DE2736482A1 - Salze von derivaten von 6-(1-sulfato-aethyl)-7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en-2-carbonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und diese salze enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Salze von derivaten von 6-(1-sulfato-aethyl)-7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en-2-carbonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und diese salze enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Großbritannien
Salze von Derivaten von 6-(l-Sulfato-äthyl)-7-oxo-l-azabicyclo-
^.2.0^hept-2-en-2-carbonsäureestern, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Salze enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte
Priorität: 17. August 1976 - Großbritannien - Nr. 34106/76
Die Erfindung betrifft.neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese neuen Verbindungen enthaltende Arzneipräparate .
Derivate der 6-(l-Sulfato-äthyl)-7-oxo-l-azabicyclo/^.2.07hept-2-en-2-carbonsäure
der allgemeinen Formel (I)
CH-
(D
X - NH.CO.CH.
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in der X die trans-SO.CH=CH-, die trans-S.CH=CH- oder die
-S—CHg-CHp-Gruppe bedeutet, und ihre Salze sind in den BE-PS
827 331, 827 332 und 839 324 beschrieben, in denen die vorgenannten
Verbindungen als MM 4550, MM I3902 und MM I7880 bezeichnet
worden sind. Die beiden BE-PS 827 33I und 827 332 entsprechen
den DT-OS 25 13 855 und 24 I3 854.
Es ist Jetzt gefunden worden, daß Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) antibakteriell wirkende Substanzen sind.
Darüber hinaus vermögen diese Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch die Wirksamkeit von Penicillinen und
Cephalosporinen gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Stämmen von verschiedenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien, wie
Staphylococcus aureus, Klebsieila aerogenes, Escherichia coil, Proteus mirabilis und anderen ähnlichen Organismen, zu steigern.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Salze von Derivaten von 6-(l-Sulfato-äthyl)-7-oxo-l-azabicycloi/^.2.07hept-2-en-2-carbonsäureestern
der allgemeinen Formel (II)
(ID X - NH,CO.CH3
in der R ein organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen
ist und X die trans-SO.CH=CH-, die trans-S.CH=CH- oder die
-S—CHg-CHg-Gruppe bedeutet.
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Beispiele geeigneter Reste R sind Aryl-, Alkyl-, Aralkyl-
und Alkenylreste, die substituiert sein können durch Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Carboxamldo-, Acetamido-, SuI-fonamido-, Phenylsulfonylgruppen, Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-,
Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio- und/oder Aralkylthioreste.
Alkyl- und Alkenylreste sind zweckmäfiigerweise geradkettige oder verzwelgtkettige Reste, doch sind geradkettige Reste im
allgemeinen zweckmäßiger.
Zweckmäßigerweise weist der Rest R bis zu 12 Kohlenstoffatome auf. Somit kann R die Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Butyl- oder
Benzylgruppe sein, weichletztere durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitrogruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann. Die Benzhydrilgruppe, die durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitrogruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist ebenfalls geeignet,
Besonders brauchbare Ester sind solche, bei denen die Estergruppe -COgR die allgemeine Formel -COgR aufweist, die im
menschlichen Körper, beispielsweise in Geweben oder im Blut, leicht hydrolysierbar ist und die Stammsäure oder deren Salz
liefert. Dies gilt in gleicher Weise auch für Gewebe von Säugetieren.
Andere Ester, die besonders geeignet sind, sind in den Beispielen beschrieben.
Zweckmäßigerweise ist der Rest R einer der in den nachstehenden Unterformeln (a) bis (c) aufgeführten Reste:
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/IO
R2
I 3
-CH-O-CO-R0 (a)
(b)
(C)
ρ
bei denen R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, Br die Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxy-
bei denen R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, Br die Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxy-
rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe darstellt.
2 "3
Zweckmäßigerweise ist R ein Wasserstoffatom und Br die Methyl-,
tert.-Butyl-, Phenyl- oder Äthoxygruppe.
Am geeignetsten ist R ein Rest der Unterformel (a) und ganz
besonders der Unterformel (b).
Vorzugsweise ist R die Phthaiidylgruppe, da derartige Verbindungen
eine besonders gute Wirksamkeit zeigen, wenn sie injiziert werden.
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Somit sind bevorzugte Verbindungen vorliegender Erfindung pharmakologlsch
verträgliche Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
X1 - NH - CO - CH,
tHIl
CO-O
in der X die trans-SO.CH=CH-, trans-S-CH=CH- oder die
-S-CHg-CHp-Gruppe ist.
Besonders geeignet ist die trans-S-CH=CH-Gruppe, und die
-S-CHp-CHp-Gruppe ist ebenfalls bevorzugt.
Diejenigen Verbindungen vorliegender Erfindung, bei denen der Rest R ein chirales Zentrum aufweist, können als reine optische
Isomere, beispielsweise das R-Isomere oder das S-Isomere, oder
als ein Gemisch beider Isomeren, beispielsweise in der R,S-Form, vorliegen. Somit werden von vorliegender Erfindung sowohl die
R- und die S-Phthalidylester als auch deren Gemische, wie die
R,S-Phthalidylester, mit umfaßt.
Beispiele von geeigneten Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-,
Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise das Trimethylammoniumsalz, ferner Trimethylamin-, 2-Hydroxyäthyl-
amin-, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin-, Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin-,
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Benzathin-, Procain-, Bicyclohexylamin-, Dibenzylamin-, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin-,
1-Ephenamin-, N-Äthyl-piperidin-, N-Benzyl-ß-phenäthyl-amin-, Pyridin-, Collidin-, Chinolin-
oder quartäre Ammoniumsalze, wie das Tetramethylammoniumsalz.
Die zweckmäßigsten Salze sind Natrium-, Kalium- oder quartäre
Ammoniumsalze, beispielsweise ein Tetraalkylammoniumsalz mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie das Tetra-n-butylammonium-
und das Tetra-n-hexyl-aramoniumsalz.
Bevorzugt sind die Kaliumsalze und ganz besonders die Natriumsalze..
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) durch Verestern einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Salz.
Zur Veresterung wendet man die gebräuchlichen Verfahren an, wie sie bei der Herstellung von Estern von einen
ß-Lactamring enthaltenden Verbindungen bekannt sind:
(a) Umsetzen eines Disalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R-Q (IV)
in der R die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzt und Q ein leicht ersetzbarer Rest ist,
oder
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(b) Umsetzen eines Monosalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Diazoalkan.
Geeignete Disalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-Q reagieren
können, umfassen Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze oder andere übliche Salze, wie quartäre Ammoniumsalze.
Geeignete Reste Q sind solche bekannten Atome oder Reste, die in an sich bekannter Weise durch Carboxylatanionen ersetzbar
sind. Derartige Reste schließen Chlor-, Brom- und Jodatome, Sulfonsäureester, wie die Gruppen -OSOpCH, oder -OSOpCgH^CH-,
und andere übliche Reste, die durch nukleophile Verbindungen ersetzbar sind, ein.
Eine besonders geeignete Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
ist Phthalidylbromid. Andere Phthalidyl-Derivate sind ebenfalls vorteilhaft.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphortriamid, Aceton, Dioxan oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kronenäthers oder ähnlichen
Lösungsmitteln und bei nicht extremen Temperaturen, wie von -5 bis +1000C, durchgeführt. Es ist gefunden worden, daß diese
Reaktion zweckmäßigerweise in wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann.
