DE2411856A1 - 6 beta-acylamido-1-oxadethiapenicillansaeuren - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft (a) neue öß-Acylamido-i-oxadethiapenicillansäuren
mit einem 6-ständigen Wasserstoffatom, einer
6-ständigen SR1-Gruppe, wobei R' einen niederen Alkylrest "bedeutet,
oder einem 6-ständigen Methoxysubstituenten, die als
Antibiotica wirksam sind, (b) neue Zwischenprodukte für die
Herstellung dieser Antibiotica und (c) Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Entdeckung des Penicillins, das sich als ein so wichtiges und wirksames Antibioticum erwiesen hat, hat grosses Interesse
auf diesem Gebiet hervorgerufen. Später wurden verschiedene andere Antibiotica, wie Streptomycin, die Tetracycline, Novobiocin
und dergleichen, gefunden, durch die das ärztliche Inventar an pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von auf verschiedene
Krankheitserreger zurückzuführenden Infektionen bedeutend erweitert wurde. Die Verwendung dieser Antibiotica
hat jedoch zur Ausbildung von Stämmen von Krankheitserregern
1 -
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geführt, die gegen diese bekannten AiifciLiotiaa resistent sind,
Ausserdem leiden die bekannten AntiMotica an dem Nachteil, dass sie nur gegen gewisse Arten von Mikroorganismen, nicht
aber gegen einen weiten Bereich von Krankheitserregern wirksam sind. Daher wurde die Suche nach anderen Antibiotica fortgesetzt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Penicilline mit antibiotischer Aktivität, Verfahren zur Herstellung derselben
und neue, für die Herstellung der neuen Penicilline verwendbare Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen.
Die neuen Penicilline gemäss der Erfindung lassen sich durch
die allgemeine formel
...CO2H
darstellen, in der A Wasserstoff oder Methoxy und R Acyl bedeuten.
Ferner umfasst die Erfindung die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide dieser
Verbindungen.
1O1
Der Acylrest R ist ein aliphatischen aromatischer, heterocyclischer
araliphatischer oder heterocyclischer aliphatischer
Carbonsäurerest der allgemeinen Formel
t!
Y-C- ,
2 "5 2
in der Y die Bedeutung R R-TH- hat, wobei R Wasserstoff,
Azid, Alkoxy, niederes Alkyl, wie Methyl und dergleichen, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Guanylureido, Phosphono,
Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder Sulfamino bedeutet.
3
R bedeutet Phenyl, einen substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit
R bedeutet Phenyl, einen substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit
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1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen als
heteroatome im Ring, wie Furyl·, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und dergleichen, eine substituierte heterocyclische Thiogruppe, Cyan oder (2,5-Cyclohexadien-1-yl);
Y kann auch·ein substituierter Phenylrest, ein 2-substituierter 1-Naphthylrest, ein 3-substituierter,
phenylsubstituierter Isoxazol-4-ylrest oder ein 3-substituierter
Phthalazin-1-ylrest sein. Zu den in Betracht kommenden
Acylresten gehören ferner I-Aminocyclohexyl und -cyclopentyl.
Die Substituenten können Halogen, Carboxy, Carboxymethyl,
Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl,
Nitro, Methoxy oder Methyl sein. Besonders bevorzugt
2 werden diejenigen Acylreste, bei denen R Wasserstoff,
3
Hydroxy, Amino oder Carboxy und R Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist. Beispiele für einige bevorzugte Reste sind Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphenylacetyl, 4-Carboxymethylphenylacetyl, 4-Carboxamidomethylph'enylacetyl, 2-Purylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Methylisothiazolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3-Chlorisothiäzolylacetyl, 3-Methyl-1 ^,S-thiadiazolyl^-acetyl, 3-Chlor-1 ^^-thiadiazolylM-acetyl, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthiοacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Cyanacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl, a-Phosphonophenylacetyl, a-Sulfaminophenylacetyl, cc-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl, a-Sulfophenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, oc-Phenoxypropionyl, a-Phenoxyphenylacetyl, 2-Phenylnaphthyl-1-, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl, 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)—^isoxazol-4-carbonyl, 5-Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonyl, a-(3-Guanylureido)-phenylacetyl, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, α-Phenyl-ß-aminopropionyl, oc-Azidophenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl,
Hydroxy, Amino oder Carboxy und R Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist. Beispiele für einige bevorzugte Reste sind Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphenylacetyl, 4-Carboxymethylphenylacetyl, 4-Carboxamidomethylph'enylacetyl, 2-Purylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Methylisothiazolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3-Chlorisothiäzolylacetyl, 3-Methyl-1 ^,S-thiadiazolyl^-acetyl, 3-Chlor-1 ^^-thiadiazolylM-acetyl, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthiοacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Cyanacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl, a-Phosphonophenylacetyl, a-Sulfaminophenylacetyl, cc-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl, a-Sulfophenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, oc-Phenoxypropionyl, a-Phenoxyphenylacetyl, 2-Phenylnaphthyl-1-, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl, 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)—^isoxazol-4-carbonyl, 5-Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonyl, a-(3-Guanylureido)-phenylacetyl, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, α-Phenyl-ß-aminopropionyl, oc-Azidophenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl,
- 3 - ■
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15 370 Y ^
3-(2' ,6f-Dichlorphenyl)-5-metnyli£äOxaiJol-4-ca.rlDonyl, 1-Aminocyelohexylcarbonyl,
1-(2,5-Cyclohexadien-1-yl)-glycyl und 3-Carboxyphthalazin-1-yl.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst gerad- und verzweigtkettige
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl
und dergleichen.
Die neuen Penicilline gemäss der Erfindung können als Antibiotica
in Form von Derivaten, wie Metallsalzen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Aluminiumsalζen, Ammoniumsalzen, Aminsalzen,
z.B. Procain- oder N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalzen,
oder von Amiden und substituierten Amiden, angewandt werden, wie es an sich auf diesem Gebiet bekannt ist. Labile Ester,
die leicht von in den Körperflüssigkeiten enthaltenen Deacylasen im Stoffwechsel umgesetzt werden, wie Gruppen der
allgemeinen Formel -CH0OCO(CH0) -R , in der η eine ganze Zahl
von 0 bis 5 und R einen unsubstituierten oder substituierten
aliphatischen, alicycIisehen, aromatischen oder heterocyclischen
Rest bedeuten, sind für die Anwendung in der antibiotischen Therapie bevorzugte Esterderivate. Andere Ester der
neuen Penicilline, wie niedere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Si-IyI-
oder Stannylester, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und der Salze derselben nach
an sich bekannten Verfahren.
Bei der Durchführung der folgenden Reaktion kann die 3-ständige Carboxylgruppe durch eine Estergruppe R geschützt werden,
z.B. durch Trichloräthyl, o-Nitrobenzyl, p-Bromphenacyl,
p-lTitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl, Trim ethyl si IyI, Methoxymethyl
und dergleichen. Diese Estergruppen können nach bekannten Methoden abgespalten werden; z.B. können die Benzyl-
und die p-Bltrobenzylgruppe durch Hydrieren in Gegenwart
eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, abgespalten wer-
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den. Die Trichloräthyl- und die p-Broiiiphenacylgruppe können
auch durch Behandeln mit Zink und Essigsäure oder Ameisensäure abgespalten werden«, Die tert,Butyl-, p-Methoxybenzyl-,
Benzhydryl- und Methoxymethylgruppe können durch Behandeln
mit organischen oder anorganischen Säuren abgespalten werden. Bevorzugte Beispiele für diese Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure
und dergleichen.
Zur Herstellung der 6-Acylamino-1-oxadethiapenicillansäuren
oder ihrer Ester der allgemeinen Formel I wird eine entsprechende ö-Amino-i-oxadethiapenici-llansäure, ein Ester derselben
oder ein 6-substituierter Imino-1-oxadethiapenicillansäureester
der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z.B. in Gegenwart von Trialkylaminen
oder heterocyclischen Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin und dergleichen, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt.
Als Acylierungsmittel kann man z.B. Acylhalogenide oder Acylanhydride, wie aliphatisch^, aromatische, heterocyclische
araliphatische oder heterocyclische aliphatische
Carbonsäurehalogenide oder -anhydride, verwenden,. Andere Acylierungsmittel, die ebenfalls verwendet werden können,
sind z.B. gemischte Säureanhydride mit anderen Garbonsäuren und insbesondere niedere Alkylester von Carbonsäuren. Ebenso
kann man Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimide, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, einen aktivierten Ester einer
Carbonsäure, wie den p-Nitrophenylester, verwenden oder die
Acylierung auf enzymatischem Wege durchführen. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 25° C durchgeführt
werden. Dafür kann man jedes Lösungsmittel verwenden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, und das im wesentlichen
inert ist, wie z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; auch Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und dergleichen, können verwendet werden. Die Umsetzung
wird im Verlaufe von etwa 5 Minuten bis maximal 3 Stunden
durchgeführt; im allgemeinen genügt jedoch eine Reaktionsdauer
von etwa 0,5 bis 1 Stunde.
— 5 —
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Wenn man eine Iminoverbindung verwendet, erhält man erhöhte Ausbeuten, wenn man die Iminoverbindung zunächst mit einem Metallkatalysator
behandelt. In dieser ersten Verfahrensstufe wird die Iminoverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst.
Dann setzt man etwas Wasser zu, so dass das Verhältnis von Lösungsmittel zu Wasser etwa 5-6:1 beträgt. Hierauf wird der
Metallkatalysator zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel kann
abgetrieben oder das Acylierungsmittel unmittelbar zu dem
Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Der Katalysator hat die allgemeine Formel ML , in der M ein Metall, wie Palladium,
Platin, nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen, L den Liganden, wie Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl,
Phenylcyan und dergleichen, und η eine ganze Zahl bedeutet, die sich nach den Erfordernissen der Wertigkeit richtet.
PalladiumChlorid (PdGl2) wird als Katalysator bevorzugt.
Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren unter Verwendung
des Carbonsäurehaiοgenids; man erhält jedoch die
gleichen Produkte, wenn man das Carbonsäureanhydrid oder ein anderes funktionell äquivalentes Acylierungsmittel verwendet:
_AH OAH
R 5 · · O Ji ·»
• · ^n. . Ii Ii · . ,Q
CO2R
y_cx
YCNHe-f
o' 2 ^ o^
II · Ia
In der obigen Gleichung haben A und Y die obigen Bedeutungen,
R bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie oben beschrieben oder sonst an sich bekannt. R ist Wasserstoff,
oder beide Reste R zusammen bilden einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest, und 3C bedeutet Halogen,
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15 370 T . %
z.B. Chlor, Brom und dergleichen, Azid oder Anhydrid.
Beispiele für Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind die folgenden:
6ß-(3-Bromphenylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-( p-Aminomethylphenylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenieillansäure
..
6ß-(4*-Carboxymethylphenylacetamido )-1 -oxadethiapenicillansäure
6ß-(4-Carboxamidomethylphenylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(2-Furylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(5-Nitrofurylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Purylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(5-Chlorthienylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(5-Methoxythienylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethia- .
penicillansäure
6ß-(a-Guanidino-2-thienylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Methylisothiazolylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(5—Isothiazolylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Chlorisothiazolylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Methyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl-acetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl-acetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(3-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl-acetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-Phenylthioacetamido-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(4-Pyridylthioacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-Cyanacetamido-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-Tetrazolylacetamido-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Huorphenylacetamido)~6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
— 7 —
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4098 38/104 6
15 370 I -
öß-iD-a-Aiainophenylacetaniidoi-i-oxadeuhiapenicillansäure
6ß-^D-( 4-Hydroxyphenyl J-oc-aminoacetamidoT-i -oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Amino-2-thienylacetamido)-6-Ket]ioxy-1~oxadet]iiapenicillansaure
6ß-(oc-Aznino-3-thienylacetaii]ido)-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-Ben3oylaeetamido-6-:methoxy-1-oxadethiapenieillansäure
6ß-(3-öhlorbenzoylacetamido)-6-metlioxy-1-oxadetliia-penicillansäure
6ß-(2-Thienyl-a~carl>oxylacetainido)-6-]i!ethoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß_{3_5hienyl-a-carboxylacetaniido)-6-met]ioxy-1~oxadetliiapenicillansäure
öß-CK-PhosphonophenylacetainidoJ-ö-methoxy-i-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Sulfafflinoph.enylaGetainido)-6-inethoxy-1-oxadethiapenicillansäure
eß-Ca-HydroxyplienylacetamidoJ-e-iiiethoxy-i-oxadethiapenicillansäure
öS-Coc-SulfoplienylaGetaiiiidoJ-G-inethoxy-i-oxadetliiapenicillansäure
6ß-P3ienoxyacetamido-1 -oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Plie}ioxypropionaniido)-1-oxadetliiapenicillansäure
6ß-Phenylacetamido-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a~PlienoxyplienylacetaE!ido)-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Sulfafflinophenylaeetaiiiido)-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Garboxyphenylacetamido)-6-methoxy-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(a-Car "boxyphenylacetamido)-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-(2,6-Diiaethoxy'benzainido)-1-oxadethiapenieillansäure
6ß-(2,6-3Dichlorbenzainido)-1-oxadethiapenicillansäure
6ß-^5—(2!, 6'-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-amido/r-1-oxadethiapenicillansäure
öß-Ci-AminocyclohexylcarboamidoJ-i-oxadethiapenicillansäure
6ß-^T-(2, 5-Cyclohexadien)-1 -amino-acetamido/'-i-oxadethiapenicillansäure
und
6ß-( 3-Car"boxyphthalazin-1 -amido )-1 -oxadethiapenicillinsäure.
