DE2826546A1 - Imidazoldicarbonsaeure-derivate - Google Patents
Imidazoldicarbonsaeure-derivateInfo
- Publication number
- DE2826546A1 DE2826546A1 DE19782826546 DE2826546A DE2826546A1 DE 2826546 A1 DE2826546 A1 DE 2826546A1 DE 19782826546 DE19782826546 DE 19782826546 DE 2826546 A DE2826546 A DE 2826546A DE 2826546 A1 DE2826546 A1 DE 2826546A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- solution
- mixture
- ethyl acetate
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 hydroxy, mercapto, methyl Chemical group 0.000 claims description 9
- ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC(C(O)=O)=N1 ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPNJHXRZDVQAZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 ZGPNJHXRZDVQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYCQZSHGUXYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 DCYCQZSHGUXYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMFGAUGQICCIB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroimidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=C(O)NC=1C(O)=O ZCMFGAUGQICCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNLLEDALLWEDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-1-ylethanesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)CC[N+]1=CC=CC=C1 WXNLLEDALLWEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIIAYDCZSXHGL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCC1=CC=NC=C1 RGIIAYDCZSXHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCIFJOJYSIJOQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=C(S)NC=1C(O)=O LKCIFJOJYSIJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- AKTRXLJBHGUSAH-UHFFFAOYSA-N dibutyl 2-oxo-1,3-dihydroimidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=1NC(=O)NC=1C(=O)OCCCC AKTRXLJBHGUSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 101150083490 mal1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=[NH+]C=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZPMKATFNMZNE-UHFFFAOYSA-M sodium;3-ethylheptanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CC([O-])=O AXZPMKATFNMZNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazoldicarbonsäure-Derivate, die als Antibiotika, speziell als antibakteriell wirksame Mittel, zur Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll sind, die durch Pseudomonas aeruginosa beim Menschen oder bei Tieren verursacht werden. Die Erfindung betrifft außerdem Zwischenprodukte für solche Antibiotika.
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazoldicarbonsäure-Derivate, d.h. Verbindungen der Formel
in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Methylgruppe oder Aminogruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und
A den Rest einer organischen Verbindung der folgenden Formeln bedeuten:
Carbamyloxygruppe, heteroaromatische Thiogruppe, inbesondere 5-(l-Methyltetrazolyl)-thiogruppe und 2-(1,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe, Pyridiniumgruppe wie 4-Carbamoylpyridinium- und 4-klein Beta-Sulfoäthylpyridiniumgruppe, Chinoliniumgruppe und Picoliniumgruppe steht,
sowie pharmazeutisch geeignete nichttoxische Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel mit ausgeprägter antibakterieller Aktivität, speziell gegen Pseudomonas aeruginosa, welche diese neuen Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellen selbst Antibiotika dar oder können als Zwischenprodukte für Antibiotika verwendet werden.
Aminosäuren, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen aufbauen, sind Phenylglycin und 4-Hydroxyphenylglycin, die in der L-, D- und DL-Form vorliegen können. In vielen Fällen ist die D-Form besonders gut geeignet im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen sind übliche nichttoxische Salze und zu diesen gehören Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz und dergleichen) und Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calcium- oder Magnesiumsalz und dergleichen), Ammoniumsalze,
Salze mit anorganischen Aminen (z.B. das Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N, N´-Dibenzyläthylendiamin-, Procain-, Dibenzylammonium-, N-Benzyl-klein Beta-phenäthylammonium-Salz und dergleichen) und ähnliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Salze werden mit Hilfe üblicher Methoden, beispielsweise durch Neutralisation der in freier Form vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen mit Alkalien, hergestellt.
Es ist bekannt, dass Penicilline und Cephalosporine der folgenden Formel
worin Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, antibakterielle Aktivität nicht nur gegen gram-positive, sondern auch gegen gram-negative Bakterien zeigen. Diese Verbindungen besitzen jedoch im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, welcher schwere Infektionskrankheiten verursachen kann.
