DE2501638A1 - Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungenInfo
- Publication number
- DE2501638A1 DE2501638A1 DE19752501638 DE2501638A DE2501638A1 DE 2501638 A1 DE2501638 A1 DE 2501638A1 DE 19752501638 DE19752501638 DE 19752501638 DE 2501638 A DE2501638 A DE 2501638A DE 2501638 A1 DE2501638 A1 DE 2501638A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- general formula
- benzyl
- substituted
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 10
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 title description 4
- -1 penicillin compound Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical class [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- MCGKXRXHQJPZKE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-3-hydroxy-3-methylbutanoate Chemical compound NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)O MCGKXRXHQJPZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQYHVARQMGXJEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxy-2-(methanethioylamino)-3-methylbutanoate Chemical compound C(=S)NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)O GQYHVARQMGXJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LDRFQSZFVGJGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-hydroxy-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(O)C(N)C(O)=O LDRFQSZFVGJGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N o-ethyl methanethioate Chemical compound CCOC=S VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYNNOHMRXDZJC-UHFFFAOYSA-N 3-azido-4-chloro-1-propylazetidin-2-one Chemical compound C(CC)N1C(C(C1Cl)N=[N+]=[N-])=O RYYNNOHMRXDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUJEGGCNHODCQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(methanethioylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C(=S)NC(C(=O)O)C(C)(C)O IRUJEGGCNHODCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEFCXSTZKVRQT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(methanethioylamino)-3-methyl-3-trimethylsilyloxybutanoate Chemical compound C(=S)NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)O[Si](C)(C)C GKEFCXSTZKVRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- QLGNCVXGEUOXDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutanoate Chemical compound C(=O)NC(C(=O)OCC)C(C)(C)O QLGNCVXGEUOXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical class Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N methanesulfinyl chloride Chemical compound CS(Cl)=O LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. ing. Walter Abitz
Dr. ϋ]ειβτ F.Morf . ■
Dr. Hanc-A. Brauns . . '
8 iViuachcn 00, ^iGiizenaiiarstr. 28.
16. Jan. 1974 15 635
MERCE & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A,
Verfahren zur Epimerisierung von Penicillinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Änderung der
Konfiguration bestimmter stereoisomerer Penicillinverbindungen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
besitzen die allgemeine Formel I
in der X S oder O ist, R., eine die Carboxylgruppe blockierende
bzw. schützende Gruppe, vorzugsweise eine solche Gruppe, die leicht
ohne Spaltung des ß-Lactamrings unter Bildung des aktiven freien
Säure-Endprodukts abgespalten werden kann, bedeutet und R einen beliebigen der zahlreichen aus dem Schrifttum bekannten Acylsubstituenten
darstellt.
_ 1 _
509830/0955
509830/0955
E^ kann beispielsweise eine esterbildende Gruppe in Form einer
Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, p-Bromphenacyl-, p-Methoxybenzyl-,
Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Meth.oxymeth.yl- oder o-Nitrobenzylgruppe
sein. Diese esterbildenden Gruppen können nach herkömmlichen Methoden abgespalten werden. Die Abspaltung der Benzyl-
und p-Nitrobenzylgruppe erfolgt beispielsweise durch. Hydrierung in
Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle. Die Trichloräthyl-
und p-Bromphenacylgruppe lassen sich durch Behandlung mit Zink und Essigsäure oder Ameisensäure abspalten. Die Entfernung
der tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl- und Methoxybenzylgruppe kann ebenfalls durch Behandlung mit einer organischen
oder anorganischen Säure erfolgen. Bevorzugt unter diesen Säuren werden z.B. Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die o-Nitrobenzylgruppe
kann durch Photolyse abgespalten werden.
Der Acylrest R ist ein aliphatischer, aromatischer, heterocyclisch-
-araliphatischer oder heterocyclisch-aliphatischer Carbonsäurerest
der allgemeinen Formel O
Il
. Y-C-
in der Y einen Rest, der allgemeinen Formel R R CH- bedeutet, wobei
ο
R ein Wasser stoff atom, eine Azidogruppe, einen Alkoxyrest, einen Nieder-alkylrest, wie eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Halogenatom, eine.Amino-, Guanidino-, Guanylureido-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder SuIfaminogruppe darstellt. Die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe wird durch Blockierung mit einer leicht abspaltbaren Gruppe davor geschützt, in die Umsetzung einbezogen zu werden. R ist eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein 5- oder 6gliedriger monocyclischer Heterocyclus mit 1 bis 4 Sauerstoff-,-Schwefel- oder Stickstoff- -Heteroatomen im Ring, z.B. eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, eine substituierte heterocyclische Thiogruppe, eine Cyangruppe oder eine (2,5-Cyclohexadien-1-yl)-gruppe; Y kann auch eine substituierte Phenylgruppe, eine S-Substituiert-phenyl-sübstituiert-isoxazol-^ylgruppe, eine 3-Substituiert-phthalazin-i-ylgruppe oder eine 2- -Substituiert-1-naphthylgruppe sein. Als Acylreste eignen sich ferner die 1 -Aminocyclohexyl- oder die Cyclopentylgruppe. Die Sub-
R ein Wasser stoff atom, eine Azidogruppe, einen Alkoxyrest, einen Nieder-alkylrest, wie eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Halogenatom, eine.Amino-, Guanidino-, Guanylureido-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder SuIfaminogruppe darstellt. Die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe wird durch Blockierung mit einer leicht abspaltbaren Gruppe davor geschützt, in die Umsetzung einbezogen zu werden. R ist eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein 5- oder 6gliedriger monocyclischer Heterocyclus mit 1 bis 4 Sauerstoff-,-Schwefel- oder Stickstoff- -Heteroatomen im Ring, z.B. eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, eine substituierte heterocyclische Thiogruppe, eine Cyangruppe oder eine (2,5-Cyclohexadien-1-yl)-gruppe; Y kann auch eine substituierte Phenylgruppe, eine S-Substituiert-phenyl-sübstituiert-isoxazol-^ylgruppe, eine 3-Substituiert-phthalazin-i-ylgruppe oder eine 2- -Substituiert-1-naphthylgruppe sein. Als Acylreste eignen sich ferner die 1 -Aminocyclohexyl- oder die Cyclopentylgruppe. Die Sub-
509830/0955
stituenten können Halogenatome oder Carboxyl-, Carboxymethyl-,
Guanidino-, Guanidinomethyl-, Carboxaminomethyl-, Amino methyl—,
Nitro—, Methoxy- oder Met.hylgruppen sein. Besonders bevorzugt
ρ
