen, und die Würmer werden ausgezählt. Man bestimmt die kurative Dosis (DCs0), bei welcher 50% der Tiere von den Parasiten befreit sind.
Produkt
A
B
Vergleichsverbindung
DC50 mg kg p. o.
34
65
300
Produkt
Vergleichsvcbindung
DC,,, mg kg ρ. ο
650
800
4. Anthelminthische Aktivität beim Hund
a) Aktivität bei Nematoden
b) Aktivität bei Cestoden
Die Aktivität des erfir.dungägemäßen Produktes A und der Vergleichsverbindung wurde beim natürlichen Befall des Hundes mit Tänia sp. und mit Dipylidium caninum bestimmt. Die Verabreichung der Produkte erfolgt wie oben bei den Nematoden geschildert, und die Ergebnisse werden auf die gleiche Weise festgestellt.
b) Aktivität gegen den Befall der Maus mit
Nematospiroides dubius
Man impft Mäusen auf oralem Wege 0,5 ml einer Suspension ein. welche 80 Larven von Nematospiroides dubius je Milliliter enthält. 14 Tage nach der Impfung wird das zu untersuchende Produkt in 2 Gaben im Intervall von etwa 6 Stunden oral verabreicht. 5 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, nachdem sie seit dem Vorabend gefastet hatten, getötet, der Dünndarm wird entnommen, und die Würmer werden gezählt. Man bestimmt die Dosis curativa 50% (DC50), das ist diejenige Dosis. welche 50% der Tiere von den Parasiten befreit.
35
40
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung A und der Vergleichsverbindunc wurde beim experimentellen Befall des Hundes m ' Ankylostoma canicum und bei natürlichem Befal mit IJncinaria stenocephala mit Toxascaris leonina und Toxocara canis und mit Trichuris vulpis bestimmt.
Die Produkte werden oral mit der ösophagussonde verabreicht. Die Würmer, welche an den nächsten 4, auf die Behandlung folgenden Tagen ausgeschieden werden, werden identifiziert und gezählt. Die Tiere werden 7 Tage nach der Behandlung gelötet und der Darmtrakt entnommen, um die nicht ausgeschiedenen Würmer zu zählen.
Produkt
Vergleichs-
verbindung
Dosis
(mg/kg
p. 0.)
100
100
Zahl der zu höchstens 95"
AkiiviUits- enlparasitierten Hunde
verhältnis Gesamtzahl der
Ankylo-
stoma
caninum
7/8
0/3
Unci-
naria
steno-
ccphala
1/3
0/2
Toxascaris
leonina
oder
Toxacara
canis
4/7
Trichuris
vulpis
6/7
0 1
55
60
65 Produkt
Zahl der entpara-Aktivilatssilierten Hunde
verhältnis Gesamtzahl der
Hunde
Dipylidium
caninum
46
0 2
Verglcichsvcrbindunu Die fohlenden Beispiele dienen /ur weiteren 1 iüiuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 46.8 g 1,3-Diäthoxycarhonyl-2-mcthylisoihioharnstoff in 200 cm* Wasser und 36 g 1 ssigsäure setzt man 21,8 g 2,3-Diaminopyridin zu und erhitzt dann auf 80 bis 90 C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Nach Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, dreimal mit je 50cm* Aceton gewaschen und in 200cm' In-SaIzsäure aufgenommen. Die nach Filtrieren erhaltene salzsaure Lösung wird durch Zugabc von 20 g festem Kaliumbicarbonat neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 20"C getrocknet. Man erhall so 22.7 g 2-Äthoxycarbonylamino-irnida?or4.5 b]p\
ridin; 1 . 285 C (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2,3-Diaminopyridin, F. 115 bis 116 C, kann aus 2-Aminopyridin nach der in Org. Synth.. 44, 34 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Der 1 „VDiäthoxycarbonyl^-melhylisothioharnstoff. F. 46'C. kann durch Umsetzung von Äthylchlorformiat mit 2-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 22,3 g 1,3-Dimethoxycarbonyl-2-methyIisothioharnstoff, 11,8g 2,3-Diaminopyridin in 108 cm3 Wasser und 19,4 g Essigsäure wird auf 90 bis 95 C bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend wie im Beispiel 1 angegeben behandelt. Man erhält so 10,9 g 2-Methoxycarbonylamino-imidazo[4.5-b]-pyridin; F. 305 bis 3O7°C (Zersetzung).
Der 1 ,S-DimelhoxycarbonyW-methylisothioharnstoff, F. ICKFC, kann durch Umsetzung von Methylchlorformiat mit 2-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Suspension von 2,26 g 2-(3'-Methoxycarbonylthioureido)-3-aminopyridin und 2 g K up-
7 8
feracetat in 20 cm3 Wasser und 20 cm3 Essigsäure 28,4 g 2,3-Diaminopyridin in 370 cm3 Acetonitril be
5 Stunden auf 1020C. Man filtriert die so erhaltene 250C erhalten.
Suspension und macht das Filtrat durch Zugabe von . .
Ammoniak {d = 0,92) bis zu einem pH-Wert von 8 B e ι s ρ ι e I 4
alkalisch. Es tritt eine feste Substanz auf, die man 5 Man stellt nach der üblichen Technik Tablettei
abfiltriert und dreimal mit je 5 cm3 destilliertem Wasser der folgenden Zusammensetzung her:
wäscht. Man erhält so 0,6 g 2-Methoxycarbonyl-
amino-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 285 bis 290° C. 2-Methoxycarbonylamino-
Man kann 15,5 g des als Ausgangssubstanz ver- imidazo[4,5-b]pyridin 0,500 g
wendeten 2-(3'-Methoxycarbonylthioureido)-3-ami- io Getreidestärke 0,150 g
nopyridins, das sich bei 2300C zersetzt, durch Um- Kolloidale Kieselsäure 0,040 g
setzung von 15,2 g Methylisothiocyanatoformiat mit Magnesiumstearat 0,010 g

Claims (2)

  1. me!
    Patentansprüche:
    1. Imidazo[4,5-b]pyridine der allgemeinen For-
    Y- NH — COOR1
    1 ω
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) das Diaminopyridin der Formel
    bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die aus mindestens einer der genannten Verbindungen und üblichen verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    Erfindungsgemäß werden die Produkte der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze dadurch hergestellt, daß man entweder
    a) das Diaminopyridin der Formel
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