Die ö-Amino-i-oxadethiapenicillanate (II), bei denen R ein
Wasserstoffatom bedeutet, können je nach der Art des Ausgangsmaterials
auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.
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Eine Methode ist die Behandlung dos enteprechend substituierten
ö-Azido-i-oxadethiapenicillanats mit Viasserstoff in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, Palladium auf Holzkohle, Ruthenium, Rhodium und dergleichen. Ein anderer
Weg macht von der chemischen Reduktion, z.B. mit Al(Hg)y,
Zn-HOAc oder Cu-HS-^ y , Gebrauch,
Eine zweite Methode zur Herstellung der 6-Amino-1-oxadethiapenicillanate
(II) ist die Behandlung der entsprechend substituierten 6-Iminov"erbindungen mit einem Amin in Gegenwart
eines sauren Katalysators. Hierfür kann man Amine, wie Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Pheny!hydrazin
und dergleichen, verwenden. Der saure Katalysator kann Salzsäure , p-Toluolsulfonsäure und dergleichen sein. Hierfür verwendbare
Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, aber auch andere Lösungsmittel, wie
Dimethoxyäthan, Dimethylformamid und dergleichen.
Die 6ß-substituierten Imino-1-oxadethiapenicillanate und die
6ß-Amino-1 -oxadethiapenicillansäure oder der Ester derselben, die bei dem Acylierungsverfahren verwendet werden, erhält man
durch Behandeln eines öa-Amino-i-oxadethiapenicillanats oder
eines Gemisches aus den 6a- und 6ß-Isomeren mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines substituierten oder unsubstituierten
Benzaldehyds, dessen Substituenten ETi tro-, Halogen-, Gyan-,
Carboxy- oder Hydroxyreste sein können. Hierfür kann man jedes inerte oder im wesentlichen inerte Lösungsmittel, wie
Chloroform, Äthanol, Dioxan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, verwenden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von
0 C bis zur Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt. Um die Ausbeuten zu erhöhen, wird das
bei der Reaktion entstehende Wasser auf an sich bekannte Weise, z.B. durch azeotrope Destillation, mit Hilfe von Molekularsieben
oder mit Magnesiumsulfat, entfernt.
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15 370 T ■ Λ
Das so erhaltene 6a-lmino-1-o/.&.aethiapeniciilana{; wird dann in
einem inerten aprotischen Lösungsmittel., seBc Tetrahydrofuran,
gelöst. Zu dieser Lösimg setzt san eine starke Base zu. Als
starke Basen können Lithiumalkyle, deren Alky!gruppe 1 "bis
Kohlenstoffatome enthält, wie die Methyl-, Äthyl-, tert.Butyl-
und η-Buty!verbindungen, und Lithiumaryle, wie Phenyllithium
und dergleichen, oder Lithiuinainide, wie Lithiumdiisopropylamid
und dergleichen, aber auch liatriurohydrid oder
Kaliuia-tert.butylat verwendet werden. Diese Umsetzung wird
bei !Temperaturen im Bereich von etwa -100 bis 0° C durchgeführt.
Dann.setzt man au dem Reaktionsgemisch ein polares
aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxidj
Hexamethyl phosphorsäur etrianiid und dergleichen, und anschliessend
eine Quelle für Protonen, wie eine niedere aliphatisch© Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, zu., worauf
man das gewünschte öß-Iraino-i-oxadethiapenicillanat erhält.
Die oben beschriebene Epimerisierung bildet keinen Ceil der
Erfindung, sondern ist in der Patentanmeldung betreffend
"Epimerisierung von Penicillinverbindungen" vom gleiches Tage
(Gase 15 453$ entsprechend der USA-Patentanmeldung Serial No. 340 804 vom 13* Mars 1973} Beschrieben·
Dieses öß-Xraino-i-oxadethiapenicillanat kann direkt acyliert
oder nach dem genannten Verfahren in die 6ß-Aminoverbindung umgewandelt werden. An diesem Punkt des Verfahrens kann die
Istergruppe nach den oben beschriebenen Methoden abgespalten werden,
worauf nsan die so erhaltene "6ß-Aiaino-1-ozadethiapenioillansäure
nach bekannten Methoden acyliert.
Die nach den Verfahren geiaäss der Erfindung hergestellten
Verbindungen sind Eacemate, d.h. jede Verbindung liegt als
ein Paar von Enantioaieren vor. wobei die Struktur eines je
den der beiden Enantiomere!! das Spiegelbild der Struktur des- ■
anderen Enantiomeren des Paares ist, und wobei die beiden Enantiomeren das polarisierte Licht in verschiedener ¥eise
drehen. Diese racemischen Gemische können durch ICristallisa-
- 10 409838/1046
2411858
15 370 τ Μ
tion der diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren
oder Basen, durch kinetische asymmetrische Umwandlung, durch mechanische Trennung oder nach anderen an sich bekannten Methoden
in die reinen Enantiomeren zerlegt werden. Nur eines der Enantiomeren, nämlich die 6ß-Aeylamidoverbindungen (I),
des raeemischen Paares weist eine nennenswerte biologische Aktivität auf *
Die 6ße-Amino-6a-methoxy-1~ozadethiapenicillanate werden hergestellt,
.indem man die öec- oder die 6ß-Aminoverbindungen
durch Umsetzung mit einem der oben beschriebenen aromatischen
Aldehyde in die entsprechenden Iminoverbinaungen überführt. Die Iminoverbindung wird dann mit einer starken Base aktiviert.
Als starke Base .verwendet man vorzugsxireise eine anorganische
Base, z.B. ein Alkalihydrid oder -alkoholat, wie Natriumhydrid oder Natrium-tert.butylat, oder eine metallorganische
Verbindung, wie Phenyllithium, tert.Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid
und dergleichen. Die Base wird zu der Lösung der Iminoverbindung bei Temperaturen im Bereich von etwa
-100 bis -60° C unter einer inerten Atmosphäre (z.B. unter Stickstoff) zugesetzt. Hierfür verwendet man ein inertes Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther.
Das aktivierte Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern
unmittelbar mit einem Halogenierungsmittel, wie Ii-Bromsuccinimid,
ET-Bromacetamid,· Brom, tert.Butylhypochlorit, Perchlormethylhypochlorit
und dergleichen, zu den 6-substituierten Imino-ö-halogen-i-oxadethiapenicillanaten der allgemeinen
Formel
III
- 11 -
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15 370 Y ^
AL
umgesetzt, in der Z--Wasserstoff, liitro, Halogen, Cyan, Carboxy
oder Hydroxy "bedeutet, "Halogen" die Bedeutung Chlor oder Brom und R die obige Bedeutung hat.
Diese Verbindung geht bei Behandlung mit Methanol in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid, Bariumoxid, Calciumoxid,
Kupfer(l)-oxid oder Triäthylamin, in das 6ß-substituierte
Imino-Ga-methoxy-i-oxadethiapenicillanat über, welches unmittelbar
aqyliert oder entweder mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit Wasser in Gegenwart eines
Metallkatalysators (z.B. PdCIp), wie oben beschrieben, zu den öß-Amino-e-methoxy-i-oxadethiapenicillanaten umgesetzt werden
kann.
Ein anderes Epxmerisierungsverfahren, das angewandt werden kann, um das ^oc-Acylamino-i-oxadethiapenicillin in das
Gß-Acylamino-i-oxadethiapenicillin überzuführen, v/ird nachstehend
beschrieben. Dieses nachstehend beschriebene Epimerisierungsverfahren bildet ebenfalls keinen Teil der Erfindung,
sondern ist in der gleichzeitig auf den Namen des Erfinders Lovji Cama eingereichten USA-Patentanmeldung mit dem Zeichen
der Anmelderin Case ITo. 15 635 beschrieben. In dem folgenden Fliessdiagramm haben die Substituenten E und R die obigen
Bedeutungen.
- 12 -
409833/104
730 Y
■ Fließdiagramm
SCH3 H
R-HN
-N.
-..COOR
RN.
H H
x:oorj
R-HN
.N.
-.«..COOK.
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15 370 Y ft
Das Verfahren geht von dem öa-Acylamino-o-methylthiopenicillin
A aus. Dieses Ausgangsmaterial kann in Lösung in einem inerten lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder dergleichen,
hergestellt werden, und die Lösung wird auf unter etwa 0° C, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen etwa
-100 und 0° C, gekühlt. Am vorteilhaftesten ist.es, die Lösung mit festem Kohlendioxid oder einem Gemisch desselben mit
einem Lösungsmittel, wie Alkohol, Chloroform, Aceton oder Äther, zu kühlen, so dass die Temperatur der Lösung auf -60
bis -100° C sinkt.
Dann setzt man zu der Lösung von A Chlor in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen,, zu. Bas
Chlor wird in einem molaren Überschuss in bezug auf die Menge der Verbindung A (dem 1- bis 5-fachen der Menge von A) zugesetzt.
Das aus zwei Komponenten bestehende Gemisch wird einige Minuten bei der tiefen Temperatur gerührt; dies ist jedoch nicht
unbedingt erforderlich. Dann setzt man ein aktives Hydrid in Lösung, gleichfalls bei derselben niedrigen Temperatur, zu.
Als "aktives Hydrid" kann man verschiedene anorganische Verbindungen
mit einem Wasserstoffanion, wie Lithiumaluminiumtri-tert.butoxyhydrid,
Lithiumaluminiumhydrid,' Uatriumborhydrid, Lithiumborhydrid und andere, verwenden. Das aktive
Hydrid wird in einem molaren Überschuss (dem 1- bis 5-fachen der Menge von A) angewandt. Nach dem Zusatz des Hydrids wird
das Gemisch einige Minuten gerührt, worauf man es Raumtemperatur oder eine Temperatur zwisehen 0° G und Raumtemperatur
annehmen lässt. Nach dem Waschen und Eindampfen kann das reine
Produkt C nach normalen Methoden, z.B. durch präparative Dünnschichtchromatographie, gewonnen werden.
In der obigen kurzen Beschreibung ist das als Zv/ischenprodukt
auftretende Acylimin 3 nicht erwähnt. Dieses Zwischenprodukt
£09838/
15 370 Y
wird nicht aus dem Reaktionsgemiscih isoliert; seine Existenz
ist wahrscheinlich, wenn auch nur hypothetisch.
Die ecc-Azido-i-oxadethiapenicillanate werden nach einem
10-stufigen Syntheseverfahren hergestellt, dessen letzte Stufe
der Ringschluss ist. Bei diesem Verfahren geht man von 2-I>ormamido-3-hydroxy-3-methyl'buttersäureäthylester aus und
führt die folgenden Verfahrensstufen durch: (a) Herstellung
der freien 2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure durch
Abspaltung der Estergruppe; (b) Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure in
Form des salzsauren Salzes derselben durch Hydrolyse der Formamidogruppe
der Säure; (c) Veresterung mit der oben angegebenen Schutzgruppe R1 zum Schutz der Carboxylfunktion bei nachfolgenden
Reaktionen; (d) Umsetzung der geschützten 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäure
mit einem niederen Alkylester der Thionoameisensäure, wie Thionoameisensäureäthylester, in
Gegenwart von Schwefelwasserstoff; diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid oder Hexan, bei Temperaturen von 0 bis 40° C durchgeführt und führt zur Bildung des
Esters der 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure; (e) Schutz der Hydroxylfunktion durch Umsetzung der Hydroxyverbindung
mit einem geeigneten bekannten Schutzmittel, wie Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure
oder Trimethylsilylchlorid, unter Bildung des Esters der in 3-Stellung durch die Schutzgruppe substituierten
2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methyl buttersäure;^ (jf) Herstellung
des Esters der in 3-Stellung durch die Schutzgruppe substituierten 2-(S-Methylthioformimidato)-3-hydroxy-3-methylbuttersäure
durch Umsetzen der an der 3-ständigen Hydroxylgruppe geschützten Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie
Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylform-.
amid; (g) Umsetzung der S-methylsubstituierten Verbindung mit
Azidoacetylehlorid und einem säurebindenden Mittel, z.B. einem tertiären Amin, welches gleichzeitig die Cycloaddition kata-
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15 370 Y . j^
lysiert, unter Bildung der den laotanring enthaltenden Yerbindung
der allgemeinen Formel
Schutzgruppe
IV
(h) Herstellung der freien Hydroxyverbindung 1-(1{-R -Oxycar"bony
1-2' -methyl-2' -hydroxypropyl )-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon
durch Abspalten der die Hydroxylgruppe schützenden Gruppe in bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer
Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure und dergleichen; (i) Ersatz der 4-Methylthiogruppe durch Chlor durch Umsetzung des
Azetidinons mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Chloroform oder Benzol, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 40° C unter Bildung des entsprechend substituierten
4-Chlorazetidinons und (j) Behandeln der 4-Chlorverbindung mit
einem Halogenabspaltungsmittel, wie Silberfluorborat, Silberoxid oder Silbertrifluormethansulfonat, in einem geeigneten
lösungsmittel, wie Methylenehlorid, Toluol oder Chloroform, unter Bildung des gewünschten Esters der 6a-Azido-1-oxadethiapenicillansäure
der allgemeinen Formel
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15 370 T
in der R die obige Bedeutung hat.