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate haben wirksame antibakterielle Aktivität nicht nur gegen grampositive und gram-negative Bakterien, sondern auch gegenüber Pseudomonas aeruginosa und besitzen demnach ein sehr breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
Ein geeignetes reaktives Derivat ist das Säurehalogenid.
Das Säurechlorid als geeignetes Derivat lässt sich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X die vorstehend gegebene Definition hat, mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid herstellen.
Die Erfindung wird ausführlicher in den nachstehenden Beispielen erläutert. In diesen Beispielen wurde als Entwicklungslösungsmittel für die Dünnschicht-Chromatographie ein Gemisch aus n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis 6: 3: 2 verwendet.
Beispiel 1
80 ml Thionylchlorid wurde zu einem Gemisch aus Imidazol-4,5-dicarbonsäure (23,4 g, 150 mM), 150 ml trockenem Benzol und 3 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben und das so erhaltende Gemisch wurde 5,5 Stunden unter Rückfluss bei 85 Grad C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in 100 ml trockenem Benzol suspendiert und das Gemisch wurde dann erneut unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltende feste Substanz, das Säurechlorid (der Gruppe
wurde in 300 ml trockenem Dichlormethan suspendiert.
30,0 g (75mM) wasserfreies D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde in 300 ml Dichlormethan suspendiert und zu dem Gemisch wurden 100 ml Triäthylamin gegeben, wonach eine homogene Lösung gebildet wurde. Die so erhaltende Lösung von D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin in Dichlormethan wurde tropfenweise während 30 Min. nach und nach zu der vorstehend hergestellten Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan unter Rühren in einem Eisband gegeben. Nach der Zugabe der Lösung von D-(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde das Gemisch 2 Stunden in dem Eisband gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz gebildet wurde. Die so erhaltene feste Substanzen wurden in 400 ml Wasser gelöst und zu dem Gemisch wurden 400 ml Äthylacetat gegeben, wobei sich zwei Phasen bildeten. Die Äthylacetat-Schicht wurde abgetrennt und entfernt. Zu der abgeschiedenen wässrigen Schicht wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde 6 %ige HCl gegeben, wodurch die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Das ausgefällte Material
wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine zweiphasige Lösung gebildet. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 40 Grad C eingedampft, wobei ein festes Material erhalten wurde. Das so erhaltene feste Material wurde in 200 ml Äthylacetat suspendiert und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 60 Grad C gerührt. Das unlösliche feste Material wurde durch Filtration gewonnen und wurde in einem Gemisch (80 ml) aus Methanol und Äthylacetat im Gewichtsverhältnis 1: 1 unter Erhitzen gelöst.
Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Äther zu der vorstehend erhaltenen Lösung durchgeführt. Die kristallisierte feste Substanz wurde durch Filtration gewonnen. Die weitre Kristallisation erfolgte durch Zugabe von Äther zu der konzentrierten Mutterlauge. Die vorstehend erhaltenen festen Substanzen wurden kombiniert und auf diese Weise wurde D-klein Alpha.(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin (4,3 g, Ausbeute 11,8 %) erhalten.
F. 195-204 Grad C (Zers.)
Elementaranylyse:
gefunden: C 50,77 %, H 4,51 %, N 14,00 %, S 6,35 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]5O[tief]7S
C 51,73 %, H 4,35 %, N 14,37 %, S 6,58 %
Dünnschicht-Chromatographie (DSC) an Silicagel: R[tief]f = 0,45
IR-Spektrum (Nujol):
Die so erhaltene Verbindung wurde nach folgenden Methoden in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
D-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxido)-benzylpenicillin (0,5 g, 1,0 mM) wurde in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat gelöst und zu der so erhaltenden Lösung wurden 1,23 ml einer Lösung von 2-Äthylhexan-carbonsäure-natriumsalz in n-Butanol (2 M/l) zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 150 ml Äthylacetat zu der Lösung wurde eine kristallisierte Substanz gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei das Dinatriumsalz von D-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin .1H[tief]20 (I) in einer Menge von 0,35 g erhalten wurde.