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Diejenigen Verbindungen, bei denen der Rest R ein chirales Zentrum aufweist, werden gewöhnlich anfänglich in der R,S-Form
gebildet. Eine Auftrennung in die R- und S-Isomeren kann man mittels üblicher Verfahren, wie durch Chromatographie, durch
Impfen oder durch Kristallisieren und dergleichen, erreichen.
Die Umsetzung eines Monosalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Diazoverbindung stellt ein mildes Verfahren
zur Herstellung von Alkyl-, Aralkyl- oder substituierten Alkyl- oder Aralkylestern dar. Die Diazotierung kann unter üblichen
Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei nicht extrem hohen Temperaturen und in einem üblichen Lösungsmittel, durchgeführt
werden. Derartige Reaktionen werden üblicherweise zwischen -5 und +1000C und zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan und dergleichen. Derartige Lösungsmittel enthalten gewöhnlicherweise eine geringe Menge Wasser, das die Löslichkeit
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dem Lösungsmittel unterstützt.
Wäßriges Äthanol hat sich als besonders brauchbares Lösungsmittel bei dieser Umsetzung gezeigt.
Die Monoester-monoquartären Ammoniumsalze der Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) können auch in zweckmäßiger Weise durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II) in Wasser und durch anschließendes Vermi-
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sehen dieser Lösung mit einer Lösung eines quartären Ammoniumhalogenide
in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Das organische Lösungsmittel
wird dann abgetrennt oder abgedampft, und man erhält das
quartäre Ammoniumsalz. Geeignete organische Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid oder
Chloroform. Das Vermischen der beiden Lösungen findet bei Temperaturen zwischen 1 und 1000C, beispielsweise zwischen 1 und
30°C, statt. Die beiden Lösungen werden gewöhnlich durch Schütteln
oder Rühren miteinander vermischt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in üblicher Weise, beispielsweise unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes,
ausgetauscht werden. Für diesen Zweck brauchbare Metallionensalze sind die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Die Salze vorliegender Erfindung, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), können in kristalliner Form erhalten
werden, beispielsweise durch Kristallisieren aus einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Cyclohexan oder
deren Gemischen.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneipräparate,
die ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen
Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln, Exzipientien und/oder anderen Wirkstoffen enthalten.
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Derartige Arzneipräparate können in einer Form vorliegen, die für eine orale, örtliche oder parenterale Anwendung geeignet
ist. Beispielsweise können die Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, rekonstituierbaren Pulvern oder in besonders
zweckmäßiger Weise in sterilen Formen für Injektions- oder Infusionszwecke angewendet werden. Derartige Arzneipräparate können
übliche pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien,
Konservierungsstoffe, Zerfallhilfsmittel und dergleichen nach der üblichen pharmazeutischen Praxis enthalten, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika, wie Penicillinen, Cephalosporinen, bekannt ist. Bevorzugte Arzneipräparate sind für eine Injektion angepaßt und liegen beispielsweise
in Form einer sterilen Lösung in Wasser vor.
Die Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in den Arzneipräparaten vorliegender Erfindung als einziger
Wirkstoff oder zusammen mit einem ß-Lactam-Antibiotikum vorliegen. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika umfassen solche, von denen
bekannt 1st, daß sie gegen ß-Lactamasen empfindlich sind, und auch solche, die gegen ß-Lactamasen eine wesentliche Resistenz
aufweisen. Derartige ß-Lactam-Antibiotika sind Ampicillin, Amoxyclllin. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin,
Cephaloridin, Cefoxitin, Cephalothin, Cephalexin, Carbenicillin, Ticarcillin und in vivo hydrolysierbare Ester derartiger Verbindungen, wie die Phenyl-, Tolyl- oder Indanylester von Carbenicillin oder Ticarcillin oder die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl- oder Phthalidylester von Ampicillin, Benzylpenicillin,
Amoxycillin, Cephaloridin, Cephaloglycin und dergleichen.
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Das Verhältnis von Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu einem Q-Lactam-Antibiotikum liegt normalerweise
zwischen 20 : 1 und 1 : 20 und Insbesondere zwischen 10 : 1 und 1 : 10» beispielsweise zwischen 3 : 1 und 1:3·
Die Gesamtmenge einer Verbindung vorliegender Erfindung, die in
beliebigen Einzeldosierungsformen vorliegen, beträgt Üblicherwelse 50 bis 1500 mg und gewöhnlich 100 bis 1000 mg.
Bevorzugte Arzneipräparate nach vorliegender Erfindung in Einzeldosierungen können täglich einmal oder mehrere Male, beispiels-·
weise zwei- bis viermal täglich, bei der Behandlung von Krankheiten der Harnwege, der Atemwege, der Weichteile und dergleichen
verabreicht werden. Somit können die Arzneipräparate bei der Behandlung solcher Erkrankungen, wie Bronchitis, Gonorrhoe, Mittelohrentzündung, Mastitis und dergleichen, angewendet werden.
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Beispiel 1
0,60 g (1,37 mMol) des Dinatriumsalzes einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in der X die -S-CH=CH-Gruppe ist, und die in den weiteren Beispielen als "Verbindung MM 13902" bezeichnet
wird, werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,53 g (4,17 mMol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels unter verminderten Druck wird der Rückstand an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus
Chloroform und Äthanol als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 0,36 g (= 6l # der Theorie).des Monomethylesters des
Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 als weißen Feststoff.
UV-Spektrum:λmax (H2O) = 323 und 228 nmj
IR-Spektrum: Vmax (KBr) = I76O, I685, 1620 und 1220-1280
(breit) cm~ .
NMR-Spektrum:tf (DMS0-d6) = 1,33 (3H, d, J=6 Hz, CH3.CH);
1,92 (3H", s, CH,); 2,92 (IH, dd, J= I9, Jf=10 Hz,
Ha des ABX-Systems); »3,5 (IH, m, Hb des ABX-Systems);
3,75 (4H, s+m, CH,02C und CH.CH.CH); 4,20 (IH, m, Hx des ABX-Systems); 4,38 (IH, dq,
J=IO, J*=6 Hz, CH,CH.CH); 5,82 (IH, d, J=l4 Hz,
CH:CHNH); 7,07 (IH, dd, Jsl4, Jf=ll Hz, CH:CHNH);
10,45 (breit) (IH, d, J=Il Hz, NH.CH:).
Man kann die Verbindung auch wie folgt herstellen: 1,1 g (2,52 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,5 g (10,56 mMol) Methyl-Jodid
in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene
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Rückstand an 30 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit
steigenden Mengen Äthanol bis zum Verhältnis Chloroform : Äthanol 1:1 chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand fügt man Äthylacetat hinzu
und dampft es unter vermindertem Druck wieder ab. Man erhält 0,68 g (= 63 % der Theorie) des Monomethylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902.
Anstelle von Äthylacetat kann man in dieser Stufe auch andere Lösungsmittel verwenden, die Äthanol azeotrop entfernen, beispielsweise
Acetonitril oder Toluol.
0,50 g (1,15 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,00 g (5*85 mMol) Benzylbromid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem Aufarbeiten
und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,29 g (= 50 % der Theorie) des Monobenzylesters des Mononatriumsal
zes der Verbindung MM 13902.