Die hier verwendete Nomenklatur ist die folgende: Die Verbindung
A H -
—«C02H
wird als 6ß-Acylamido-6-A-1-oxadethiapenicillansäure bezeichnet.
In der Formel I deuten die zu "A" und "H" führenden punktierten Linien an, dass diese Substituenten unterhalb der Ebene
des ß-Lactamringes liegen, während die zu "REH" führende Linie
andeutet, dass das Stickstoffatom sich oberhalb der Ebene des Ringes befindet. Es ist nicht erforderlich, die Konfiguration
beider Substituenten des 6-ständigen Kohlenstoffatoms anzugeben; denn wenn die Konfiguration des Stickstoffatoms angegeben
ist, muss sich der andere Substituents also "A", natürlich
in der anderen möglichen Konfiguration befinden.
Die Produkte gemäss der Erfindung (i) bilden eine grosse Vielzahl
von pharmakologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Basen; hierzu gehören z.B„ Metallsalze, die
von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten
abgeleitet sind, und Salze von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie von Monoalkylaminen, Dialkylaminen,
Irialkylaminen, niederen Alkanolamine^, niederen Dialkanolaminen,
niederen Alkylendiaminen, Ν,ΙΙ'-Diaralkyl-nied.-alkylendiaminen,
Aralkylamines aminosubstituierten niederen ■
Alkanolen, durch niedere Alkylaminogruppen N,Έ-älsubstituierten
niederen Alkanolen, amino-, polyamino- und guanidinosubstituierten
niederen aliphatischen Garbonsäuren sowie stick-
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15 370 Y jp
stoffhalt igen heterocyclischen Aninen. !Repräsentative Beispiele
sind von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat,
Kaliumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Oaleiumcarbonat,
Trimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin,
Lysin, Protamin,. Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin,
Äthylendiamins !!,N'-Dibenzyläthylendianiin, Diäthanolamin,
Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
!Theophyllin, N-Methylglucamin, Irishydroxyraethylmethylamin
und dergleichen abgeleitete Salze.
Die Salze können Monosalse sein, wie das durch Umsetzung von
1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erhaltene Mononatriumsalz; gemischte Disalze erhält man
durch Umsetzung von 1 Äquivalent eines Monosalzes mit 1 Äquivalent einer anderen Base. Ebenso kann man Salze durch Umsetzung
von 1 Äquivalent einer Base, die ein zweiwertiges Kation aufweist, wie Calciumhydroxid, mit 1 Äquivalent des Produkts
(-1) erhalten. Auch Mischsalze und Mischester, wie sie
z.B. durch Umsetzung des Produkts (1) mit 1 Äquivalent Natriumhydroxid
und dann mit 1 Äquivalent Milchsäure erhalten werden, liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Salze gemäss der Erfindung sind pharmakologisch verwendbare
nicht-toxische Derivate, die als Wirkstoffe in geeigneten pharmazeutischen Einheitsdosisformen verwendet werden
können. Sie können auch mit anderen pharmazeutischen Mitteln kombiniert werden, um ein weites Aktivitätsspektrum zu erhalten.
Ausserdem eignen sich diese Salze sowie auch die entsprechenden
Ester und Amide als Zwischenprodukte für die Kerstellung der der allgemeinen Formel I entsprechenden Carbonsäure.
Die Produkte (I) können auch in die entsprechenden Mono- und Diester sowie Mono- und Diamide übergeführt werden. So kann
man z.B. die Trimethylacetoxymethyl- oder Bibenshydrylester
oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylester, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester, oder
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Amide, Diamide, ΪΓ-nied.Alkylamide, Έ,H-Di-nied.alky!amide,
N-Aralkylamide, Ν,Ν-Diaralkylamide oder heterocyclischen
Amide, wie das N-Methyl- und das N-A'thylamid, das N,N-Dimethylamid,
das Ν,ϊί-Diäthylamid, das N-Benzylamid, das N,N-Dibenzylamid,
das Piperidid, das Pyrrolidid, das Morpholid und dergleichen, herstellen. .
Verfahren für die Herstellung der Ester- und Amidderivate . sind die Umsetzung der Carbonsäure (I) oder des entsprechenden
Säurehalogenids mit einem Alkohol oder Phenol, z.B. mit
Methanol, Äthanol, Cyclohexanol, Phenol, Benzylalkohol, Dibenzhydrol
und dergleichen. Die Amidderivate können erhalten werden, indem man das entsprechende Säurehalogenid mit Ammoniak
oder einem entsprechenden Alkylamin, Dialkylamin, Aralkylamin oder heterocyclischen Amin umsetzt. Diese und andere
herkömmliche Methoden zur Herstellung der Ester und Amide sind dem Fachmann geläufig.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Methoden, nach denen die Produkte gemäss der Erfindung hergestellt
werden können. Diese Beispiele sind jedoch nicht beschränkend auszulegen; die Erfindung umfasst auch funktionell äquivalen- te
Produkte und Verfahren zur Herstellung derselben. Daher ist jede Abänderung der hier beschriebenen Synthesen, die zur
Bildung des gleichen Produkts führt, als analoge Methode anzusehen. Das Verfahren kann in vielen Hinsichten abgeändert
werden.
Natrium-oß-phenylacetamido-i-oxadethiapenicillanat
Stufe Ai 2-]?orinamido--3-hydroxy~3-m ethylbuttersäure
37,8 g 2-J1ormamido-3-hydroxy-3-niethylbuttersäureäthylester
werden mit 200 ml Wasser gemischt, worauf man eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit
zutropft, dass die Temperatur 35 C nicht übersteigt. Nach beendetem Zusatz (etwa 1 Stunde) wird das Reaktionsge-
- 19 409838/1046
15 370 Y
misch noch eine Stunde "bei 35° 0 gerührt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgetrieben und das hinterbleibende IJatrium-2-formamido-3-hydroxy-3-niethylbutyrat in 200 ml
¥asser gelöst und die Lösung mit einem Kationenaustausehharz,
nämlich einem im Kern durch SuIfonsäuregruppen substituierten
Polystyrol (Dowex in der Wasserstoffionenform) behandelt, bis
der pH-Wert 1 beträgt. Das Ionenaustauschharz wird abfiltriert
und das I1Iltrat gefriergetrocknet. So erhält man 2-iOrmamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure.
15,9 g 2-i1ormamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure werden in
150 ml 5n Salzsäure gelöst, und das Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird auf 50 ml
eingeengt und dann gefriergetrocknet. Man erhält 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure-hydrochlorid.
16,6 g 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure-hydrochlorid
werden mit 160 ml Benzylalkohol und 32 g Polyphosphorsäure gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 100° C erhitzt und
dann in 2500 ml Wasser gegossen, die 25 ml konzentrierte Salzsäure enthalten. Das Gemisch wird zweimal mit je T300 ml
Äther extrahiert und der Ätherextrakt zweimal mit je 500 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte
werden auf einen- pH-Wert von 9»6 eingestellt und fünfmal mit je 750 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäurebenzylester
erhält,
Stufe D: 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester
2,23 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester werden
in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird auf 0 C gekühlt. Nach Zusatz von 10g Thionoameisensäureäthylester
wird das Gemisch 1/2 Stunde gerührt. Man leitet 10 Mi-
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t5 370 Y Q
nuten in das Gemisch. Schwefelwasserstoff ein und rührt das
Reaktionsgemisch dann noch 5 Stunden "bei Raumtemperatur. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, und
aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie an Kieselsäuregel 2-Thioformamido-3-hydroxy-3--methylbuttersäurebenzylester.
Stufe Bt 2-!Dhioformamido-3-trimethylsilyloxy-3■:·Jnethylbuttersäurebenzylester
2,67 g 2-0}hioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester
werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 8,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 4,0 ml
TrimethylsilyXchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch übernaeht
unter Stickstoff, gerührt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Reagenzien werden unter vermindertem Druck ab-.
getrieben, und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Das Piltrat wird eingedampft. Man erhält
2-ThiQformamido-3-trimethylsilyloxy-3Hi]ethylbuttersäurebenzylester.
Stufe ff: 2-(S-Methyl-thioformimidato)-5-trimethylsilyloxy-
3-methylbuttersäurebenzylester ___^
3,51 g 2-Thioformamido-3-trimeΐhylsilyloxy-3-methylbuttersäurebenzylester
werden in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst, liach
Zusatz von 3 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 1,38 g Methyljodid
wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
Chloroform gelöst, die Lösung filtriert und eingeengt. So erhält man 2-(S-Methyl-thioformimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-me
thylbutt ers äure b enzyle s t er.
Stufe G: ' 1-(1f-5enzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-trimethyl-
silyloxypropyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon
3,65 g 2-(S-Methyl-thioformimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-methylbuttersäurebenzylester
werden in 50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst» Im Verlaufe von 2 Minuten werden 1,2 g
Azidoacetylchlörid zugetropft, worauf man das Gemisch noch
■ - 21 -
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5 Minuten rührt. Dann setzt man im Verlaufe von 10 Minuten
f,01 g Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid zu und rührt das
Gemisch noch 5 Minuten. Bas Reaktionsgemisch wird mit 5-prozentiger
ITatriumbicarbGnatlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand ergibt bexE Chromatograph! er en an
Kieselsäuregel 2,25 g 1 —(1 *-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-trimethylsilylGxypropyl)-5-azidQ-4-methylthio-2-azetidinon.
Stufe Hs 1 -(1 · -Benzyloxycarbonyl-25 -methyl-2r -hydroxypropyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon
2,24 g 1 -(1' -Bensyloxycar'bonyl-2' -methyl-2! -trimethylsilyloxypropyl)-3-azido-4-iaethylthio-2-aaetiöinon
werden in 40 ml Dioxan gelöst, die Lösung wird sit 10 ml Wasser und dann mit
3 ml 2,5n Salzsäure versetzt und das Seiaisoh 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Kau stellt den pH-Wert mit Eatriumbicar'oonat
auf 7 ein, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid,
wäscht mit Kochsalslösung, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselsäuregel chrornatographiert»
Man erhält 1-(1l-Benzylozycarbonyl-2!-methyl-2·-hydroxypropyl)-3-asido~4~Eethylthio-2-agetidinon.
Stufe Ii 1 -(1! -Benzyloxycarbony 1-2' «n:@tJi3<-l-25 -hydroxypropyl )-3~azido-4-ohlor-2-agetidinon
1 } 82 g 1 - (1 · -Benzylosycarbony1-2' -methyl-2 ■ -hyäroxypropyl) -3-azido-4~inethylt]iio-2-azetxdinon
werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit einsr Lösung von
0,47 g Chlor in Methylenchlorid versetzt-, San lässt das Reaktionsgemisch
10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und treibt
das Lösungsmittel dann unter vermindertes Druck ab. So erhält man 1-(1'-Benzyloxycarbonyl-2'-methy1-2{-hydroxypropyl)-3-azido-4-chlor-2-aze
tidinon.
Stufe J: eg-Azido-i-oxadethiapenioillinsäurebenzy!ester
1,76 g 1 -(1 ·-Benzyloxycarl>oayl-2 f-meth.yl-2«-hydrosyprcpyl }-3-aaido-4-chlcr-2-azetidinon
werden in 20 xsl Methylenchlorid gelöst. Su der Lösung setst man O9S g Silberoxid und 0,95 g
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Silbertetrafluorborat zu. Das Gemisch wird 45 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, und das J1Utrat wird mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man öcc-Azido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
0,652 g eoc-Azido-i-oxadethiapenieillinsäurebenzylester werden
in 20 ml Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 0,3 g Platinoxid wird
das Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm reduziert, bis sich die vollständige Reduktion des Azids aus
dem Infrarotspektrum einer Probe ergibt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält
öa-Amino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
Stufe L; ea-Benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzy!ester
0,29 g ea-Amino-i-oxadethiapenieillansäurebenzylester werden
mit 0,106 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird in 20 ml Benzol gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. So erhält man 6a-Benzaldimino-1-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
Stufe M: öß-Benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester
0,378 g oa-Benzaldimino-i-oxadethiapenieillan^äurebenzylester
werden in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die .lösung wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Im Verlaufe
von 2 Minuten tropft man 1 ml einer 1-molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Ither zu und
setzt dann im Verlaufe von 2 Minuten 10 ml Dimethylformamid
und-sodann ein Gemisch aus 0,03 ml Wasser und 0,08 g Essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt das Reaktionsgemisch
Raumtemperatur annehmen, verdünnt mit Benzol, wäscht mit Phosphatpufferlösung (pH 8), trocknet· und dampft ein. Der Rüek-
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stand ist ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial und 6ß-Benzaldimino-1-oxadethiapenicillansäurebenzy!ester.