werden jene Acylreste, bei denen· R ein Y/asserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- öder Stickstoff-Heteroatonfen) sind. Beispiele für bevorzugte Reste sind die Phenylacetyl-, 3-Brompheny!acetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethylphenylacetyl-, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl-, 2-Puryläcetyl-, 5-Nitrofurylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 5-Chlorthienylacetyl-, 5-Methoxy- . thienylacetyl-, a-Guanidino-2-thienyläcetyl-, 3-Methylisothiazolyl acetyl-, ,5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlorisothiazolylacetyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolyl-4- -acetyl-, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, Tetrazolylacetyl-, a-i3uorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-; 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3—Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyi-, a-Phosphonophenylacetyl-, a-Sulfaminophenylacetyl-, a-Hydroxyphenylacetyl-, a-Tetrazolylphenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 2-Thienylacetyl-, Phenoxyacetyl-, α-Phenoxypropionyl-, a-Phenoxyphenylacetyl-, 2-Phenylnaphthyl-1-, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl-, 5-Methyl-3- -( 2-chlorphenyl) -isoxazol-4-carbonyl-, 5-Methyl-3-( 2-chlor-6-fluor phenyl)-isoxazol-4-carbonyl-, cc-(3-Guanylureido)-phenylacetyl-, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl-, a-Phenyl-ß-aminopropionyl-, a-Azidophenylacetyl-, 2,6-J)imethoxybenzoyl-, 2,6-Dichlorbenzoyl-, 3-(2',ö -dichlor)-phenyl-4-methylisoxazol-4-carbonyl-, 1-Amino eye lohexylcarbonyl-, 1-(2,5-Cyclohexadien-1-yl)-glycyl- und 3-Carboxyphthalazin-1-ylgruppe. ■ ",
werden jene Acylreste, bei denen· R ein Y/asserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- öder Stickstoff-Heteroatonfen) sind. Beispiele für bevorzugte Reste sind die Phenylacetyl-, 3-Brompheny!acetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethylphenylacetyl-, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl-, 2-Puryläcetyl-, 5-Nitrofurylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 5-Chlorthienylacetyl-, 5-Methoxy- . thienylacetyl-, a-Guanidino-2-thienyläcetyl-, 3-Methylisothiazolyl acetyl-, ,5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlorisothiazolylacetyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolyl-4- -acetyl-, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, Tetrazolylacetyl-, a-i3uorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-; 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3—Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyi-, a-Phosphonophenylacetyl-, a-Sulfaminophenylacetyl-, a-Hydroxyphenylacetyl-, a-Tetrazolylphenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 2-Thienylacetyl-, Phenoxyacetyl-, α-Phenoxypropionyl-, a-Phenoxyphenylacetyl-, 2-Phenylnaphthyl-1-, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl-, 5-Methyl-3- -( 2-chlorphenyl) -isoxazol-4-carbonyl-, 5-Methyl-3-( 2-chlor-6-fluor phenyl)-isoxazol-4-carbonyl-, cc-(3-Guanylureido)-phenylacetyl-, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl-, a-Phenyl-ß-aminopropionyl-, a-Azidophenylacetyl-, 2,6-J)imethoxybenzoyl-, 2,6-Dichlorbenzoyl-, 3-(2',ö -dichlor)-phenyl-4-methylisoxazol-4-carbonyl-, 1-Amino eye lohexylcarbonyl-, 1-(2,5-Cyclohexadien-1-yl)-glycyl- und 3-Carboxyphthalazin-1-ylgruppe. ■ ",
Unter "Nieder-alkylresten" sind hier sowohl gerad- als auch verzweigtkettige
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Koh lenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Bu
tyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, 2-Äthylhexyl-, Heptyl-
oder Decylgruppe, zu verstehen. · . ·
— 3 —
609830/0955
609830/0955
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich in
chemischer Hinsicht um ö-Acylamino-i-CoxadethiaJ-penicillansäureester.
Die Verbindungen sind neu und eignen sich als Antibiotika.
Die allgemeine Formel I kann zur Unterscheidung der Stereokonfiguration
auch wie folgt geschrieben werden:
H H
In der allgemeinen Formel IA zeigen die die beiden Wasserstoffatome
mit dem Hing verknüpfenden punktierten Linien an, daß sich die Wasserstoffatome unterhalb der Ebene des ß-Lactamrings befinden;
die zum Aminostickstoff führende ausgezogene Linie weist auf dessen
oberhalb der Ringebene befindliche Stellung hin. Auf dem Penicillingebiet hat es sich durchgesetzt, daß die Konfiguration IA
unterstellt wird, wenn man die Formel I verwendet; der Grund hiefür liegt darin, daß die Konfiguration IA "jene des "normalen" oder
biologisch aktiven Penicillins ist und sich bei sämtlichen Fermentationsprozessen
ergibt.
Für Penicilline existiert eine weitere mögliche sterische Konfiguration,
welche der allgemeinen Formel IB entspricht:
H H
R-HN-
R-HN-
tfY
J-Jr—L.
(IB) COOR-
In der allgemeinen Formel IB werden das Stickstoffatom und das sich in 5-Stellung befindende Wasserstoffatom mit "α" bezeichnet
oder sind unter dem Ring angeordnet, während das in 6-Stellung befindliche Wasserstoffatom die Bezeichnung "ß" trägt und ober dem
Ring zu sehen ist. Verbindungen dieses Konfigurationstyps werden als "Epi"-Penicilline bezeichnet.
Die Konfiguration IA als "normal", die α,ß-Nomenklatur und die
punktierten im Konstrast zu den ausgezogenen Linien als Hinweis auf das biologisch aktive Penicillin haben sich auf dem einschlä-
S0983Q/095S
gigen Fachgebiet durchgesetzt. Diese Übereinkunft gilt für alle ·
Penieillinderivate mit Substituenten an einer der beiden verfügbaren
Stellungen am 6-Koh.lenstoffatom.
Natürlich vorkommendes Penicillin liegt, wie erwähnt, in der "normalen"
Konfiguration vor. Chemische Reaktionen, denen das Penicillin unterliegt, oder die Totalsynthese des Penicillinkerns führen
jedoch zu Verbindungen in der "Epi"-Konfiguration. In spezieller
Hinsicht wurde von Mitarbeitern des Erfinders eine-Totalsynthesemethode
ausgearbeitet, welche bei unterschiedlichen Anteilen zum Epi-
oder öa-Acylaminopenicillin der Formel IB führt. Um aktive und in
wirtschaftlicher Hinsicht wertvolle Antibiotika in hohen Ausbeuten
herzustellen, war es notwendig, eine Methode zur "Epimerisierung"
(d.h. Änderung der Konfiguration) der "Epi"-Penicilline zu den "normalen" Penicillinen zu entwickeln.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Epimerisierungsverfahren
zu schaffen, durch welches die ea-Acylamino-i-oxadethiapenicilline
zu eß-Acylamino-i-oxadethiapenieillinen umgewandelt werden.
In diesem Zusammenhang wird festgestellt, daß es nicht notwendig ist, die Konfiguration beider am 6-Kohlenstoffatom befindlichen
Substituenten anzuführen; wenn die Stickstoffkonfiguration angegeben ist, weist der andere Substituent (d.h. das Wasserstoffatom)
zwangsläufig die andere Konfiguration auf. Die erfindungsgemäße
Aufgabe besteht ferner darin, das gewünschte "normale" Penicillin in hoher Ausbeute zu erzeugen, ungeachtet dessen, ob als Ausgangsmaterial
die reine "Epi"-Verbindung oder ein Gemisch der "Epi"- und "normalen" Verbindung dient.
Die vorgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß mit Hilfe des nach-r- .
stehend beschriebenen Verfahrens gelöst (im folgenden Reaktionsschema haben die Substituenten R, X, R1 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung).