UV-Spektrum: Xn^x (H3O) = 325 und 226 nm.
IR-Spektrum:V max (KBr) = I765, I685, 1620 und 1210 bis I28O
(breit) cm"1.
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Beispiel 3
0,970 g (2,22 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,7 g (6,8o mMol) p-Brom-benzylbromid in 17 ml Dimethylformamid behandelt. Nach
dem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,73 g (= 56 % der Theorie) des Mono-p-brom-benzylesters
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 als weißen Peststoff.
UV-Spektrum:λ roax (H3O) = 325 und 226 nm.
IR-Spektrum: V „^ (KBr) = I76O, 1675, 1620 und 1210 bis 128O
(breit) cm" .
1»67 g (3,83 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 2,48 g (11,6 mMol) p-Nitro-benzylbromid in" 30 ml Dimethylformamid gerührt. Nach
dem Aufarbeiten und Chromatographleren wie in Beispiel 1 erhält man 1,27 g (= 60 % der Theorie) des p-Nitro-benzylesters des
Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902.
UV-Spektrum:λ max (Äthanol) = 325, 266 (Schulter) und 220 nm.
IR-Spektrum: U JßajL (KBr) >
I76O, I68O, 1620, 1210 bis I28O
(breit) cm" .
1,92 (3H, s, CH5CO); 2,96 (IH, dd, J=19 und 10 Hz,
CHA von ABX); 3,52 (IH, dd, J= I9 und 9 Hz, CHg
von ABX); 3,67 (IH, dd, J=IO,5 und 6 Hz, CH.CH.CH);
«*4,20 (IH, m, CHx von ABX); 4,42 (IH, dq, J=10,5
"809808/0797
und 6 Hz, CH.CH,); 5,22 und 5,^2 (jeweils IH, d,
J=l4 Hz, CH2Ar); 5,8O (IH, d, J=l4 Hz, CH:CH.S)j
7,04 (IH, dd, J=l4 und 10,5 Hz, CH:CH.NH); 7,63 und 8,17 (jeweils 2H, d, J=8 Hz, aromatische
Protonen) und 10,38 (ih, d, J=IO,5 Hz, NH).
| S | (*) | Na | OO |
| 11 | ,47 | 4, | 12 |
| 11 | ,54 | 4, | 41. |
Analyse für C20H20N^S2O10Na
C (Ji) H {%)
N (*)
ber.: 43,01 3,76 7,5^
gef.: 42,94 3,77 7,21
0,30 g (0,69 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 5 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,90 g (3,03 mMol) p-Jod-benzylbromid in 9 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem
Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,15 g (= 3^ % der Theorie) des Mono-p-jod-benzylesters des
Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 als weißen Peststoff.
UV-Spektrum:λΜβν (H0O) » 325 und 232 nm.
IIlcLX dL
IR-Spektrum:V max (KBr) = I765, 1675, 1620 und 1210 bis I28O
(breit) cm~ .
0,18 g (0,41 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM I3902
werden 6 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,55 6 (!,85 mMol)
o-Jod-benzylbromid in 5 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem
Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,07 g (= 26 % der Theorie) des Mono-o-Jod-benzylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 als bräunlich gefärbten
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Peststoff.
(breit) cm" .
Beispiel 7
0,25 g (0,57 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM I3902
werden 1,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,80 g (2,88 mMol) p-Brom-phenacylbromid in 5 ml Dimethylformamid behandelt. Nach
dem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,21 g (= 60 % der Theorie) des Mono-p-brom-phenacylesters
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 als cremefarbenen Peststoff.
UV-Spektrum:λmav (Äthanol) = 327 und 257 nm.
| IR-Spektrum: |
1 ti
'21H |
x (KBr) | •9s | - 1765 | , I690, 1620 und | s OO | 1210 | OO |
| C | H | bis | 1280 cm"1. | 10,17 | ,72 | |||
| Analyse für ( | 40 | 2ON2BrO | 3, | ;2Na.H | 20: | 10,10 | ,55. | |
| 39 | OO | 3, | OO | N (JO | Br | |||
| ber.: | ,06 | 50 | 4,45 | 12 | ||||
| gef.: | ,90 | 64 | 4,09 | 12 | ||||
0,30 g (0,69 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902 werden 1,5 Stunden mit 0,50 g (2,35 mMol) Bromphthalid in 5 ml
Dimethylformamid behandelt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,08 g (= 21 % der Theorie)
des Phthalidesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM I3902 als bräunlich gefärbten Peststoff.
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und 1275 cm.
Beispiel 9
0,30 g (0,69 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM I3902
werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,50 g (2,72 mMol) N-Chlormethyl-benzoxazolon in 6 ml Dimethylformamid behandelt.
Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 1 erhält man 0,155 g (= 40 Ji der Theorie) des Mono-N-benzoxazolo
nyl-methylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902
1220 bis I28O (breit) cm"1.
0,3 g (0,68 mMol) des Dinatriumsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X die -S-CHg-CHg-Gruppe ist und
die im folgenden als "Verbindung MM 17880" bezeichnet wird,
in 4 ml N,N-Dimethy1formamid werden mit 0,75 g (3 mMol) p-Brombenzylbromid behandelt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels auf einem Drehverdampfer wird der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Gemischen
aus Chloroform und Kthanol bis zum Verhältnis 3 : 2 chromatographiert. Nach dem Eindampfen der Fraktionen, die den Ester
enthalten, Versetzen des Rückstandes mit Toluol und wiederum Eindampfen der Lösung erhält man 0,195 g (= 48 % der Theorie)
des Mono-p-brom-benzylesters des Mononatriumsalzes der Verbin-
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dung MM I788O.
UV-Spektrum: λ (HgO) = 320 nm.
IR-Spektrum: ν/ v(KBr) = I765, I690, 1635, 1220 cm"1.
ulaLX.
NMR-Spektrum: S (DMSO-dg) = 1,37 (3H, d, J=6 Hz, CH,CH);
1,81 (3H, s, CH^CO); 2,8-3,6 (6H, m,
CH2.C.SCH2CH2N)j 3,69 (IH, dd, J=Il und 6 Hz, CH.CH.CH); 4,05-4,6 (2H, m, CH.CH.CH);
5,08 und 5,26 (Jeweils IH, d, J=l4 Hz, CH5Ar); 7,36 und 7,57 (Jeweils 2H, d, J=8,5 Hz, aromatische Protonen) und 8,10 (IH, breit, NH).
CH2.C.SCH2CH2N)j 3,69 (IH, dd, J=Il und 6 Hz, CH.CH.CH); 4,05-4,6 (2H, m, CH.CH.CH);
5,08 und 5,26 (Jeweils IH, d, J=l4 Hz, CH5Ar); 7,36 und 7,57 (Jeweils 2H, d, J=8,5 Hz, aromatische Protonen) und 8,10 (IH, breit, NH).