0,198 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin werden in-10 ml Äthanol gelöst,
die lösung wird mit 0,190 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt und das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Fach Zusatz einer Lösung von 0,378 g 6-Benzaldimino-1-oxadethiapenlcillansäurebenzylester
(Gemisch aus den C-6-Spimeren) in 10 ml Äthanol rührt man das Reaktionsgemisch
1/2 Stunde "bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das PiI-trat
ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Phosphatpufferlösung (pH 8) gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Man erhält vorwiegend den ββ-Amino-i-oxadethia- .
penicillansäureester.
Stufe 0: 6ß-3?henylacetamido-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester
0,290 g öß-Amino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden
in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die lösung wird auf 0° C
gekühlt und mit 0,250 g Pyridin versetzt. Nach dem Zutropfen
von 0,154 g Phenylacetylchlorid wird die Lösung 30 Minuten bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Wasser,
dann mit Pufferlösung (pH 2) und hierauf mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie
des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man öß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
0,409 g öß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester
werden in 10 ml Dioxan gelöst« Man setzt 2 ml Wasser, 0,084 g Hatriumbicarbonat und 0,05 g 10-prozentiges Palladium
auf Kohle zu und reduziert das Gemisch 1 Stunde unter einem
Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm . Der Katalysator wird abfiltriert
und mit etwas Wasser gewaschen. Das Mltrat und die Waschflüssigkeiten werden gefriergetrocknet, und man erhält
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«Γ
Natrium-6ß-phenylac e tamido-1 -oxade thiapenicillanat.
Beispiel 2
öß-Phenylacetamido-e-methoxy-i-oxadethiapenieillansäure
und das Uatriumsalz derselben ·
Stufe A: 6-Brom-6-benzaldimino~1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester
0,378 g öa-Benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester
werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° G gekühlt, worauf man
im Verlaufe von 2 Minuten 1 ml einer 1-molaren lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Ither zutropft.
Dann werden im Verlaufe von 2 Minuten 0,211 g H- Brom sue cinimid
in 5-ml !tetrahydrofuran zugetropft, Bas Reaktionsgemisch
wird 5 Minuten "bei -78° 0 gerührt, worauf man es sich auf 0° erwärmen lässt. Das !lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgetrieben, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lös'ung einmal mit Phosphatpufferlösung (pH 7),
dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 5 ml eingeengt. So erhält man eine Lösung von ö-Brom-ö-benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester,
die unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.
Stufe B: 6a-Methoxy-6-benzaldimino-1-oxadethiapenicillansäurebenzylester
0,2 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die Lösung des e-Brom-o-benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylesters
wird innerhalb 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 15
Minuten gerührt, die Silbersalze werden abfiltriert, das Mltrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen.
Die Lösung wird zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie
des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man öa-Methoxy-ö-benzaldimino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
- 25 -
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2411858
15 370 Y
Stufe G; eS-Phenylacetamido-ö-iBethoxy-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester
0,204 g 6a-MethQxy-6-benzalaimino~1-Qxadethiapenicillansäurebenzylester
werden In 6 ml Tetrahydrufuran gelöst, worauf man
1 ml Wasser und dann 0,066 g Palladiumchlorid zusetzt und das
Gemlsch 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Hückstand wird
mit Petroläther verrührt und das in Petroläther lösliche Material
verworfen. Dann wird der Rückstand in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung auf 0° G gekühlt und
zunächst mit 0,21 g Pyridin und dann mit 0,077 g Phenylacetylchlorid
versetzt. Bas Gemisch wird 15 Minuten bei 0 G gerührt, worauf man es Im Verlaufe der nächsten 15 Minuten .
Raumtemperatur annehmen lässt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 2} und
dann mit Pafferlösung (pH 7} gewaschen. Sie organische Phase
wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 6ß-Phenylacetamidoö-methoxy-i-oxadethiapenicillazisäurebenzylester.
Stufe D: 68-Phenylacetamido-6-methoxy-1-oxadethia-
penioillansäure und das ITatriumsalz derselben
!lach dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 1 wird der
öß-Phenylacetamido-ö-methoxy-i-oxs-dethiapenicillansäurebenzylester
in eß-Phenylaeetamido-ö-methoxy-i-oxadethiapenicillansäure
und das Hatriumsalz derselben übergeführt.
6ß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenicillansäure
10,0 g 2-öxasolin-5,5-dimethyl-4-carbonsäureäthylester werden
nach dem Verfahren von H.D. Hoffe und F. Schollkopf (Angewandte
Chemie, Internationale Ausgabe, Band 9, 1970, Seite 300) hergestellt.
- 26 -409838/1046
Der 2-Oxazolin-5,5-dimethyl-4--carbonsäureäthylester wird in
20 ml Benzylalkohol gelöst. Nach Zusatz von 0,150 g NaH lässt man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann
setzt man 100 ml Benzol zu und dampft das Gemisch unter vermindertem
Druck (bei einer !Temperatur unterhalb 30° C) ein. Den Rückstand lässt man weitere 2 Stunden stehen, versetzt ihn
dann wieder mit Benzol und dampft nochmals ein. Nach fünfmaligem derartigem Eindampfen setzt man 100 ml Benzol zu, wäscht
das S-emiseh einmal mit Pufferlösung (pH 3), dann mit Kochsalzlösung,
dampft es ein, und destilliert bei 0,3 mm Hg. Nach
einem Torlauf von Benzylalkohol, der bei 50-65° C übergeht, erhält man 2-0xazolin-5»5-dimethyl-4-carbonsäurebenzylester in
einer Ausbeute von 8,1 g (Kp 125-130° C).
I.E. μ (Film); 5,70 (Ester-C=O), 6,1 (C=N).
NMR 'Γ (CDCl,); 2,66 (Ο,-Ης); 3,25 (C=N, J=2 Hz) 6,86
(0,-H1-GH0); 5,73 (N-C-C , J=2 HZ); 8,56 und 8,83
(CH3-C). . 5°
8,1 g 2-Oxazolin-5, 5-dimethyl-4--carbonsäurebenzylester werden
mit 0,9 ml Wasser und 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird unter Rühren 3 Stunden auf 100° C erhitzt. Dann setzt man 15 ml 5n Salzsäure zu, kühlt das Gemisch, verdünnt
es mit 50 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 25 ml
Methylenchlorid. Die wässrige Schicht wird mit 50-prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und viermal
mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann' getrocknet und eingedampft. So erhält man 5,9 g
2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester.
- 27 -
09838/1046
I.E. μ: 3,95 (Mi und OH); 5,75 (Ester-C=0).
KME C (CCl4); 2,7 (C6H5); 4,9 (C6H5CH2); 6,78 (Ii-C-C) .
7,75 (KH und OH); 8,83 und 9,0 (CH5-C). °
Stufe C: 2-ίEhioformamido-3-hydroxy-3-fflethylbuttersäure-"benzylester
5,9 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester werden
in einem dickwandigen Rohr mit 5 Kl Thionoameisensäureäthylester
versetzt. Das Rohr wird auf -78° C gekühlt, worauf man 5 ml Schwefelwasserstoff in das Rohr einkondensiert. Das Rohr
wird zugeschmolzen, worauf man den Inhalt Raumtemperatur annehmen lässt und gründlich vermischt und das Rohr Übernacht
bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann wird das Rohr wieder auf -78° C gekühlt und der Verschluss abgebrochen. Man lässt den
Schwefelwasserstoff verdampfen, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert. Das FiItrat ergibt beim
Eindampfen 6,1 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester.
I.E. μ: 3,0 (HH und OH); 5,75 (Ester); 6,65 und 6,92 (HC)
KMR T (CCl4); 0,6 (EC/ ); 0,86 (NH); 2,7 (C6H5); 4,86
(C6H5CH2); 6,53 (OH); 8,73 und 9,0 (CH~-C).
Stufe Di 2-Thioformamido-3-trimethylsilyloxy-3-Iπethylbuttersäurebenzylester
8,1 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die lösung wird mit 12 ml Trimethylsilylchlorid und 16 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
versetzt und Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung filtriert und das Eiltrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches
von 25 fo Äthylacetat in Benzol als Sluierungsmittel
6,62 g 2-Ihioformamido^-trimethylsilyloxy^-methylbuttersäurebenzylester.
- 28 -
40983 8/1046
I.E. μ, 3,0 (HH); 5,75 (Ester); 6,68 und 6,95 (HGl. ); 9,7
und 11,8 (Si-O)-.
S
S
NMRr 0,55 (H-C); 2,0 (NH); 2,66 (O6H5); 4,86 (O6H5CH2)J
8,62 und 8,7 (CH3C); 9,93 (CH3-Si).
Stufe Ei 2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-'
methylbuttersäurebenzylester "
20 g 2-Thioformamido-3-trimβthylsilyloxy-3-methylbuttersäurebenzylester
werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst, und die lösung wird mit 9 g pulverförmigem wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 4,6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 24 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml ^tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, die Lösung filtriert und
der Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden zu 20,15 g
2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy~3-methylbutter~
säurebensylester eingedampft.
I.E. (Mim): 5,75 (Ester); 6,26 (C=N); 9,6 und 8,85 (SiO).
NMH V (CCl4); 1,93 (H-C=N); 2,73 (C5H5); 4,92 (C6H5CH2);
6,16 (N-C-C); 7,63 (CH--S)j 8,67 und 8,73 (CH„-C)j
H ■ ■ .
9,93 (CH3-Si).
Stufe Ii 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon
25 ml trockenes Methylenchlorid werden unter Stickstoff mit 2,42 ml (1,5 Äquivalenten) Azidoacetylchlorid versetzt, und
das Gemisch wird auf -78° C gekühlt. Nach Zusatz einer Lösung von 3,74 ml (1,5 Äquivalenten) Triäthylamin in 25 ml
Methylenchlorid im Terlaufe von 15 Minuten wird das Gemisch 1 Stunde fcei -78° C gerührt.
- 29 403838/1046
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15 370 Y
Dann tropft man im Yerlaufe von 15 Minuten eine Lösung von
6,67 g 2-(S-Methylthioim±dato)-3-triiDethylsilyloxy-3-methyl-4-buttersäurebenzylester
in 25 ml Methylenehlorid zu. Das
Reaktionsgeirdsch wird weitere 10 Hinuten bei -78 C gerührt,
worauf man es im Yerlaufe von 3 Stunden Raumtemperatür annehmen
lässt und dann noch 1/2 Stunde rührt« Das Reaktiansgemisch
wird einmal mit !fässer und dann sit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und zn dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eiuieren. mit einer 5-prozentigen
Ithylaoetatlösung in Benzol erhält man 2,81 g 1-(1-Bensyloxyearbonyl-2-methyl-2-triraethylsJ,lyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-az3tidinon!
Ausbeute 37 $.
I.E. μ (Film)! 4*70 (U3)I 5,61 (ß-Iactain); 5s70 (Ester),·
9*6 und 11,85 (Si-O)j
IMR^ (OGl4); 2,68 (O6H5)I 4,88 (C6H5CH2); 5,46 und 5,63
(ß-LactaiD-Protonen)i 5t92 (IMJ-CO)j 7,96 (CH^-S);
H 8,56 und 8,6 (CE3-C); 9,90 (CH3-Si).
Stufe G-i 1-(1-BenzyloxycarbQnyl~2~nethyi~2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-asido-4-Ghlor-2--azetidinon
2 g 1-(1-Benzyioxycarbonyl-2-Biethyl-2-triraethylsilyloxy)-propyl-3-asido-4-Biethylthio-2-azetidinon
werden in 20 ml !!tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird mit 4,69 ml
(1,3 Äquivalenten) einer Lösung von 2 g Chlor in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt« Man lässt das Reaktionsgemisch
1 Minute bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol
gelöst, wiederum eingedampft und das Verfahren nochmals wiederholt.
Der Rückstand besteht aus 1,9 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2~trifflei'hylsilyloxy)-propyl-3-azido-4"Chlor-2-azetidinon.
I.E. μ (Film); 4,7 (H3); 5,59 (ß-Lactam-C=O}; 5,7O(Estercarbonyl).
- 30 409838/1046
15 370 Y ^i Cl
(CDCl3): 2,6 (C6HJ5); 3,72 (eis r~4— H); 4,33
(trans
Cl); 4,8 (C6H5CH2); 5,26
(trans und eis UV
■);
5,75 (Ii-C-C); 8,53 und 8,6 (CH,-C); 9,85 (CH^-Si).
- H O
Stufe Ht 1-(1-Benzyloxycarbonyl^-methyl-^-hydroxy )-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon
___
1,9 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon
werden in 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 2,5 ml 2,5n Salzsäure
lässt man das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpufferlösung (pH 7.) neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Man erhält 1,57 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.
