DE2012955A1 - Neue Cephalosporinzwischenprodukte zur Herstellung von Cephalexin, ihre Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Cephalexin - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. L MAAS
DR. W, PFEIF'-:-R

DR. F. VOITHcNLEITNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR.25-TEL39 02 36 ' '

82 140 ' - ■

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Y.St.A.

Neue Cephalosporinzwischenprodukte zur Herstellung von Cephalexin, ihre Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Cephalexin

Die Erfindung betrifft neue Cephalösporinverbindungen, die vorteilhafte Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalexin sind, und ihre Herstellung sowie ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cephalexin.

In der USA-Patentschrift 3 275 626 ist ein Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxiden in Desacetoxycephalosporine durch Erwärmen unter sauren Bedingungen beschrieben. Die entstandenen Cephalosporine enthalten-· in 3-Stellung eine Methylgruppe und in 7-Stellung den ., gleichen Substituenten, der - in d. er 6-Stellurig. des eingesetzten Penicillins vorlag. Die Amidogruppe in 7-Steilungkann nach jeder geeigneten Methode gespalten werden, um die 7-Aminoverbindung zu erzeugen. Die Acylierung der 7-Aminogruppe mit geeigneten Aoylgruppen/fuhrt zur Bildung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen.

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009839/227,8 '

Um die Carboxylgruppe in dem Molekül während der stattfindenden Reaktionen zu schützen, wird vorzugsweise ein Ester des Penicillins verwendet. Die verwendete Estergruppe soll eine Gruppe sein, die sich nach beendeter Umsetzung leicht entfernen läßt, da die freien Cephalosporinsäuren aktiver sind als die Cephalosporinester.

Die bisher angewandten Estergruppen weisen verschiedene Nachteile auf. Beispielsweise kai α die Entfernung der Gruppen zur Regenerierung der freien Carboxylgruppe schwierig sein, die Gruppe kann sich während der Umsetzung abspalten und dadurch zu unerwünschten Nebenprodukten führen oder die im Verlauf der Umsetzung erhaltenen Zwischenprodukte können viskose Öle sein, die schwer zu handhaben sind. Typische Beispiele für solche bekannten Ester sind die Methyl-, Benzyl- und 2,2,2-Trichloräthylester.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verwendung der p-Nitrobenzylester zur. Herstellung von Cephalexin und neuen Cephalosporinverbindungen als Zwischenprodukte durch Ringerweiterung eines Penicillinsulfoxids durch Erwärmen unter sauren Bedingungen, durch Seitenkettenabspaltung und Acylierung mit Phenylglycin, sofern dies erforderlich ist, und durch Entfernung der p-Nitrobenzylgruppe und der Seittenkettenaminoschutzgruppe bessere Ausbeuten ergibt und die Handhabung und Verarbeitung der Zwischenprodukte erleichtert. Die p-Nitrobenzylestergruppe verleiht den verschiedenen Zwischenprodukten eine hohe Neigung zur Kristallisation, wodurch die Isolierung erleichtert, die Reinheit des Produkts erhöht und die Ausbeute verbessert wird. Ferner ist diese Estergruppe gegen Säure beständig, so daß während der Ringerweiterung

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oder Seitenkettenabspaltung keine unerwünschten Nebenprodukte infolge partieller Esterspaltung entstehen. Die Entfernung der p-Nitrobenzylgruppe zur Bildung von Cephalexin läßt sich leicht durch Reduktion in sauren Medien in einer sauberen milden Reaktion erreichen, bei der keine Gefahr eines Abbaus und einer /\. -Isomerisierung besteht.

Gegenstand der Erfindung sind neue zur Herstellung von Cephalexin vorteilhafte Verbindungen der Formel

YNH-CH-CH · CH₉

OsC -N ^C-CK₅

worin Y ein Wasserstoffatoia oder die Gruppe

Il

R—C—
bedeutet,-in der R die Gruppe

-CH₂-,

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-0-0H₂- t oder

W-OH-

NHS¹

darstellt, wobei R¹ für

π
CH-ÖC-CH-C-

CH,

Il

0 -// NX-CH₂-O-C- ,

Wasserstoff oder Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure steht.