816 mg des Dinatriumsalzes einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in der X die -SO.CH^CH-Gruppe bedeutet und die im folgenden als "Verbindung MM 4550" bezeichnet wird,werden in 10 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid mit 0,9 ml Jodmethan behandelt. Das Gemisch
wird 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend auf einem Drehverdampfer entfernt, und der Rückstand wird an 40 g
Sillkagel unter Verwendung von anfänglich Chloroform und dann von Gemischen aus Chloroform und Äthanol bis zum Verhältnis
3 : 2 chromatographiert. Dann werden die den Ester enthaltenden Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen, und die Lösung wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 260 mg des Monome thy lesters des Mononatriumsalzes der Verbindung
MM 4550 als Feststoff.
3 : 2 chromatographiert. Dann werden die den Ester enthaltenden Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen, und die Lösung wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 260 mg des Monome thy lesters des Mononatriumsalzes der Verbindung
MM 4550 als Feststoff.
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UV-Spektrum: λ^^ ■ 297 und 245 mn.
IR-Spektrum: ^,.(KBr) = 1775, 1710, 1620, 1260 cm"1
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Dirnethylsulfoxid zeigt u.a.
Signale bei 8 = 1,36 (3H, d, J=6 Hz)j 2,0 (3H, s); 3,77 (3H, s);
6,22 (IH, d, J=15 Hz); 7,38 (IH, dd, J1==15 Hz,
J2«10 Hz).
500 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 5 ml
Dimethylformamid werden mit 1,5 g p-Brom-benzylbromid behandelt.
Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 11 erhält man 350 mg des Mono-p-brom-benzylesters des
Hononatriumsalzes der Verbindung MM 4550.
UV-Spektrum: ^81x(H2O) = 305, 244 (Schulter), 228 nm.
IR-Spektrum: Vn^(KBr) .= I78O, I7IO, 1620, 1260-1220 cm"1.
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Wasser zeigt u.a. Signale bei
S s 1,43 (3H, d, J=6 Hz); 2,00 (3H, s); 6,23 (IH, d, J=15 Hz)
6,96 (2H, d, J=8 Hz); 7,14 (2H, d, J=8 Hz); 7,32 (IH, d, J=15 Hz)
800 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 8 ml N,N-Dimethylformamid werden mit 1,0 ml Benzylbromid behandelt.
Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 11
aufgearbeitet. Man erhält 420 mg des Monobenzylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 4550.
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-20-
UV-Spektrum: ^„βν(H0O) = 3θ6 und 246 ran.
UJClJC C.
IR-Spektrum: Vmav(KBr) = I78O, I705, 1620, 1220-1260 cm"1.
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Dimethylsulfoxid zeigt u.a.
Signale bei S = 1,36 (3H, d, J=6 Hz, CH,CH); 2,01 (3H, s, CH,CO);
5,26 (2H, breites Singulett, OCH2Ph);
6,24 (IH, d, J=14 Hz, CH=CH).
400 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 4 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid werden mit 1,2 g p-Nitro-benzylbromid
behandelt. Das Gemisch wird 2,25 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 11 aufgearbeitet. Man erhält 234 mg des Mono-p-nitro
benzylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550.
UV-Spektrum: ^max = 250 und 296 (Schulter) nm.
IR-Spektrum: ^max(KBr) = I78O, I7IO, 1620, 1260-1220 cm"1.
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Wasser zeigt u.a. Signale etwa bei<9= 1,53 (3H, d, J=6 Hz); 2,1 (3H, s); 6,4 (IH, d,
J=15 Hz); 7,33 (IH, d, J=15 Hz); 7,38 (2H, d,
J«8 Hz); 8,03 (2H, d, J=8 Hz).
670 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 und 1,58 g p-Methoxy-benzylbromid werden 3 Stunden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
miteinander verrührt. Nach dem Aufarbeiten wie in Bei spiel 11 angegeben, erhält man den Mono-p-methoxy-benzylester
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550.
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Beispiel 16
50 mg des Dlnatriumsalzes der Verbindung MM 4550 und I90 mg
o-Jod-benzylbromid werden 6 Stunden in 2 ml N,N-DimethyIformamid
miteinander verrührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Toluol verrieben. Nach dem Zentrifugieren werden
92 mg Rückstand gesammelt, der dann an Cellulose unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis
9 : 1 als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält den Mono-o-jod-benzylester des
Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550.
IR-Spektrum: ^max(cHCl5) = I785, 1710, 1620, 1260-1220 cm"1.
185 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 2 ml
N, N-Dimethyl formamid werden mit 80 mg Tr ime thy Iac et oxyme thy 1-bromid
in 1 ml N,N-Dlmethylformamid behandelt. Das Gemisch wird
4,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand auf eine kurze Chromatographiesäule mit SiIikagel
aufgebracht und mit einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform im Verhältnis 3 : 2 eluiert. Man erhält den Mono-trimethylacetoxymethylester
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550 aus dem Eluat als Feststoff.
UV-Spektrum: λ. _(H0O) ■ 296 nm.
IR-Spektrum: "0 „(KBr) - I780, I705, 1610, 1260 cm"1
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Beispiel 18
300 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 und 36O mg
N-Chlormethyl-benzoxazolon werden 3 Stunden in 5 ml Dimethylformamid
miteinander verrührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach dem Aufarbeiten des Gemisches wie in Beispiel 11
erhält man den Mono-N-benzoxazolonyl-methylester des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 4550.
UV-Spektrum: Xmax(H20) = 306, 247 und 226 nm.
IR-Spektrum: v>
(KBr) = I78O, 1720 bis I7IO, 1620, 1260 cm"1.
UIcLjC
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Wasser (der HOD-Standard beim
Meßgerät liegt bei S= 4,6) zeigt u.a. Signale bei S = 1,40 (3H, d, J=6 Hz, CH5CH); 2,00 (3H, s, CH5CO);
5,90 (2H, breites Singulett, OCH3N); 6,25 (IH, d, Js14 Hz,
CH=CH); 7,0-7,25 (4h, m, ArH); 7,36 (IH, d, J=14 Hz, CH=CH)
Beispiel 19
60 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902 werden in
5 ml Äthanol suspendiert. Dann fügt man Wasser bis zu vollständigen Lösung zu. Die Lösung wird im Eisbad auf 00C gekühlt und
dann zusammen mit einer auf O0C gekühlten Lösung von 90 mg
p-Toluolsulfonsäure in 6 ml Äthanol erhitzt. Die erhaltene
Lösung wird etwa 5 Sekunden gerührt und dann mit einer ätherischen Lösung mit überschüssigem Diazomethan behandelt. Nach
20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft· Der halbfeste Rückstand wird
mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen.
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Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man
als Eluierungsmittel ein Gemisch aus Butanol, Äthanol und Wasser in Verhältnis 16 : 4 : 7 verwendet. Man erhält den Monomethyl-
ester des Nononatriumsalzes als amorphen Feststoff.
5p0 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 werden in
Wasser gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule eines Ionenaustauscherharzes "DOWEX 50W-X8" laufengelassen, das durch Behandeln
mit einer wäßrigen Aufschlämmung von Calciumcarbonat in die Calciumform überführt worden ist. Nach dem Eindampfen der
die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck erhält man das Calciumsalz der Verbindung MM 4550.
IR-Spektrum: 1^ax(KBr) = 1755, I690, 1620, 1260-1220 cm"1.
Das derart erhaltene Calciumsalz wird in 9 ml N,N-DimethyIformamid
aufgenommen und mit 1,4 g p-Brom-benzylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol als Eluierungsmittel
chromatographiert. Man erhält I80 mg des Mono-p-brom-benzyl-
esters des Calciumsalzes der Verbindung MM 4550.