I.E. μ (PiIm); 2,9 (OH); 4,7 (IT,),· 5,60 (ß-Lactam)
5,75 (Ester-C=O). „
(CDGl3); 2,58 (C6H5); 3,88 (eis pi- Cl);
4,48 (trans j—U Cl); 4,72 (C6H5CH2);
H
5,25 (eis und trans N5-J—ι ); 5,92 (U-C-C=O);
5,25 (eis und trans N5-J—ι ); 5,92 (U-C-C=O);
8,6 und 8,66 (CH5-C). H °
1,25 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon
werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 5° C gekühlt. Dann tropft man
im. Yerlaufe von 1 Minute 0,900 g Silbertrifluormethylsulfonat
in 10 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Reaktionsgemisch 5 Mi-
- 31 -
h 0 9 8 3 3 / 1 0 U (i
15 370 Y
nuten, verdünnt es mit Benzol "und wäscht einmal mit kochsalzhaltiger
Pufferlösung (pH 7). Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird einmal mit Benzol extrahiert,
und die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit
Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5-prozentiger Äthylacetatlösung in Benzol
erhält man 0,1.15 g öa-Azido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5-prozentiger Äthylacetatlösung in Benzol
erhält man 0,1.15 g öa-Azido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
I.E. μ (Film)} 4,7 (IT,); 5,6 (ß-Iactam); 5,71 (Ester).
HMR τ (CDCl3); 2,64 (C6H5); 4,79 (C6H5CH2); 4,91 (C-5 H)
(J = 1 Hz); 5,5 (0-6 H) (J = 1 Hz); 6,3 (C-3 H)
8,63 und 8,8 (gem CH_).
8,63 und 8,8 (gem CH_).
0,115 g öcc-Azido-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden
in 8 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 0,050 g Platinoxid
wird das Gemisch 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von
2,8 kg/cm reduziert. Dann wird der Katalysator durch eine
Schicht aus Kieselsäuregel G abfiltriert, die mit Äthylacetat naehgewasehen wird. Das Filtrat liefert beim Eindampfen
0,102 g öoc-Amino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
wird das Gemisch 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von
2,8 kg/cm reduziert. Dann wird der Katalysator durch eine
Schicht aus Kieselsäuregel G abfiltriert, die mit Äthylacetat naehgewasehen wird. Das Filtrat liefert beim Eindampfen
0,102 g öoc-Amino-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
I.E. (PiIm); 3,0 (EH); 5,6 (ß-Lactam-C=O); 5,72 (Ester-C=O).
HMRT (CDCl3); 2,6 (C6H5); 4,8 (C6H5CH2); 4,95 (C-5 H,
J = 1 Hz); 5,8 (0-6 H, J = 1 Hz); 6,23 (C-3 H);
7,3 CBH2); 8,61 und 8,75 (gem CH3). ·
J = 1 Hz); 5,8 (0-6 H, J = 1 Hz); 6,23 (C-3 H);
7,3 CBH2); 8,61 und 8,75 (gem CH3). ·
Stufe K: 6a-p-lTitrobenzaldimino-1 -oxydethiapenieillansäurebenzylester
0,102 g 6a—Amino-1-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden
in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit
0,050 g p-Ritrobenzaldehyd und 2 g Magnesiumsulfat versetzt
und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand
0,050 g p-Ritrobenzaldehyd und 2 g Magnesiumsulfat versetzt
und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand
- 32 ■-409838/1046
,5 ,70 T
durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhält 0,069 g 6a-p-Mtrobenzaldimino~1~oxadethiapenicillan
säurebensylester.
I.E. μ (Film); 5,59 (ß-Lactara-C=O); 5,72 (Ester-C=0);
6,1 (C=Ui).H HH
NMRT (CDCl3)? 1,4 (-C=H-); 1,86 (HO2-^A-C); 2,6 (C6E5);
4,58 (0-6 H, J = 1 Hz); 4,76 (C6H5-CII2); 5,1 (0-5 H,
J = 1 Hz); 6,2 (C-3 H); 8,53 und 8,71 (gem CH7).
Stufe Lr 6-p-Nitrobenzaldimino~6~2i]ethylthio-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester
; ^
0,080 g 6a-p-Nitrobenzaldimino-~1-oxadethiapenicillansäurebenzylester
werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Man tropft
0,082 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium in oinem Gemisch aus Benzol und Äthyläther zu und rührt das Gemisch
1 Minute bei -78° C. Nach Zusatz von 4 ml Dimethylformamid wird das Gemisch noch 1 Minute bei -78° C gerührt und dann mit
einer Lösung von 0,015 g Methylsulfenylchlorid in 0,15 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei -78 0 gerührt, worauf man es sich auf -20 C anwärmen lässt.
Nach Zusatz von 20 ml Benzol wird das Gemisch einmal mit Pufferlösung
(pH 7) und dann viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative
DünnschichtChromatographie an Kieselsäuregel G unter Verwendung
von 5-prozentigem Äthylacetat in Benzol zum Eluieren gereinigt,
und man erhält 0,017 g 6-p~lTitrobenzaldimino-6~
methylthio-1-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
I.R9 μ (Film); 5,59 (ß-Lactam-C=O); 5,72 (Ester-C=O);
6,1 (C=N).H HH
NMR V (CDCl3); 0,16 (C=N); 1,86 (O2N-(C^A-C); 2,65 (C6H5);
4,68 (C-5 H); 4,8 (C6H5OH2); 6,1. (0-3 H); 7,;53 (S-OH3);
8,53 und 8,79 (gem CH3),
— 33 —
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15 370 Y
Stufe M: p-Toluolsulfonsäuresalz des ö-Amino-ö-methylthio-ioxadethiapenicillansäurebensy!esters
·
0,111 g des rohen, nicht gereinigten 6-p-Iitrobenzaldiroino-6-methylthio-i-oxadethiapenicillansäurebenzylesters
werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. 0,045 g 2s4-Dinitropheny!hydrazin
und Oj0425 g p-iEoluolsulfonsäure-monoliydrat werden in 2 ml
Tetrahydrofuran 1 Stunde bei Saumtemperatur gemischt. Die Lösung
der Schiffsehen Base wird zu dem Gemisch zugesetzt und
bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit 1 ml Tetrahydrofuran
gewaschen. Das liltrat und die Waschflüssigkeiten werden eingedampft. Als Rückstand erhält man das p-Toluolsulfonsäuresalz
von 6-Amino-6-ffiethylthio-1-oxadethiapenicillansäurebenaylester.
Stufe ITs ö-Phenylacetairjido-ö-methylthio-i-oxadethiapenicil-lansäurebenzylester
^ 1
Das aus 0,111 g des rohen 6-p-lTitrobenzaldimino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillansäurebenzylesters
gewonnene p-Toluolsulfonsäuresalz
von ö-Amino-ö-methylthio-1-oxadethiapenicillansäurebensylester
wird in 4 si Methylenchlorid gelöst und die
Lösung auf 0° C gekühlt. ITach Zusatz τοπ 0,068 ml Pyridin und
0,034 ml Phenylacetylohlorid wird das Gemisch 15 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung
(pH 7), sodann mit Pufferlösung (pH 3) und wiederum mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird, durch
Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel 6 unter Yerwendung von 25-p^ozentigeni Äthylaoetat in Benzol als Eluierungsinittel
gereinigt, und man erhält 0,032 g 6~Phenylacetamido-6-methylthio-1-oxadethiapenicillansäurebenzylesterc
I.E. μ'(Film); 2,95 (M): 5,59 (ß-Lactam-C=O)j 5,75 (Ester-C=O);
5,95 (AmId-O=O)? 6,72 (Amid II).
NME «2; (OECl5); 2,6 und 2,7 (C5H5); 3,63 (NH); 4,7 (C-5 H);
4,81 (G6H5-GH2O); 6,19 (C-3E)i 6,45
3,75 (S-CH5); 8,6 und 8,86 (gem CH5)
- 34 -
3/1046
15 370 Y
Stufe Ο? eß-Phenylacetamido-i-Oxadethiapenicillansäure-
benzylester
0,080 g o-Phenylacetamido-ö-methylthio-i --oxadethiapenicillansäurebenzylester
werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und
die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Dann setzt man eine Lösung von 1,3 Äquivalenten Chlor in 0,162 ml
Tetrachlorkohlenstoff zu und rührt das Gemisch 3 1/2 Minuten. Nach. Zusatz von 0,151 g (3,0 Äquivalenten) Lithiumtributoxyaluininiumhydrid
in 1 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch noch 5 Minuten gerührt, worauf man es die Temperatur von 0° 0 annehmen
lässt. Man setzt Chloroform zu, wäscht das Gemisch mit Pufferlösung (pH 3) und dann mit Pufferlösung (pH 7) und
dampft zu 0,076 g Rohprodukt ein. Durch Reinigen mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel G unter
Verwendung von 25-proζentigem Äthylacetat in.Benzol zum
Eluieren erhält man 0,017 g öß-Phenylacetaraido-i-oxa.dethiapenicillansäurebenzylester.
I.E. μ (Mim); 2,95 (Ml); 5,57 (ß-Lactam-C=O); 5,73 (Ester-C=O);
5,97 (Amid-C=0); 6,59 (Amid II).
NMR *v (CDCl3); 2,63 und 2,73 (O6H5); 3,84 (BH, J - 9 Hz);
4,63 (C-6 H, J = 9 und J = 3Hz); 4,79 (C-5 H, J = 3 Hz); 4,86 (C6H5CH2); 6,19 (0-3 H); 6,42
(C6H5CH2-C=O); 8,62 und 8,87 (gem CH5).
Stufe P: IIatrium-6ß~phenylacetamido~1--oxadethiapenicillanat
0,007 g oß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenicill^ngäure'benzylester
werden in 1 ml Dioxan und 0,5 ml V/asser gelöst. Man setzt 0,0015 g Natriumbicarbonat und 0,003 g 10-prozentiges
Palladium auf Kohle (Bolhofersehen Katalysator) zu und reduziert
das Gemisch 0,5 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von
2,8 kg/cm . Der Katalysator wird abfiltriert und das IiItrat
mit Chloroform extrahiert. Das Produkt ist in vitro biologisch aktiv sowohl gegen Bacterium subtilis als auch gegen Proteus
vulgaris. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet, und man erhält Natrium-6ß-phenylacetamido-1-oxadethiapenicillanat.
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2*11-856
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Beispiel 4
Natrium-oß-phenoxyacetamido-i-oxadethiapenicillanat
Stufe A: Hatrium~2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat
2-Oxazolin-5,5-diroeth3-l~4-carbonsäureäthylester wird mit
0,9 ml Triäthylarain und 3 ml Wasser versetzt und 3 Stunden auf
100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf man im
Verlaufe von 15 Minuten 56 ml 2,5n Natronlauge zutropfte Man
rührt das Reaktionsgemisch ü"bernacht bei Raumtemperatur und
dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Durch Umkristallisieren
des Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthanol und Isopropanol erhält man 20,5 g Uatrium-2-formamido-3~hydroxy-3-methylbutyrat.
0 H
HMR-T (D2O) 1,70 (H-S-N) j 5,59 (N-C-COO); 8,6 (gem Dimethyl).
Stufe Bi 2-Formamido-3~hydroxy-3-methyl"buttersäure-onitrobenzylester
18,3 g Ifatrium-2-formarnido~3-hydroxy-3-methyrbutyrat werden
in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit
19 g o-Nitrobenzylchlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch
übernacht unter Stickstoff bei 50 C, giesst es dann in
200 ml V/asser und extrahiert dreimal mit je 150 ml Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit Wassere,
dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, zuerst in einem rotierenden Verdampfer eingeengt, um das Benzol abzutreiben,
lind dann weiter an der Hochvakuumpumpe eingedampft,
um das Dimethylformamid abzutreiben. Man erhält 2-Iiormamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester.
I.R. μ (PiIm); 2,96 (HH und OH); 5,75 (Ester-C=0);
5,95 (Amid-C=0); 6,51 (NO2).
NMR χ (CDCl-): 1,70 (HO-IiH); 1,8-2,8 (ArH); 3,0 (HH),-
4,39 (Ar-CH9O); 5,30, d (NH-CH-COO); 6,93 (OH);
8,66 und 8,72 (gem Dimethyl).'
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15 370 Y
Stufe G; 2-Aminoo-hydroxy^-methylbutt ersäur e-o~nitrobenzylester
26 g 2-!Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester
werden in 60 ml 5n Salzsäure gelöst, und die lösung wird 45 Minuten auf 90-100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt, mit 60 ml Yfasser verdünnt und zweimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natronlauge auf .einen pH-Wert τοη 10 eingestellt und dann mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt v/ird
getrocknet und zu 18 g 2-Amino-3-hydroxy·-3-methyl'buttersäureo~nitro"benzylester
eingedampft.
I,R. μ (Film); 2,97 (MH und OH); 5S75 (Ester-C^O);
6,52 (NO2).
NMR Ύ (CDOl5): 1,80-2,8 (ArH): 4,41, s (Ar-GH2-O); 6,46
(N-CH-COO); 7,60 (IiH und OH); 8,7 und 8,82 (gem Dimethyl)
.
jBtuf'e_ _D_:_ 2-!Ihioformamido-3-hydroxy-3"methyrbutter3äure-o~
nitrobenzylester
18,0 g 2-Amino-3-hydroxy~3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester
werden in einem dickwandigen Rohr mit 5 ml Thionoameisensäureäthylester
versetzt. Das Rohr wird auf -78° C gekühlt, worauf man 5 ml Schwefelwasserstoff einkondensiert.