Elementaranalyse:
gefunden: C 46,67 %, H 4,19 %, N 12,32 %
berechnet für C[tief]21H[tief]19N[tief]50[tief]7SNa[tief]2mal0
C 45,90 %, H 3,86 %, N 12,74 %
Beispiel 2
20 mM Imidazol-4,5-dicarbonsäure wurden in 40 ml trockenem Benzol, das 6 Tropfen Dimethylformamid enthielt, suspendiert.
Zu diesem Gemisch wurden 8 ml Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und das gebildete Säurechlorid wurde in 40 ml trockenem Dichlormethan suspendiert.
4,05 g (10 mM) wasserfreie 7-klein Beta-[D(-)-klein Alpha-Aminophenylacetamid] - cephalosporansäure wurde in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Zu diesem Gemisch wurden 14 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine homogene Lösung gebildet wurde.
Die Lösung von 7-klein Beta-[D(-)-klein Alpha-Aminophenylacetamino]-cephalosporansäure in Dichlormethan wurde nach und nach tropfenweise zu der vorstehend hergestellten Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan in einem Eisbad unter Rühren während 15 Minuten zugefügt. Nach der Zugabe der 7-klein Beta[D( - ) -klein Alpha-Aminophenylacetamido] - cephalosporansäure wurde das Gemisch weitere 2 Stunden in dem Eisbad gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltene feste Substanz wurde in 70 ml Wasser gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 70 ml Äthylacetat zugefügt und dadurch wurden zwei Schichten von Lösungen gebildet. Die Schicht der wässrigen Lösung wurde abgetrennt und zu dieser Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren zu dem Gemisch gegeben, wodurch die wäßrige Phase der Lösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine aus zwei Schichten bestehende Lösung gebildet. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat erneut extrahiert. Die erhaltenen Lösungen in Äthylacetat wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 30 Grad C konzentriert und die so erhaltene feste Substanz wurde durch Zugabe von 100 ml Äther digeriert und durch Filtration
abgetrennt. Das erhaltene pulverförmige Material wurde getrocknet. Dabei wurde 7 klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxy-amido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure mal 1 hydrat gebildet (1,87 g, Ausbeute: 34,4 %).
F. 209 - 218 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 49,66 %, H 3,98 %, N 12,77 %, S 5,66 %
berechnet für C[tief]23H[tief]21N[tief]50[tief]9Smal1H[tief]20
C 49,19 %, H 4,14 %, N, 12,47 %, S 5,71 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,70
IR-Spektrum (Nujol)
Die so erhaltende Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
Das NMR-Spektrum des so erhaltenen Dinatriumsalzes zeigte folgende Linien:
(D[tief]20, klein Delta)
ppm 2,13 (s, 3H) (-OCOCH[tief]3)
Beispiel 3
587 mg (1 mM) des in Beispiel 2 hergestellten Dinatriumsalzes der 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacet-amidol]-cephalosporansäure wurde in 5,6 ml Wasser gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Isonicotinsäureamid (244 mg, 2 mM) und 8,5 g Kaliumjodid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 Grad C unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einer Säule mit 450 ml Amberlite XAD-2 der Rohm & Haas Co behandelt. Zuerst wurde Isonicotinsäureamid mit Wasser eluiert. Dann wurde die Cephalosporin-Fraktion aufgefangen, die mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (1:1) eluiert wurde. Aus der so erhaltenen Lösung in Wasser und Methanol wurde das Methanol verdampft und die so erhaltende wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form des Gemisches des K- und Na-Salzes als Trihydrat (II) in einer Menge von 90 mg (Ausbeute: 13 %) erhalten.