IRrSpektrum: v^(CHCl3XCH5)2NCH0) « 1790, I720, 1620, 1260 cm"1
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Beispiel 21
191 mg des Mono-p-brom-benzylesters des Mononatriumsalzes der
Verbindung MM 13902 in 6 ml Wasser werden mit einer Lösung von
138 mg (0,95 Äquivalente) Tetrahexyl-ammoniumbromid in 10 ml
Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, durch Watte filtriert und eingedampft. Man erhält die
gewünschte Verbindung in Form eines Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute.
IR-Spektrum: 0 (CH0Cl0) = 3200-3400 (breit), 1775 (ß-Lac-
tatn-C=O), 1695 (breit, Ester- und
Amidcarbonylgruppen), 1620 (C=C) cm~
Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform zeigt u.a. Signale bei
£ = 6,20 (IH, d, J=l4 Hz, -S-CH=CH-NH)j 7,55 (5H, m, -S-CH=CH-NH-
und aromatische Protonen); 10,06 (IH, d, J=IO Hz, SCH=CHNH).
0,05 g des Monomethylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer
Lösung von 0,04 g Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat in 5 ml
Methylendichlorid kräftig gerührt. Nach 5 Minuten wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,61 g rohes Tetrabutyl-ammoniumsalz der Verbindung der allgemeinen
Formel (II), in der R die Gruppe (C^Hq)^N und der Rest
R die Methylgruppe sind. Die Schnellchromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol
als Eluierungsmittel liefert eine reine Probe des Monomethyl-
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esters des Mono-tetrabutyl-ammoniumsalzes der Verbindung
MM I3902 in einer Ausbeute von 0,04 g.
IR-Spektrum: ^max(CHC13) = lT75 (ß-Lactam-C=O), I695 (ungesättigter
Ester und Enamid-C=O), 1625 und I2OO-I28O (breit) (Sulfat) cm"1.
Beispiel 23
0,05 g des Mono-p-nitro-benzylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 werden wie in Beispiel 22 beschrieben mit
Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat behandelt. Man erhält 0,05 g
des Mono-p-nitro-benzylesters des Mono-tetrabutyl-ammoniumsalzes der Verbindung MM 13902 als gummiartige Verbindung.
IR-Spektrum: ^ Ox(CHC^) - !775 (ß-Lactam-C=O), I690 (ungesättigter
Ester und Enaraid-C=O), 1625 und 12OO-I28O (breit) (Sulfat) cm"1.
0,22 g des Mono-p-jod-benzylesters des Mononatriumsalzes der
Verbindung MM 13902 werden in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,100 g einer wäßrigen Lösung von S-Benzyl-lsothiuronium-chlorid
bei 50C behandelt. Es bildet sich sofort ein weisser
Niederschlag. Man fügt Chloroform hinzu und extrahiert das Produkt in die organische Phase, die über wasserfreiem Magnesium·
sulfat getrocknet und dann eingedampft wird. Man erhält 0,15 g des Mono-p-jod-benzylesters des S-Benzyl-isothiuroniumsalzes
der Verbindung MM 13902.
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- 26 -
IR-Spektrum: v> (CHCl,) = I78O, I69O, I67O und 1625 cm"1.
0,055 g des Mono-p-brom-phenacylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 werden mit 0,04 g S-Benzyl-isothiuroniumchlorid
in der gleichen Weise wie in Beispiel 24 behandelt. Man erhält 0,047 g des Mono-p-brom-phenacylesters des S-Benzylisothiuroniumsalzes
der Verbindung MM 13902 als gummiartige Substanz.
IR-Spektrum: v* _(CHC1,) = I78O, 1695, I67O und I625 cm"1.
0,11 g des Mono-p-nitro-benzylesters des Mononatriumsalzes der
Verbindung MM 13902 werden wie in Beispiel 24 mit 0,075 g S-Benzyl-isothiuroniumchlorid behandelt. Man erhält 0,080 g
des Mono-p-nitro-benzylesters des S-Benzyl-isothiuroniumsalzes
der Verbindung MM 13902 als gummiartige Substanz.
IR-Spektrum: w> ^(CHCl,) = 1775* I69O (breit) und 1620 cm"1.
Der Monobenzylester des Mononatriumsalzes der Verbindung
MM 4550 wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer Chloroformlösung
des Methyl-trioctyl-ammoniumchlorids versetzt. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt. Nach dem Auftrennen der
Phasen wird die Chloroformschicht eingedampft. Man erhält den Monobenzylester des Monomethyl-trioctyl-ammoniumsalzes der Verbindung
MM 455O.
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IR-Spektrum:
= I785, 1720, 1620, 1240-1220 cm
Beispiel 28 ■
Antibakterielle und synergistische Wirksamkeit des Mono-trimethylacetoxymethylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung
UM 4550 (el) und des Mono-phthalidesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 (e2)
Die vorgenannten beiden Ester (el) und (e2) werden in Parallelversuchen
mit den Verbindungen MM 13902 und MM 4550 gegenüber
5 β-Lactamase-erzeugenden Organismen sowohl allein als auch in Kombination mit Ampicillin gegenüber 3 dieser Organismen
untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II aufgeführt.
Antibakterielle Wirkung von (el) und (e2) als Mindesthemmkonzentration_in_ug/ml
| Staphylococcus | ß-Iactamase | aus | E.coli | E.coli | |
| Verbin | aureus Russell | Klebsieila | Proteus | JT39 | JTlO |
| dung | aerogenes | mirabilis | |||
|
0 12,5
0,2 32 125 31 |
E70 | C889 |
12,5
0,8 8,0 31 |
25
0,4 250 62 |
|
|
Dinatrjum-
salzMM455 Dinatrium- salz MM 139< (el) (e2) |
6,25
0,8 125 15,6 |
25
0,2 125 15,6 |
|||
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IM
Tabelle II Synergistische Wirkung von (el) und (e2) mit Ampicillin und
| Verbindung | Konzentra tion der Verbindunf in ^ig/ml |
Staphylococcus aureus Russell |
Proteus mirabilis C889 |
Klebsiella aerogenes E70 |
| Ampicillin | 250 | >2000 | 1000 | |
| (el) | 1,0 | 250 | > 500 | >500 |
| 10 | 4 | 15,6 | 500 | |
| (e.2) | 1,0 | 4 | 15,6 | >500 |
| 5 | < 0,5 | 1,0 | 250 |
In-vivo-Wirksamkeit des Mono-phthalidesters des Mononatriumsal zes
der Verbindung MM 13902 (e2) und des Mono-phthalidesters
des Mononatriumsal zes der Verbindung MM 4550 (ej5).
