DE2228670A1 - Neue oxymethylesterderivate von penicillin und cephalosporin - Google Patents

Description

DR. WALTER NIELSCH Patentanwalt

IHmburg70 · Postfach 10914 652970/

Yaraanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo/Japan

Neue Oxymethylesterderivate von Penicillin und

Cephalosporin

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Oxymethylester von 6-(a-Aminophenylaeetamido)-penicillansäure, 7-(a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure oder 7-(a-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure mit der allgemeinen Formel

'-CHCOHH-A NH₂

(V)

worin A

oder

0OCH₂O-Y

-pl

-CH₂-R

COOCH₂O-Y

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darstellt und worin R ein Wasserstoffatom oder eine

Acetoxygruppe bedeutet und Y entweder R oder den Rest

-C-O-R³

ο
darstellt, wobei R eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder' eine Benzylgruppe und ihre Säureadditionssalze wiedergeben.

Wenn diese Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie leicht absorbiert und zeigen antibakterielle Aktivität im Körper durch Spaltung der Esterbindungen.

6- (a-Aminophenylacetainidoipenicillansäure (nachstehend wird die Säure gemäß ihrer allgemeinen Bezeichnung "Ampicillin" genannt) ist gut als halbsynthetisches Penicillin bekannt, welches oral verabreichbar ist. Jedoch ist der absorbierte Anteil bei oraler Verabreichung noch nicht zufriedenstellend. Es ist daher die Anforderung erhoben worden, den Absorptionsbetrag von dieser Säure bei der oralen Verabreichung zu erhöhen. Pur diese Anforderung ist ein Ampicillinacyloxymethylester,im besonderen der Pivaloyloxymethylester (nachfolgend wird der Ester "Pivampicillin" gemäß der allgemeinen Bezeichnung genannt), entwickelt worden, wie dies aus der belgischen Patentschrift 721 525 und J.Med.Chem., 13, 607-612 (197O)) hervorgeht. Eine derartige Verbindung ist aber nicht auf den Markt als Medikament aufgrund von unerwünschten Eigenschaften, die beachtliche Nebenwirkungen auslösen, gekommen.

Gemäß den deutschen Offenlegungsschriften 1 904 585 und 1 951 012 sind auch die Acyloxymethylester von

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7-(a-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure (nachfolgend wird die Säure "Cephaloglycin" genannt) und 7-(a-AminophenylacetamidoJdesacetoxycephalosporansäure (nachfolgend wird die Säure "Cephalexin" genannt) ale ihre leicht absorbierbaren Derivate entwickelt worden.

Die Erfinder haben ausgezeichnetere Derivate dieser Säuren im Vergleich mit ihren bekannten Verbindungen untersucht. Infalgo dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß die neuen Oxymethylester von Ampicillin, Cephaloglycin oder Cephalexin mit ihrer allgemeinen Formel (V) bei der oralen Verabreichung der Ester leicht absorbiert werden und ihre Esterbindung im Blut enzymatisch aufgespalten wird und der Ester in Ampicillin, Cephaloglycin oder Cephalexin aufgespalten wird und antibakterielle Aktivität aufweist. In der Beschreibung der Ui^-Patentschrift 3 250 679, die leicht absorbierbare Derivate von Benzylpenicillin betrifft, ist angegeben, daß der Methoxymethylester (also einem der Alkoxymethylester) von Benzylpenicillin recht niedrige Konzentrationen im Blut im Vergleich zu seinem Acetoxymethylester (also einem der Acyloxymethylester) liefert. Es ist daher völlig Überraschend, daß die Oxymethylester dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (V) mit derartig hohen Spiegelwerten ausgezeichnete Könzentrationenen im Blut liefern, wenn sie oral verabreicht werden und mit demPivalayl03KyiBEi;hyi_eater(alBo einem der Acyloxymethylester) verglichen werden.

Die Verbindung dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (V) kann unter Verwendung der Oxymethylester mit der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Letzteres wird in Üblicher Weise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalz'es des natürlichen Penicillins wie Benzylpenicillin, Phenoxypenicillin,

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-U-

7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure oder Cephalosporin C mit dem Oxymethylhalid mit der Formel

X - CH₂O - Y (I)

worin X ein Halogenatom darstellt und Y die schon genannte Bedeutung besitzt, erhalten.

Für den Fall der Verbindung mit der Formel (I),in der Y - -

? 2

den Rest R bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe ist, kann beispielsweise Methoxymethylchlorid (CEjOCH₂Cl) durch Umsetzen von Formaldehyd mit Methanol in der Gegenwart von Chlorwasserstoff erhalten werden. (Beilstein I, 580 und Bull.soc.chim.France, (3), H, IO96). Für den Fall der Verbindung mit der Formel (I),in der Y den Rest

2 2

R darstellt und R eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe ist, beispielsweise kann Acetoxyäthoxymethylchlorid (CICH₂OCH₂CH₂O-O-CH,) durch Umsetzung von 1,3-Dioxalan und Acetylchlorid hergestellt werden (Chemical Abstracts, jjt», 5Oi* a (I960) und Zhur. Obshchei Khim., 2?£, 503-507 (1957)).

Für den Fall, daß in der Verbindung mit der Formel (I), worin Y -C-O-R⁵ . ist und R⁵ eine niedere Alkylgruppe darstellt, beispielsweise Methoxycarbonyloxymethylchlorid (ClCH₂OC-OCH,) kann dieses durch Umsetzen von Dimethylcarbonat und Chlor unter Bestrahlung mit Licht (Beilstein III, Erg,1,4) hergestellt werden.

Allgemeine Beispiele zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden nachstehend verdeutlicht werden.

(A) Der Oxymethylester von Ampicillin oder Cephaloglycin mit der allgemeinen Formel

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CH-CONH-

*-~fl

/ I

—CH-CONIT

CH₂-DCO-CH₃

0OCH₂O-Y

in der Y die schon genannte Bedeutung hat, kann gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in der Beschreibung in der deutschen Offenlegungaschrift 2 029 195 angegeben sind unter Verwendung des Oxymethylesters von Penicillin oder Cephalosporin der Formel (II) als das entsprechende Ausgangsmaterial.

Dies bedeutet, daß der Oxymethylester von Penicillin oder Cephalosporin der Formel (II) mit einem Phosphorhalid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt wird.

Beispiele für das verwendete inerte Lösungsmittel bei der vorstehenden Umsetzung schließen Toluol, Chloroform, Dichloromethan, Diehloroäthan, Trichloroäthylen und dergleichen ein. Beispiele für das tertiäre Amin umfassen Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Triäthylamin und dergleichen, jedoch wird die Verwendung eines aromatischen Amins wie Ν,Ν-Dimethylanilin bevorzugt. Als Phosphorhalid seien genannt Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen, aber die Verwendung von Phosphorpentachlorid

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wird besonders bevorzugt * Wenn beispielsweise Phosphorpentachlorid verwendet wird, wird die Reaktion unter Kühlen durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von O bis - 3O°C.

Die Zugabemenge des tertiären Amins beträgt vorzugsweise ■3 - 5 Mole pro Mol Phosphorpentachlorid. Die Menge an verwendetem Phosphorhalid wird bei der Umsetzung leicht überschüssig, bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials, eingesetzt.

Die Iminohalidverbindung der Formel (III),(nachfolgend im Reaktionsablaufechema wiedergegeben),wird, durch die vorstehend beschriebene Umsetzung erhalten, mit einem niederen Alkohol umgesetzt,ohne aus dem Reaktionsgemisch isoliert zu werden, um eine Iminoätherverbindung mit der (nachfolgend im Reaktionsablaufschema angegebenen)Formel (IV) zu bilden. Als niederer Alkohol seien beispielsweise genannt Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen. Es wird bevorzugt,den niederen Alkohol in einer überschüssigen Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial, zu verwenden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei im wesentlichen gleichen Temperaturen wie bei jener-zur Herstellung der Iminohalidverbindung durchgeführt.

Dann wird die Iminoätherverbindung mit Phenylglycin oder seinem reaktiven Derivat durchgeführt. Beispiele für reaktive Derivate des Phenylglycins sind das Säurehalid, das Säureanhydrid, das gemischte Säureanhydrid und dergleichen. Von diesen wird das Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid besonders bevorzugt. Wenn Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid als reaktives Derivat verwendet wird, wird es bevorzugt, das Hydrochlorid zu einer Lösung zuzugeben, die die Iminoätherverbindung der Formel (TV) in überschüssiger Menge, bezogen auf die Iminoätherverbindung, niedere aliphatische Alkohole

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enthält und das Reaktionsgemisch auf gleiche Temperaturen zu kühlen, wie diese in der vorhergehenden Stufe Verwendung finden. Zusätzlich wird es bevorzugt, um die Reaktion vollständig durchzuführen» ein tertiäres Amin,wie N,N-Dimethylanilin, zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben.

Schließlich wird die in der vorhergehenden Umsetzung erhaltene Additionsverbindung mit Wasser, oder einem Alkohol behandelt. Im Falle der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser kann das hergestellte Produkt aus dem Reaktions gemisch durch die gleiche Behandlung isoliert werden. Zur Durchführung der Wasserbehandlung wird erst eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem in der vorhergehenden Reakt ions stufe erhaltenen Rea"ktionsgemisch hinzugefügt und dann wird das Gemisch stehen gelassen, damit sich eine wässrige Schicht und eine organische Lösungsmittelschicht bildet. Die organische Lösungsmittelschicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Öligen Rückstand zu erhalten, der dann in Wasser aufgelöst wird. Die so erhaltene: wässrige Lösung wird mit einem niederen Essigsäurealkylester, Methylisobutylketon und dergleichen ausgewaschen und einem Aussalzungsprozefö durch Zugabe von Natriumchlorid unterworfen. Das so gebildete ölige Material wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, Dichloromethan und dergleichen extrahiert. Die Extrakte werden einer üblichen Aufarbeitung unterworfen, z.B. Einengung und Umkristallisation, wobei das Hydrochlorid des hergestellten Produktes mit der Formel (V) oder (V") kristallin erhalten wird. Weiterhin wird durch Behandlung der vorstehend genannten Extrakte mit einer wässrigen Lösung eines schwach basischen Materials, z.B. Natriumbicarbonat, und Aufarbeitung des behandelten Ansatzes, wie z.B. Einengen oder Umkristallisation_#die hergestellte Verbindung, z.B. der Ampicillinoxymethylester .der Formel (V) oder Cephaloglycinoxymethyl-

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ester der Formel (V") im freien Zustand erhalten. Die so frei vorliegende Verbindung kann in das SaIz₃ falls erforderlich , einer anderen organischen oder anorganischen Säure überführt werden.