509830/0955
15 635
-COOR1
(IB) (ID (IA)
--COOR
Das neue !/"erfahren der Erfindung geht vomöa-Acylamino-G-tliiomethylpenicillin
der allgemeinen Formel IB aus. Die hergestellte .Lösung der Ausgangsverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran oder Chloroform, wird auf unterhalb etwa O0C, vor-'
zugsweise auf etwa -100 bis 00C, abgekühlt. Dann versetzt, man die
Lösuhg des Penicillins IB mit einer Lösung von molekularem Chlor in 2.B. Tetrachlorkohlenstoff. Ss wird ein molarer Überschuß (1-bis
5fach) von Chlor, bezogen.auf die Menge, der Ausgangsverbindung IB, angegewendet. Zu diesem Zeitpunkt entspricht die Zusammensetzung
des reaktionsfähigen Zwischenprodukts hauptsächlich der Verbindung der allgemeinen Formel II. Dieses Acylimino-Zwischenprodukt
wird nicht isoliert oder in anderer Weise identifiziert. Man rührt die Mischung im allgemeinen einige Minuten bei niedriger
Temperatur, obwohl dies nicht obligatorisch ist. Anschließend fügt man (bei derselben niedrigen Temperatur) ein aktives Hydrid in gelöster
Form hinzu.
Als "aktives Hydrid" kann eine beliebige von zahlreichen anorganischen
Verbindungen mit einem Wasserstoffanion verwendet werden,
beispielsweise ein Lithiumaluminiumtrialkoxyhydrid, dessen Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 5 Kohlenstoff atome
aufweist, wie Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid oder Lithiumaluminiumtrxmethoxyhydrid,
ferner Natriumborhydrid, Lithiumbor-Hydrid oder Lithiumborhydridcyanid (LiBH.CN). Das aktive Hydrid
wird in molarem Überschuß (1- bis 5fach, bezogen auf die Menge
509830/0955
15 635 * 2501635
des Penicillins IB) eingesetzt. Nach der Zugabe des Hydrids wird
das Gemisch einige Minuten gerührt und anschließend auf Raumtemperatur
oder O C bis Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Waschen
und Eindampfen kann die reine Verbindung der allgemeinen Formel IA nach herkömmlichen Methoden, z.B. durch präparative
Dünnschichtchromatographie, gewonnen werden.
Die 6ß-Acylamino-Endprodukte sind wertvolle antibakterielle Mittel
mit Anwendbarkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien. Aufgrund dieser Aktivität besitzen sie Wirksamkeit gegenüber zahlreichen
Bakterien, unter anderem in vivo gegenüber Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae
AD und Kle/bsiella pneumoniae B. Die spezifische .bakterizide Wirkung
hängt von der genauen Struktur des jeweiligen Endprodukts ab; nicht alle Verbindungen sind gegenüber allen Organismen wirksam.
Die als Endprodukte erhaltenen ..aktiven Antibiotika können zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen von Mensch und Tieren eingesetzt werden. Die anwendbaren Dosierungen und Verabfolgungsformen entsprechen jenen für handelsübliche Cephalosporine und Penicilline. Der
Fachmann kann die exakten Dosierungen und zweckmäßigen Verabrei— cfcungsarten ohne weiteres feststellen. Eine Dosis von 0,1 bis
500 mg/kg Körpergewicht ist im allgemeinen zur wirksamen Bakterienbekämpfung
geeignet. ■
Die im erfindungs gemäß en Verfahren als Ausgangsverbindungen dienenden
1-Oxadethiapenicilline fallen nicht unter die Erfindung, sind
jedoch in der DT-OS 2 411 856 beschrieben.
Die öa-Acylamino^-thiomethyl-i-oxadethiapenicillansäure wird aus
einer 6a-Amino-6-thiomethyl-1-(oxadethia)-penicillansäure durch Acylierung nach herkömmlichen Methoden erhalten. Die letztere Verbindung
wird dadurch hergestellt, daß man zunächst den 6a-Amino-1- -(pxadethia)-penicillansäureester in einem inerten !lösungsmittel
mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzaldehyd zu einem 6a—Iminoderivat umsetzt. Das Iminoderivat wird anschließend
mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Kalium-tert .-butylät
609830/0955
oder Phenyllithium, aktiviert. Anschließend führt man durch Umsetzung
mit Methylsulfinylchlorid die Methylthiogruppe ein. Das
Benzaldehydderivat wird durch Umsetzung mit einer Säure in Gegen- "
wart eines Amins beseitigt.
Das 6a-Amino-1-(oxadethia)-penicillansäurederivat wird durch Reduktion
des entsprechenden/*6a-Azido-1-(oxadethia) -penicillins mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, Palladium-Aktivkohle, Ruthenium oder'Rhodium, hergestellt.
Die 6a-Azido-1-(oxadethia)-penicillinate werden durch eine zehnstufige Synthese hergestellt, wobei die letzte Stufe den Ringschluß
beinhaltet. Bei dieser Synthese geht man von Äthyl-2-formamido-3- -hydroxy—3-methylbutyrat aus; die Verfahrensstufen sind folgende:
a)Herstellung der freien Säure, d.h. 2-Formamido-3-hydroxy-3-methy
!butter säure, durch Abspaltung der Estergruppe;
b) Hydrolyse der Formamidogruppe der Säure zur Herstellung der entsprechenden
Aminverbindung, d.h. 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure, in Form des Hydro Chlorids;
c) Schutz der Carboxylfunktion durch Veresterung, um ihre Einbeziehung
in die anschließenden Umsetzungen zu verhindern, wobei die Art der blockierenden Gruppen der obigen Definition von R^ entspricht;
d) Umsetzung der geschützten 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäure
mit einem Nieder-alkylester von Thionoameisensäure (wie Thionoameisensäureäthylester)
in Gegenwart von Schwefelwasserstoff (diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylendichlorid oder Hexan,
bei einer Temperatur von O bis 40 C durchgeführt) zur verestert en
2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure;
e) Schutz der Hydro xylfunkt ion durch Umsetzung der Hydroxyverbindung
mit einem geeigneten bekannten Blockierungsmittel (wie Dihydrppyran)
in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder
Trimethylsilylchlorid, zur veresterten 2-Thioformamido-3-geschützt-
-hydroxy-3-methylbutt er säure;
f) Umsetzung der Geschützt-hydroxyverbindung mit einem Methylierungsmittel
(wie Methyljodid) in Gegenwart einer Base (wie Kaliumcarbonat)
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (wie Aceton
509830/0955
oder Dimethylformamid) zur. verestert en 2-(0-Methylthioformimidato)-3-geschützt-hydroxy-3-methylbuttersäure;
g) Umsetzung der O-methyl substituiert en Verbindung mit Azidoacetylchlorid
und einem Säureakzeptor (z.B. einem tertiären Amin), der auch die Cycloaddition katalysiert, zu den einen Lactamring
aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV
'3
(IV)
O2R1
h) Abspaltung der Schutegruppe der Hydroxjlgruppe in herkömmlicher Weise,
beispielsweise durch Umsetzung mit einer Säure (wie Salz- oder Perchlorsäure), wobei man die Verbindung mit freier Hydroxylgruppe,
d.h. 1-(1 t-R1-Oxycarbonyl-2'-methyl-2l-hydroxypropyl)-3-azido-
-4-methylthio-2-azetidinon, erhält;
i) Ersatz der 4-Methylthiogruppe durch Chlor durch Umsetzung· des
Azetidinons mit einem Chlorierungsmittel (wie Chlor) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (wie Methylendichlorid, Chloroform
oder Benzol) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 400C zum entsprechend substituierten 4-Chlor-azetidinonj und
j) Umsetzung der 4-Chlorverbindung mit einem Dehalogenierungsmittel
(wie Süberfluorοborat, Silberoxid oder Silbertrifluormethansulfonat)
in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methylendichlorid, Tetrahydrofuran, Toluol oder Chloroform) zum gewünschten veresterten
6a-Azido-1-(oxadethia)-penicillanat der allgemeinen Formel V
-CO2R1
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die ea-Acylamino-e-thiomethylpenicillansäurederivate werden nach
analogen Verfahren oder anderen, im einschlägigen Schrifttum beschriebenen Synthesemethoden, welche entweder βα-Penicilline oder
epimere Gemische liefern, hergestellt. .