Die beiden vorgenannten Ester (e2) und (e3) werden in Parallelversuchen
mit den Verbindungen MM 13902 und MM 4550 durch Verabreichung
mittels subcutaner Injektion (in wäßriger Phosphatpufferlösung vom pH 6,6) untersucht. Bei dieser Untersuchung werden
4 Dosen 1, 2, 3 und 4 Stunden nach einer intraperitonealen Infektion mit Escherichia coli 8 injiziert.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
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| untersuchte Verbindung | ZS - 29 - |
2736482 CD50 |
| MM 4550 (Dinatriumsalz) | 3,9 mg/kg χ 4 | |
| (e3) | 22,0 mg/kg χ 4 | |
| MM 13902 (Dinatriumsalz) | 10,5 mg/kg χ 4 | |
| (e2) | 4,4 mg/kg χ 4 |
In einem ähnlichen Test gegenüber Staphylococcus aureus Smith werden die folgenden Ergebnisse erhalten:
untersuchte Verbindung MM 13902 (Dinatriumsalz)
(e2)
CD50
23,5 mg/kg χ 4
7,8 mg/kg χ 4
Beispiel 30
1*05 g des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 und 625 mg
Bromphthalid werden 2 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 19 ml N,N-Dimethylformamid verrührt. Dann dampft man das Lösungsmittel
auf einem Drehverdampfer ab und chromatographiert den Rückstand an 50 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches
aus Chloroform und Äthanol im Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmittel.
Die den Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und auf einem Drehverdampfer eingedampft. Dann fügt man dem
Rückstand Toluol zu und dampft die Lösung wiederum auf dem Drehverdampfer ein. Man erhält den Mono-phthalidester des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 4550 als Peststoff.
UV-Spektrum: A00x(H2O) = 306 und 230 bis 235 mn.
IR-Spektrum: ^0,,(KBr) - I785, 1720-1700 (breit), 1620, 1260
und 980 cm"1.
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- 20 -
Das NMR-Spektrum zeigt in deuteriertem Dimethylsulfoxid u.a.
Signale bei <£= 1,33 (3H, d, J»6 Hz); 1,98 (s) und 2,01 (s)
(3H, COCH5 der beiden Epimere); 6,20 (d, J=l4 Hz)
und 6,26 (d, J=l4 Hz) (IH, S-CH=C, der beiden Epimere).
Beispiel Jl
200 rag des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 2 ml Wasser
werden mit 350 mg (2 Äquivalente) Cetyl-benzyl-dimethyl-'ammoniumchlorid
in 2 ml Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 397 mg des diquartären Ammoniumsalzes der Verbindung MM 4550 als gummiartige Substanz.
IR-Spektrum: \/ v (CH0Cl0) = 1765, I690, I62O cm"1.
33 mg Chlorameisensäure-methylester in 5 ml Dichlormethan werden
auf -30 C gekühlt und mit dem diquartären Ammoniumsalz der Verbindung MM 4550 in 8 ml Dichlormethan, das 1 Tropfen
Dimethylbenzylamin enthält, tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei -300C bis -100C 45 Minuten
gerührt, bis das IR-Spektrum anzeigt, daß sich das gemischte
Anhydrid gebildet hat (V v(CH0Cl0) = I820, 1790, 1620 cm"1).
max c. c.
Bei der Temperatur von -300C gibt man 1 ml Xthanol hinzu und
rührt das Gemisch zunächst 15 Minuten bei -100C, dann etwa
10 Minuten bei 00C, anschließend 45 Minuten bei 100C und
schließlich 60 Minuten bei Raumtemperatur.
Dann dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Wasser (pH 7,0) und
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Äthanol auf. Die Lösung wird durch ein Austauscherharz vom Typ "Amberlite 120M in der Natriumionenform laufengelassen.
Nach dem Eindampfen des Eluats chromatographiert man den Rückstand an 10 g Silikagel und eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform
und Xthanol im Verhältnis 3:2. Man erhält den Monoäthylester des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550.
Das NMR-Spektrum zeigt in deuteriertem Wasser (der HOD-Standard
des Meßgerätes liegt bei <?= 4,6) u.a. Signale bei
S= 1,26 (3H, t, J=8 Hz, CH,CH2)j 1,44 0H, d, J=6 Hz, CH3CH);
2,04 (3H, s, CH^CO); 6,34 (IH, d, J=l4 Hz, CH=CH);
7,62 (IH, d, J=14 Hz, CH=CH).
Anstelle des Ionenaustauschverfahrens kann man auch die Umwandlung
des Monoesters des monoquartären Ammoniumsalzes in den Monoester des Mononatriumsalzes dieser Verbindung dadurch
herstellen, daß man eine Dichlormethanlösung des Esters mit Wasser, das ein Natriumsalz, wie Natrium-tetrafluorborat oder
Natriumiodid, enthält, schüttelt. Nach der Trennung der Schichten und nach dem Eindampfen der wäßrigen Schichten erhält man
den Monoester des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550. Dieses Verfahren funktioniert, vorausgesetzt, daß das quartäre
Ammoniumjodid oder das Tetrafluorborat in Wasser verhältnismäßig
unlöslich ist.
^O mg des Monomethylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung
MM 455O in 2 ml Wasser werden mit J5 ml Chloroform behandelt,
das 27 mg Cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid enthält.
Nach deni Schütteln wird die Chloroformschicht abgetrennt, über
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wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält in etwa 80prozentiger Ausbeute
den Monomethylester des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes
der Verbindung MM 4550.
IR-Spektrum: v>max(CHCl3) = I785, 1705 (breit), I62O cm"1.
105 mg des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 4550 in 2 ml Wasser
werden mit 184 mg Cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid in 2 ml
Dichlormethan behandelt. Nach dem Schütteln wird die Dichlormethanschicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Di- (cetyl-benzyl-dimethyl-ammonium)-salz der Verbindung
MM 4550.
IR-Spektrum: V = 1775, 1695, I625 cm"1.
Ui ClJV.
Das diquartäre Ammoniumsalz der Verbindung MM 4550 wird in
2 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nach etwa 2stündigem Rühren des Gemisches werden das Lösungsmittel
und das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol mit steigendem Gehalt
von Äthanol bis zu einem Verhältnis von Chloroform zu Äthanol von 3 : 2 chromatographiert. Man erhält in etwa ^Oprozentiger
Ausbeute, bezogen auf die Ausgangsverbindung MM 4550, den Monomethylester des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes der
Verbindung MM 4550.
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Man kann auch die Veresterung des Di-(cetyl-benzyl-dimethylanmonium)-salzes
der Verbindung MM 4550 in einer Lösung von wasserfreiem
1,2-Dimethoxyäthan durchführen. Nach dem Einengen auf ein geringes Volumen kristallisiert Cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumjodid
aus, und man erhält aus den Mutterlaugen den Monomethylester des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes der Verbindung
MM 4550.
Eine Bestätigung der Struktur dieses Esters kann man dadurch
erhalten, daß man den Ester nach den beiden nachstehenden Methoden in das Mononatriumsalz umwandelt:
(a) 1 Äquivalent Natriumiodid wird zu einer konzentrierten
Lösung des Monomethylesters des Mono-cetyl-benzyl-dimethylammoniumsalzes
der Verbindung MM 4550 in 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Nach dem Auskristallisieren des Cetyl-benzyl-dimethylammoniumjodids
erhält man aus den Mutterlaugen das Natriumsalz. Nach einer chromatographischen Reinigung erhält man den Monomethylester
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550, der mit dem des Beispiels 11 identisch ist.