(B) Der Oxymethylester von Cephalexin mit der folgenden Formel (V")

CH-CONH

COOCH₂-O-Y

worin Y die schon genannte Bedeutung hat, wird durch Umsetzen des Oxymethylesters von natürlichem Penicillin der Formel (II) und Perbenzoesäure oder Perameisensäure gemäß einem üblichen Verfahren, z.B. nach dem Verfahren, welches in der Beschreibung der USA-Patentschrift 3 275 angegeben ist, umgesetzt, um eine S-Oxydverbindung der Formel (II¹) (in dem noch nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt) zu bilden. Durch Erhitzen der S-Oxydverbindung in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure,wie z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Phenyldihydrogenphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen und einer schwachen Base wie z.B. Pyridin, Chinolin, Benzimidazol und dergleichen ,wird der Ring der Verbindung erweitert. Dann wird der so gebildete 7~Acylaminodesacet~

pef pyi

oxycephalosporansäureoxymethyl der Formel (II") (in dem noch nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt) den gleichen Umsetzungsstufen wie in dem Verfahren (A) angegeben, unterworfen.

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(C) Die Verbindung dieser Erfindung mit der Formel (V) kann auch durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure ₃ 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in üblicher Weise mit dem Oxymethylhalid der schon genannten Formel (I) hergestellt werden, um einen Oxymethylester der Säure zu bilden. Durch Acylierung des Oxymethylesters in üblicher Weise unter Vorwendung eines reaktiven Derivates von Phenylglycin, wie z.B. Phe-nylglycylchlorid-Hydrochlorid ,wird das Acylierungsprodukt erhalten.

Ein Beispiel für das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung wird durch das folgende Reaktionsablaufschema verdeutlicht.

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(Γ'

. V^CH3

\xxm

X-CH₂-O-Y
(D

PX_r

Oxydation

ICOOCH₂-O-Y (II)

CCOCHp-C-Y (III)

ROH (R: eine niedere Alky!gruppe)

(JoOCH₂-O-Y

_t (ir)

ι Erhitzen

COOCH₂-O-Y

(IT·)

PX₅

0-R

—IJ

-0-Y COOCH₂-O-Y (ΠΓ)

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V,- r

NH₂

- 11 ·-

1) Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid

2) Wasser oder Alkohol

/■s-x/^CH3 r-

! ! CH3 ^

COOCH₂-O-Y

(V)

ROH (R: eine niedere Alkylgruppe

O-R

COOCH₂-O-Y

1) Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid

2) Wasser oder sj Alkohol

IH-CONH

-S-

COOCH₂

-C-Y

Die Gruppe Y der allgemeinen Formel, die die Verbindungen

p ^a

dieser Erfindung wiedergibt, bedeutet R oder R- 0 - C -

ρ
und Beispiele für R schließen eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe und eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe ein und die Gruppe R^-O-C- umfasst eine niedere Alkoxycarbonylgruppe., eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, eine Phenoxycarbonylgruppe und eine Benzyloxycarbonylgruppe.

Beispiele für die niedere Alkylgruppe sind eine Methyl ßruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe,

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eine tert.-Buty!gruppe, eine Fexylgruppe, eine Octylgruppe und dergleichen. Die Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind eine Cyclopentylgrupüe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclooctylgruppe und dergleichen. Weiterhin sind Beispiele für die niedere Alkanoyloxyäthylgruppe eine Acetoxyäthylgruppe, eine Butyry loxyä,thylgruppe, eine Heptanoyloxyäthylgruppe und dergleichen. Beispiele für die niedere Alkoxycarbonylgruppe sind eine Hthoxycarbonyl(3ruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Rr-ntyloxycarbonylgruppe, eine Hexyloxycarbonylgruppe und dergleichen. Beispiele für die Cycloalkyloxycarbonylgruppe sind eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe, eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe, eine Cyclooctyloxycarbony!gruppe und dergleichen.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (V) schließen praktisch den Oxymethylester von 6-(a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin) ₃ den Oxymethylester von 7-(ot- Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure (Cephaloglycin) und den Oxymethylester von T-ia-AminophenylacetamidoJdesacetoxycephalosporansäure (Cephalexin) ein.

Als Beispiele für diese seien zur Verdeutlichung genannt der

Äthoxymethylester,
Isopropoxymethylester,
Phenoxymethylester_s
Benzyloxymethylester,
Cyclohexyloxymethylester, Methoxycarbonyloxymethylester, Isopropoxycarbonyloxymethylester, tert.-Butoxycarbonyloxymethylester, Phenoxycarbonyloxymethylester,

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Cyciohexylöxyearponyloxymethylesfcerj Butoxyoarbohyloxytnethyiester, BenzyloxycarbQnylöxymethylester, Isobutyryloxyäthoxymefchylester, Acetoxyäthoxymethylester,
Propiohyloxyäthoxymethylester, Pivaroyloxyäthoxymethylester, Benzoyloxyäthoxymethylester, tert-Butoxymethylester und Cyclooctylcarbonyloxyäthoxymethylester.

Die Verbindungen dieser Erfindung können als Salze einer Mineralsäure,wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure ,oder als Salze einer organischen Säure, wie z.B, Weinsäure oder Bernsteinsäure,erhalten werden.

Zur Verdeutlichung der ausgezeichneten Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung wurde die Konzentration im Blut bei oraler Verabreichung geprüft und die Ergebnisse <it jenen von bekanntem Ampicillin und Pivampicillin verglichen. Die Versuchsdurchführung' und die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend wiedergegeben?

1. Experimentelle Untersuchungsdurchführung: Jeweils wurde Ampicillin-Trihydrat, Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat und das hergestellte Produkt dieser Erfindung oral an Ratten verabreicht, (ds,wurden jeweils Gruppaivon fünf männlichen Ratten verwendet) und zwar in einer Menge von 20 mg/kg als Ampicillin. Nach 2,5 Stunden wurde Blut abgenommen und die Konzentration an Ampicillin in dem Blutplasma wurde in jedem Falle gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse 3.ind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

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Tabelle I

Verabreichte Verbindung Konzentration an Bei-

Ampicillin im Blut- spiel plasma ( /ml) Nr.

Ampicillin-Trihydrat (Kontrolle)

Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat (Kontrolle)

Ampicillinphenoxymethylester-Hydrochlorid

Ampicillinisopropyloxycarbonylmethylester-Hydrochlorid

Ampicillin-tert.-butyloxycartonyloxymethylester-Hydrochloric;

Ampicillinphenoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid

Ampicillin (2-propionyloxyäthoxy)-methylester-ilydrochlorid

Ampicillin (2-pivaroyloxyäthoxy)-methylester-Hydrochlorid *

Ampicillin (2-isobutyryloxyäthoxy)-methylester-Hydrochlorid

Weiterhin v/urde die Rate der Bildung von Cephalexin im Blutplasma bestimmt ,wenn die Verbindungen dieser Erfindung verwendet wurden und wobei die erhaltenen Ergebnisse mit solchen Ergebnissen verglichen wurden, bei denen als Vergleichsmaterial der bekannte CephaLexinpivaroyloxymethyLeiter· Verwendung fand. Die expnrimentoLLe Durchführung und die Ergebnisse werden nachstehend wLederge-

2 (J 9 8 ü λ I M 6 f)

1,00	3
3,80	7
5,09	8
5,26	9
9,42	18
5,16	19
6,67	16
7.01

geben.

2. Versuchsdurchführung:

Rattenplasmalösungen, die jeweils Cephalexin oder die Verbindung dieser Erfindung in einer Konzentration von 10 ug/ral oder 2,5 ug/ml als Cephalexin enthielten, wurden hergestellt. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten bei 37⁰C wurde die Plasmalösung auf ein Kulturmedium aufgebracht, welches Streptococcus hfemolyticus Cook enthielt. Nach Durchführung einer Vordiffusion während 2 Stunden bei 4⁰C wurde die Inkubation 6 Stunden bei 37°C durchgeführt und die Länge der erhaltenen Inhibitionszonen wurde gemessen."

Dann wurde das Verhältnis an antibakterieller Aktivität (Θ) gemäß dem Verfahren in Jour. Penicillin, JL, 100 (1947) gemessen. Der Wert (θ) zeigt den hydrolysieren Prozentsatz an. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben.

	log	SH ~	SL
löge -		UH-	UL
	SL "	UL

χ logA

³H - ^UH

In der vorstehenden Formel bedeuten S„ und S. die Länge der Inhibitionszone ,wenn die Plasmalösungen eine Konzentration von 10 ^g/ml,beziehungsweise 2,5 ug/ml Cephalexin aufwiesen. U_H und U_L bedeuten die Länge der Inhibitionszone, wenn die Plasmalösungen 10 ug/ml beziehuogsweise 2,5 ug/ml (als Cephalexin) der Verbindungen dieser Erfindung enthielt. A ist das Konzentrationsverhältnis

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der beiden Arten an Plasmalösung, die Cephalexin oder die Verbindung dieser Erfindung enthielt, dies ist 10/2,5· s 1». '

Tabelle II

Verabreichte Verbindung Hydrolysierter Beispiel

Prozentsatz Nr. (100 χ Θ)

Cephalexinpivaroyloxymethylester- . -

Hydrochlorid (Kontrolle)

Cephalexinmethoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid

Cephalexinäthoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid

Cephalexinisopropyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid

Cephalexin-tert-butyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid

Cephalexincyclohexyloxycarbonyloxyinethylester-Hydrochlorid

Cephalexinphenoxycarbonyloxymethylest er-Hydrochlorid

81,6	21
88,0	26
100,0	22
91,6	23
89,5	25
100,0	2k
90,0

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Beispiel__l_:

a) 'In 30 ml Dimethylformamid wurde 7*85 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert und nach Zugabe von 2,0 g Äthylchloromethylather zu der Suspension wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Äthylacetat vermischt und nach fünfmaligem Wäschen der Mischung mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde die gebildete Äthylacetatschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert. Hierdurch wurde 6,05 g öliger Benzylpenicillinäthöxymethylester erhalten. Die Ausbeute für dieses Produkt betrug 73,Ii.