509830/0955
Man erkennt, daß das erfindungsgemäße Verfahren an reinen 6a-Epirnere$
oder an deren Mischungen mit den normalen 6ß-Penicillinen durchführbar
ist. Das gewünschte Produkt ist im wesentlichen frei vom unerwünschten Epimeren und wird in reinem (d.h. von Fremdstoffen
freiem) Zustand gewonnen.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung einer typischen Me-
thode zur Herstellung eines Zwischenprodukts.
Benzyl-Sq—phenylacetamido-6-methylthio-i-oxadethiapenicillinat ·
Stufe A: Benzyl-2-oxazolin-5,5-dimethyl-4-carboxylat
Man stellt Äthyl-2-oxazolin-5,5-dimethyl-4-carboxylat in der von H.D. Hoffe und U.Schollkopf in Angew. Chem. Internat. Edit. 9
(1970), Seite 300 beschriebenen Weise her.
10 g Äthyl-2-oxazolin-5,5-dimethyl-4-carboxylat werden in 20 ml Benzylalkohol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,15 g Natriumhydrid
und läßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann fügt man 100 ml Benzol hinzu und dampft das Gemisch bei 3O0C
unter vermindertem Druck ein. Man läßt den Rückstand weitere 2 Stunden stehen und wiederholt die Benzolzugabe und das Eindampfen.
Nach fünf derartigen Eindampfungen fügt man 100 ml Benzol hinzu, wäscht die Mischung einmal mit pH3-Puffern und anschließend Natriumehloridlösung,
trocknet, dampft ein und destilliert den Rückstand bei 0,3 mm· Dabei erhält man nach einem Vorlauf von Benzylalkohol
(Kp. 50 bis 650C) 8,1 g Benzyl-2-oxazolin-5,5-dimethyl-4-
-carboxylat vom. Kp, 125 bis 1300C.
IRja (Film) j 5,70 (Ester C=O), 6,1 (C=N). H " Kernresonanz (NIaR)T(CDCl3); 2,66 (C6H5); 3,25 (C=N, J=2 cps) 4,86 (C6H5CH2); 5,73 (N-C-C , J=2 cps); 8,56 und 8,83 (CH3-C).
IRja (Film) j 5,70 (Ester C=O), 6,1 (C=N). H " Kernresonanz (NIaR)T(CDCl3); 2,66 (C6H5); 3,25 (C=N, J=2 cps) 4,86 (C6H5CH2); 5,73 (N-C-C , J=2 cps); 8,56 und 8,83 (CH3-C).
■ H S
8/1 g Benzyl-2-oxazolin-5,5-dimethyl-4-carboxylat werden mit 0,9 ml
HpO und 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Man erhitzt das'Reaktionsgemisch
3 Stunden unter Rühren auf 1000C. Anschließend fügt man 15 ml
- 10 -
509330/0955
5 η HCl hinzu. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser auf-50
ml verdünnt und zweimal mit jeweils 25 ml Methylendichlorid' extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 50prozentiger Natronlauge
auf einen p^-Wert von 10 eingestellt und viermal mit jeweils-30 ml
Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte
werden einmal mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei-erhält man 5,9 g Benzyl-2-aminO-3-
-hydroxy-3-methylbutyrat.
IRjx: 3,95 (NH und OH);.5,75 (Ester C=O). .H
NMRT, (CCl4); 2,7 (C6H5),- 4,9 (C6H5CH2); 6,78 ('N-O-C) 7,75 (WHund
OH); 8,83 und 9,0 (CH3-C). O
Stufe C; Benzyl-2-thioformamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat
5,9 g Benzyl-2-amino-3-hydroxy-3-methylbutyrat werden in ein dick-'
wandiges Röhrchen gegeben und mit 5 ml Thionoameisensäureäthylester
versetzt. Dann kühlt man das Röhrchen auf -7.80C ab. Nach Einkondensierung
von 5 ml HpS wird das Röhrchen verschlossen und der Inhalt
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gründlich gemischt. Dann wird das Röhrchen über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und
hierauf auf -780C abgekühlt und aufgebrochen. Man läßt den Schwefelwasserstoff
abdampfen, nimmt den Rückstand in Methylendichlorid auf, filtriert und dampft das Piltrat ein. Dabei erhält man 6,1 g
Benzyl-2-thioformamido-3-hydroxy-3~-methylbutyrat · S
IRJx: 3,0 (NH und OH); 5,75 (Ester); 6,65 und 6,92 (HC)
NMRT, (CCl4); 0,6 (H(T); 0,86 (NH); 2,7 (C6H5); 4,86 (C6H5CH2);
6,53 (OH); 8,73 und 9,0 (CH3-C).
Stufe D: 3enzyl-2-thioformamido-3-trimethylsilyloxy-3-methylbutyrat
Man löst 8,1 g Benzyl-2-thioformamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat in 100 ml Methylendichlorid. Die Lösung wird mit 12 ml Trimethylsilylchlorid
und 16 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan versetzt, über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Man dampft das Piltrat
unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 25 i° Äthylacetat/Benzol als
Elutionsmittel. Dabei erhält man 6,62 g Benzyl-2-thioformamido-3- -trimethylsilyloxy-3-methylbutyrat. «
IRju, 3,0 (NH); 5,75 (Ester); 6,68 und 6,95 (HCj; 9,7 und 11,8(Si-O).
- 11 -
509830/09SS
NMR TO,55 (H-C); 2,0 (NH); 2,66 (C6H5); 4,86 (C6H5CH2);
8,62 und 8,7 (CH3C); 9,93 (CH3-Si).
-methylbut yrat
Man löst 20 g Benzyl^-thioformamido^-trimethylsilylöxy^-methylbutyrat
in 200 ml wasserfreiem Aceton und versetzt die Lösung mit
9 g gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,6 ml Methyljodid.
Das Reaktionsgemisch, wird 24 Stunden unter Stickstoff gerührt und
anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man nimmt den
Rückstand in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff auf,'filtriert und wäscht
den Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff aus. Beim Eindampfen des mit den Waschwässern vereinigten Piltrats erhält man 20,15 g
Benzyl-2-( S-methylthioimidato) ^-trimethylsilyloxy^-methylbutyrat.