(b) Eine Lösung des Monomethylesters des Mono-cetyl-benzyldimethyl-ammoniumsalzes
der Verbindung MM 4550 in Dichlormethan wird mit Wasser geschüttelt, das 1 Äquivalent Natrium-tetrafluorborat
enthält. Nach dem Abtrennen und Eindampfen der wäßrigen Schicht mit anschließender Chromatographie des Rückstandes an
Silikagel erhält man den Monomethylester des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 4550.
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Beispiel 34
100 mg des Mono-p-nitro-benzylesters des Mononatriumsalzes der
Verbindung MM 4550 und 70 mg Cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid
werden in 5 ml Wasser und 5 ml Chloroform gelöst. Nach
dem Schütteln läßt man das Gemisch sich in Schichten auftrennen und trocknet die Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält in etwa 80prozentiger Ausbeute den Mono-p-nitro-benzylester
des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes der Verbindung
MM 4550.
IR-Spektrum: V _,(CHCl,) = 1785, 1710 (breit), 1620 cm"1.
. max j
52 mg des Monomethylesters des Mononatriumsalzes der Verbindung MM 4550 und 44 mg Benzyl-triphenyl-phosphoniumchlorid werden in
5 ml Wasser und 5 ml Dlchlormethan miteinander geschüttelt. Nach dem Abtrennen der Dichlormethanschicht trocknet man diese
über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem
Druck ein. Man erhält 76 mg des Monomethylesters des
Mono-benzyl-triphenyl-phosphoniumsalzes der Verbindung MM 4550
als halbfesten Schaum.
IR-Spektrum: v> (CH0Cl0) = 1790, I7IO (breit), I6IO cm"1.
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Beispiel 36
492 ng des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 17880 in 5 ml
Dimethylformamid werden mit 1,0 g p-Nitro-benzylbromid behandelt
Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man 200 mg des Mono-p-nitro-benzylesters
des Mononatriumsalzes der Verbindung MM I788O.
0,2 g (0,46 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
werden 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,25 g (1,47 mMol) Methyl-tosylat in 5 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem Aufarbeiten
und Chromatograph!eren wie in Beispiel 1 erhält man 0,06 g (= 30 % der Theorie) des Monomethylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 als weißen Feststoff.
Zu einer Suspension von 0,3 g (0,69 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902 in 10 ml Acetonitril fügt man 3 Tropfen
eines 15-Kronen-5-Ä"thers und 0,35 g (2,05 mMol) Benzylbromid
hinzu. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur arbeitet man das Gemisch wie in Beispiel 1 angegeben auf. Man erhält 0,145 g
(= 42 % der Theorie) des Monobenzylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 als fast weißen Feststoff.
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Beispiel 39
1 g einer Probe des rohen, etwa öOprozentig reinen Dinatriumsalzes
der Verbindung MM I788O wird mit 1 ml Methyljodid in 15 ml Dimethylformamid
behandelt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 30 g
Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Mengen Äthanol bis zu einem Verhältnis von Chloroform/Äthanol von 2 :
als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Äthylacetat
Und dampft die Lösung wiederum unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,25 g des Monomethylesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM I7880 als hellgelben Feststoff.
UV-Spektrum: \v (H0O) = 3*4 nm.
IR-Spektraim: v>
(KBr) - I765, 1700, I66O (breit) und
• 1220-1270 (breit) cm"1.
NMR-Spektrum: δ (DMSO-dg) = 1,35 (3H, d, J=*6 Hz, CH,CH);
1,80 (3H, s, CH,CO); 2,8-3,8 (7H, m, CH.CH.CH.CHg,
CSCH2CH2N); 3,65 (3H, s, CO2CH3); 3,95-4,6
(2H, m, CH.CH.CH) und 8,0 (IH, breit.NH).
Beispiel 40
0,05 g (0,086 mMol) des Mono-p-brom-benzylesters des Mononatriurasalzes
der Verbindung MM 13902 werden in 5 nil Wasser gelöst. Die
erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 0,032 g (0,08 mMol) Cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid in 5 ml Dichlormethan
geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
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Druck eingedampft. Man erhält 0,074 g (= 93 Jß der Theorie) des
Mono-p-brom-benzylesters des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes
der Verbindung MM 13902 als Schaum.
IR-Spektrutn: v>max(CH2Cl2) = 1780, I700, I685 (Schulter) und
I625 cm"1.
Beispiel 41
Eine Lösung von 0,10 g (0,23 mMol) des Monomethylesters des
Mononatriumsalzes der Verbindung MM 13902 in 5 ml Wasser wird mit einer Lösung von 0,09 g (0,23 mMol) Cetyl-benzyl-dimethylammoniumchlorid
in 5 ml Dichlormethan wie in Beispiel 40 behandelt. Man erhält 0,156 g (= 87 % der Theorie) des Monomethylesters
des Mono-cetyl-benzyl-dimethyl-ammoniumsalzes der Verbindung
MM 13902 als gummiartige Substanz.
IR-Spektrum: v>
(CHCl,) ■ I78O, I695 und I63O cm"1.
ulcUC 2
Beispiel 42
l»0 g (2,29 mMol) des Dinatriumsalzes der Verbindung MM 13902
wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,60 g (2,82 mMol) Bromphthaiid
in 15 ml Dimethylformamid behandelt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 30 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden
Mengen Äthanol bis zu einem Verhältnis von Chloroform/Äthanol von 1 : 1 als Eluierungsmittel chromatographiert.
Die wenigen Anfangsfraktionen, die den Monophthalidester der
Verbindung MM I3902 enthalten, wie die DUnnschicht-Chromatographie
zeigt, scheiden langsam weiße Kristalle aus. Diese werden
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abfiltriert. Ausbeute: 0,03 g. Die Mutterlaugen und die übrigen
Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand fügt man Äthyiacetat hinzu und dampft die
Lösung wiederum unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,62 g (= 50 % der Theorie) des Monophthalidesters des Mononatriumsalzes
der Verbindung MM 13902 als cremefarbenen amorphen Peststoff.
UV-Spektrum: ^81x(H2O) - 333 und 233 nm.
IR-Spektrum: ^021x(KBr) = 1775, l680 (breit), 1620, 1210
und 1275 era" .
Die weißen Kristalle enthalten ebenfalls den gewünschten Monophthalidester
der Verbindung MM 13902.
NMR-Spektrum: £(DMSO-dg) = 1,32 (3H, d, J=6 Hz, CH5CH);
1,92 (3H, s, CH,CO); 2,98 (IH, dd, J=20 und 10 Hz,
HA von ABX); 3,45-3,75 (2H, m, Hg von ABX und
CHCHCH);- 4,05-4,55 (2H, m, CHCHCH); 5,80 (IH, d, J=l4 Hz, CH=CH.S)j 7,05 (IH, dd, J=14 und 11 Hz,
NH.CH=CH); 7,49 (IH, s, COgCHO); 7,55-8,0 (4h, m,
aromatische Protonen).