Das Produkt wurde mit Hilfe einer Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Silikagel,entwickelt mit einem Gemisch aus Äthylacetat-Benzol im Volumenverhältnis 1:3)· Das erhaltene ölige Produkt wurde aus Äther kristallisiert. Es wurdsi5»5g weiße feine Kristalle des Produktes mit einem Schmelzpunkt von Qk⁰C erhalten.

b) In 50 ml Dichloromethan wurde 5»0 g Benzylpenicillinäthoxymethylester aufgelöst und dann wurde 5_S35 ml N,N-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt. Dann wurde 2,95 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei einer Temperatur von -25⁰C - 5°C durchgerührt. Danach wurde 50 ml Methanol _v tropfenweise zu dem Geraisch bei der gleichen vorstehend genannten Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann für 2 Stunden weiter durchgerührt, wodurch eine Lösung erhalten wurde, die den gebildeten Iminoäther enthielt.

Die vorstehend erhaltene Iminoätherlösung wurde mit 8,9ml

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N,N~Dimethylanilin vermischt ■, Dann wurde in kleinen Anteilen 3,2 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid. zu dem Gemisch im Verlauf von einer Stunde unter Rühren bei -25°C - 5°C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur weiter durchgerührt * Das Reaktionsprodukt wurde mit 50 ml kalter gesättiger wässriger Natriumchloridlösung vermischt und die erhaltene Mischung wurde ausreichend bei Temperaturen von -5°C bis O⁰C durchgeschüttelt. Man ließ das Gemisch stehen und die dabei gebildete Dichloromethanschicht wurde abgetrennt. Es wurde mit 30 ml 0,5n Chlorwasserstoff säurelösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war, gewaschen und dann mit 30 ml gesättiger wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt und hierdurch ein öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit Äther unter Rühren des Gemisches gewaschen und das unlösliche klebrige Material wurde durch Dekantation abgetrennt. Das klebrige Material wurde in 50 ml Wasser unter Rühren aufgelöst. Nach Waschen der Lösung mit 30 ml Äther wurde ein wenig Aktivkohle zu der Lösung hinzugegeben und anschließend wurde filtriert. Das Piltrat wurde mit 30 ml Äthylacetat überschiehtet und unter Rühren des Gemisches wurde Natriumchlorid hinzugesetzt, um die Lösung damit zu sättigen. Dann wurde das Gemisch stehen gelassen, damit sich eine wässrige Schicht und eine Äthylacetatschicht bilden könnte. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zwei Mal jeweils mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der Äthylacetatschicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit 31 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck bei niedriges? Temperatur eingeengt. Äther wurde au dem

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	C(Ji)	H(JS)
berechnet:	51,40	5,90
gefunden :	50,97	6,24

- 19 -

Rückstand hinzugefügt zwecks Kriställabscheidung. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Petroläther gewaschen, Es wurde getrocknet« Es wurde hierdurch 3,Ί g weißes pulvriges Ampieillinäthoxymethylester-Hydroehlorid erhalten.

Die Ausbeute für das Produkt betrug 60,135 und die Kristalle wurden teilweise von '95 C an zersetzt.

Element ar analyse als C^QH^gN^Oj-SCl:

NW Cl "(SS) 9_S^6 7,99 9,17 8,05

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetisehe Resonanzspektrum des Produktes wurde bestätigt durch Übereinstimmung mit jenem der Struktur.

νG = 0 : 178O - 1750 cm"¹ (e-Laetam, Ester) I685 cm"¹ (Amid)

Beispiel 2:

a) In 50 ml Dimethylformamid wurde 11,2 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert. Dann wurde 3,7 g Chloromethylisopropylather zu der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2*1 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Äthylacetat vermischt. Nach fünfmaligem Waschen des Gemisches jeweils mit 50 ml kalter gesättiger wässriger Natriumchloridlösung wurde das Gemisch stehen gelassen, um eine Äthylacetatschicht und eine wässrige Schicht zu bilden. Die Äthylaeetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das !lösungsmittel der ÄthylacetatiÖsung wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur ab-

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destilliert. Es wurde hierdurch 9,3 g Öliger Benzylpenicillinisopropoxymethylester in einer Ausbeute von 76,15? erhalten.

Das Produkt wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Silikagel, entwickelt mit einem Gemisch aus Äthylacetat-Benzol im Volumenverhältnis 1:3)· Das erhaltene ölige Produkt wurde aus Äther kristallisiert. Es wurde hierdurch in weißen feinen Kristallen erhalten. " '

^VC = 0 : I79O cm"¹ (g-Lactam), 1740 cm"¹ (Ester) I69O cm"¹ (Amid)

b) In 50 ml Dichloromethan wurde 4,1 g Benzylpenicillinisopropoxymethylester aufgelöst. Nach Zugabe von 4,12 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wurde das Gemisch auf -25°C abgekühlt. Dann wurde 2,3 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen -25°C -5⁰C durchgerührt. Danach wurde 40 ml Methanol tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperaturjwie vorstehend angegeben, hinzugefügt. Danach wurde noch 2 Stunden durchgerührt, wodurch eine Lösung der Iminoätherverbindung erhalten wurde.

Nach Zugabe von 6,86 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Iminoätherlösung wurde in kleinen Anteilen insgesamt 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid zu dom Gemisch unter Rühren bei -25°C * 5°C im Verlaufe einer Stunde hinzugefügt. Dann wurde nach Rühren des Gemisches für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur das Reaktionsgemisch mit 50 ml kalter gesiittiger wässriger Natriumchloridlösung vermischt. Es wurde anschließend ausreichend bei Temperaturen bei -5°C bis 0⁰C durchgeschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1,

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Abschnitt b) weiterbehandelt. Hierdurch wurde 3,1 δ (Ausbeute 67,15?) weißes pulvriges Ampicillinisopropoxymethylester-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt zersetzte sich teilweise von 1O3°C an.

Elementaranalyse als C_2oH₂gN,0₅S<31:

C(Ji) H(Ji) N (SO Cl(S?) berechnet: 52,45 6,16 9,18 7,74 gefunden : 52,19 6,36 9,01 7,51

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes wurde Übereinstimmend mit jenem der Struktur bestätigt.
vC = 0 : 178Ο - 175Ο cm (ß-Lactam, Es-ter), 1682 cm""¹ (Amid)

a) In 5.0 ml Dimethylformamid wurde 11,2 g Benzylpenicillin-kaliumsalz suspendiert. Dann wurde 4,3 g Phenoxymethylchlorid zu dem Gemisch unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemdsjh mit 80 ml Äthylacetat vermischt und nach 5-maligem Waschen des Gemisches jeweils mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde das Gemisch stehen gelassen, um eine A't hy Iac et at schicht und eine wässrige Schicht zu bilden.Die Xthylacetatschicht wurde dann abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur wurde ein öliges Produkt erhalten. Durch Reinigung des öligen Produktes mittels Säulenchromatographie (Silikagel,

Entwicklung mit einem Gemiech aus Äthylacetat-Benzol im Volumenverhältnis 1:9) wurde 8,5 g Öliger Benzyl-

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penicillinphenoxymethylester in einer Ausbeute von 64,256 erhalten.

Kernmagnetisches Resonsanzspektrum (CDCl,-Lösung): δ :1,31 (3H, Singlett), 1,38 (3H, Singlett), 3,51 (2H_} Singlett), 4,37 (IH, Singlett), 5,3 - 5,75 (4H, 0-Lactam),.

Infrarotabsorptionsspektrum:

(Amid)

vC = 0 : 1790 - 1760 cm"¹ (8-Lactam, Ester), 1660 cm"

b) In 50 ml Dichloroäthan wurde 4,4 g Benzylpenicillinphenoxymethylester aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 4,12 ml N,N-Dimethylaniiin hinzugefügt. Das Gemisch wurde denn auf -25°C abgekühlt. Dann wurde zu der Lösung 2,3 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 40 ml Methanol bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden durchgerührt, um eine Lösung zu erhalten, die den gebildeten Iminoäther enthielt.

Die Iminoätherlösung wurde mit 6,86 ml Ν,Ν-Dimethylanilin vermischt. Dann wurde 2_S5 g D(-)-_a~Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen zu dem Gemisch-unter Rühren bei -25°C - 5°C im Verlaufe einer Stunde hinzugegeben. Dann wurde nach weiterem Durchrühren der Mischung für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur,wie vorstehend angegeben, das Heaktionsgemisel·. »Bit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumehloridlösung vermischt, Das Gemisch wüx*de ausreichend bei Temperaturen gwisöhan -5°C -bis CT'C durchgeschüttelt. Man ließ die Mischung stehen, eine Dichloroäihansehicht und eine?iässrige Schicht

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konnte. Die Dichloroäthanschicht wurde abgetrennt und mit 30 ml O₃5 η Chlorwasserstoffsäurelösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war, gewaschen. Dann wurde mit 30 ml geßättiger wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt, um einen-öligen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und gerührt, und die dadurch gebildeten weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in 50 ml Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung mit 30 ml Äther gewaschen. Dann wurde eine kleine Menge Aktivkohle zu der Lösung hinzugegeben und anschließend filtriert.