Alle neuen Verbindungen nach der Erfindung sind p-Nitrobenzylester von Cephalosporinverbindungen und vorteilhafte Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalexin aus Penicillinen. Die p-Nitrobenzylestergruppe verleiht diesen Verbindungen besondere Eigenschaften, darunter hohes Kristallisationsvermögen, ist unter den Verfahrensbedingungen

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■beständig, läßt aioii jectochduf-ih Hydrierung oder ■chemische■-Reduktion unter sauren Bedingungen leicht ent-.fernen. :

Bei diesen Estern handelt es sich'um Ester.-, die durch Umlagerung der Ester der Sulfoxide von Penicillin G, Penicillin"V und Ampicillin erhalten werden, sowie um den Ester von 7~Aminodesacetöxycephalosporansäure* Die Seitenkettenaminogruppe kann durch das durch Umsetzung mit Methylacetoaeetat erhaltene Enamin durch die t.-Butyloxycarbony!gruppe oder durch die-p-Nitrobeiizyloxycarbonylgruppe geschütst· sein. Außerdem kann diese Aminogruppe als p-ToluolsUifonsäuresalz oder als freies Amin vorliegen. -'\

Gegenstand der Erfindung ist- ferner ein Verfahren zur Herstellung von Gephalosporinen aus Penicillinsulfoxid-' estern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Penicillinsulfoxidester der Formel

R-G-M-CH-CH

O=C -N

worin R die Gruppe

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\\-Q-CH₉-, oder

bedeutet, wobei H¹ für.

CH^OC-CH=C-

(CH,),-C-O-C- , oder
3 3

3 3

steht, durch· Erwärmen unter sauren Bedingungen in den entsprechenden Deaacetoxycephalosporinester überführt.

Die erhaltenen Desacetoxycephalosporinester sind Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), in denen Y

R-C-

den Rest ' „

bedeutet und R und R¹ wie in der oben angegebenen
Formel II definiert sind„Die Verbindung der Brrael I,

009833/2278 _R._nn·

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in der Y ein Wasserstoffatam bedeutet» d.h. der entsprechende T-Aminodesaeetoxyööphalospöransäuresster,, wirdgewöhnlich duroh Spaltung der Amidogruppe ,in der Seltenk0t1ie Von Verbindungen der Formel I erhalten, in denen E den Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet. Die .Acylierung der 7-Ai»JLnogruppe mit Phenylglycin, dessen Amin.ogrup.pe geschützt ist, liefert einen 7*-Phenylglycylamidodesacetoxyoephalosporansäureester. Die Entfernung der AminoschUtzgruppe des Phenylglyeins und ihr Ersatz durch Wasserstoff oder durch Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure führt zu einer Verbindung der Formel I, in dar R¹ Wasserstoff oder Wasserstoff und p^Toluolsulfonsäure bedeutet. Wenn auch die p-Kitrobenzylestergruppe entfernt wird, wird Cephalexin erhalten.

Wenn in der Formel II des eingesetzten Penicillinsülfoxidesters R den Rest

NHR¹

bedeutet, werden die neuen Zwischenverbindungen der Formel I, in denen R¹ Wasserstoff oder Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure bedeutet, durch Entfernung der Arainoschutzgruppe und anschließende Ringerweiterung des Penicillinsulfoxids* erhalten» Wenn auch die p-Nitrobenzylestergruppe entfernt wird, wird Cephalexin erhalten.

Zwar kann in der oben, angegebenen Formel II R irgendeinen der ,bisher angegebenen Substituenten bedeuten, die genügend bestandig sind, um die gewünschte Ringerweiterung au ermöglichen, jedoch von dem erhaltenen Cephalosporin unter Bildung des 7-Aminoprodukte abgespalten werden können,

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-Q-

in der Praxis wird jedoch die Verwendung eines Sulfoxide bevorzugt, in dem R den Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, da dies die Seitenketten sind, die in Penicillin G und Penicillin Y vorliegen.

Der Penicillinsulfoxidester dei* Formel II kann in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Oxydation der freien Penicillinsäure entsprechend den Angaben der USA-Patentschrift 3 1 97 466 und anschließende Veresterung des Sulfoxide durch Behandlung mit einem p-Nitrobenzylhalogenid, oder man kann zuerst den Ester des Penicillins herstellen und' dann den Penicillinester zum SuIfoxid oxydieren.