IR (Film): 5,75 (Ester); 6,26 (C=N); 9,6 und 8,85 (Si-O). NMRT(CCl4); 1,93 (H-C=N); 2,73 (C6H5); 4,92 (C6H5CH2);
6,16 (N-C-C); 7,63 (CH3-S); 8,67 und 8,73 (CH3-C); 9,93 (CH3-Si).
H
-propyl^-azido^-methylthio^-azetidinon
25 ml wasserfreies Methylendichlorid werden unter Stickstoff mit 2,42 ml (1,5 Äquivalenten) Azidoacetylchlorid versetzt. Man kühlt
das Gemisch auf -780C ab, fügt innerhalb von 15 Minuten 3,74 ml
(1,5 Äquivalente) Triäthylamin in 25 ml Methylendichlorid hinzu und
rührt die Mischung 1 Stunde bei -780C.
Anschließend werden 6,67 g Benzyl-2-(S-methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-methyl-4-butyrat
in 25 ml Methylendichlorid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere
10 Minuten bei -780C gerührt und anschließend innerhalb von 3 Stunden
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach weiterem 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch einmal mit Wasser und anschließend
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt ergibt nach Chromatographie an Kieselgel
unter Verwendung von 5 i° Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel
2,81 g (37 fi) 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-
- 12 -
509830/0955
-propyl^-azido^-methylthio^-azetidinon. ' -
TRß. (Film): 4,70 (N3); 5,61 (ß-Lactam); 5,70 (Ester); 9,6 und
11,85 (Si-O);
NMRT(CCl4); 2,68 (C5H5); 4,88 (C6H5CH2); 5,46 und 5,63 (ß-Lactam-
-Protonen).; 5,92 (N-C-CO); 7,96 (CH3-S); 8,56 und 8,6 (CH3-C); 9,90
(CH3-Si). · H
-propyl^-azido^-chlor^-azetidinon ■
Man löst 2 g 1-( 1-BenzyloxycarlDonyl-2-methyl-2-t'rimethylsilyloxy)-
-propyl^-azido^-methylthio^-azetidinon in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff
und versetzt die Lösung mit 4,69 ml (1,3 Äquivalenten) einer Lösung von 2 g Cl2 in 20 ml CCl.. Das Reaktionsgemisch wird
1 Minute bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter
vermindertem Druck eingedampft. Man löst den Rückstand in 20 ml Benzol, dampft die Lösung ein und wiederholt, diesen Prozeß. Als
■ Rückstand erhält man 1,9 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-'2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.
IRjx (Film); 4,7 (N3); 5,59 (ß-Lactam C=O); 5,70 (Ester-Carbonyl).
NMRT(CDCl,): 2,6 (0,-H1-; 3,72 (cis-f-f—H; 4,33
JH ° ■ - . H
(trans—|——{—Cl) ; 4,8 (CgH5CH2); 5,26 (trans- und cis-IT·,—f- j);
5,75 (N-C-C); 8,53 und 8,6 (CH3-C); 9,85 (CH3-Si).
HO '■■■".
-azido-4—chlor-2-azetidinon .
Man löst 1,9 g 1-(1-BenzyloxycarlDonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon
in 20 ml Dioxan und 10 ml H2O und versetzt die Lösung mit 2,5 ml 2,5 η Salzsäure. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit p„7-Phosphatpuffer neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird einmal mit Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft.' Dabei erhält man 1,57 g 1-(1-
-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-
-azetidinon.
IRju (Film); 2,9 (OH); 4,7 (N3); 5,60 (ß-Lactam) 5,75 (Ester 2=0).
- 13 -
509830/0955
H H
NMRT-(CDClO; 2,58 (C^-Hj; 3,88.(CiS-P-I-Cl)J 4,48 (trans-Η—Cl);
J 0^ H 4,72 (C6H5CH2); 5,25 (eis- und trans-N^—| j) 5,92 (N-C-C=O); 8,6
und 8,66 (CH3-C). ' H °
Man löst 1,25 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-
-3-azido-4-chlor-2-azetidi-non in 120 ml Tetrahydrofuran und kühlt.
die Lösung auf 5 C ab. Dann setzt man innerhalb von 1 Minute tropfenweise 0,9 g Silbertrifluormethylsulfonaf in 10 ml Tetrahydrofuran
hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten· gerührt und anschließend
mit Benzol verdünnt und einmal mit Natriumchlorid enthaltendem pH7-Puffer gewaschen. Man trennt die organische Phase
ab und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Benzol. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Natriumchloridlösung
gewaschen-, getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Rohpro-.
dukt ergibt nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von
5 i> Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel 0,115 g Benzyl-6oc-azido-
-1 -oxadethiapenicillanat.
IRjU (Film); 4,7 (N3); 5,6 '(ß-Lactam); 5,71 (Ester).
IRjU (Film); 4,7 (N3); 5,6 '(ß-Lactam); 5,71 (Ester).
); 2,64 (C6H5); 4,79 (C6H5CH2); 4,91 (C-5 H)
(J = 1 cps); 5,,5 (C-6 H) (J = 1 cps); 6,3 (C-3 H) 8,63 und 8,8
(gem CH3).
Stufe J; Benzyl-6q-amino-1-oxadethiapenicillanat
Man löst 0,115 g Benzyl-öct-azido-i-oxadethiapenicillanat in 8 ml
Benzol und versetzt die Lösung mit 0,05 g PtO2. Das Gemisch wird
1 Stunde unter H2 bei 18,14 kg (40 lbs) reduziert. Danach trennt
man den Katalysator durch Filtration durch ein Bett von Kieselgel G unter Elution mit Äthylacetat ab. Beim Eindampfen des Filtrats erhält
man 0,102 g Benzyl-6a-amino-1-oxadethiapenicillanat.
IR (Film); 3,0 (NH); 5,6 (ß-Lactam C=O); 5,72 (Ester C=O).
NMRT(CDCl3); 2,6 (C5H5); 4,8 (C6H5CH2); 4,95 (C-5 H, J = 1 cps);
5,8" (C-6 H, J = 1 cps); 6,23 (C-3 H); 7,3 (NH2); 8,61 und 8,75
(gem CH3).
- 14 - .
509330/0955
Stufe K: Benzyl-eg-p-Nitrobenzalimino-i-oxadethiapenicillanat "
Man löst 0,102 g Benzyl-ecc-amino-i-oxadethiapenicillanat in 10 ml
Methylendichlorid, versetzt die" Lösung mit 0,05 g p-Nitrobenzaldehyd
und 2 g Magnesiumsulfat und rührt die Mischung 2 Stunden bei Baumtemperatur und filtriert sie. Das Filtrat wird eingedampft und
der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Dabei erhält man 0,069 g Benzyl-ea-p-nitrobenzalimino-i-oxadethiapenicillanat.
IRu (Film); 5,59 (ß-Lactam C=O)'; 5,72 (Ester C=O); 6,1 (C=N).