Dann schmilzt raan das Rohr zu, lässt den Inhalt Kaumtemperatur
annehmen, vermischt ihn gründlich und lässt das Rohr übernacht bei Raumtemperatur stehen» Das Rohr wird sodann auf
-78° C gekühlt und der 'Verschluss abgebrochen. Man lässt den Schwefelwasserstoff verdampfen, nimmt den Rückstand in
Methylenchlorid auf und filtriert. Das Filtrat ergibt beim
Eindampfen 18,5 g 2-Thioformamido~3-hydroxy-3-metl}ylbuttersäure-o-nitrobenzylester.
I. R. μ (film): 3,0 (Nil und OH); 5,75 (Bster-C^ö);
6,51 (NO2) 6,6 und 6,92 (H-C=S).
- 37 -
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15 370 Y s
KMR T (ODCl3); 0,4, d (E-C); 1,4 (KH); 1,7-2,75 (AfH); 4,4,
s (Ar-OH9-O); 4,73, d (Ii-C-GOO); 7,35, s (OH) 8,6 und
8,66 (gem Girnethylj■„ H
Stufe E; 2-IiiiQforffianido~3-trimethylsilyioxy--3-methylbutter
säur e■ - ο -rti too Xenajl ester
18,5 g 2-Thiofοηη
benzylester werden in i 00 ml Methylenchlor-id gelöst, und die Lösung wird in it 12 ml T-riiiietlivlsilylchlorid und 16 ml 1,1,1,3,3,3-Kexamethyldisilazan versetzt und Übernacht "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die lösung filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck su einem Rückstand eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Terwendung von 25-prozentigem iithylaeetat in Benzol zum Eluieren 16,5 g 2-Thioformari)ido~3"triK3ethylsilyloxy-3-niet_.ylbuttersäure-o-nitro"bensylester ergibt.
benzylester werden in i 00 ml Methylenchlor-id gelöst, und die Lösung wird in it 12 ml T-riiiietlivlsilylchlorid und 16 ml 1,1,1,3,3,3-Kexamethyldisilazan versetzt und Übernacht "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die lösung filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck su einem Rückstand eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Terwendung von 25-prozentigem iithylaeetat in Benzol zum Eluieren 16,5 g 2-Thioformari)ido~3"triK3ethylsilyloxy-3-niet_.ylbuttersäure-o-nitro"bensylester ergibt.
I.R. (Film): 3,0 (IH); 5,72 (Ester-0=0); 6,51 (HO2);
6,65 und 6,95 -(HC=S); 9?6 und 11,75 (SiO),
KMR ir (CuOl5)ϊ 0,39, d (HO); 1,7-2,75 (ArH); 4,36; (A
4,8, d (N-G-OOO); 8,53 und 8,63 (gem Dimethyl);
H
9,90 (Cll.-Si).
'"j
'"j
Stufe F; 2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3
__________ ΐ.^.?ΐ-___:_ "O~"^i tr obenzyl ester
16,0 g 2-irrxioforriiaiBido~3-trin!ethylsilyloxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester
werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöstf
und die lösung wird mit 9 g pulverförmigem wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 4,6 ml I-lethyljodid versetzt. Man rührt das
Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Stickstoff und dampft es
dann unter vermindertem Druck ein« "Der Rückstand v/ird in
100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, die Lösung filtriert
und der Rückstand mit 50 ml Setrachlorkohlenstoff nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate und Wasehflüssiglceiten liefern
beim Eindampfen 16,1 g 2-(S-Metliylthioi_idato)-3-triinet_yl-
- 38 A09838/1046
15 370 Y
silyloxy-3-raethylbuttersäure-o-nitrobenzylester.
I.R. μ (IiIm): 5,75 (Ester-0=0); 6,25 (C=N); 6,51
HMR'-r (ODOl,) j 1,70, s (C=Ii)? 1,8-2,7 (ArH); 4,4, s
(ArCH9-O); 6,01, s (N-OH-COO); 7,55, s (CiU-S-);
8,60 und 8,67 (gem Dimethyl).
Stufe G:" 1 -(1 »o-Ni-trobenzyloxycarbonyl^-methyl-^-trimethylsilyloxy)-propyl~3-azido-4-Kethylthio-2-azetidinon
^ ___
25 ml" trockenes Methylenchlorid werden iinter Stickstoff mit
2,42 ml (1,5 Äquivalenten) Azidoacetylclilorid versetzt, und das Gemisch wird auf -78° C gekühlt. Man setzt irn Verlaufe
von 15 Minuten eine Lösung von 3»74 ml (1,5 Äquivalenten)
Criäthylamin in 25 ml Methylenchlorid eu und rührt das Gemisch
1 Stunde bei -78° C.
Hierauf tropft man im Verla.ufe von 15 Minuten eine Lösung
von 16,0 g 2-(S-Methylthioimidato)~3"trimethylsilyloxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylGster
in 25 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei «78° C
gerührt, worauf man es innerhalb 3 Stunden Raumtemperatur annehmen lässt und es noch 1/2 Stunde rührt. Das Reaktionsgemisch
wird einmal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5-prozentigem
Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel erhält man 8,2 g 1-( 1-o-l\Titrobenzylozycarbonyl*-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)~propyl-3~azido~4~methylthio~2--azetidinoii.
I.R. μ (SiIm); 4,72 (N5); 5,60 (ß-Lactara-C-O); 5,71 (Ester-C=O);
6,51 (NO2).
NMR-T (CDOl7); 1,8-2,8 (ArH); 4,40, d (ArCH9-O); 5,27, d
"~ χ r H ii
(J=2 Hz) H^^m ; 5,46 (J=2-HZ) (—1 — S-OH5); 5,70,
H
s (K-O-COO) 7,86, s (CH5-S); 8,5 und 8,54 (gem Dimethyl).
s (K-O-COO) 7,86, s (CH5-S); 8,5 und 8,54 (gem Dimethyl).
- 39 .409838/1046
Stufe H: 1-(1-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-
8»0 g 1-(1~o-liitrobensylo2tycarbonyl-2-methyl~2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon
werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 4,69 ml (1,3 Äquivalenten) einer Lösung von 2 g Chlor in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Minute
bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und
wiederum eingedampft, worauf man das "Verfahren noch einmal
wiederholt. Als Rückstand erhält man 7,85 g 1-(1-o-Itfitrobensyloxycarbonyl-2-methyl-2-triroethylsilyloxy).-propyl-3-azido-4--chlor-2-azei7idinon„
I.R. μ (Film); 4,71 (N3); 5,58 (ß-Lactam-C=O); 5,71 (Ester-
C-O); 6,51 (KO9).
. Cl
KMR Tr (CDOl3); 1,8-2,8 (ArH); 4,36, d (J=1) ( .—L-E); 4,40,
s (ArCHpO); 5,25, d (J=1) (H
); 5,73,
s (N-O* COO); 8,53 und 8,60 (gem Dimethyl).
Stufe I: 1-( 1-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-rnethyl-2-hydroxy)~
propyl"3-azidO"4-chlor-2-a£^etidinon
7,85 g 1 ~(1 -o-lTitro"benzyloxycarbonyl-2-raethyl-2-1;riiaethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidiiion
werden in 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 2',5 ml 2,5n
Salzsäure lässt man das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur
stehen. Das Reaktionsgerniscli wird mit Phosphatpufferlösung
(pH 7) neutx*alisiert und mit Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen,
dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,26 g 1-(1~o-liitrobenzyloxycarbonyl~2-methyl-2~h3''droxy)-propyl~3~azido-4-chlor-2-azetidinon.
I.R. μ (Film); 2,91 (OH); 4,70 (N3); 5,60 (ß-lactam-C=O);
5,71 (Ester-ö=0): 6,52 (ITO2) o
- 40 403838/104 6
15 370 Ϊ
NMR 1,8-2,8 (ArH) ι 4,37, s (ArCHgO); 4,50, d (J=1)
HC1 H
([ —K ); 5,23, d (J=i) (N3-^p- ); 5,9, s (N-C-COO)
8,4 (OH); 8,56 und 8,66 (gem Dimethyl):.
Stufe J: ooc-Azido-i-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester
________ _
6,25 g 1-('1-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido~4-chlor-2-azetidinon
werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 5° C gekühlt. Innerhalb
einer Minute werden 0,900 g Silbertrifluormethylsulfonat in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft, und das Reaktionsgemisch
wird dann noch 5 Minuten gerührt, mit Benzol verdünnt und einmal mit kochsalzhaltiger Pufferlösung (pH 7) gewaschen.
Die organische Phase wird einmal mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische'Phase einmal mit Iiochsalslösung
gewaschen," dann getrocknet und zii dem Rohprodukt eingedampft.
Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5-prozentigem jithylacetat in Benzol zum Eluieren erhält
man 1,01 g 6a~Azido~1-oxadethiapeiiicillansäure~o-nitrobenzylester.
I.E. μ (Mim): 4,71 (N3)I 5,58 (ß-Iactara-C=O); 6S52 (NO2).
NMR χ- (CDCl5); 1,8-2,7 (ArIi); 4,39, s (ArCH2O); 6,83, d
(J=*1 Hz) (C-5-H); 5,8, d (J=1 Hz) (0-6 H); 6,12, s
■(0-3 H); 8,53 und 8,65 (gem Dimethyl).
Stufe Kt 6a~Amino~1-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester
__^
0,200 g 6a~Azido~1~oxadethiapenicillansäure--o-nitrobenzylester
werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösimg wird mit 0,152 ml TriäthylaEiin versetzt und auf 0° C gekühlt. In
die Lösung wird 10 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt, bis das Infrarotspektrum
einer Probe kein Azid mehr zeigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rück-
' ■ - 41 -
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stand in Kethylenchlorid aufgenommen, einmal mit Monokaliumphosphatlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. So erhält man 0,201 g öa-Amino-i-oxadethiapenieillansäure-onitrobenzylester.
I.E. μ (Mini); 3s0 (HH); 5,59 (ß-lactam-,C=O); 5,71
. (Ester-C=0); 6,51 (NO2).
HME-zr (GI)Cl5); 1,8-2,7 (ArH); 4,40, s (Ar-CH2-O); 4,92
d (J=1,D) (C-5 H); 5?80, d (J=I,5) (0-6 H); 6,15, s
(0-3 H); 7,74- (KH2); 8,56 und 8,66 (gem Dimethyl).
.Stufe L: 6«-(p-Fi trobenzaldimino)-1-oxadethiapenicillansäur
e-o~ni tr obengy !ester- ^
0,201 g öa-Amino-i-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester
werden in 4 ml Ithylacetat gelöst, worauf man 0,060 g
p-liitrobenzaldehyd zusetzt und das G-emisch 10 Minuten "bei
Raumtemperatur stehenlässt. Das lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgetrieben und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung v/ird durch eine kleine mit Kieselsäuregel
G- beschickte Säule filtriert, die man mit Äthylaoetat
eluiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, und man erhält 0,155 g 6a-(p~ilitrobenzaldimino)-1-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzy!ester.
I.E. μ (Mim): 5,58 (ß-Lactam-0=0); 5,71 (Ester-C=O)j
6,1 (C=N); 6,52
NMR T (CDOl,); 1,43 (C=N); 1f53~2}7 (ArH); 4,40, s (ArCH9O);
4,50 (0-6 H); 5,05 (C-5 H); 6,07, s (0-3 H); 8,52 und
8,63 (gem Dimethyl),
Stufe M: 6-p-I\Titrobenzaldiiaino-6-methyltliio-1 -oxadethiapenicillansäiire-o-nitrobengylester^^
0,155 g 6a-(p-Nitrobenzaldiirjino)--1-oxadethiapenicillansäureo-nitrobenzylester
v;erden, wie es für den entsprechenden Benzylester beschrieben wurde, mit Phenyllithiura und Methylsulfenylchlorid
ku 0,176 g rohein ö-p-litrobenzaldimiiio-ö-
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15 370-Y ·
methylthio-1-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester umgesetzt.
I.E. μ (PiIm); 5,58 (ß-Lactam-C=O); 5,71 (Ester~C=O);
6,09 (C=H); 6,56 (WO2).
HMBT (CDOl3); 1,2, s (C=F); 4,4, s (ArCH2O)-; 4,64, s
(0-5 H); 6,03, s (O-3'h); 7,73 (CH5S)0
Stufe Έ: p-Toluolsulfonsäuresalz des 6~Amino-6-inethylthioi-oxadethiapenicillaiisäure-o-nitroben.zylesters
0,176 g ö-p-Mtrobenzaldimino-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester
werden in 2 ml Methylchlorid gelöst, -und die Lösung wird mit Äther verdünnt, bis eine geringe
Trübung bestehen bleibt. 0,060 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
werden in 3 ml Äthyläther gelöst, tind die Lösung wird
zu der Lösung der Schiffsehen Base zugetropft. Das hierbei
ausfallende Salz wird abzentrifugiert, und man erhält das p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino~6-methylthio-1-oxadethia-.penicillansäure-o-nitrobenzylesters,
das unmittelbar in das Amid übergeführt wird.