Auf das Piltrat wurde 30 ml Äthylacetat als Überschichtung hinzugegeben. Dann wurde Natriumchlorid unter Rühren hinzugegeben, um es hiermit zu sättigen. Die hierdurch gebildete Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die gebildete wässrige Schicht wurde 2 Mal jeweils mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt mit der Äthylacetatschicht, die vorher abgetrennt worden war, und das Gemisch wurde mit 30 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde mit einer kleinen Menge Petroläther gewaschen und getrocknet. Es wurde 3,25 g weißes pulvriges Ampicillinphenoxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134 - 137°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute für das Produkt betrug 66,1%.

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Elementaranalyse als

	C(Si)	H(*)	N(S)	CKi?)
berechnet:	56,14	5,33	8,54	7,21
gefunden :	55,82	5,78	8,33	7,05

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmte mit jener seiner Struktur überein,
ν C = 0 : 1790 - 1765 cm"¹ (ß-Lactam, Ester), I69O cm"¹ (Amid)

a) In 50 ml Dimethylformamid wurde 1,2 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert. Dann wurde 4,75 g Chloromethylbenzyläther zu der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt«

Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat vermischt und das Gemisch wurde 5 Mal jeweils mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die hierdurch gebildete Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur wurde 10,8 g öliger Benzylpenicillinbenzyloxymethylester in einer Ausbeute von 79,OS erhalten.

b) In 50 ml Dichloromethan wurde 4,54 g Benzylpenicillinbenzyloxymethylester, gemäß der vorstehenden Vorschrift , hergestellt, aufgelöst. Dann wurde 4,12 ml N,N-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde auf -25⁰C abgekühlt. Dann wurde 2*3 g PhosphorpenMchlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde weiter

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1,5 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Danach wurde tropfenweise zu dem Gemisch 40 ml Methanol bei der gleichen Temperatur ,wie vorstehend angegeben, hinzugegeben und das Gemisch wurde weiter 2 Stunden gerührt, um eine Lösung zu erhalten, die den gebildeten Iminoäther enthielt.

Die Iminoätherlösung wurde mit 8,9 ml N,N-Dimethylanilin vermischt und unter Rühren der Mischung bei -25°C - 5°C wurde in kleinen Anteilen insgesamt 3,2 g D(-)-a~Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid im Verlaufe einer Stunde hinzugegeben. Dann wurde nach Durchrühren des Gemisches für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben₃ das erhaltene Reaktionsgemisch mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung vermischt und anschließend ausreichend bei Temperaturen zwischen -5°C bis 0°-C durchgeschüttelt.

Dann wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1, Abschnitt b) angegeben, weiter durchgeführt unter Verwendung des vorstehenden Produktes. Es wurde 3,5 g weißes pulvriges Ampicillinbenzyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125 - 130⁰C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 69,3% erhalten.

Elementaranaly3e als C₂^H₂gN,0

C(Jt) H (JO N (%) Cl(K)

berechnet: 56,97 5,58 8,30 7,01

gefunden: 56,63 5,92 8,12 7,13

Tnfrarofcabsorptionaspektrum und das kernmagnetische : Resonanzspektrum des Produktes stimmten mit seiner Struktur überein.

! vC = 0 : 1790 - 1735 cm"¹ (e-Lactam, Ester) 1680cm"¹(Amid)

20988 2/1180

Beispiel 5:

a) In 50 ml Dimethylformamid wurde 11_S2 g Benzylpenicillin-kaliumsalz suspendiert. Dann wurde 4,5 g Chloromethylcyclohexyläther hinzugefügt. Das Geraisch wurde dann 24 Stunden bei. Raumtemperatur durchgerührt.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat vermischt und das Gemisch wurde 5 Mal jeweils mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchlor.idlösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur wurde 10,2 g wachsartiger Benzylpenicillincyclohexyloxymethylester in einer Ausbeute von 76,0$ erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^-Lösung): δ : 1,33 (3H₃ Singlett), 1,39 (3H, Singlett), 3,58 (2H_} Singlett), 4,38 (IH, Singlett), 4/55 (2H, Singlett), 5,14 (2H_S Singlett), 5,37 - 5,7 (2H, β «Lactam), 7_S27 - 7,35 (1OH, Pheriylgruppe).

b) In 50 ml Dichloromethan wurde Η,Η6 g Benzylpenicillincyclohexyloxymethylester, gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt j aufgelöst. Dann wurde hierzu 4,12 ml Ν,Ν-Dimethylanilin hinzugegeben und das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt.

Dann wurde 2,3 g Phosphorpentachlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -25°C * 5°C durchgerührt. Danach wurde 40 ml Methanol zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde weitere 2 Stunden durchgerührt, um eine Lösung zu erhalten, die den gebildeten Iminoäther enthielt,

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Die Iminoätherlösung wurde mit 8,9ml N,N-Dimethy!anilin vermischt. Dann wurde das Gemiscfi bei -25°C - 5°C durchgerührt und in kleinen Anteilen wurde insgesamt im Verlaufe von einer Stunde 3,2 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid hinzugegeben. Danach wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natrium-Chloridlösung vermischt und das Gemisch wurde ausreichend Bei Temperaturen zwischen -5°C bis 0⁰C durchgerührt.

Durch weitere Behandlung gemäß dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, Abschnitt b) angegeben, jedoch unter Verwendung des vorstehend erhaltenen Gemisches wurde 3,1 g weißes pulvriges Ampicillincyclohexyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 126 - 135°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 62,3? erhalten.

Elementaranalyse als (^,Η^Ν,Ο

	C(SO	H(Ji)	N(Ji)	Cl(Ji)
berechnet:	55,47	6,48 .	8,44	7,12
gefunden :	55,02	6,75	8,26	7,05

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmte in seinen Daten mit denen der Struktur überein.

vC = 0 : 1790 - 1750cm"¹ (ß-Lactam, Ester) 169OCm"¹ (Amid)

Beisp.ieJL..6:

a) In 20 ml Dimethylformamid wurde 2,7 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert. Dann wurde 226 mg Natriumiodid hinzugegeben und nach Zugabe von 900 mg Methoxycarbonyl-

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oxymethylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion im Verlaufe von 13 Stunden durchgeführt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat vermischt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Aktivkohle zu dem Gemisch hinzugegeben und die Lösung wurde filtriert.

Das so erhaltene Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,8 g gelbliches öliges Material . erhalten. Durch Kristallisieren des öligen Materials aus Äther und Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurde 2,8 g weißes prismenförmiges kristallines Benzylpenicillinmethoxycafbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 99 - 100⁰C erhalten.

Elementaranalyse als CLgHppNpO^S:

H (*) N (Jl) S(Ji)

berechnet:	54	,02	5	,25	6	,63	7	,59
gefunden :	,15	5	,02	6	,51	7	,38

b) In 10 ml Dichloroäthan wurde 1 g Benzylpenicillinmethoxycarbonyloxymethylester aufgelöst, welcher gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt war. Es wurde 9^5 mg Ν,Ν-Dimethylftnilin hinzugegeben und die Lösung wurde auf unter -30 C abgekühlt. Dann wurde 5^5 mg Phoephorpentachlorid eu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde weiter gerührt für 3 Stunden bei -25⁰C * 5⁰C

Dann wurde 7,5 ml Methanol tropfenweise eu der Lösung bei der gleichen Temperatur ,wie vorstehend angegeben, hinzugegeben und das Gemisch wurde weiter 1 Stunde und 45

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Minuten durchgerührt, um eine Lösung des gebildeten Iiftinoäthers zu erhalten. Die Iminoätherlösung wurde mit 1,72 g N,N-Dimethylanilin vermischt und unter Rühren des Gemisches bei -20⁰C wurde in kleinen Anteilen insgesamt 585 mg D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid hinzugegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur,wie vorstehend angegeben, durchgerührt und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die gebildete wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumchlorid versetzt und gerührt, um die Lösung damit zu· sättigen. Hierdurch wurde ein öliges Material gebildet. Das ölige Material wurde 3 Mal jeweils mit 20 ml Dichloroäthan extrahiert und alle Extrakte wurden vereinigt. Die Dichloroäthanlösung wurde einige Male jeweils mit 30 ml gesättiger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wurde mit 15 ml wasserfreiem Äther vermischt und hierdurch wurden Kristalle gebildet. Diese wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 400 mg weißes pulvriges Ampicillinmethoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153°C (unter Zersetzung) erhalten. ■

■^α]ϋ° ⁼

(C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als C

berechnet: N 8,87%
gefunden : N 8,65*

209 8Ö2/1168

a) In 20 ml Dimethylformamid wurde 11,7 6 Benzylpenicillin-kaliumsäls suspendiert. 1,1 g Natriumiodid wurde unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur hinzugegeben. Darm wurde 4,8 g Isopropyloxycarbonyloxymethylchlorid zu dem Gemisch hinzugegeben und die Reaktion wurde im Verlaufe von 65 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.. Dann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch in der gleichen Weise weiterbehandelt wie im Beispiel 6 im Abschnitt a) angegeben worden ist. Hierdurch wurden 9»9 S weiße Nadeln aus Benzylpenicillinisopropyloxycarbonylaxymethylester erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 97 - 98°C.