H ■ H_H
HMRT(CDCi3); 1,4 (-C=N-); 1,86 (NO2-ZVV-C);' 2,6 (C6H5); 4,58 '
TT/ ^TT
Xl Xl
(C-6 H, J^= 1 cps); 4,76 (C6H5-CH2); 5,1 (C-5 H, J = 1 cps); 6,2
(C-3 H); 8,53 und 8,71 (gem CH3). ' . *
penicillanat
Man "löst 0,08 g Benzyl-öa-p-nitrobenzalimino-i-oxadethiapenicillanat
in 4 ml Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -78°C ab. Dann fügt man tropfenweise 0,082 ml Phenyllithium
(2,3 m Lösung in Benzol/Diäthyläther) hinzu und rührt die Mischung
1 Minute bei -78°C. Anschließend setzt man 4 ml Dimethylformamid hinzu, rührt das Gemisch 1 Minute bei -780C und fügt sodann 0,015 g
Methylsulfenylchlorid in 0,15 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung
wird 5 Minuten bei -780C gerührt und anschließend auf -200C erwärmen
gelassen. Dann wird sie mit 20 ml Benzol versetzt, einmal mit Pg7-Puffer und anschließend viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Zieselgel G- unter Verwendung von 5 i°
Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man
0,017 g Benzyl-6-p-nitrobenzalimino-6-meth.ylth.io-1 -oxädethiapenicillanat.
IRAi(FiIm); 5,59 (ß-Lactam C=O); 5,T72 (Ester C=O); 6,1 (C=N).
H · HH
NMR 7"(CDCl3); 0,16 (C=N); 1,86 (O2N-/^Vc); 2,65 (C6H5); 4,68
TJ ^TT
H Ii
(C-5 H); 4,8 (C6H5CH2); 6,1 (C-3 H); 7,53(S-CH3); 8,53und 8,79 (gem CH3).
- 15 -
509830/0955
toluolsulfonsäuresalz
Man löst 0,111 g Benzyl-ö-p-nitrobenzalimino-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillanat
(nicht gereinigtes Rohprodukt) in 1 ml Tetrahydrofuran. Ferner mischt man 0,045 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin
und 0,0425 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1 Stunde "bei Raumtemperatur
in 2 ml Tetrahydrofuran. Anschließend fügt man die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte Lösung der Schiff sehen
Base hinzu und rührt die Mischung 15 bis 20 Minuten bei Raumtemperatur.
Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Rückstand mit 1 ml Tetrahydrofuran aus. Beim Eindampfen des mit den Wasch-·
wässern vereinigten Filtrats erhält man Benzyl-ö-amino-e-methylthio-1-oxadethiapenicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz.
Stufe N: Benzyl-e-phenylacetamido-e-methylthio-i-oxadethiapenicdllanat
Man löst aus 0,111 g rohem Benzyl-6-p-nitrobenzalimino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillanat
erhaltenes Benzyl-6-amino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz
in 4 ml Methylendichlorid und kühlt die Lösung auf O0C ab. Dann fügt man
0,068 ml Pyridin und 0,034 ml Phenylacetylchlorid hinzu. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit Methylendichlorid verdünnt,
einmal mit p^-Puffer, anschließend mit pH3-Puffer und hierauf
nochmals mit p^-Puffer gewaschen. Dann wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative
Dünnschicht chromato graphie an Kieselgel G unter Verwendung von 25 ^
Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man
0,032 g Benzyl-e-phenylacetamido-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillanat.
IRjiX (Film); 2,95 (NH); 5,59 (ß-Lactam C=O); 5,75 (Ester C=O);
5,95 (Amid C=O); 6,72 (Amid II).
NMRr(CDCl3); 2,6 und 2,7 (C6H5); 3,63 (NH); 4,7 (C-5 H); 4,81
(C6H5-CH2O); 6,19 (C-3 H); 6,45 (C6H5CH2C=O); 3,75 (S-<3H3); 8,6
"und 8,86 (gem CH3).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 16 -·
509830/0955
Benzyl-6B-phenylacetamido-1 -oxadethiapenicillana't und dessen
Natriumsalζ
Man löst 0,08 g Benzyl-öa-phenylacetamido-e-methyltliio-i-oxadethiapenicillanat
in 2 ml Tetrahydrofuran und kühlt die lösung · unter Stickstoff auf -780C ab. Dann setzt man 1,3 Äquivalente
Chlor in 0,162 ml CC1A hinau und rührt die Mischung 3 1/2 Minuten.
Dann fügt man 0,0151 g (3 Äquivalente) Lithiumtributoxyaluminiumhydrid
in 1 ml Tetrahydrofuran hinzu % rührt das Gemisch
weitere 5 Minuten und läßt die Temperatur auf 0°'C ansteigen.Dann
wird die Mischung mit Chloroform versetzt, mit pH3-Puffer und anr
schließend p„7-Puffer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhält 0,076 g Rohprodukt. Bei der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G unter Verwendung von
25 fo Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel erhält man 0,017 g
Benzyl-öß-phenylacetamido-i-oxadethiapenicillanat.
IRJi (Film); 2,95 (NH); 5,57 (ß-Lactam C=O); 5,73 (Ester- C=O);
5,97 (Amid C=O); 6,59 (Amid II). NMRr(CDCl3);
2,63 und 2,73 (CgH5); 3,84 (NH, J = 9 cps); 4,63
(C-6 H, J = 9 und J = 3 cps); 4,79 (C-5 H, J= 3 cps); 4,86
(C6H5CH2); 6,19 (C-3 H); 6,42 (C6H5CH2-C=O); 8,62 und 8,87
(gem )
Stufe B; Natrium-6 ß-phenylac et amido-1 -oxadethiapenicillanat
Man löst 0,007 g Benzyl-6ß-phenylacetamido-1 -oxadethiapenicillanat
in 1 ml Dioxan und 0,5 ml H2O, versetzt die Lösung mit 0,0015g Natriumbicarbonat
und 0,003 g 10 fo Pd/C (Bolhofer-Katalysator) und
reduziert die Mischung 30 Minuten unter H2 bei 18,14 kg (40 lbs).
Dann filtriert man den Katalysator ab, extrahiert das Filtrat mit
Chloroform und gewinnt das Natrium-öß-phenylacetamido-i-oxadethiapenicillanat.
Benzyl^ß-benzyloxvcarbonylamino-i-oxadethiapenicillanat
Stufe A: Benzyl^a-benzyloxycarbonylamino-o-methylthio-i-oxadethiapenicillanat
Man löst 0,508 g Benzyl-oa-amino-ö-methylthio-i-oxadethiapenicilla-
- 17 -
S09830/095S
nat-p-toluolsulfonsäuresalz in.10 ml Methylendichlorid. Die Lösung
wird auf O0C abgekühlt und mit 0,3 ml Pyridin und anschließend
0,2 g Benzyloxycarbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und hierauf mit p^-Puffer, dann p^-Puffer und schließlich
nochmals pH7-Puffer gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet
und eingedampft. Die Chromatographie an Kieselgel mit 25 $>
Äthylacetat/Benzol ergibt das Benzyl-oa-benzyloxycarbonylämino-ö-methylthio-1-oxadethiapenicillanat.