Als erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Gephalosporinzwischenprodukten und von Cephalexin wird dieser Penicillinsulfoxidester unter sauren Bedingungen auf eine Temperatur von etwa 75 bis 175°C erwärmt, zum Beispiel entsprechend der Arbeitsweise der USA-Patentschrift 3 275 626. Diese Behandlung hat eine Erweiterung des Penicillinringsystems unter Bildung einer Cephalosporinverbindung der Formel I zur Folge. Verbindungen dieser Art sind als Desacetoxycephalosporine bekannt, da sie in 3-Stellung durch eine Methylgruppe statt durch eine Acetoxymethylgruppe, wie sie in Cephalosporin C vorkommt, substituiert sind.

Bei der bevorzugten Ausführungsform, wobei R den Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, wird das aus der ersten Verfahrensstufe erhaltene Desacetoxycephalosporin dann durch Spaltung der Seitenkette in die 7-Aminoverbindung der Formel I, in der Y Wasserstoff bedeutet, d.h. in den p-Nitrobenzylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, übergeführt. Diese Spaltung der Seitenkette läßt

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sich, mit jeder geeigneten Arbeitsweise durchführen, zum Beispiel nach Methoden, wie siei in den USA-Patentschriften 3, 188 311, 3 207 755 und 3 234.223, in der britischen Patentschrift 1 119 806 und in der holländischen Patentschrift 65 13 095 beschrieben sind.

In der nächsten Stufe dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die freie Aminogruppe mit Phenylglycin zu einer Verbindung der Formel I acyliert, worin Y die Gruppe

IHR¹

bedeutet und E¹ die oben in Verbindung mit Formel II angegebene Bedeutung hat. Die Acylierung erfolgt nach bekannten Acylierungsmethoden, bei denen das Phenylglycin durch ein Carbodiimid aktiviert wird oder in Form eines Säurechlorids oder -bromids oder gemischten Anhydrids, zum Beispiel des gemischten Isobutyl- oder sec.-Butylanhydrids, verwendet wird. .Es wird darauf hingewiesen, daß die Aminogruppe des Phenylglycins während der Aoylierungsreaktion durch eine üblicherweise verwendete Aminoschutzgruppe, zum Beispiel durch die Trimethylsilyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobem'.yloxycarbonylgruppe oder in Form, des mit Methylacetoacetat gebildeten Enamis geschütsit ist.

Um Cephalexin zu erhalten, verbleibt nur noch die Entfernung der Amin- und Carboxylchutzgrupp6. Die zur Entfernung der Aminschutzgruppe angewandte Methode hängt von der verwendeten Gruppe ab. Beispielsweise kann die

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Entfornung der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Diese Verfahrens3tufe kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y die Gruppe

NHR¹

und R¹ Wasserstoff oder Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure bedeutet, angewandt werden.

Die p-Nitrobenzylgruppe läßt sich leicht durch Reduktion in sauren Medien entfernen. Die gleiche Behandlung entfernt einige Aminschutzgruppen, zum Beispiel die Enamingruppen, und dient daher zur Entfernung beider Schutzgruppen. Die Reduktion kann chemisch, zum Beispiel durch Verwendung von Zink und Salzsäure, oder durch kataly- · tische Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium, Platin oder ihren Oxiden erfolgen.

Der Reaktionsmechanismus ist zwar nicht geklärt, offenbar erfolgt jedoch eine partielle Reduktion der p-Nitrobenzylgruppe, die zu einer säurelabilen Zwischenverbindung führt. Diese Zwischenverbindung wird in Gegenwart von Säure kicht unter Bildung der freien Cephalosporinsäure gespalten.

Wenn der eingesetzte Penicillinsulfoxidester die Phenylglycylseitenkette enthält, d.h. eine Verbindung der , Formel II ist, worin R die Gruppe

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bedeutet, wird er nach einer weiteren Ausführungsf-orm des erfindungsgemäßen Verfahrens in der ersten Stufe zum p-Nitrobenzylester von Cephalexin umgelagert. Es ist zu beachten, daß die Aminogruppe der Phenylg.ly.cyl-; seitenkette während der Umlagerung des Penicillinsystems in das Cephalosporinsystem geschützt ist. Da diese Umlagerung unter sauren Bedingungen erfolgt, wird als Aminoechutzgruppe die säurebeständige p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bevorzugt. Sowohl die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe als auch die p-Nitrobenzy!estergruppe werden durch Reduktion und Behandlung mit einer Säure entfernt, wodurch Cephalexin entsteht. Es ist daher möglich, die Umsetzung des Penicillinsulfoxidesters zu Cephalexin ohne Abspaltung der Seitenkette und erneute Acylierung durchzuführen.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfinuung näher erläutert. Der p-Nitrobenzylester von Penicillin-V-1-oxid, der in Beispiel 1 als Ausgangsstoff verwendet wird, wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 37,0 g Penicillin-V-1-oxid, 15,0'ml Trimethylamin und 22,0 g p-Nitrobenzylbromid in 300 ml Aceton wird.4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während der ersten Stufe beginnt sich ein kristalliner Feststoff abzuscheiden, und die Mischung wird während der R_eaktionsdauer ziemlich dick. Die Mischung wird mit 600 ml Wasser behandelt und 1/2 Stunde gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen wird. Nach dem Trocknen werden 47 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186 bis 196°C erhalten. Durch Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß das Produkt aus einer Komponente besteht, und seine Struktur und Rein-