Elementararialyse äLs ^C21^H26^N2°7^S:

	C	(%)	H	m	N (%)
berechnet:	55	,99	5	M	6*22
gefunden :	55	572	5	S98	6,01

b) In 10 ml Dichloroäthan wurde 1 g Benzylpenicillinisopropyloxycarbonyloxymethylester aufgelöst, Dann wurde < 885 mg N_SN-Dimethylanilin au der Lösuhf linsugegeben und der Ansats wurde unter -30⁰C abgekühlt. Dann wurde 555 mg Phosphorpentaclilorid zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben und das Gemisch wurde weiter für 3 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 7,5 ml Methanol su dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben und weiteres Durchrühren der erhaltenen Mischung für- i Stunde· und ^5 Minuten wurde eine hierdurch gebildete Iminoäthsrlösung" erhalten.. Die lüiinoättia^Iösiiaj ifnreie 35it i_so g N₄N-Dimet*-yla.nilii'i vermischt und incsp Svi;:⁵cbr-i«.iir-'üfi des? Misalrang bei ~20"'--J ^i'.^de in Icleivsn A^tsileja Inn&esimt 5^5 fflg D(-)-3"Pii-? »yläj-y-'/I^hlor-ri.'.V'ü^ii-c^b^or-i'J hinaugegeban.

Γ C' i Π" ^c} ^/ Ί ΐ ■'-' Q

Danach wurde das Gemisch für 2 Stunden durchgerührt. Durch weitere Behandlung des Reaktionsansatzes wie im Beispiel 6, Abschnitt b) angegeben, wurde 720 mg weißes pulvriges Ampicillinisopropyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 140⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

;a, ²p = + l80,l (G = 1, Methanol)

Elementaranalyse als G₂₁H₂oN,0₇SCl: berechnet: N 8,37 55
gefunden : N 8,05 ί

Beispiel 8;

a) In 40 ml Dimethylformamid wurde 19,8 g Benzylpenicillin-kaliumsalz suspendiert. Dann wurde 2 g Natriumiodid zugefügt. Nach Zugabe von 8,8 g tert-Butyloxycarbonyloxymethylchlorid zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion während 47 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Dann wurde durch Behandlung des so hergestellten Reaktionsproduktes wie im Beispiel 6 im Abschnitt a) angegeben, 12,6 g öliger Benzylpenicillintert.-butyloxycarbonyloxymethylester erhalten.

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDC1,-Lösung):

6 : 1,25 und 1,47 (1,5H), 3,61 (2H,S), 4,39 (IH₉S) 5,40 - 5,83 (4H, ß-Lactam und -0-CH₂-O-C-), 7,30 (5H).

b) In 30 ml Dichloroäthan wurde 3 g Benzylpenicillintert.-butyloxycarbonyloxymethylester und 2,,58 g N,N-Dimethylanilin aufgelöst und die Lösung wurde dann unterhalb -30⁰C abgezählt. Dann *wrde unter ,Rühren 1,62 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde für weitere 3 Stunden bei -25°C - 5⁰C

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weitergerührt. Dann wurde tropfenweise 20 ml Methanol zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und durch weiteres Durchrühren des erhaltenen Gemisches für 1 Stunde und 45 Minuten wurde eine hierdurch gebildete Iminoätherlösung erhalten. Die Iminoätherlösung wurde mit 4,7 g N,N-Dimethylanilin vermischt und unter Durchführung des Gemisches bei -2O⁰C wurde in kleinen Anteilen insgesamt 1,6 g D(-)-ot-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid hinzugegeben.

Danach wurde das Gemisch für weitere 2 Stunden durchgerührt. Durch weitere Behandlung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 6, Abschnitt b) angegeben, wurde 1,3 g weißes kristallines Pulver aus Ampicillin-tert.-butyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 149°C (unter Zersetzung) erhalten.

- - on

lot g = + 181,5 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als C₂₂H,qN>O

berechnet: N 8,
gefunden : N 7,87* ·

Beispiel 9:

a) In 20 ml Dimethylformamid wurden 12,7 g Benzylpenicillin-kaliumsalz suspendiert und dann 1,2 g Natriumiodid hinzugefügt. Nach Zugabe von 6,3 g Phenoxycarbonyloxymethylchlorid zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion während 45 Stunden bei Räumtsmperatur durchgeführt. Dann wurde durch Behandlung des so hergestellten Reaktionsproduktes,wie im Beispiel 6, Abschnitt a) angegeben, 12 g öliges Benzylpenicillinphenoxycarbunyloxymethylester erhalten.

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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,-Lösung): δ: 1,47 (6E₉S)₃ 3,60 (2H,S), 4,43 (IH, S) 5,45 - 5,95 (4H, e-Lactam und -O-CHg-O-q-), 7,30 (lOH)

b) In 30 ml Dichloroäthan v/urde 3,0 g Benzylpenieillin-

oxvN

phenoxycarbonylfnethylester, welcher gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt war, und 2,48 g N,N-Dimethylanilin aufgelöst und die Lösung wurde unter -30⁰C abgekühlt. Dann wurde unter Rühren 1,55 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde für weitere 3 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Methanol bei der gleichen Temperatur und weitere© Rühren der Mischung für eine Stunde und 45 Minuten, wurde eine hierdurch gebildete Iminoätherlösung erhalten. Die Iminoätherlösung wurde mit 4,5 g Ν,Ν-Dimethylanilin vermischt und unter Rühren des Gemisches bei -20⁰C wurde insgesamt 1,54 g D(-)-a-Phenylglyeylchlorid-Hydroehlorid in kleinen Anteilen hinzugegeben. Durch weitere Behandlung des Gemisches, wie im Beispiel 6, Abschnitt b) angegeben, wurde 1,2 g weißes kristallines Pulver aus Ampicillinphenoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C (unter Zersetzung) erhalten.

JkTj²⁰J = +158,0 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als C₂hH₂gN,O₇SCl: berechnet: N 7,84 %
gefunden : N 7,62 %

Beispiel 10:.

a) In 100 ml Dimethylformamid wurde 17,2 g Benzylpenicillin-natriumsalz suspendiert und 2,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt. Nach Abkühlung der Suspension auf 10⁰C, wurde

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11,2 g a-Methoxyearbonyloxyben^ylbromid tropfenweise su der Suspension hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch für 30 Minuten bei 10⁰C durchgerührt*und dann noch für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser dispergiert und dann drei Mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, Das Xthylacetatextrakt-Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das .Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert, um einen öligen Rückstand su ergeben. Der Rückstand wurde mit Ither gewaschen und mittels Silikagelsäulenchromatographie (entwickelt mit einem Gemisch aus Benssoläthylacetat im Volumenver&ältnis ICk-I) gereinigt. Es wurde hierdurch i2_s0 g Bens^
carbony loxybengylest er- erhalten

&.ementEranaiy£<	f ν	/0	)	■β ς rj ■	N	CS
	βο	S S		κ '"* K	55
berechnet;	Ψ)	,9			5»	Si
gefunden. :

b) In 50 ml wasser-fFeÄsia DichlöFGSse^isaa ^m-J© 5>O g Bensylpenieillin»cs-metßösfea^öGi^flosE^!: r-L-aylester aufge löst UK(S üis ".ögimR wurde auf --^u'"'G afgakühlt. Dann -. wurden 3*6 ml ii>ae^;iylaiaiS,in xm& 2_S3 S Phosphorpentachlo- rid zu der Ldsimg Iiiissiügefilgt und das Semis oh wurde für .^ Stunden bei Te^eratWpen ^©51 -10⁰C bis -20⁰C durchgerührt, Maefe Act&ilJ^ng des Oesiiseiiss laatsrhalb -20°C

30 Ml Mythen©! tropfenweise zu ös® Gemisch hinzu gefügt uiid da3 ©risaltene Qeeisaß saMe for eine weitere Stunde bei Teaparaturso ?on -iO°C bis -20⁰C geführt, um die gebildete Iffiiiioatfceplosiiag au ergaben* Die beplösußg WÄX'äe mib £-k Ml Dimefetsylaniliii und

209882/1 16

Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Temperaturen zwischen -1O°C bis -2O°C durchgerührt. Durch Behandlung des so erhaltenen Reaktionsgemische?,wie im Beispiel 6, Abschnitt b) angegeben, wurde 3,4 g weißes pulvriges Ampicillin-α-methoxycarbonyloxybenzylester-Hydrochlorid erhalten.

° = + 151,0 (C = I, Methanol) Elementaranalyse als C₂,-H₂gN,O„SCl:

	C(Ji)	H(JS)	N (J6)
berechnet:	54,59	5,13	7,64
gefunden :	54,42	5,06	7,79
Beispiel 11:

a) In 20 ml Dimethylformamid wurde 10 g Benzylpenicillin'-kaliumsalz suspendiert. Dann wurde 1 g Natriumiodid zugegeben. Dann wurde zu der Suspension 5,2 g Cyclohexyloxycarbonyloxymethylchlorid hinzugefügt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Die gelbliche Reaktionsmischung wurde mit 70 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Wasser nachgewasahen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Aktivkohle zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und anschließend filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und hierdurch wurde 12 g öliges Material erhalten. Durch Kristallisieren des öligen Materials aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther wurden 11 g kristalliner Benzylpenicillincyclohexyloxycarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 94°C erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmte mit seiner Struktur überein.

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Elementaranalyse als

	C	(*)	H (*)	N (%)
berechnet:	58	,76	6,16	5,71
gefunden :	58	,53	6,33	5,65

b) In 30 ml Dichloroäthan wurde 2,7 g Benzylpenicillincyclohexyloxycarbonyloxymethylester, der gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt worden war, aufgelöst. Dann wurde 2,2 g Dimethylanilin und dann 1,27 g Phosphorpentaehlorid zu der Lösung bei einer Temperatur unterhalb -2O°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -20° bis -3O⁰C durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 17,5 ml Methanol bei den gleichen vorstehend genannten Temperaturen hinzugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden durchgerührt. Hierdurch wurde eine Lösung des gebildeten Iminoäthers erhalten. Die Iminoätherlösung wurde ndt 3₃65 g Dimethylanilin vermischt und 1,37 g D(")~a--Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid ww-3« bei Temperaturen unterhalb -20°Cunter Vermischen hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid Lösiuif?.. versetzt und das Gemisch wurde gut durchgeschüttelt. Das Gemisch wurde dann stehen gelassen, damit sieh sine organische Lösungsmittelschicht und eine wässrige Schic-it bildeten. Die organische LösungsmitSeischicht xwcde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unte?· verminds^tem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Äthyl- -r.QQtSiV. und Äther geviasciien und dann mit Natriumchlorid gesättigt» Das in diesc-m brille gebildete ölige Material wurde siit D'.ohlev'Qme'G/'S.^. eit^shiert. Dei¹ DIohler"iü-ethan-■iSt.rnJri· ^iiräe mit gesättigter wässriger Natriuaoi-ilDridlc'iUiif: ä^^a£chen und ü^« wasserfreiem Magnesiumsulfat

.208382/1188

getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasserfreier Äther wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, wodurch sich ein weißes Pulver bildete. Dieses wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurde 1,6 g Ampicillincyclohexyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid erhalten.