Bei Anwendung der in der BE-PS 827 926 beschriebenen Ij-Q-Bestimmungsmethode
zeigen die Natriumsalze der Ester vorliegender Erfindung die nachstehenden 1,-Q-Werte:
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| Ester der Verbindung MM 13902 | Benzyl |
Enterobacter
cloacae P 99 |
Ps. aeruginosa A |
Proteus mirabilis C 889 |
Kleb, aerogenes E 70 |
E. coil JT 4 |
Ps.
aeruginosa Dalgleieh |
Staph.
aureus Russell |
|
| Ester |
Benzoxazolonyl-
methyl |
0,022 | > 2,5 | 0,009 | 4,0 | > 0,5 | 0,312 | 0,563 | |
| p-NOg-Benzyl | 0,04 | 1,8 | < 0,008 | 1,0 | 0,03 | < 0,008 | 0,24 | ||
| Methyl | 0,016 | 19,2 | 0,022 | 0,09 | 0,198 | 2,2 | |||
| 608 | p-Br-Benzyl | 0,002 | 0,16 | 0,006 | > 40 | > 40 | 0,37 | 23 | |
| OO CD 00 |
p-J-Benzyl | 0,014 | 31 | 0,012 | 0,4 | 0,4 | 0,049 | 0,2 | |
| Ό79 | o-J-Benzyl | 0,003* | 0,8 | 0,01 | 0,8 | 0,4 | 0,06 | 0,22 | |
| p-Br-Phenaoyl | 0,0002* | 0,06 | 0,002 | 0,025 | 0,03 | 0,06 | 0,2 | ||
| Phthalidyl | 0,008* | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 1,6 | ||
| <0,004 | 0,015 | 0,06 | 0,235 | 0,5 | 0,18 | 0,68 | |||
erhalten unter Verwendung von ß-Lactamase aus Citrobacter freundii Mantlo, die entweder
das gleiche Enzym wie aus Enterobacter cloacae oder ein sehr ähnliches Enzym der
ΙΑ-Klasse ist.
das gleiche Enzym wie aus Enterobacter cloacae oder ein sehr ähnliches Enzym der
ΙΑ-Klasse ist.
Ester der Verbindung MM I7880
O CD OO O CO
| Ester |
Ente robacter
cloacae P 99 |
Ps.
aeruginosa A |
Proteus
mirabilis C 889 |
Kleb,
aerogenes E 70 |
E. coil
JT 4 |
Ps.
aeruginosa Dalgleish |
Staph. aureus Russell |
| Methyl | 0,116 | 0,6 | 0,004 | - | 19,5 | 2,32 | - |
| p-Br-Brom- benzyl |
0,022 | > 40 | 0,007 | 0,6 | 0,4 | 0,057 | 1/4 |
Ester der Verbindung MM 4550
| Ester |
Enterobacter
cloacae P 99 |
Ps. aeruginosa A |
Proteus
mirabilis C 889 |
Kleb,
aerogenes E 70 |
E. coil
JT 4 |
Ps. aeruginosa Dalgleish |
Staph >
aureus Russell |
| Benzoxazolo- nylmethyl |
< 0,008 | 1,84 | 0,02 | > 4 | 0 | < 0;008 | 0,82 |
| Trimethylacet- oxymethyl |
0,015 | > 4 | 0,4 | > 1 | > 1 | 0,85 | - |
| Methyl | > 40 | » 40 | 0,01 | I,2 | 0,35 | 0,14 | 23,0 |
| Benzyl | > 40 | » 40 | 0; 002 | 1/9 | 0,38 | 0,14 | 2,8 |
Claims (32)
- 27364B2Patentansprücheil,. Salze von Derivaten von 6-(1-Sulfato-äthyl)-7-0x0-1-azabicyclo^.2.^hept-2-en-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (II)X - NH,CO.CK3in der R ein organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist und X die trans-SO.CH=CIH die trans-S.CH=CH- oder die -S-CH2-CHg-Gruppe bedeutet.
- 2. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der X die trans-SO.CH=CH-Gruppe ist.
- 3· Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der X die trans-S.CH=CH-Gruppe ist.
- 4. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der X die -S-CHg-CHg-Gruppe ist.
- 5. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 4, in der R die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylgruppe, die durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitrogruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder die Benzhydrylgruppe ist, die durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitrogruppen und/oder Alkoxyreste mit809808/0797ORIGINAL INSPECTED1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
- 6. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 4, in der die Estergruppe -COpR die allgemeine Formel -COpR aufweist, wobei de: chen Körper leicht hydrolysierbar ist.meine Formel -COpR aufweist, wobei der Rest -COpR im menschli-
- 7. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 6, wobei der Rest R ein Rest der nachstehenden allgemeinen Unterformeln (a) bis (c) ist:R2
- CH - O - CO - R3 (a)(b) (C)in denen R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, die Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeu stoffatom oder die Methoxygruppe darstellt.mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasser- - 8. Salze nach Anspruch 7, wobei der Rest R ein Wasserstoffatom ist.8U9808/0797
- 9. Salze nach den Ansprüchen 7 oder 8, wobei der Rest Tr die Methyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- oder die Äthoxygruppe ist.
- 10. Salze nach Anspruch 7, wobei der Rest R ein Rest der allgemeinen Unterformel (b) ist.
- 11. Salze von Verbindungen nach Anspruch 1 und der allgemeinen Formel (III)X1 -NH-CO- CH3 (IH)CO-Oin der X1 die trans-SO.CH=CH-, die trans-S-CH=CH- oder die -S-CHg-CH2-Gruppe ist,
- 12. Salze nach Anspruch 11, wobei X die trans-S-CH=CH-Gruppe ist.
- 13· Salze nach Anspruch 11, wobei X die -S-CHg-CHg-Gruppe ist,
- 14. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Form der Natriumoder Kaliumsalze.809808/0797
- 15. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 1} in Form der Natriumsalze.
- 16. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I)HO3SO I Γ λ X - NH - CO - CH, (I)in der X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder deren Salz ist, verestert.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verestert.
- 18. Verfahren nach Anspruch I7» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Disalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)R-Q (IV)umsetzt, in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Q eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet.
- 19· Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monosalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit809808/0797einem Diazoalkan umsetzt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Q ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine -0.SOpCH-,- oder eine -0.SOpC,-H^CH,-Gruppe ist.
- 21. Verfahren nach den Ansprüchen 18 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der R die Phthalidylgruppe 1st.
- 22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung R-Q Phthalidylbromid verwendet.
- 25· Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der X die trans-SO-CH=CH-Gruppe ist.
- 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der X die trans-S-CH=CH-Gruppe ist.
- 25. Verfahren nach einem der Ansprüche I7 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der X die -S-CHg-CHg-Gruppe ist.
- 26. Arzneipräparate, enthaltend ein Salz von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 15 und pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel, Sxzipientien und/oder weitere Wirkstoffe.809808/0 7 97
- 27. Arzneipräparate nach Anspruch 26, die für eine Verabreichung mittels Injektion formuliert sind.
- 28. Arzneipräparate nach den Ansprüchen 26 oder 27 mit einem
Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin als weiterem Wirkstoff. - 29. Arzneipräparate nach Anspruch 28, bei denen das Verhältnis eines Salzes nach den Ansprüchen 1 bis 15 zu einem Penicillin
oder Cephalosporin 10 : 1 bis 1 : 10 beträgt. - 30. Arzneipräparate nach Anspruch 29, bei denen das Verhältnis 3 : 1 bis 1 : 3 beträgt.
- 31. Arzneipräparate nach einem der Ansprüche 26 bis 30, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 11.
- 32. Arzneipräparate nach einem der Ansprüche 26 bis 30* enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 12.8 09808/0797
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