0 0 9 8 3 9/2278 bad or/g^_al

heit werden durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

In gleicher Weise reagiert p-Nitrobenzylchlorid unter Bildung des gewünschten Esters, wenn es durch Zusatz einer kleinen Menge Kaliumiodid unterstützt wird. In diesem Pail stellen Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ein besseres Lösungsmedium dar- als Aceton. Die Veresterung mit p-Nitrobenzylalkohol kann mit Hilfe der Phosgenmethode erfolgen. '

Beispiel 1

Eine Lösung von 10,0 g des p-Nitrobenzylesters von Penicillin-V-1-oxid, 1,0g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 10,0 ml Acetanhydrid und 400 ml Dimethylacetamid wird 16 Stunden aufeinem Dampfbad erwärmt. Die bernsteinfarbene Lösung wird auf dem Dampfbad im Vakuum eingeengt, und der sirupöse Rückstand wird mit 150 ml Methanol verrieben, was eine fast augenblickliche Kristallisation des Produkts veranlaßt. Nach Kühlen während einiger Stunden werden die bräunlichen Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt vom Schmelzpunkt 172 bis 18O°C wiegt 6,25 g. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril wird reines p-Nitrobenzyl-3--methyl-7-phenoxyacetamido-2^\ -cephem-4-carboxylat in feinen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 193°0 erhalten. Die Reinheit und die Struktur werden durch Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektroskopie bestimmt. · '

Beispiel 2

Eine Mischung von 4,84 g des Produkts von Beispiel 1 und 3,80 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Ab-

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kühlen wird nichtumgesetzter Ausgangsstoff durch Ab-- ■ filtrieren zurückgewonnen (1,15 g). Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingemengt und'dann zur Einleitung der Kristallisation mit Äther behandelt. Nach S-fcehen in der Kälte wird das wachsartige etwas unbeständige p-Toluolsulfonsäuresalz von p-Nitrobenzyl-3-niethyl~7-amino-/\ -cephem-4-carboxylat filtriert und getrocknet. Dieses Produkt vom Schmelzpunkt 100 bis 105 °C wiegt 2,57 g. Die Identität des Produkts wird durch Dünnschichtchromatographie und Umwandlung in die freie Base vom Schmelzpunkt 174 - 176°C und in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 197 - 20O⁰C (Zersetzung) nachgewiesen.

' Be i sp i el 3

Eine Suspension von 30,0 g Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinylamino)-D-a-phenylglycin in 500 ml trockenem Acetonitril wird auf '-10⁰C abgekühlt und unter.Rühren mit 1,0 ml N-Methylmorpholin und dann mit 11,0 ml Äthylchlorformiat versetzt. Diese Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und mit 38,7 g des Hydrochloride von Beispiel 2 sowie anschließend während einer Zeit von 10 Minuten tropfenweise mit 14,0 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wird 1 1/2 Stunden bei -10^uC gerührt, rasch mit 1500 ml Wasser tropfenweise versetzt und dann eine weitere halbe Stunde gerührt, per abgeschiedene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gew'aschen und getrocknet. Das rohe p-Mtrobenzyl-3-me thy i-7-/"^-(2-methoxy carbonyl-1-methylvinylamino)-2-D-phenylacetamido_J7-/\^-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 158 bis 162^UC wiegt 58,0 g. Durch Umkristallisieren aus warmem Methanol wird der Schmelzpunkt auf 188 bis 190°C erhöht..Durch Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß das Produkt aus

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einer Komponente besteht, und die Struktur wird durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt.