Stufe Oi 6-Phenoxyacetamido-D-methylthio-i-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobengylester
___„_____
Das aus 0,176. g des rohen 6~p-Mtrobenzaldimino-6-methylthio-1
-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylesters gewonnene
p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillaiisäure-o-nitrobenzylesters
wird in 4 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 0° C gekühlt. Man setzt zunächst
0,130 ml Pyridin und dann 0,056 ml Phenoxyacetylchlorid
zu« Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 C gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Puffex'lösung
(pH 7), dann mit Pufferlösung (pH 3) und hierauf wieder mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase \-/ird getrocknet
und eingedampft. Durch Reinigung des Rückstandes durch präparative DünnschichtChromatographie an Kieselsäuregel
unter Eluieren mit 25~prozentigern Äthylacetat in Benzol
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erhält man 0,038 g ö-Phenoxyacetamido-ö-nethylthio-i-oxadethiapenici3.1ansäure~o-nitrobenzylester.
I.R. μ (Film):-3,0 (HH); 5,58 (ß-Lactam-C=O); 5,72 (Ester-C=O);
5,95 (AmId-C=O); 6,52
EMR ir (CDGl5):.1,8-3,2 (ArH); 4,42, s (ArCH2O); 4,67, s
(C-5 H); 5,43, s (C6H5O-CH2-); 6,1, s (C-3 H);
7,7 (CH5-S); 8,53 und 8,73 (gem Dimethyl).
Stufe P; öß-Phenoxyacetamido-i-oxadethiapenieillansäureo-ITi trobenzylester
0,073 g ö-Phenoxyacetamido-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester
werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf -78° C gekühlt und mit einer
Lösung von 13 mg Chlor in 0,26 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt,
jßaeh 5 Minuten setzt man 0,140 g LithiumtributoxyaluiBiniumhydrid
in 2 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Geraisch 5 Minuten "bei -78° G- und lässt es dann eine Temperatur von
0° C annehmen. Das Reaktionsgemisch wird in Pufferlösung vom
pH-Wert 3 gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird getrocknet und zu 0,072 g Rohprodukt eingedampft. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 25-prozentiger Äthylacetatlösung in Benzol erhält man 0,019 g 6ß-Phenoxyacetainido-1-oxadethiapenicillansäure-o-ni
trobenzylester.
I.E. μ (Mim): 3,0 (HH); 5,55 (ß-Lactam~C=O); 5,72 (Ester-C=O);
5,91 (Amid-C=0); 6,51
IMR-t (CDCl3): 1,8-3,2 (ArH); 4,42 (ArCH2O); 4,52 (j=10,
J=3) 2 (0-6 H); 4,69, d (J=3) (C-5 H); 5,48, s (C6H5O-CH2); 6,08, s (C-3 H); 8,52 und 8,66 (gem Dimethyl).
Stufe Q: ITatriuni-6ß-phenoxyacetamido-1-oxadethiapenicillanat
0,010 g öß-Phenoxyacetanjido-i-oxadethiapenicillansäure-onitrobenzylesfer
werden in 4 ml Dioxan und 2 ml Wasser, die 0,018 g Matriumbicarbonat enthalten, gelöst. Das Gemisch wird
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1/2 Stunde in einem G-efäss aus Pyrexglas unter Kühlung in
einem Kühlansatz mit Hilfe einer Hanovia-Lampe als Ultraviolettstrahlenquelle photolysiert. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abgetrieben, und man erhält Natrium-6J3-phenoxyac
etamido-1 -oxadethiapenicillanat.
Bei s ρ i β 1 5
68- (2,6-Dimethoxy)-benzamido-1-oxadethiapenicillansäure
Stufe A: 6~Benzyloxycarbonylamino-6-niethylth.io-1 -oxadethia-•
penicillansäureberizylester _
0,508 g p-Toluolsulfonsäuresalz von 6-Araino~6-methylthio-1-oxadethiapenieillansäurebenzylester
werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die lösung wird auf 0° C gekühlt, aunächst
mit 0,300 ml Pyridin und dann mit 0,200 g Benzyloxycarbonylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 0 und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
hierauf mit Pufferlösung (pH 7)» dann mit Pufferlösung (pH 3) und nochmals mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische
Phase- wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie
an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 25-prozentiger
Äthylacetatlösung in Benzol erhält man 6-Benzyloxycarbonylamino-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester.
Stufe B; öß-Benzjrloxycarbonylamino-i -oxadethiapenicillansäurebenzy'lester
0,321 g S-Benzyloxycarbonylamino-ö-methylthio-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester
werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° 0 gekühlt
und mit einer Lösung von 0,047 g Chlor in 0,47 ml Tetrachlorkohlenstoff
versetzt. Each 5 Minuten setzt man eine Lösung von 0,420 g Lithium-tri--tert.butoxyaluminiumhydrid in
4 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Gemisch 5 Minuten bei
-78 C und lässt es dann Raumtemperatur annehmen. Das Reaktionsgemisch
wird mit Chloroform verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 3), dann mit Pafferlösung (pH 7) gewaschen und
hierauf getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält
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man durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Terwendung
Ton 25-prozentiger Äthyiaeetatlösung in Benzol zum Eluieren
öß-Benzyloxycarbonylsmino-i- oxade thiapenicillansäurebenzylester.
Stufe 0: pß-Amino-i-oxadethiapenicillansäure
0,100 g öß-Benzyloxycarbonylamino-i-oxade.thiapenicillansäurebenzylester
werden in 5 nil Diosran und 5 ml Wasser gelöst.
Nach Zusatz von 0,020 g 10-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff
wird das G-eißisoh 1/2 Stunde unter einem Wasserstoff-
druck von 2?8 kg/cm reduziert* Der Katalysator wird abfiltriert
und das Eiltrat gefriergetrocknet. Man erhält "6 ß-Amino-1 -oxadethiapenicillansäure.
Stufe Di 6ß- (21 6-Disiethoxy)-benzamido-1-oxadethiapenieillan-
säure - i
Eine eisgekühlte Suspension von 200 mg 6ß-Amino-1-oxadethiapenicillansäure
in 25 ml 67-prozentigeia .wässrigem Aceton
wird zuerst mit 168* mg JTatriumbioarbonat und dann mit
200,5 mg 2,6-Dimethoxybensoyj-chlorid versetzt. Nach einstündigem
Rühren bei 0 G wird die Lösung gefriergetrocknet» Man
erhält 6ß-(2,6-Mmethoxy)-benzamide-1~oxadethiapenicillansäure
in IOrm ihres latriuiasalzes.
In ähnlicher Weise erhält raan das ITatriuiasalz der
_6ß-(3-Phenyl-5~methyl-4~isoxazoloylamido)-1-oxadethiapenicillansäure
aus 6ß-ADiino-1-oxadethiapenicillansäure und 3-Phenyl~
5-metliyl-4-isoxa3oloylchlorid in Gegenxfax't von Hatriumbicarbonat.
In analoger Vfeise ergeben 6ß-Aniino-1-oxadethiapenicillansäure
und 3-(2, 6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazoloylclilorid in
aq.uimolekul.aren Mengen mit Natriumbicarbonat das latriuinsala
Λ*οη 6ß-£3-(2, 6-Idohlorphenyl )-5-methyl-4-isoxazoloylamido7'-1-oxadethiapenicillansäure.
4 0 9 8 3 8/1046
15 370 Y -
Das Uatriumsalz von 6β
isoxazoloylaraidoT-i-oxadethiapenicillansäure erhält man aus 6ß-Amino-1-oxadethiapenioillansäure und 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)~5-niethyl-4-isoxazoloylchlorid.
isoxazoloylaraidoT-i-oxadethiapenicillansäure erhält man aus 6ß-Amino-1-oxadethiapenioillansäure und 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)~5-niethyl-4-isoxazoloylchlorid.
Beispiel 6
Dinatrium-6ß-(D-a-sulfopheny!acetamido)-1-oxadethiapenlcillanat
»_____„-________
Eine lösung von 0,6 g D-cc-Sulfophenylacetylchlorid in 5 ml
trockenem Äther wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension
von 0,5 g öß-Amino-i-oxadethiapenicillansäure und
0,8 g Uatriumbicarbonat in 4 ml Wasser augetropft. Man lässt
das Gemisch 30 Minuten "bei 0 "bis 5° C reagieren, trennt die
organische Schicht dann ab, stellt die wässrige Lösung auf einen pH-Wert von 6,5 ein und chromatographiert sie in einer
Säule (2,0 χ 70 cm), die mit neutralem Polystyrolharz ("Amberlite XAO-2") beschickt ist, wobei man mit Wasser
eluiert. Das Eluat wird in bezug auf seine Ultraviolettabsorption bei 253,7 va\i überwacht. Wach einer anfänglichen
Fraktion, die anorganisches Salz und nicht-umgesetzte
tt-Sulfophenylessigsäure enthält, .wird die dem Absorptionsmaximum
entsprechende Produktfraktion gesammelt und gefriergetrocknet. Man erhält Dinatrium--6ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-1-oxadethiapenicillanat.
Dinatriura-öß-ia-carboxyphenylacetamidoJ-i-oxadethia-
penicillanat
Eine Suspension von 210 mg 6ß™Amino-1-oxadethiapenicillansäure
in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,3 ml Triäthylamin
versetzt. Das G-emisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0° C gekühlt. Hierauf setzt man eine Lösung
von 170 mg Phenylchlorcarbonylketen in 1 ml Methylenchlorid
zu und lässt das Gemisch 15 Minuten bei 0 bis 5 C reagieren. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck
abgetrieben und der Rückstand in einem Gemisch aus A'thyl-
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15 370 Y
acetat und Phosphatpufferlösung (pH 2) aufgenommen. Die Äthylacetatlösung
wird bei 5° G mit V/asser gerührt und der pH-Wert mit ITatriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige
Schicht wird abgetrennt und durch Gefriertrocknen in das Dinatriumsalz
der 6ß-(a-Carboxyphenylacetamido)-1-oxadethiapenicillansäure übergeführt.
Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von 3-Ihienylchlorcarbonylketen
durchführt, erhält man das Dinatriumsalz der 6ß-(a-Garboxy-3-thienylacetamido)-1-oxadethiapenicillansäure.
6ß-(2-Phenyl-2~aroinoacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillansäure
Stufe A; ifatrium-6ß-( 2-phenyl-2-azidoacetamido)-1-oxa~1~
dethiapanicillanat .;
17jO g ββ-Amino-i-oxa-i-dethiapenieillansäure werden in
300 ml 30-prozentigem Aceton durch Zusatz einer äquivalenten Menge Eatriumbicarbonat unter Rühren bei Q0 C. gelöst. Man
tropft eine Lösung von 16,6 g" Phenylazidoacetylehlorid in 10 ml Aceton zu, wobei man das Gemisch durch Zusatz von insgesamt
21 g Hatriumbicarbonat neutral hält. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0° C gerührt, zweimal mit Äther
gewaschen, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal
mit Wasser gewaschen und dann mit 85 ml 1n Uatriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. So erhält man iiatrium-6ß-(2-phenyl-2-azidoacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillanat.
Stufe B: 6ß-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillansäure
Eine Lösung von 4 g Katrium-6ß-(2-phenyl-2-azidoacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillanat
in 30 ml Wasser wird 30 Minuten unter Verwendung von 1 g Raney-Nickel unter einem Druck von
3*5 at hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und gewä-
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sehen. Das Piltrat wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt,
mit Äther gewaschen, dann auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und im Vakuum einge-engt. Der Niederschlag von 6ß-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillansäure
wird abfiltriert und getrocknet.
6ß-(oc-Amino-p-hydroxyphenylacetamido )-1-oxa-1-dethiapenicillansäure . "
Stufe A; Natrium-6ß-(a~benzyloxycarbonylamino-p--hydroxyphenvlacetamido)-1-oxa~1-dethiapenicillansäure
Eine Lösung von 20 g a-Ben^yloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure
und 8,3 ml 2,6-Lutidin in 140 ml Aceton wird bei 0 C mit 6,3 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt.
Nach 30 Minuten bei 0° C setzt man schnell eine auf 0° C
vorgekühlte Lösung von 13,2 g 6ß-Amino~1-pxa~1-dethiapenicillansäure
und 10,5 ml 2,6-Lutidin in 140 ml Wasser zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0° G und 1 Stunde bei 25° G gerührt,
im Vakuum eingeengt, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Methylisobutylketon extrahiert.
Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit 50 ml Wasser, die 1 Äquivalent ITatriumbicarbonat
enthalten, extrahiert. Durch Gefriertrocknen der wässrigen Lösung erhält man Natrium-6ß-(a-benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillanat.