OfI

jj, = + 141,9 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als

berechnet: N 7,75? gefunden : N 7,¹

Beispiele 12 - 15:

Die folgenden Verbindungen dieser Erfindung, die in der Tabelle III dargestellt sind, wurden auf die gleiche Weise ,wie vorstehend angegeben, hergestellt.

. HCl

COOCH₂-O-C-O-R³

Beispiel Nr.

Tabelle III

■χ pn

^ in der vor- 'i* ^(C=I, Aus- Elementaranalyse

stehenden Methanol) beute berechnet gefunden ^Pormel N(SO NOO

C2H5 '	,2	75	8	,6	8	,38
CH2CH2CH3 ΐ	,4	69	8	,37	- 8	,25
CH2CH2CH2CiI3 H	,8	57	8	,14	7	,80
ν 142
ν ll}2
η 102

+ 129

45

7,64

7,36

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Beispiel, l6_:

a) Zu 10 g 1,3-Dioxolan wurde tropfenweise Ik,k g Isobutyrylchlorid bei Temperaturen unter 70 C unter Rühren hinzugegeben. Danach wurde das Gemisch noch eine Stunde bei 70 bis 80°C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurde 50 ml Äther zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde in 535-ige wässrige Natriumbicarbonatlösung, die etwa 50 g Eis enthielt, entleert. Dann wurde ausreichend durchgeschüttelt. Das Gemisch ließ man dann stehen, damit sich eine Ätherschicht und eine wässrige Schicht bilden konnte. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und 2 Mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur abdestilliert. Es wurde 22,4 g farbloser, öliger Isobuttersäure-2-fchloromethoxy)äthylester in einer Ausbeute von 98,4$ erhalten.

b) In 50 ml Dimethylformamid wurde 11,2 g Benzylpenicillinkaliumsalc suspendiert. Dann wurde hierzu U g Kaliumbicarbonat und 7_S2 g Isobuttersäure-2-(chloromethoxy)äthylester hinzugefügt und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde in e-fcwa 100 ml Eiswasser dispergiert und 3 Mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und das Gemisch wurde mit 50 ml 5#-iger wSssx"*iger Natriumbicarbonat lösung gewaschen und dinn mit 50 ml V/asser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde w* -^r vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeergt. Dann wurde durch Waschen des Rückstandes mit einer kleinen Menge Petroläther und Trocknen unter vermindertem Druck 11,5 R leicht gelbes klebriges Ben2ylpenicillin(2-isobufcyryloxyäthoxy)methylester Ln einer Ausbeute von 79,9$ erhalten.

2uy8 82 / 1168

Infrarotabsorptionsspektrum:
vC = O 1780cm"¹ (ß-Lactam), 1740cm""¹ (Ester) 1670cm"¹ (Amid)

•b)In 50 ml Di chloromethan wurde 4,8 g Benzylpenicillin(2-isobutyryloxyäthoxy)methylester aufgelöst. Dann wurde hierzu 4,12 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugefügt. Das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt. Dann wurde 2,3 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Das erhaltene Gsmisch wurde 1,5 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Durch Zugabe von HO ml Methanol und zwar tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, und Durchrühren de? Gemisches für .weitere 2,5 Stunden wurde eine Lösung des hierdurch gebildeten Iminoäthers erhalten. _v

Die Iminoätherlösung wurde mit 6,86 ml N,N-Dimethylaniv^! ι vermischt und unter Rühren der- Mischung auf -25°C - 5° C wurde 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylc it'icr-iö-Hydroohlorid zu dem Gemisch in kleinen Anteilen Im ^.,.''.otife von einer Stunde hinzugefügt. Dann wurde nach weiterem Durchrühren für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, der Ansatz 16 Stunden bei Temperaturen zwischen ~20°C bis -25°C stehen gelassen. Das Reaktionsgemiseh wurde mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung vermischt und das Gemisch wurde ausreichend durchgeschüttelt bei einer Temperatur unterhalb 0 C. Das Gemisch wurde stehen gelassen, um eine Dichloroäbhanschicht und eine wässrige Schicht zu bilden.

Die Dichloroäthanschicht, die hierdurch gebildet wurde, wurde abgetrennt und 2 Mal jeweils mit 30 ml gesättigter ■<#rs"r*iger Natriumchloridlösung gewaschen und über f?c:>3er~ freieiii Natriumsulfat getrocknet. Es wurde dann untss.'

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vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt und hierdurch ein öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit etwa 50 ml Äther unter Rühren gewaschen und die unlöslichen festen Anteile wurden abgetrennt. Die so abgetrennten festen Anteile wurden ungefähr in etwa 50 ml Wasser aufgelöst. Ein kleiner Anteil an unlöslichen Bestandteilen verblieb in der Lösung und wurde abfiltriert, nachdem man als Filterhilfsmittel Perlite (Hersteller Toko Perlite K.K.) hinzugegeben hatte.

Das Filtrat wurde mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt. Hierdurch wurde ein weißes öliges Material gebildet, welches dann 3 Mal jeweils mit 20 ml Dichloromethan extrahiert wurde. Die Dichloromethan extrakte wurden kombiniert und das Gemisch wurde 3 Mal jeweils mit 20 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfräem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt. Wenn der so gebildete Rück stand mit Äther vermischt wurde und durchführt wurde, wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und mit einer "kleinen Menge Petroläther nachgewaschen. Sie wurden getrocknet und es wurden 3j4 g weißer pulvriger Ampicillin(2-isobutyryloxyäthoxy)methylester mit einem Schmelzpunkt von 107 - 112°C in einer Ausbeute von 64,03. erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

vC = 0 1780 - 1730cm"¹ Bande (ß-Lactam, Ester) 1680cm"¹ (Amid)

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Elementaranalyse als C₂,H,₂N,O₇SC1:

C(Ji) H (%) N. (%) Cl (%) berechnet: 52,12 6,09 7,93 6,69 gefunden : 51,75 6,44 7,67 6,51

Beispiele 17 - 20:

Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die folgende Formel dargestellt werden und in der Tabelle IV angegeben sind, wurden nahezu nach dem gleichen Verfahren ,wie im Beispiel 16 angegeben, hergestellt.

y-CH-CONH-V=-/ L Il ^υη3 C₁₁

HCl

Tabelle IV

Bei- R in Schmelz- Elementaranalyse

spiel der vor- punkt Berechnet Gefunden

Nr. stehenden (⁰C) C(SS) H(JJ) N(JS) Cl(Jf) C(Ji) H(Ji) N(Ji)" Cl(Ji)

Formel

17 -CH₃ 106-110 50,25 -5,62 8,37 7,06 49,78 6,02 8,05 7,00

18 -CH₂CH, 105-110 51,21 5,86 8,14 6,87 50,91 6,16 8,11 6,42

19 -C-CH₃ 104-108 52,98 6,30 7,72 6,52 52,66 6,59 7,43 6,33

^CH₃

20 "A ) 102-108 55,36 5,36 7,45 6,29 54,80 5,84 7,37 6,25

209882/1168

Beispiel 21:

a)-l. In 20 ml Dimethylformamid wurde 2,7 g Benzylpenicillin-kaliumsalz suspendiert und 226 mg Natriumiodid hinzugegeben. Dann wurde 900 mg Methoxycarbonyloxymethylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt und die Reaktion wurde in 13 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt .

Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat vermischt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aktivkohle wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Durch Einengen des so erhaltenen Filtrates unter vermindertem Druck wurde 2,8 g eines gelblichen öligen Materiales erhalten. Das ölige Material wurde aus Äther kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 2,5 g weißer prismatisch kristalliner Benzylpenicillinmethoxycarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 99 - 100⁰C erhalten.

Elementaranalyse als C_1nH₀₀N₀O₇S:

	C(Ji)	H(JS)	N(Jf)	S(JO
berechnet:	54,02	5,25	6,63	7,59
gefunden :	54,15	5,02	6,51	7,38

a)-2. In 30 ml Chloroform wurde 4,5 g Benzylpenicillinmethoxycarbonyloxymethylester aufgelöst, der gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt war. Dann wurde eine Chloroformlösung, die 1,47 g Perbenzoesäure enthielt, anteilweise zu der Lösung unter Durchrühren des Gemisches unter Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem die Reaktion vorüber war, wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit Wasser naehgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-

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net. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurde Äther hinzugefügt, um die Kristallbildung zu veranlassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde- 4,25 g weißer kristalliner Benzylpenicillinsulfoxydmethoxycarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 105 - 1O7°C erhalten.

Das InfrarotabsorptionsSpektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmten mit seiner Struktur überein.

a)-3· Zu 5 ml Dioxan wurde 1 g Benzylpenieillinsulfoxydmethoxycarbonylmethylester, der gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt worden war ₃ mit 12,64 mg Pyridin und 27,9 mg Phenyldihydrogenphosphorsäure versetzt und dann wurde das Gemisch SXv 8 Stunden in einem ölbad unter Rückfluß gehalten.

Das rötliche Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dann wurde zur Kristallbildung zu dem Rückstand Äther hinzugefügt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 600 mg weißer nadeiförmiger kristalliner 7-Phenylaeetamidodesaeetoxycephalosporansäuremethoxycarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 152 - 153°C erhalten.