Beispiel 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird unter Verwendung von 6-,O g des Natriumsalzes von Phenylglycin, das durch die tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt ist, 0,1 ml N-Methylmorpholin, 100 ml Acetonitril, 2,20 ml Äthylchlorformiat, 7,74 g des Produkts von Beispiel 2 und 2,8 ml Triethylamin wiederholt. Es werden 10,1 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 120 bis 126°C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhöht sich der Schmelzpunkt auf 130 bis 132°C.

Beispiel 5

Das Produkt von Beispiel 3 wird zur Entfernung der Enaminschutzgruppe und der p-Nitrobenzylgruppe einer Hydrierung unter sauren Bedingungen unterworfen. Ein Hydriergefäß nach Parr wird mit 5,8 g des -frodukts von Beispiel 3» 2,0 g 5 "h Palladium-auf-Aluminiumoxid, 30 ml 1,0 η Salzsäure und 70 ml Methanol beschickt. Die Mischung wird 1/2 Stunde auf einer Schüttelvorrichtung durchmischt und dann unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm (5Q psi) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird die Mischung filtriert und die Hauptmenge des Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Mischung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird der pH-Wert der wässrigen Fraktion mit wässriger Salzsäure auf 4,5 eingestellt und die Kristallisation durch Zugabe von 3 bis

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4 Volumenteilen Acetonitril eingeleitet. D_as reine Cephalexin wird als schwach gefärbter weißer kristalliner Peststoff in einer Gewichtsmenge von 2,30 g erhalten. Die Reinheit und die Struktur werden durch Kernresonanzapektroskopie bestätigt. ,

Beispiel 6

Aus dem Produkt von Beispiel-4 wird die p-Nitrobenzylgruppe durch Hydrierung entfernt. Das Hydrierungsgefäß wird mit 5,8 g des doppelt blockierten Gephalexiris von Beispiel 4, 2,0 g 5 1» *alladium-auf-Aluminiumoxid, 25 ml Äthanol 3A und 75 ml Methanol beschickt.. Diese Mischung wird in einer Vorrichtung nach Parr .unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm (50 psi) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnähme beendet ist, wird die Mischung filtriert und der katalysator mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der gelbe sirupöse Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 100 ml gesättigter Nntriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit 150 ml Äthylacetat gerührt, während der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 1,5 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die.Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt.. Die Lösung wird filtriert, mit 200 ml Isopropyläther verdünnt und dann bis zur Trübung mit Benzol versetzt, Nach Aifbewahren in der Kälte während mehrerer Stunden wird der. farblose Peststoff abfiltriert und getrocknet. Das tert.-butyloxycarbony!blockierte Cephalexin wiegt 2,60 g. Die Struktur und die Reinheit werden durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt.

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Wenn die Aminogruppe des Phenylglycins durch die Enaminschutzgruppe geschützt ist, läßt sich die Schutzgruppe nach der Acylierung leicht durch Behandlung mit p-Toluol-. sulfonsiiuremonohydrat entfernen. Ale Produkt wird das p-Toluolsulfonsäuresalz dee p-Nitrobenzylesters von Cephalexin erhalten. Diese Arbeitsweise wird in dem folgenden Beispiel erläutert.

Beispiel 7

Eine Mischung von 30,0 g Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinylamino)-D-a-phenylglycin und 500 ml Acetonitril wird unter Rühren auf -15^WC abgekühlt und mit 9,0 ml Methylchlorformiat und anschließend mit 0,5 ml N-Methy1-morpholin versetzt. Nach 15 Minuten werden 38,7 g des Hydrochloride von Beispiel 2 und anschließend 14,0 ml Triethylamin in 40 ml Acetonitril tropfenweise während 30 Minuten zugegeben. Die R_eaktionsmi8chung wird weitere

2 Stunden lang gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf etwa 20°C ansteigen läßt." Die Reaktionsmischung wird mit 25 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, und das Rühren wird etwa 2 Stunden lang fortgesetzt. Der farblose kristalline Niederschlag aus p-Nitrobenzyl^-methyl-^-phenylgl.Ycylamido-/\ -cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonsäureBalz wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an Produkt vom Schmelzpunkt 211 bis 216°C (Zersetzung) beträgt 62,0 g. Das Produkt ist ohne weitere Behandlung genügend rein für die Umwandlung in Cephalexin.

Beispiel β

Eine Mischung aus 6,54 g des Produkts von Beispiel 7, 50 ml Acetonitril, 10 ml Wasser und 200 mg Platinoxid wird unter einem Wasserstoffdruck von 3t5 kg/cm (50 psi) hydriert. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung wie in Beispiel 5 werden 2,81 g Cephalexin erhalten.