F. 185 - 189 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 47,27 %, H 3,83 %, N 13,79 %
S 4,75 %,K 3,58 %, Na 0,58 %
berechnet für C[tief]27H[tief]22N[tief]70[tief]8SmalK[tief]0.78Na[tief]0,22:3H[tief]20
C 46,71 %, H 4,07 %, N 14,13 %
S 4,62 %, K 4,39 %, Na 0,73 %
DCS (Silicagel) R[tief]f = 0,71
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 4
1 g (6mM) 2-Hydroxyimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in 15 ml trockenem Benzol suspendiert und zu dem Gemisch wurden 3 Tropfen DMF und danach 2,5 ml Thionylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 4,5 Stunden bei 80 Grad C gerückflußt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei festes Material gebildet wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem Benzol suspendiert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck erneut eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Das dabei erhaltende Säurechlorid
wurde in trockenem Dichlormethan (15 ml)
suspendiert.
Andererseits wurden 1,05 g (3 mM) wasserfreies D-(-)-klein Alpha-Aminoberzylpenicillin in 10 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und zu deisem Gemisch wurden 4,2 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine homogene Lösung gebildet wurde. Die Dichlormethan-Lösung von D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde tropfenweise während 15 Minuten unter Rühren und Kühlung zu der vorstehend erhaltenen Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan gegeben. Das auf diese Weise erhaltende Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Kühlen gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das erhaltende Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die erhaltende feste Substanz wurde in 50 ml Wasser gelöst und dazu wurden 70 ml Äthylacetat gegeben, wobei zwei Schichten einer Lösung gebildet wurden. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und entfernt. Zu der wässrigen Lösung wurden 70 ml Äthylacetat gegeben und 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren zugefügt, um den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 2 einzustellen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine
aus zwei Schichten bestehende Lösung erhalten. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und erneut mit 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die feste Substanz wurde mit 30 ml Äther digeriert und durch Filtration abgetrennt. Nach der Trocknung ergab die feste Substanz die gewünschte Verbindung, D-klein Alpha-(2-Hydroxy-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzyl-penicillin (0,37 g, Ausbeute 24,8 %).
F. 230 - 240 Grad C (Zers.)
Elementaranylse:
gefunden: C 49,26 %, H 4,10 %, N 13,93 %
S 5,86 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]50[tief]8S
C 50,09 %, H 4,21 %, N 13,91 %
S 6,37 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,58
IR-Spektrum (Nujol)
NMR-Spektrum des 2Na-Salzes dieser Verbindung
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (III) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 5
1,88 g (10 mM) 2-Mercaptoimidazol-4,5-dicarbonsäure wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in ihr Säurechlorid übergeführt
und dieses Derivat wurde dann mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei nach der gleichen Verfahrensweise D-klein Alpha-(2-Mercapto-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin mal 1 hydrat (1,36 g, Ausbeute: 50,7 %) erhalten wurde.
F. 178 - 184 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 47,26 %, H 4,14 %, N 12,63 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]5S[tief]2O[tief]7malH[tief]20
C 46,91 %, H 4,32 %, N 13,03 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,44
IR-Spektrum (Nujol):
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (IV) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 6
1,7 g (10 mM) 2-Methylimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in ihr Säurechlorid übergeführt
Diese Verbindung wurde dann in der dort beschriebenen Weise mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei 0,6 g D-klein Alpha-(2-Methyl-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillinmal1 hydrat (Ausbeute: 23,1 %) erhalten wurden.
F. 194 - 200 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 50,88 %, H 4,65 %, N 14,02 %
berechnete für C[tief]22H[tief]23N[tief]5S0[tief]7malH[tief]20
C 50,85 %, H 4,86 %, N 13,48 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,61
IR-Spektrum (Nujol):
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (V) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 7
11,4 g (0,04 M) 2-Hydroxyimidazol-4,5-dicarbonsäure-dibutyl-ester wurden in 80 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 4 Stunden gerückflußt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Phosphoroxychlorid entfernt wurde. Das vorliegende Phosphoroxychlorid wurde durch Zugabe von 200 ml Eiswasser zu dem konzentrierten Reaktionsgemisch hydrolysiert. Das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung in Äthylacetat wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein braungefärbter Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 200 ml einer 0,5 n NaOH-Lösung gelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, um den Ester zu hydrolysieren. Das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 200 ml Äthylacetat wurden zugefügt, wodurch nicht umgesetztes Material abgetrennt und entfernt wurde.