Da3 Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanz spektrum des' Produktes stimmten in seiner Struktur überein.

209882/1168

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,-Lösung): δ: 2,14 (511, Singlett), 2,98, 3,27, 3,39, 3,68 AB Bande (2H)

3,62 (2H, Singlett), 3,83 (3H, Singlett) 4,94 (IH, Doublett), J = 4,5 Hz-) 5,75 (IH, Quartett, J = 4,5 Hz, J = 9Hz) 5,76, 5,85, 5,87, 5,96 AB Bande (2H), 6,38 (IH, Doublett, J = 9 Hz), 7,31 (5H, Singlett)

Elemcntaranalyse als C.Q

	C	(%)	H	(*)	N	(*)
berechnet:	54	,28	4,	79	6	,66
gefunden :	54	,01	4,	92	6	,41

Γαΐ J⁵ = + 60,9 (C = 1, Chloroform)

b) In 33 ml Dichloroäthan wurde 2,75 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäuremethoxycarbonyloxymethylester, nach der vorstehenden Vorschrift hergestellt, aufgelöst. Danach wurde 2,62 g Diemethylanilin und 1,64 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung bei Temperaturen unterhalb -10°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Temperaturen zwischen -10⁰C bis -20 C durchgerührt. Dann wurde 21ml absolutes Methanol zu dem Gemisch bei Temperaturen unterhalb -15°C hinzugegeben. Anschließend wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Es wurde 4,75 g Dimethylanilin und 1,62 g Di-O-ot-Phenylglyeylchlorid-Hydrochlorid zu dem Gemisch hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde weiter 2 Stunden bei der gleichen Temperatur ,wie vorstehend angegeben, durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und anschließend genügend durchgeschüt-

209802/ 1 168

telt. Dann ließ man das Gemisch stehen, damit sich eine organische Lösungsmittelschicht und eine wässrige Schicht trennen konnte. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde gut mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde Natriumchlorid zu der Lösung hinzugegeben und der dadurch gebildete Niederschlag wurde mit Dichloromethan extrahiert. Der Dichloromethanextrakt wurde gut mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Er wurde mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äther zu dem Konzentrat und durch Entfernen der dadurch gebildeten Niederschläge wurde 2,2 g weißes pulvriges 7-(aTAininophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäuremethoxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von l4l°C(unter Zersetzung) erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetisehe Resonanzspektrum des Produkte stimmte mit seiner Struktur überein.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1,-Lösung):

δ : 1,12 (3H, Singlett), 3,05, 3,36, 3,45, 3,76 AB Bande (2H)

3,85 (3H, Singlett), 5,04 (IH, Doublett, J = 4,8 Hz), 5,25 (IH, Singlett), 5,73 (IH, Doublett, J =4,8 Hz) 5,75, 5,85, "5,93, 6,03 AB Bande (2H) 7,57 (5H, Singlett)

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Elementaranalyse als Ο.,

berechnet: N 8,90$
gefunden : N 8,77$

= + 51.,5 (C = 1, Methanoi)

Beispiele 22 - 24:

Die 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäurealkoxycarbonyloxymethylester (III), welche in der folgenden Formel und in der Tabelle V dargestellt sind, wurden in nahezu der gleichen Weise,wie im Beispiel 21, Abschnitt a) angegeben, hergestellt.

	-CH3
	-0-COOR3
COOCH2
Tabelle· V

Beispiel R in der vor- Schmelz-!'^.20(C=I, Ausbeute Nr. stehenden Formel punkt "~^D (%)

(⁰C) (Chloroform)

OTT

22-a) -CH^; ³ 145 + 92,5 77,5

CH, ·

CH₃

23-a) -C-CH₃ 136 + 55,5 73

CH₃

24-a) -V ) 135 + 64,8 72,5

209802/ 1168

-•47 -

Beispiel Hr.	Berechnet C(JI) Ht*)	,24	5,40	E N(Ji)	25
22-a)	56	,13	5,67	6,	06
23-a)	57	,74	4,60	6,	81
24-a)	59	5,

Elementaranalyse

Gefunden C(SS) H(JS) . N(SO

56,01 5,62 6,02 56,95 5,70 5,93 59,57 4₃88 5,50

Weit erhin wurdai die 7-(α-Aminophenylacetamido)-de sac et-· oxycephalosporansäurealkoxycarbonyloxymethylester(V)-Hydrochloride,welche in der folgenden Formel und in der Tabelle VI dargestellt sind, in nahezu der gleichen Weise ,wie im Beispiel 21, Abschnitt b) angegeben, hergestellt.

-CH-CONH NH^

Beispiel
Nr.

COOCH₂-O-COOR³ · HCl

Tabelle VI

Schmelz- £Α²° (C=I, Ausbeu- Elementaranalyse punkt ^D te berechnet gefunden (°C) Methanol) (S?)

22-b) -CH

/^CH

143 + 73,5 66,5

23-b) -C-CH₃ 157* +74,7 CH₃

24-b)

⁸⁰

8,40

8,18

8,09

7,99

imter Zersetzung

2098 8 2/1168

- H8 -

Beispiel 25:

a)-l. In 20 ml Chloroform wurde 5,8 g Benzylpenicillincyclohexyloxycarbonyloxymethylester aufgelöst. Dann wurde eine Chloroformlösung, die 1,63 g Perbenzoesäure enthielt, in kleinen Anteilen zu der Lösung unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch weiter behandelt wie im Beispiel 21 a)-2 angegeben. Es wurden 5»8 g weiße prismatische Kristalle aus dem BenzylpenicillinsulfoxyJbyclohexyloxycarbonyloxymethylester erhalten.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes bestätigte, daß diese mlc der Struktur dieser Verbindung übereinstimmten.

Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 128⁰C. Elementaranalyse als C^H^NpOgS:

	C(SK)	H(Si)	N	(*)
berechnet:	56,90	5,97	5,	53
gefunden :	56,77	6,20	5,	31

a')-2. Ein Gemisch von 5,5 g des vorstehend hergestellten Benzylpenicillinsulfoxydcyclohexyloxycarbonyloxymethylesters, 60 mg Pyridin und 132 mg Phenyldihydrogenphosphorsäure wurde 8 Stunden in einem ölbad unter Rückfluß gehalten.

Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit wässriger Nafcriumbicarbonatlösung gewaschen und danach mit Wasser nachgewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurdj Äther

209882/1168

zugefügt ₃ wodurch Kristalle gebildet wurden. Diese wurden durch Filtration entfernt. Es wurden 3,6 g weiße Kristalle aus 7-Phenylacetamidodesacetoxyeephalosporansäurecyclohexyloxycarbonyloxymethylester erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmten mit der Struktur dieser Verbindung überein.

Der Schmelzpunkt des Produktes betrug l6l°C.

jo.p = + 49,6 (C = 1, Chloroform)

Elementaranalyse als C_2i.H₂gN₂O„S:

C (Ji) H (%) N berechnet: 59,00 5,78 5,73 gefunden : 58,72 5,99 5,48

b) Zu 20 ml Dichloroäthan wurde 2 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäurecyclohex^^arbonyloxymethylester hinzugefügt. Nach weiterer Zugabe zu dem Gemisch von 1,64 g Dimethylanilin und danach 9^3 mg Phosphorpentachlorid bei Temperaturen unter -20⁰C wurde das erhaltene Gemisch 2 Stunden und 40 Minuten bei Temperaturen zwischen -10⁰C bis -20°C durchgerührt. Dann wurde 13 ml Methanol zu dem Gemisch bei Temperaturen unterhalb -20°C hinzugegeben und anschließend 2 Stunden bei Temperaturen von -10⁰C bis -20⁰C durchgerührt. Daraufhin wurde 1,015g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wirde weiter 2 Stunden bei Temperaturen von -10° bis -20°C durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung vermischt und nach gutem Durchschütteln des

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Gemisches ließ man das Gemisch stehen. Die hierdurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde gut mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und mit Natriumchlorid versetzt. Die hierdurch gebildeten Niederschläge wurden mit Dichloromethan extrahiert. Der Dichloromethanextrakt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Er wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äther zu dem
Konzentrat und Abtrennen der dadurch gebildeten Niederschläge wurde 1,3 g weißes Pulver aus 7-"(a-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäureeyclohexyloxycarbonyloxymethylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 148 C (unter Zersetzung) erhalten.

⁰ = + 78,0 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als C_2l.H,₀N,0₇SCl:

berechnet: N 7_sl8%
gefunden : N 7,5O£

Beispiele 26 - 28 :

Ebenso wurden die 7-Phenylacetamidodesacetoxyeephalospo· ransäurealkoxycarbonyloxymethylester (III), die in der
Tabelle VII angegeben sind, in der gleichen Weise wie
dies im Beispiel 25~a) angegeben ist, dargestellt.

CH₂CONH"

COOCH₂OCOOr³

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._hcl

Tabelle VII

Bei- R^ Schmolz-.- .20,p. Aus- Elementaranalyse

spiel .punkt . ^:Ot'D ^ ^J beute berechnet gefunden

Nr. (oc) Chloroform C(JO H(JS) N(Jf) C(JS) H(Ji)N(JQ

26-a) -C₂H₅ 159 + 54,7 45 55,80 5,15 6,51 55,57 5,33 6,45

27-a) -CH₂CH₂CH₃ 133 + 52,5 71 56,24 5,40 6,25 55,98 5,71 6,03

28-a) -(CHg)₃CH₃- - ' + 41,5 40 57,13 5,67 6,06 56,85 5,91 5,88

Weiterhin wurden die 7-(α-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäurealkoxycarbonyloxymethylester (V)-Hydrochloride, die in der Tabelle VIII angegeben sind, ebenfalls gemäß dem Verfahren wie es im Beispiel 25~b) angegeben ist, dargestellt.