Stufe B:- öß-Ca-Amino-p-hydroxyphenylacetamidoJ-i-oxa-idethiapenicillansäure
Eine Lösung von 15 g Hatrium-öß-Ca-benzyloxycarbonylamino-phydroxyphenylacetamido)-1-oxa-1-dethiapenicillanat
in 250 ml Wasser wird 1 Stunde bei 1 at mit 40 g 5-prozentigem Palladium
auf Calciaimcarbonat hydriert, dann filtriert und auf
einen pH-Wert von 1,9 eingestellt. Die Lösung wird mit Methylisobutylketon gewaschen, auf einen pH-Wert von 5,1 eingestellt
und im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Die 6ß~(«-Aminop-hydroxyphenjrlacetamido)-1
-oxa~1 -de-thiapenicillarisäure kristallisiert
aus und wird abfiltriert.
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Beispiel 10
^7-1-o säure _
Eine lösung von 3,8 g öß-Amino-i-oxa-i-dethiapenicillansäure
in 400 ml eines Gemisches aus 8ö fa Aceton und 20 $ Wasser
wird bei -5° C unter Innehaltung eines pH-Wertes von 2,5 im
Verlaufe von 20 Minuten mit 5,9· g oc-(3-Thienyl)-glycylchloridhydrochlorid
versetzt.. Me lösung wird auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt, Im Vakuum eingeengt, filtriert, auf einen
pH-Wert von 2 eingestellt und zweimal mit Methylisobutylketon
gewaschen«, Dann wird sie bei 0° G mit einer 10-prozentigen
Lösung von 5,3 g liatriumdioctylsulfosuccinat in Methylisobutylketon
extrahiert. Die Kethylisobutylketonlösung wird mit
natriumsulfat getrocknet und mit Triethylamin auf einen pH-Wert von 5,3 neutralisiert. Die auskristallisierende 6ß-(a-Amiao-^T-thienyl7-acetainido
)-1~oxa-1 -dethiapenicillansäure wird abfiltriert.
Die Produkte gemäss der Erfindung können für sich allein oder
zusammen mit anderen Wirkstoffen in den verschiedensten pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden. Diese Antibiertica und ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln, Tabletten,
Pulvern, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren angewandt v/erden. Sie können oral, intravenös oder
intramuskulär applisiert werden. Geeignete Träger sind z.B. Mannit, Saccharose, Glucose oder sterile "Flüssigkeiten, v/ie
Wasser, Kochsalzlösung, Glykole, tierische, pflanzliche, synthetische oder von Erdöl abgeleitete Öle, wie Z0B, Erdnussöl,
Mineralöl oder Sesamöl. Ausser dem Träger können die Mittel andere .Bestandteile, wie Stabilisiermittel, Bindemittel, Oxydationsveraögerer,
Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsraittel, viscositätsregelnde Mittel oder Geschmacksstoffe, enthalten. Ferner können die pharmazeutischen Präparate
andere Wirkstoffe enthalten, um ihnen ein weiteres Spektrum der antibiotischen Aktivität zu verleihen.
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Die darzureichende Dosis richtet sich weitgehend nach dem Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres j
die parenterale Applikation wird bei allgemeinen Infektionen,
die orale Darreichung bei Darminfektionen bevorzugt. Im allgemeinen
besteht die tägliche Dosis aus etwa 15 bis 600 mg Wirkstoff je .kg Körpergewicht und wird in einer Applikation
oder in zwei Applikationen je Tag dargereicht.
Eine typische Einheitsdosisform erhält man durch Vermischen von 120 mg Natrium-öß-phenylacetaroido-i-oxadethiapenicillanat
mit 20 mg lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einbringen dieser 145 rag in eine Gelatinekapsel Nr. 3. Wenn man mehr
Wirkstoff oder weniger Lactose verwendet, kann man andere'Dosisformen
in Gelatinekapseln Nr. 3 unterbringen, und sollte es erforderlich sein, mehr als 145 mg Bestandteile zusammenzumischen,
so können grössere Kapseln, Tabletten oder Pillen hergestellt werden. Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung
eines pharmazeutischen Mittels:
Trocken gefüllte Kapseln, die 120 mg l\fatrium-6ß-phenylacetamido-1-oxadethiapenicillanat
enthalten
mg f]e Kapsel
Natrium-6ß-phenylacetamido-1-oxadethiapenicillanat
· 120
Lactose 20
Magnesiumstearat 5
Kapselgrösse Nr. 3· . 145
Das Natriumsalz der eß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenieillansaure
wird auf Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert,
und dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschengrössen von 0,25 mm auf das Pulver
aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt.
- 51 409838/1046
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelRNH• -CO2Hund den Estern derselben, worin A Wasserstoff oder Methoxy und R einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen araliphatischen oder heterocyclischen aliphatischen Carbonsäurerest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelin der A die obige Bedeutung hat, R Wasserstoff oder eine5
Schutzgruppe und R Wasserstoff bedeuten oder beide Reste R zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen araliphatischen oder heterocyclischen aliphatischen Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid umsetzt und, falls R eine Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe abspaltet und die freie Säure in ein nicht-toxi-- 52 -409838/1046sches, pharmakologisch verwendbares Salz oder Esterderivat überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formelA · Hin der A Wasserstoff oder Methoxy, R Wasserstoff oder
eine Schutzgruppe, Y einen 1-Aminocyclohexylrest, einen
substituierten Phenylrest, einen 3-substituierten, phenyl-.substituierten Isoxazol~4-ylrest oder einen 3-substituierten Phthalazin-1-ylrest oder einen Rest der allgemeinen2 3 2Formel R R CH- bedeuten, worin R Wasserstoff, niederesAlkyl, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono,
Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino und
R Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatomen, einen substituierten heterocyclischen Thioreot, Cyan oder
(2,5-Cyclohexadien) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel1 · 5in der A und R die obigen Bedeutungen haben und R Wasserstoff bedeutet oder beide Reste R zusammen einen Benzyli-- 53 409838/10A615,7Ογ 2Α11856denrest oder einen substituierten Benzylidenrest· bilden,0.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-GX umsetzt, in der Y die obige Bedeutung hat und X Halogen bedeutet.5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Terbindungen der allgemeinen FormelO A HO -i Il " " i ^ OR^R0CHCNH-T f-Nin der A Wasserstoff oder Methoxy, R Wasserstoff oder2
eine Schutzgruppe, R Viasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono,. Hydroxy, QJetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino und R Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclisehen hete rocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatomen, einen substituierten heterocyclischen Thiorest, Cyan oder (2,5-Cyclohexadien) bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel-AH .in der A und R die obigen Bedeutungen haben und die beiden Reste R zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einem Metallkatalysator der allgemeinen Formel Ml behandelt, worin M" Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen, Ii Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl oder Phenylcyan und η eine ganze Zahl bedeuten, die den Wertigkeitserfordernissen, entspricht, worauf man das Gemisch mit einem Acylie-- 54 -409838/10Λ615 370 YST ο2 3" rungsmittel der allgemeinen Formel R R CHCX umsetzt, in2 3der R und R die obigen Bedeutungen haben und X Halogenbedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallkatalysator Palladiumchlorid verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ·9 3R R CHCNHA ?• ·in der A Wasserstoff oder Methoxy, R eine Schutzgruppe,2 'SR Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel5 θ ?V:^n-;—;in der A und R die obigen Bedeutungen haben und R^ Yiasser-5 stoff bedeutet oder die beiden Reste R zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest2 "5 " bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R R CHCK2 3 ■umsetzt, in der R und R die obigen Bedeutungen haben undX Halogen bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Natrium-6ßphenylacetamido-1-oxadethiapenicillanat, dadurch gekenn-' 409838/10A6370 υ 2A11856zeichnet, dass man 6ß-Araino~~1-oxadethiapenicillansäurebenzylester mit Phenylacetylchlorid umsetzt, durch Abspaltung der Benzylgruppe die freie öß-Phenylacetamido-i-oxydethiapenicillansäure herstellt und die letztere durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in ihr Natriumsalz umwandelt.7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 6ß-Phenylacetamido-ö-methoxy-i-oxadethiapenicillansäurebenzylester, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a-Methoxy-6-benzaldimino-1-oxadethiapenicillansäurebenzylester mit Palladiumchlorid und dann mit Phenylacetylchlorid behandelt.8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelHH .-Nund der Ester derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-(S-Methylthioforraimidato)-3-hydroxy-3-methylbuttersäureester, der an der 3-ständigen Hydroxygruppe geschützt ist, mit Azidoacetylchlorid und einem säurebindenden Mittel zu einer Verbindung der allgemeinen FormelSCH 3 >- Schutz gruppe r CO2 R1 umsetzt, in der R eine Schutzgruppe bedeutet, durch Abspaltung der Schutzgruppe die freie Hydroxyverbindung herstellt, die 4-Methylthiogruppe durch Behandeln der Verbindung mit einem Chlorierungsmittel durch Chlor ersetzt und- 56 -409838/10462A11856370 Y ·• schliesslich9die 4-Chlorverbindung rait einem Halogenabspaltungsmittel behandelt.9. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Amino-6-methoxy-1-oxadethiapenicillanaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-substituiertes Imino-6-halogen-1-oxadethiapenicillanat durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart einer Base in das 6ß-substituierte Iroino-6-methoxy-1-oxadethiapenicillanat überführt und die letztere Verbindung entweder in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Ainin oder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasser behandelt.10. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelAH
RHNin der A V/asserstoff oder Methoxy und R einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen araliphatischen oder heterocyclischen aliphatischen Carbonsäurerest bedeuten, sowie die nicht-toxischen, pharmakologiseh verwendbaren Salze oder Ester der Verbindung.11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dassR ein Rest der allgemeinen Formel Y-C ist, worin Y einen2 3 2Rest der allgemeinen Formel R R CH- bedeutet, wobei R Was-. serstoff, niederes Alkyl, Phenyl,-Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl-, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino und R Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-,.Schwefel- oder Stickstoffheteroatomen,•einen substituierten heterocyclischen Thiorest, Cyan oder_ 57 —
409838/1046 '37OY 2A11856(2,5-Cyclohexadien-1-yl) bedeutet, und wobei Y auch einen substituierten Phenylrest, einen 3-substituierten' phenylsubstituierten Isoxazol~4-ylrest, einen 3-substituierten Phthalazin-1-ylrest oder einen 1-Aininoeyclohexylrest bedeuten kann, sowie die nicht-toxischen, pharroakologisch verwendbaren Salze oder Ester der Verbindung.12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass2 3R Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatomen bedeuten.13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Äminoinethylphenylaeetyl, 4-Carboxyinethylphenylacetyl, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl, 2-lury!acetyl, 5-Nitrofurylaeetyl, 3-ilurylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Methylisothiazolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3-Ghlorisothiazolylacetyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-0hlor-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methoxy-1 ^^-thiadiazolyl^-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Gyanacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy~D-phenylglycyl, 2-Thienylglyeyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-2henylmalonyl, a-Phosphonophenylacetyl, a-Sulfaminophenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-ietrazolylphenylacetyl, ot-Sulfophenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, α-Phenoxypropionyl, a-Phenoxyphenylacetyl, a-Sulfaminophenylacetyi, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl, 3-(2',6'-Dichlor)-phenyl-5-methylisoxazol-4-carbonyl, 1-Aminocyclohexylcarbonyl, 1-(2,5-Gyclohexadieii-1-yl)-glycyl, Phenylglycyl oder 3-Carboxyphthalazin-1-yl bedeutet.14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natrium-6ß-phenylacetamido-1-oxadethiapenicillanat ist.- 58 -409838/10AB15» Verbindung nach Anspruch. 13» dadurch gekennzeichnet, dass sie öß-Phenylacetamido-i-oxadethiapenicillansäure ist.16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natrium-6ß-phenylacetamido-6~methoxy-1-oxadethiapenicillanat ist.17· Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie eß-Phenylacetaraido-ö-methoxy-i-oxadethiapenicillan··* säure ist.18. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(a-Aminophenylacetamido)--1-oxadethiapenicillansäure ist.19· Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(oc-Garboxyphenylacetamido)-1-oxadethiapenicillansäure ist.20. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(Phenoxyacetamide)-1~oxadethiapenicillansäure ist.21·. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-( 2,6-Dimethoxybenzämido)-1-oxadethiapenieillansäure ist.22. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(D-4-An)inophenylacetaiDido)-1-oxadethiapenicillansäu're ist.23· Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(oc-Amino-p-hydroxyphenylac etamido)-1-oxa-1-dethiapenicillansäure ist.24. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß-(oc-Amino-^^-thienyl7r-acetaraido)-1-oxa~1-dethiapenicillansäure ist.·.-.■ - 59 -409838/10A62A11856370 Y25. Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass sie Dinatrium-6ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-1-oxadethiapenicillanat ist.26. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mnatrium~6ß-(a-carboxyphenylacetamido)~1-oxadethiapenicillanat ist.27» Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass sie eß-CD-a-Sulfophenylacetamidoj-i-oxadethiapenicillansäure ist.28. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6ß~ (ec~Carboxyphenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure ist.29. Verbindung, gekennzeichnet durch die StrukturformelΌ,NH,tryI—ν J.sowie deren Ester, wobei A Wasserstoff oder Methoxy bedeutet.30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass A der Methoxyrest ist.31. Verbindung, gekennzeichnet durch die StrukturformelH Hsowie deren Ester.- 60 409838/1046370 Y ■32. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine IrorinelCO2Hi Rsov/ie deren.Ester, wobei R Chlor oder Methylthio bedeutet.- 61 -409838/1046
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