Stufe Bt Benzyl-6ß—benzyloxycarbonylamino-1-oxadethiapenicillana-t
Man löst 0,321 g Benzyl-öa-benzyloxycarbonylamino-ö-methylthio-i-
-oxadethiapenicillanat in. 15 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -780C ab und fügt 0,047 g Cl2 in 0,47 ml CCl4
hinzu. Nach 5 Minuten setzt man 0,42 g Lithium-tri-teft.-butoxyaluminiumhydrid
in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird dann 5 Minuten bei -780C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, einmal mit p^3-Puffer und danach pH7-Puffer gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von 25 i° Äthylacetat/Benzol als Elutionsmittel
chromatographiertj dabei erhält man Benzyl-6ß-benzyloxycarbonylamino-1
-oxadethiapenicillanat.
Beispiel 3
Man löst 0,148 g Benzyl-Sa-methylthio-ö-phenylacetamidopenicillanat
in 6 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -780C ab, fügt 0,028 g Chlor in 0,28 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzu
und rührt das Gemisch 5 Minuten bei -780C, um das Acylimin zu erzeugen.
Anschließend werden innerhalb von 1 Minute 0,24 g LiAl (0-1ert.-Butyl KH in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 5 Minuten bei -780C gerührt und dann auf 0 C
erwärmen gelassen. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform verdünnt, einmal mit pH3-Puffer und danach mit pH7-Puffer gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Aus dem dadurch gewonnenen Rohprodukt erhält man durch präparative Dünnschichtchromatographie
- 18 -
503830/0955
an Zieselgel'unter Verwendung von 15 $ Äthylacetat/Benzol als
Elutionsmittel 0,031 g Benzyl-öß-phenylacetamidopenicillanat. ·
Beispiel 4
o-Nitrobenzyl^ß-phenoxyacetamido-i-oxadethiapenicillanat
Man löst 0,073 g o-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-6~methylthio-1-
-oxadethiapenicillanat in 5 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung
auf -78°C ab und fügt 13 mg Cl2 in 0,26 ml CCl, .hinzu. Nach 5 Minuten
setzt man 0,14 g Lithiumtributoxyaluminiumhydrid in 2 ml
Tetrahydrofuran hinzu, rührt die Mischung 5 Minuten "bei -78 C und
läßt die Temperatur dann auf O0C ansteigen. Anschließend gießt man
das Reaktionsgemisch in pH3-Puffer ein und extrahiert mit Chloroform.
Der-Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Dabei
erhält man 0,072 g Rohprodukt. Nach dessen Reinigung durch präparative Dünnschicht Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von 25 i° Äthylacetat/Benzol erhält man 0,019 g o-Nitrobenzyl-6ß-
-phenoxyacetamido—1-oxadethiapenicillanat.
IRja* (Film): 3,0 (IiH); 5,55 (ß-Lactarn C=O); 5,72 (Ester C=O); 5,91
(Amid C=O); 6,51 (NO2).
NIiRT(CDCl3): 1,8-3,2 (ArH); 4,42 (ArCH2O); 4,52 (J =10, J = 3)
q (C-6 H); 4,69, d (J = 3) (C-5H); 5,48, s (C6H5O-CH2); 6,08, s
(C-3 H); 8,52 und 8,66 (gem Dimethyl).
Die in der vorstehend beschriebenen V/eise hergestellten neuen dl-
-Penicillinverbindungen können nach bekannten Methoden in die Enanthiomeren
aufgespalten werden. Man kann somit beispielsweise durch . Aufspaltung der Ester die freien Säuren erzeugen, welche mit optisch
aktiven Basen umgesetzt werden können. Die erhaltenen diastereomeren Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt
und die optisch aktiven Salze in andere Salze (wie Amin- und Metallsalze), welche sich für die therapeutische Anwendung eignen,
umgewandelt werden.
Die dl-Penicillinverbindungen und die aktiven Enanthiomeren stellen
wertvolle antimikrobielle Substanzen dar, welche Wirksamkeit gegenüber
verschiedenen grampositiven und gramnegativen pathogenen Organismen, wie Bacillus subtilis, Salmonella schottmuelleri und Proteus
vulgaris, besitzen. Die freie Säure und insbesondere ihre SaI-
- 19 -
5 0 9 8 3 0 / 0 9 S £ :
ze (wie die Arnin- und Metallsalze, speziell die Alkali- und Erdalkalisalze)
sind demgemäß wirksame Bakterizide und können zur Entfernung von empfänglichen pathogenen Organismen von ärztlichen
und zahnärztlichen Geräten, zur Abtrennung von Mikroorganismen
und für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinärmedizin
eingesetzt v/erden. Für den letzteren Zweck können, pharmakologisch verträgliche Salze..jnit anorganischen und organischen Basen,
wie den. bekannten und für "die Verabreichung von Penicillinen und
Cephalosporinen benutzten Basen, verwendet v/erden. Man kann dafür
beispielsweise Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze mit primären, sekundären und tertiären Aminen einsetzen. Diese Salze können mit
pharmakologisch verträglichen flüssigen und festen Medien vereinigt
bzw. zu geeigneten Einheitsdosierungsformen, wie Pillen, Tabletten,
Kapseln, Suppositorien, Sirups oder Elixieren, verarbeitet werden.
Die Herstellung dieser Arzneipräparate erfolgt nach herkömmlichen Methoden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein
oder in kombinierter Form als Wirkstoffkomponente der verschiedensten'
Arzneimittel dienen. Diese Antibiotika und die ihnen entsprechenden Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver
oder Flüssigpräparate, d.h. Lösungen, Suspensionen oder Elixiere, eingesetzt werden. Man kann sie oral, intravenös oder intramuskulär
verabreichen. Beispiele für zur Formulierung geeignete Träger bzw. Medien sind Mannit, Rohrzucker, Glucose oder sterile Flüssigkeiten,
wie Wasser, Kochsalzlösung, Glykole und Öle auf Erdölbasis oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie
Mineralöl, Erdnußöl oder Sesamöl. Außer einem Träger können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch andere Bestandteile enthalten,
z.B. Stabilisatoren, Bindemittel', Antioxidantien, Konservierungs-_
mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsverbesserer oder Geschmacks- "bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents).
Außerdem können den Arzneipräparaten zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Aktivitatsspektrums andere Wirkstoffe einverleibt
werden.
Art und Menge der zu verabfolgenden Dosis hängen in hohem Maße vom
Zustand und Gewicht des Patienten ab. Der parenterale Verabreichungsweg wird bei allgemeinen Infektionen, der orale Weg bei
- 20 -
SQ9830/09S5 '
Darminfektionen bevorzugt.. Im allgemeinen faßt eine Tagesdosis
etwa 15 Ms etwa 600 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Patienten bei einer oder mehreren Verabfolgungen pro Tag.
