DE2423490A1

DE2423490A1 - Alpha-alkylidenamino-benzylpenicilline

Info

Publication number: DE2423490A1
Application number: DE19742423490
Authority: DE
Inventors: Jose Acosta Mira
Original assignee: Laboratorios Landerlan SA
Current assignee: Laboratorios Landerlan SA
Priority date: 1973-07-17
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1975-02-06
Also published as: JPS5069094A; DK308974A; GB1435847A

Description

Anmelder; LABORATORIOS LANDERLAN, S.A. Madrid, Spanien

cc- Alkylidenamino-benzy !penicilline

Die Erfindung betrifft neue Penicilline und insbesondere eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure sind und die als antibakterielle Mittel, als Nährzusatzstoffe für. Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Kälbern und als therapeutisches Mittel für Geflügel und Tiere einschließlich Menschen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gram-negative Bakterien verursacht werden, nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als Zwischenprodukte für andere Penicilline verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der allgemeinen Formel

(I) R-CH-CO-NH-CH-CH C

/ 3

CH-COO-(CH)-OOC-R \

R₂

R, R^ und R-x eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls auch substituiert sein können, und

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Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.

Wenn in der obigen Formel I R, R₁ und R, eine Alkylgruppe bedeuten, so kann.diese Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt enthält sie 1 bis 4, am meisten bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.

Beispiele für Aralkylgruppen sind solche, worin die Alkylgrup pen 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und am meisten bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzylgruppen. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl- und Naphthylgruppen.

Die für R, R₁ und R, angegebenen Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxy-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Rp bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele für R₂ sind Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel (I), bei dem ein Penicillinsalz der allgemeinen Formel (II)

(II) R-CH-CO-NH-CH-CH

I I I .

N O=C-N CH-COOH

Il

H-C-R₁
worin

R und R₁ alternativ eine Alkyl-,. Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe, unsubstituiert oder substituiert, bedeuten,

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mit einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (III) (III) X-CH- OOC - R,

behandelt wird, worin

X ein Chlor- oder Bromatom,

R₂ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und

R^ eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert sein kann.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches gegenüber den Penicillinen inert ist, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton oder anderen Lösungsmitteln. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden und die Temperatur kann zwischen 0 und 6O⁰C variieren.

Alternativ können die neuen Penicilline durch Behandlung von Amino-penicillinsalzen der allgemeinen Formel (IV)

(IV) R- CH-CO-IiH-CH-CH ^X ^C.

I I / I ^CH3
NH₂ O=C-N — CH-COOH

mit reaktiven Verbindungen der Formel (III) in den gleichen Lösungsmitteln und unter den bereits angegebenen Bedingungen hergestellt werden, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, welches mit einer Verbindung der Formel (V)

(V) R₂-CHO

umgesetzt wird, wobei man in situ die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) erhält.

Die erfindun^gemäßen Produkte v/erden nach üblichen Verfahren isoliert wie durch Eindampfen oder Trocknen, Lycohilisierung

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oder Ausfällung durch Änderung des Lösungsmittels.

Ein sehr einfaches Verfahren besteht darin, daß man die reaktive Mischung in Wasser gibt, filtriert, mit Lösungsmitteln wäscht, um Nebenprodukte, die in dem Niederschlag vorhanden sind, zu entfernen, und die Reaktionsmischung trocknet. Um die erhaltenen Produkte zu reinigen, kann man auch in einem geeigneten Lösungsmittel kristallisieren.

Die erfindungsgemäßen Penicilline kommen in epimeren Formen vor. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die D- und L-Formen als auch die DL-Mischlingen.

Die erfindungsgemäßen Ester werden, wenn sie oral an Tiere verabreicht werden, leicht absorbiert. Durch die Einwirkung unspezifischer Esterasen werden sie zu den entsprechenden Penicillansäuren hydrolysiert. Die neuen Penicilline der vorliegenden Erfindung ergeben daher höhere antibakterielle Spiegel als sie mit äquivalenten Dosen der erwähnten Penicil > linsäuren und deren Salzen, von denen sich diese ableiten, erhalten werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Er£ti3ä$äng, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

3,9 Teile a-Methylen-araino-benzyl-penicillin-natriumsalz und 4,5 Vol-Teile Brommethyl-pivaloat werden in 15 Teilen Dimethylformamid während 12 bis 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Zu der Reaktionr-mischung fügt man Wasser und der erhaltene Sirup wird in Aceton gelöst und dann wird erneut Wasser zugegeben, wobei man einen weiß-gelblichen Feststoff erhält. Das Infrarotspektrum (ß-Lactam, Fivaloylgruppe usw.), die Dünnschichtchromatographie (Silikagel, Äthylacetat und

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Sprühen mit Jod, oder selektiv für ß-Lactame mit einem Produkt auf Hydroxylamin-Grundlage und FeCl,) und die physikalischen und chemischen Eigenschaften stimmen mit der Struktur von a-Methylen-amino-benzyl-penicillinoyl-methyl-pivaloat über ein (Fp. 130 bis 132°C unter Zersetzung).

Dieses Produkt regeneriert im Blut bei 20 bis 50%,pH 7,5 und 37⁰C, oc-Methylen-amino-benzyl-penicillin, welches durch mikrobiologische Verfahren festgestellt werden kann oder durch DünnschichtChromatographie identifiziert werden kann.

Beispiel 2

2 Teile a-Methylen-amino-benzyl-natrium-penicillin: und 1,5 Teile Brommethyl-pivaloat werden während 1 Stunde in 20 Vol. Aceton mit 1% Wasser am Rückfluß erwärmt.

Wasser wird zugefügt und dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhält das cc-Methylen-amino-benzylpenicillinoyl-methyl-pivaloat.