Tabelle VIII

■τ 20

Beispiel Ir Schmelz-ja)_D (C=I, Aus- Elementaranalyse

Nr. punkt _ΜΩ+·ν.α™νη beute berechnet gefunden

26-b) -C₂H₅ 138' + 73,1 60,5 8,65 8,79

27-b) -CH₂CH₂CH₃ 134* + 73,9 71,5 8,40 8,68

28-b) -(CH₂)₃CH₃ 145* + 74,1 63 8,18 8,52

(*) unter Zersetzung

Beispiel 29 :

a) In 100"ml Dimethylformamid wurde 19,5 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert und nach weiterer Zugabe von

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8,0 g Acetoxyäthoxymethylchlorid und darauffolgend durch Zugabe von 5j25 K Kaliurabicarbonat wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äthylacetat.vermischt und die Lösung wurde 2 Mal je mit 200 ml Wa,sser gewaschen und dann 2 Mal jeweils mit 100 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Tempera^ tür eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es wurde 11,0 g Benzylpenicillin(2-acetoxyäthoxy)methylester erhalten.

b) In 50 ml Chloroform wurde 9>0 g des vorstehend erhaltenen Benzylpenicillin2-acetoxyäthoxy)methylesters aufgelöst und nach allmählicher Zugabe einer Chloroformlösung, die 2,76 g Perbenzoesäure enthielt, zu der Lösung unter Rühren Und Eiskühlen, wurde das Gemisch weiter für 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde 2 Mal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann 2 Mal mit Wasser nachgewaschen. Es Würde üher wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdes ti liiert. Es wurden 9,15 g kristalliner Benzylpenicillinsulfoxyd(2-acetoxyäthoxy)methylester mit einem Schmelzpunkt von 97 - 99°C erhalten. Die Ausbeute für dieses Produkt betrug 9856.

c) In 25 ml wasserfreiem Dioxan wurde 4,66 g des vorstehend erhaltenen Benzylpenicillinsulfoxyd(2-acetoxyäthoxy)-methylester aufgelöst. Dann wurde 122 mg Phenyldihydrogenphosphorsäure-Monohydrat und 0,057 ml Pyridin hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.

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Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und die Lösung wurde einer Silikagelsäuienehromatographie unterworfen. Hierbei wurde eine Mischung.von Benzol und Ä'thylacetat im Volumenverhältnis 5:1 als Eluiermittel verwendet.

Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den erhaltenen chromatographierten Lösungen unter vermindertem Druck wurden 2,6 g weiße Kristalle aus 7--Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure(2-acetoxyäthoxy)methylester mit einem Schmelzpunkt von 123 - 125°C erhalten. Die Ausbeute betrug hierbei 58%.

Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes stimmten mit seiner Struktur überein.

\a~\ ρ = + 44,5 (C = 1, Chloroform)

Elementaranalyse als C₂₁HLhN₂O₇S:

C(JS) H(Ji) N (JJ) berechnet: 56,24 . 5,39 6,25 gefunden : 56,33 5,16 6,37

d) In 12 ml Dichloromethan wurde 1,12 g 7-Phenylaeetamidodesacetoxycephalosporansäure(2-acetoxyäthoxy)methylester aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,9 ml N,N-Dimethylanilin hinzugegeben. Darauffolgend wurde 575 mg Phosphorpentachlorid unter Kühlen auf Temperaturen unter -2O°C hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -15⁰C bis -5⁰C durchgerührt. Dann wurde 7,5 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch bei Temperaturen unterhalb -20⁰C hinzugegeben. Das Gemisch

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wurde noch für 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen -15°C bis -2O⁰C durchgerührt. Schließlich wurde 1,6 ml Dimethylanilin und 625 mg D(-)-os~Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid zu dem Gemisch hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei -20⁰C stehen gelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Naträumchloridlösung vermischt und anschließend ausreichend durchgeschüttelt und dann ließ man das Gemisch stehen. Die dadurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und 2 Mal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlöung gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so gebildete Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde 2 Mal mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde Natriumchlorid zu der Lösung hinzugefügt und es wurde ein öliges Material abgeschieden. Das so abgeschiedene ölige Material wurde mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilLiert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugegeben und ein weißes Pulver wurde hierdurch ausgefällt. Das Pulver wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurde 0,90g 7-(a-Aminophenylaeetoamido)-desacetoxycephalosporanaäure(2-acetoxyäthoxy)methylester-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 721 erhalten.

on
;V. P = + 42,2 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als Cp-j^gN-O

	C(	%)	H(I)	N	(35
berechnet:	50,	45	5,24	8,	40
gefunden :	50,	69	5,29	8,	25

209832/1133

~ 55 ~

Beispiel 30 :

a) In 20 ml Dimethylformamid wurde 3,72 g Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert. Dann wurde 1,23 g tert.-Butoxymethylchlorid hinzugegeben und dann wurde 0,5g Kaliumbicarbonat der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat vermischt und das Gemisch wurde 2 Mal je mit 50 ml Wasser gewaschen und dann 2 Mal jeweils mit 25 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt. Es wurde 2,5 g Benzylpenicillin-tert.-butoxymethylester erhalten.

b) In 50 ml Chloroform wurde 8,4 g Benzylpenicillin-tert.-butoxymethylester gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt, aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung eine Lösung von 2,76 g Perbenzoesäure allmählich hinzugefügt. Das Gemisch wurde weiter 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt .

Durch Behandlung des Reaktionsgemisches ,wie im Beispiel 29 b) angegeben, wurde 8,44 g kristalliner Benzylpenicillinsulfoxyd-tert.-butoxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 106 - 108°C in einer Ausbeute von 9756 erhalten.

c) In 25 ml wasserfreiem Dioxan wurde 4,36 g Benzylpenicillinsulfoxyd-tert.-butoxymethylester, der gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt worden war, aufgelöst. Dann wurde 122 mg Phenyldihydrogenphosphorsäure-Monohydrat und 0,057 ml Pyridin zu der Lösung hinzugegeben.

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Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch ,wie im Beispiel 29 c) angegeben, weiterbehandelt. Es wurden 1,25 g weiße Kristalle aus 7-Pheny Iac et amidodesac et oxy cephalosporansäure-t er t.-butoxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 137 - 138°C in einer Ausbeute von 30$ erhalten.

(α] ρ = + 43,0 (C = 1, Chloroform) Elementaranalyse als ^cpi^H26^N2^Oci^{S :}

	c(	,27	H	{%)	N(Ji)
berechnet:	60	,18	6,	26	6,69
gefunden :	60	6,	31	6,76

d) In 12 ml Dichloroäthan wurde 1,04 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-tert-butoxymethylester, welcher gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt worden ist, aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,9 ml Ν,Ν-Dimethylanilin hinzugegeben. Daraufhin wurde 575 mg Phosphorpentachlorid unter Kühlen auf Temperaturen unterhalb -20⁰C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -15°C bis -5°C durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch"wurde mit 7,5 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde weiter 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen -15°C bis -20⁰C durchgerührt. Dann wurde nach Zugabe von 1,6 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 625 mg D(-)-ct~ Phenylglycylchlorid-Hydrochlcrid das erhaltene Gemisch über Nacht bei -20⁰C stehen gelassen.

Danach wurde das Reaktionsgemisch,wie im Beispiel 29 d) angegeben, weiter behandelt. Es wurde 0,8l g weißes Pulver aus 7-(a-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-tert.-butoxymethylester-Hydrochlirid in einer Ausbeute von 6S% erhalten.

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[α] J:⁰ = + 56,8 (C = 1, Methanol)

Elementaranalyse als Cp-jH^N-zOp

C(JK) H (%) N

berechnet:	53,	67	6	,01	CXl	,94
gefunden :	53,	83	6	,10	9	,11

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Claims (6)

1. Patentansprüche:

   XJ Qxymethylester von 6-(ct-Aminophenylacetamido)-penicillansäure, 7-(a-Aminophenylacetamido)cephalosporan säure oder 7~(a-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure mit der allgemeinen Formel

   worin A bedeutet

   I "^CH3

   COOCH₂O-Y

   COOCH₂O-Y

   darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acet-

   2 Q-z oxygruppe ist und Y R oder -C-O-R-? darstellt,

   2
   worin R eine niedere Alkylgruppe₃ eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe bedeutet und R"^ eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt und die Säureadditionssalze dieser Ester.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A in der allgemeinen Formel, die im Anspruch 1 dargestellt ist, ^.3n Rest

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   COOCH₂O-Y

   darstellt3 worin YR oder .-d-O-R-* ist,

   ρ
   worin R eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe darstellt und R eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.
3. 3. Die Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A in der allgemeinen Formel, die im Patentanspruch 1 dargestellt ist, den Rest

   COOCH₂O-Y

   2 "5

   bedeutet und worin Y R oder -C-O-R^ ist, und worin R eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxyäthylgruppe darstellt und R·⁵ eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.
4. 4. 6-(a-Aminopheny!acetamido)penicillansäurephenoxymethylester.
5. 5. 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäuretert.-butoxycarbonyloxymethylester.
6. 6. S-fa-AminophenylacetamidoJpenicillansäureisopropoxycarbonyloxymethylester.

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   7» ö-ia-AminophenylacetamidoJpenicillansäurephenoxycarbonyloxymethylester.

   Cc 6-{ct-Aminopheny !acetamido }penicillansäurei2obutyryloxy ät hoxyraethy1e st er.

   ,sg;^;.-;.^?^ i^s,-, _1:y2osyearüOii2flo:i:ymsth;/Iss bei..

   12, ¥'3rwejidiag der in des Aiiaprüshsa 1 bi£ 11 genaanten Yerbindungeii als oral vera^siehbara ¥ir!:atcf,r^^ die ü der 02'alen fe^abreichung isi Blut oder Gewebe astibakterielle Aktivität aufweisen₉ sur Herstellung von Arzneimitteln für .-Mensch und Tier₃

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