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Beispiel 9

Eine Mischung von 6,54 g des Produkts von Beispiel 7, 50 ml Acetonitril, 10 ml Wasser und 1,3 g Zink wird 2 bis 3 Stunden lang gerührt, während in Abständen konzentrierte Salzsäure zugegeben, wird, um einen pH-Wert von 1 aufrechtzuhalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und der pH-Wert wird auf etwa 4,5 eingestellt, wodurch 1,90 g , Cephalexin abgeschieden werden.

Beispiel 10 · '

Ampicillin-1-oxid , dessen Seitenkettenaminogruppe durch die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, wird nach der Verfahrensweise, die oben in Verbindung mit dem Ester von Penicillin-V-1-oxid beschrieben wurde, in den p-Nitrobenzylester übergeführt. Dieser Ester wird wie in Beispiel 1-mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, Acetanhydrid und Dimethylacetamid behandelt, wodurch der p-Nitrobenzylester von Cephalexin erhalten wird, dessen Seitenkettenaminogruppe durch die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe ge- --■ schützt ist. Dieses doppelt blockierte Cephalexin wird unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm (50 psi) an einem 5 i° Palladium-auf-Aluminiumoxid-Katalysator in Gegenwart von Salzsäure nach der in Beispiel 5 beschriebenen; Arbeitsweise hydriert. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung wie in Beispiel 5 wird Cephalexin erhalten.

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Claims (8)

- 18 Patentansprüche

1. Cephalosporinverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalexin, gekennzeichnet durch die Formel

YNH-CH-CH

I I

O=C- N

CEr

C-CH,

C ι

CO₀CH₀-

ά C.

-NO₂

worin Y ein Wasserstoffatom oder den Rest

Il

R-C-

bedeutet, worin R die Gruppe

)-CH₂ oder

-CH-

NHR'

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darstellt, wobei R' für

M ■ ■

CHpOC-CH-C-CH

Il

(CH₃)₃-C-O-C-

It

AYcH₉-O-O-" ,

Wasserstoff oder Wasserstoff und p-Toluolsulfonaäure steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin aus Penicillinsulfoxidestern, dadurch gekennzeichnet, daß. man einen Penicillineulfoxidester der Formel

Il

R-C-KH-CH-CH

0-C. -N

0 n

/^CH3

CH,

-r M-NO

worin R die Gruppe

-CH₂- ,

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\Vo-CH₂- ^oder

NHR«

bedeutet, wobei R¹ die Gruppe

O
CH,OC-CH*C-

J ι

CH,

Il

-C-O-C-

oder

darstellt, durch Erwärmen unter sauren Bedingungen in den entsprechenden Desacetoxycephalosporinester der in Anspruch 1 angegebenen Formel überführt,

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worin Y den Heat _y*

O
R-C-

bedeutet und R und R¹ wie oben definiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulfoxidester verwendet, worin R den Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, und die 7-Phenylacetamidö- oder 7-Phenoxyacetamidogruppe des erhaltenen Desacetoxycephalosporinesters unter Bildung des entsprechenden T-Aminodesacetoxycephalospbransäureesters abspaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die 7-Aminogruppe des erhaltenen Esters mit Phenylglycin, dessen Aminogruppe geschützt ist, unter Bildung eines T-PhenylglyeylamidodeacetoxycephalO-sporansäureesters acyliert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

.daß man die Aminoschutzgruppe des Phenylglycins aus dem erhaltenen Ester entfernt und durch Wasserstoff oder durch Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure ersetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulfoxideeter verwendet, worin R die ßruppe

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bedeutet, und die Aminoschutzgruppe R¹, die wie in Anspruch 2 definiert ist, aus dem erhaltenen Desacetoxycephalosporinester entfernt und durch Wasserstoff oder durch Wasserstoff und p-Toluolsulfonsäure ersetzt,

7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Erzeugung von Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminoschutzgruppe des Phenylglycins und die p-Nitrobenzylestergruppe unter Bildung von Cephalexin entfernt.

8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Fenicillinsulfoxideeter verwendet, worin E die Gruppe

bedeutet, wobei R¹ wie in Anspruch 2 definiert ist, und sowohl die p-Nitrobenzyleetergruppe als auch die Gruppe R' unter Bildung von Cephalexin entfernt.

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