Beispiel 3

20 Teile a-Methylen-amino-benzyl-penicillin-kalium und 15 Vol-Teile Brommethyl-pivaloat in 100 Vol-Teilen Dimethylacetamid (oder Dimethylformamid) werden 12 bis 18 Stunden bei Zimmertemperatur (die zwischen 2° bzw.20 und 30⁰C schwanken kann, die Reaktionszeit wird entsprechend der Temperatur variiert) gerührt und dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 20 Teile α-Methylenamino-benzyl-penicillinoyl-raethyl-pivaloat, welches durch verschiedene Ausfällungen gereinigt werden kann.

Beispiel 4

4 Teile a-Methylen-amino-benzyl-penicillin-kalium, 0,8 Teile NaJ 10% in Wasser, 3 Teile Chlormethyl-pivaloat und 40 Teile wasserfreies Aceton werden 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man

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erhält a-Methylen-amino-rbenzyl-penicillinoyl-methyl-pivaloat mit mäßiger Reinheit.

-•Beispiel 5

4 Teile α-Methylen-amino-benzyl-penicillin-natrium, 3 Teile Chlormethyl-pivaloat, 2 Teile NaJ (10% in Wasser) und 20 Teile Dimethylacetamid werden während 12 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Der Feststoff wird in Wasser mit 3%igem NaHCO, gewaschen und die Mischung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 3_f4 Teile Ester erhält.

Beispiel 6

Man arbeitet wie in den vorherigen Beispielen beschrieben und ersetzt das Chlormethyl-pivaloat durch eines der folgenden reaktiven Produkte: (III)

Brommethyl-acetat (R, « CH,) (X = Br)

Chlormethyl-acetat (R₃ = CH₃) (X = Cl)

Chlormethyl-propionat (R, = C₂H₅) (X = Cl)

Chlormethyl-butyrat (R₃ = C₃H₇) (X = Cl)

Man erhält die entsprechenden Ester der Formel (I); R^ = R₂ H, R, wie zuvor angegeben.

Beispiel 7

7 Teile wasserfreie oc-Amino-benzyl-penicillinsäure, 2-Teile Formaldehyd, 2,7 Teile Triäthylamin, 6,2 Teile Chlormethylpivaloat und 40 ecm Dimethylformamid werden während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt (die Temperatur und die Zeit können wie zuvor angegeben geändert werden).

Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Man erhält 70 bis 80% oc-Methylen-amino-benzyl-penicillinoylmethyl-pivaloat.

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Beispiel 8 7 Teile wasserfreie cc-Amino-benzylpenicillinsäure, 50 Teile Dimethylformamid, 2 Teile Kaliumbicarbonat, 2 Teile Formaldehyd werden bei Zimmertemperatur gemischt und 15 Stunden unter Lichtausschluß, stehengelassen. Die Reaktionstaischung wird in Wasser gegossen und die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 80% α-Methylen-amino-benzi'"!- penicillinoyl-methyl-pivaloat.

Beispiel 9

Man arbeitet wie in Beispiel 7 beschrieben, aber ersetzt den Formaldehyd durch die folgenden Aldehyde:

Acetaldehyd R₁ = CIi* Propionaldehyd R^ = C₂H₅ Benzaldehyd SaIicylaldehyd

Man erhält die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (I), v/orin R₂ = H, R, = C-(CH,), und R₁ die oben gegebene Definition besitzt*

Beispiel 10

Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, verwendet jedoch die in Beispiel 9 aufgeführten Ausgangsmaterialien. Man.erhält die gewünschten Verbindungen in hohen Ausbeuten und großer Reinheit.

Beispiel 11

Chlormethyl-pivaloat wird durch Chlormethyl-acetat ersetzt. Man arbeitet wie in Beispiel 7 oder 8 beschrieben und erhält das Methylen-amino-benzyl-penicillinoyl-methylacetat in guter Ausbeute.

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Claims

Patentansprüche

Penicilline der allgemeinen Formel

R-CH-CO-NH-CH-CH^ \⁷

I I I |^CH3

N O=C -N CH-COO-CH-OOC-R*

ι· ι

H-C-R₁ ^R2

R, R₁ und R, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen, unsubstituiert oder substituiert, bedeuten und

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 6-(D-a-Methylen-amino-a-phenyl-acetamid)-penicillinoyl-methyl-pivaloat-ester.*
3. 6-(D-a-Methylen-amino-a-phenyl-acetamido)-penicillinoyl-methyl-acetyl-ester.
4. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penicillinsalz der allgemeinen Formel

^S\ ^CH3 • R-CH-CO-NH-CH-CH^ C^ I Il I ^CH3

N O=C-N — CH-COOH

Il

N-C-R₁
mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH-OOC-R₃ R₂

worin R, R₁, R₂ und R^ die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und X Cl oder Br bedeutet, behandelt wird.

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5· Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsalz der allgemeinen Formel

^S\ /^CH3 R-CH-CO-NH-CH-CH^ C.

I I I I ^CH3 NH₂ O=C-N CH-COOH

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₁ - CHO

und einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel

X - CH - OCCR,

ι J R₂

behandelt, worin R, R₁, R, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsalz der allgemeinen Formel

- S CH₃

R-CH-CO-NH-CH-CH^ ^C^

I III ^CH3 N O=C- N CH-COOH

Il

N-C-R₁

in situ aus einem reaktiven Derivat eines Penicillins der allgemeinen Formel

R-CH-CO-NH-CH-CH C>.

NH₂ O=C-N - CH-COOH und einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₁- CHO

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gebildet wird, worin R und R₁ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen, durchgeführt wie in den Beispielen beschrieben.
8. Penicilline, hergestellt gemäß einem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
9. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Zusatz- und Trägerstoffen eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3·

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