Eine typische Einheitsdosierungsform erhält man, indem man 120 mg des Natriumsalzes von 6ß-Phenylacetamido-1 -oxadethiapenicillansäure
mit 20 mg Milchzucker und 5 mg Magnesiums te ar at vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel Nr.3 eingibt. Analog
können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff menge und eines geringeren
Milenzuckeranteils andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht werden v Wenn es notwendig ist, mehr als 145mg
der Bestandteile abzumischen, kann man auch größere Kapseln bzw. Preßt ablegt en und Pillen verwenden. Zur Erläuterung dient das folgende
Beispiel:
Trockengefüllte Kapsel mit einem Gehalt von 120 mg des Natriumsalzes
von 6ß-Phenylacetamido-1 -oxadethiapenicillansäure
Natriumsalz von 6ß-Phenylacetamido-1- -oxadethiapenicillansäure
Milchzucker
Magne siums t earat
Magne siums t earat
Kapsel der Große Nr.3 . . 145 mg
Man zerkleinert das Katriumsalz von 6ß-Phenylacetamido-1-oxadethiapenicillansäure
zu einem Pulver Nr.60, preßt dann Milchzucker und Magne siums tearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver,
mischt die vereinigten Bestandteile 10 Minuten durch und füllt
das Gemisch in trockene Gelatinekapseln Nr.3 ein.
| pro Kapsel | mg |
| 120 | mg |
| 20 | mg |
| 5 |
— 21 —
5 09830/0955
Claims (10)
1. Verfahren zur Reduktion von 6-Acyliminopenicillinen der nachstehenden
allgemeinen Formel
' ' H
' ' H
R-K
COOR1
in der X O oder S ist,· R einen Acylrest bedeutet und R1 eine
leicht abspaltbare blockierende Gruppe darstellt, d a d u r c.h gekennzeichnet , daß man eine solche Penicillinverbindung
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis -6O0C mit einem aktiven Hydrid in Form eines
Lithiumaluminiumtrialkoxyhydrids, von Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid
oder Lithiumborhydridcyanid umsetzt, das Reaktionsgemisch auf-etwa 0 C erwärmt und die dabei gebildete Verbindung
der nachstehenden allgemeinen Formel
R-HN-4—f
J—Ή '-COOR1
gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive
Hydrid Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid oder Lithiumcyanhydridoborat (LiBH.CN) ist.
3. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen
Rest der allgemeinen Formel
0 fl Y-C-
2 V bedeutet, in der Y ein Rest der allgemeinen Formel R R-OH- ist,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Aminogruppe .
'· oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und R3 eine Phenylgruppe,
phenoxysubstituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6gliedrigen
- 22 -
S09330/0955
monocyclischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel-"
oder Stickstoff-Heteroatomen oder eine substituierte heterocyclische
Thiogruppe, 1-Aminocyclohexylgruppe oder (2,5-"-CyCIohexadien-1-y3)-gruppe
darstellt, oder Y eine substituierte Phenylgruppe, 3-Substituiert-phen3'·l-substituiert-isoxazol-4-ylgruppe
oder 3-Substituiert-phthalazin-1-ylgruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch' 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein
Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe, geschützte
Aminogruppe oder geschützte Carboxylgruppe bedeutet und R eine
Phenylgruppe oder Phenoxygruppe oder einen '5- oder 6gliedrigen '
heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff-Heteroatomen darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R ein
Y/asserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet ' und R eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazo-IyI-,
Pyridyl-, Phenoxy-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Teträzolylgruppe
darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R ein
Y/asserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und R eine Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein
Schwefelatom ist. ·
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine
Benzyl- oder o-Nitrobenzylgruppe ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen gemäß Anspruch
1 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
R-lfa Υ
5Ö9830/095S
in der R, R-* und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
SCH-,'H
RIiH-
RIiH-
-mit molekularem Chlor zur Umsetzung bringt.
- 24
509830/09S6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US434158A US3925363A (en) | 1974-01-17 | 1974-01-17 | Process for epimerizing penicillin compounds, and related products |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2501638A1 true DE2501638A1 (de) | 1975-07-24 |
Family
ID=23723056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752501638 Pending DE2501638A1 (de) | 1974-01-17 | 1975-01-16 | Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungen |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925363A (de) |
| JP (1) | JPS50106993A (de) |
| DE (1) | DE2501638A1 (de) |
| DK (1) | DK688774A (de) |
| FR (1) | FR2258387B1 (de) |
| GB (1) | GB1467131A (de) |
| NL (1) | NL7417010A (de) |
| SE (1) | SE7500065L (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU503489B2 (en) * | 1975-10-13 | 1979-09-06 | Beecham Group Limited | Substituted aminodeoxy clavulanic acid |
| GB1573153A (en) * | 1977-02-26 | 1980-08-13 | Beecham Group Ltd | 2-hydroxy - 4 - oxa - 1 - azobicyclo(3,2,0)-heptan-7-one derivatives |
| US5455239A (en) * | 1993-08-05 | 1995-10-03 | Merck & Co. Inc. | 3-aryl of heteroaryl-7-heteroaralkylamido cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5565445A (en) * | 1995-02-22 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH483390A (de) * | 1966-10-28 | 1969-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines Phenäthylamins |
-
1974
- 1974-01-17 US US434158A patent/US3925363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-30 DK DK688774A patent/DK688774A/da unknown
- 1974-12-30 NL NL7417010A patent/NL7417010A/xx not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-01-03 SE SE7500065A patent/SE7500065L/xx unknown
- 1975-01-15 FR FR7501114A patent/FR2258387B1/fr not_active Expired
- 1975-01-16 GB GB194375A patent/GB1467131A/en not_active Expired
- 1975-01-16 DE DE19752501638 patent/DE2501638A1/de active Pending
- 1975-01-17 JP JP50007186A patent/JPS50106993A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50106993A (de) | 1975-08-22 |
| US3925363A (en) | 1975-12-09 |
| FR2258387B1 (de) | 1978-02-03 |
| SE7500065L (de) | 1975-07-18 |
| FR2258387A1 (de) | 1975-08-18 |
| DK688774A (de) | 1975-09-08 |
| NL7417010A (nl) | 1975-07-21 |
| GB1467131A (en) | 1977-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2726618C2 (de) | ||
| DE2355209A1 (de) | Neue antibiotica | |
| DE2819479C2 (de) | ||
| DE2461526C2 (de) | N-Acylderivate von &alpha;-Aminobenzylpenicillinen | |
| DE3051037C2 (de) | ||
| DE2324272A1 (de) | 3-methylencephalosporine | |
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| DE2312041A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2501638A1 (de) | Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungen | |
| DE2652674A1 (de) | N- und carboxylderivate von thienamycin | |
| DE2815157A1 (de) | 3-(2-aminoaethylthio)-6-aethyl-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en-2-carbonsaeure | |
| DE2732104A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2128605A1 (de) | Neue Cephalosporansäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3833693A1 (de) | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer | |
| DD247678A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymethylpenicillansaeure und deren derivaten | |
| DE2810083A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen | |
| DE2411856A1 (de) | 6 beta-acylamido-1-oxadethiapenicillansaeuren | |
| DE3231596A1 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0548790B1 (de) | (1'S)-Hydroxyalkyloxapenem-3-carbonsäuren und ihre Verwendung als Betalactamasehemmer | |
| CH638781A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamen. | |
| DE3434504A1 (de) | Fluoralkylierte carbapenemderivate | |
| AT367061B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotischen verbindungen | |
| DE2700178A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituiertem-2-acetidinon | |
| DE3122524A1 (de) | "verfahren zur herstellung von penem-3-carbonsaeurederivaten" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |