DE2012955C3 - Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinderivaten - Google Patents

Description

NH-R

CH,

O=C-N

ausgeht, als tertiäres Carbonsäureamid Dimethylacetamid verwendet und die Umlagerung in Ge genwart von p-Toluolsulfonsäure und Acetanhydrid durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinderivaten der allgemeinen Formel

^{7 X} >—CH-CO —NH-CH-CH CH₂

^/ I III

I
NH-R

III O=C-N C-CH,

worin R für eine Gruppe der Formel
O

Il

CH₁OC-CH=C-CH, O

Il

(CH,).,-C—O—C—

oder

-CH₂-O-C-

steht, durch Erwärmen eines PenicillinsulfoxideMcrs auf Temperaturen zwischen 80 und I75°C unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines tertiären Carbonsäureamids.

In US-PS 32 75 626 ist ein Verfahren zur Umwandlung νυη Penicillinsulfoxiden in Desacetoxycephalosporine durch Erwärmen unter sauren Bedingungen beschrieben- Die entstandenen Cephalosporine enthalten in 3-Stellung eine Methylgruppe und in 7-Stellung den gleichen Substituenten wie das Ausgangspenicillin in Stellung 6. Zur Herstellung der 7-Arninoverbindung wird aus den erhaltenen Verbindungen die in Stellung 7 befindliche Seilenkette abgespalten. Durch Reaeylierung der 7-Aminogruppe mit anderen Acylgruppen erhält man antibiotisch wirksame Cephalosporine. Zum Schutz der Carboxylgruppe während der stattfindenden Reaktionen geht man vorzugsweise von einem Ester des Penicillins aus.

Aus BE-PS 7 14 748 ist bereits ein Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in die entsprechenden Cephalosporinester bekannt, das darin

besteht, daß man einen Penicillinsulfoxidester als Lösung in einem tertiären Carbonsäureamid oder einem tertiären Harnstoff als Verdünnungsmittel auf Temperaturen von 80 bis 175° erhitzt

Die bisher angewandten Estergruppen weisen jedoch verschiedene Nachteile auf. Beispielsweise kann die Entfernung der Gruppen zur Regenerierung der freien Carboxylgruppe schwierig sein, die Gruppe kann sich während der Umsetzung abspalten und dadurch zu unerwünschten Nebenprodukten führen oder die im Verlauf der Umsetzung erhaltenen Zwischenprodukte können viskose öle sein, die schwer zu handhaben sind. Typische Beispiele für solche bekannten Ester sind die Methyl-, Benzyl- und 2,2,2-Trichloräthylester.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man von einem p-Nitrobenzylpenicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel

CH-CO—NH-CH-CH C CH₁

NH-R

CH₃

O=C — N CH-CO₂-CH₂-/ V-NO₂

ausgeht, als tertiäres Carbonsäureamid Dimethylacetamid verwendet und die Umlagerung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Acetanhydrid durchführt.

Auf diese Weise erhält man überraschenderweise bei der Ringerweiterung eine um etwa 30% höhere Ausbeute als bei den herkömmlichen Verfahren, in denen beispielsweise von Penicillinsulfoxidbenzhydrylestern ausgegangen wurde. Die erhaltenen p-Nitrobenzylester kristallisieren darüber hinaus leichter als andere Ester, wodurch die Isolierung erleichtert und die Reinheit des Produkts erhöht wird. Ferner ist diese Estergruppe gegen Säure beständig, so daß während der Ringerweiterung oder Seitenkettenabspaltung keine unerwünschten Nebenprodukte infolge partieller Esterspaltung entstehen. Die p-Nitrobenzylgruppe läßt sich leicht durch schonende Reduktion in saurem Medium entfernen, ohne daß die Gefahr eines Abbaus und einer ^-Isomerisierung besteht.

Der als Ausgangsprodukt verwendete p-Nitrobenzylpenicillinsulfoxidester kann in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxydation der freien Penicillinsäure entsprechend den Angaben der US-PS 31 97 466 und anschließende Veresterung des Sulfoxids durch Behandlung mit einem p-Nitrobenzylhalogenid, oder man kann zuerst den Ester des Penicillins herstellen und dann den Penicillinester zum Sulfoxid oxydieren.

Aus den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird zur Herstellung von Cephalexin, die an der Carboxylgruppe befindliche p-Nitrobenzylgruppe leicht durch Reduktion in saurem Medium entfernt. Die gleiche Behandlung entfernt auch die Enaminschutzgruppen. Die Reduktion kann chemisch, z. B. durch Verwendung von Zink und Salzsäure, oder unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium, Platin oder ihren Oxiden, erfolgen.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 9,26 g (20 mMol) N-(2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-ampicillinsulfoxid und 4.54 g p-Nitrobenzylbromid in 30 ml Aceton wird bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch versetzt man dann unter Rühren langsam mit 2,80 ml Triäthylamin. Bald nach Zugabe des Amins beginnt ein Produkt auszukristallisieren. Nach einer Stunde werden weitere 30 ml Acelon

4c zugesetzt, um das Ganze besser rühren zu können. Nach insgesamt etwa 4 Stunden werden weitere 20 ml Aceton zugegeben, und es wird 2 Stunden weiter gerührt. Die Kristallisation wird durch tropfenweisen Zusatz von 40 ml Wasser zu Ende geführt. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, worauf man den Filterkuchen zuerst mit reichlichen Mengen Wasser und dann mit etwa 110 ml eines 1:1 Gemisches aus Aceton und Wasser wäscht Durch Trocknen bei 5O⁰C im Vakuum erhält man den gewünschten p-Nitrobenzylester in 94,8%iger Ausbeute.

Ein Gemisch aus 5,95 g des obigen Esters, 0,5 g Toluolsulfonsäure und 5 ml Essigsäureanhydrid in 200 ml Dimethylacetamid wird 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer bei 70⁰C fast zur Trockne eingedampft. Der dabei angefallene Rückstand wird unter Rühren mit 50 ml Methanol eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.

Hierbei erhält man eine 62°/oige Ausbeute an p-Nitrobenzyl-3-methyl-7-[2-(2-melhoxycarbonyl-1 -methylvi nyl-amino)-2-D-phenylacetamido]-4³-cephem-4-carboxylat,dasbei 158 bis 162" C schmilzt. Das erfindungsgemäß erhaltene obige Desacctoxycephalosporinderivat kann wie folgt in Cephalexin umgewandelt werden:

Ein Gemisch aus 2,9 g des obigen Produktes, 1,0 g 5%igem Palladium auf Aluminiumoxid, 15 ml 1,0n-

Chlorwasserstoffsäure und 35 ml Methanol wird in eine Parr-Hydriervorrichtung gegeben. Das Gemisch wird 0,5 Stunden auf einem Schüttler in Bewegung gehalten und dann bei einem Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm² hydriert Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch filtriert, worauf man lien Großteil des Methanols unter vermindertem Druck abzieht- Das wäßrige Gemisch wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 8 eingestellt und dann mit mehreren Teilen Äthylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Fraktion wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 4 5 eingestellt, und anschließend leitet man durch Zugabe von 3 bis 4 Volumina Acetonitril die Kristallisation ein. Hierbei erhält man 1,15 g eines weißlichen Feststoffes, bei dem es sich un. reines Cephalexin handelt, wie durch magnetische Kernresonanzmessung bestätigt wird.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinderivaten der allgemeinen Formel

   / \ CO—NH- CH-CH CH₂

   NH-R O=C-N C-CH₃

   worin R für eine Gruppe der Formel O

   Il

   CH₃OC-CH=C-CH, O

   Il

   (CH,),-C—O—C—

   CO₂CH₂

   oder

   0,N-

   Il

   -CH₁-O-C-

   steht, durch Erwärmen eines Penicillinsulfoxidesters auf Temperaturen zwischen 80 und 175⁰C unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines tertiärtn Carbonsäureamids, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem p-Nitrobenzylpenicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel

   S CH, / \/ CH-CO—NH-CH-CH C