Die wie vorstehend erhaltende wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,6 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 30 ml eines Rückstands erhalten wurden. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 2,4 g (Ausbeute: 28,3 %) des Natriumsalzes der 2-Chlorimidazol-4,5-dicarbonsäure erhalten wurden.
F. > 280 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 27,93 %, H 1,05 %, M 13,23 %
berechnet für C[tief]5H[tief] 2N[tief]20[tief]4CL Na
C 28,2 %, H, 0,94 %, N 13,2 %
0,76 g (4 mM) des so erhaltenen Natriumsalzes von 2-Chlorimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in das Säurechlorid übergeführt
und dieses Derivat wurde mit 0,7 g (2mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin in der vorstehend beschriebenen Weise umgesetzt, wobei 0,59 g (Ausbeute: 57,0 %) D-klein Alpha-(2-Chlor-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin erhalten wurde.
F. 183 - 190 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden C 48,98 %, H, 4,37 %, N 13,36 %
S 5,81 %, Cl 6,46 %
berechnet für C[tief]21H[tief]20N[tief]5SCl0[tief]7
C 48,32 %, H 3,87 %, N 13,42 %
S 6,14 %, Cl 6,79 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,76
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 8
1,2 g (7 mM) 2-Aminoimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in 20 ml trockenem Benzol suspendiert und gasförmige HC1 wurde 10 Min. lang durch die Lösung geleitet. Zu dieser Lösung wurden 3 Tropfen DMF und 5 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 80 Grad C gerückflußt. Das Säurechlorid
das in gleicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten wurde, wurde mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha- Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei 0,3 g D-klein Alpha-(2-Amino-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin erhalten wurde (Ausbeute: 12,2 %).
F. 195 - 208 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 50,68 %, H 4,96 %, N 17,00 %
berechnet für C[tief]21H[tief]22N[tief]6SO[tief7
C 50,19 %, H 4,42 %, N 16,73 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,69
IR-Spektrum (Nujol)
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (VII) wurde mit Hilfe der gleichen Methode wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 9
770 mg (1,3 mM) 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetoamido]-cephalosporansäure mal 2Na-Salz, das in Beispiel 2 erhalten wurde, und 150 mg (1,3 mM) 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol wurden in 10 ml einer Phosphat-Pufferlösung vom pH 6,4 gelöst. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung mit Hilfe einer 2 n NaOH-Lösung auf pH 6,4 eingestellt. Diese Lösung wurde unter Rühren während 24 Stunden bei 60 Grad C umgesetzt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion wurde das Gemisch mit 2 n NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser zugefügt und die Lösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der so erhaltenen wässrigen Schicht wurden 50 ml Äthylacetat zugefügt und 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, um den pH der wässrigen Schicht auf 2 einzustellen. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, wobei eine Lösung aus zwei Schichten erhalten wurde. Die wässrige Lösung wurde erneut mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 30 Grad C
konzentriert und der Rückstand wurde mit 50 ml Äther digeriert. Das digerierte Material wurde durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung, 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-[(l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl-3-cephem-4-carbonsäure mal 1 hydrat in einer Menge von 160 mg (Ausbeute: 2 %) erhalten wurde.
Das Dinatriumsalz der so erhaltenen Verbindung (VIII) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. 180 - 190 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 43,01 %, H 3,56 %, Na 6,33 %
berechnet für C[tief]23H[tief]19N[tief]9O[tief]7S[tief]2Na[tief]2
C 41,81 %, H 3,06 %, Na 6,96 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,23
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 10
1,17 g (2 mM) der wie in Beispiel 2 hergestellten Verbindung 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure mal 2Na-Salz wurde in 12 ml Wasser gelöst und 0,75 g (4 mM) 4-Pyridin-äthansulfonsäure wurde zugesetzt. Die Lösung wurde mit 2 n NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 8,3 g Kaliumjodid zugefügt und die Lösung wurde dann unter Rühren 2 Stunden lang bei 70 Grad C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Säule mit 700 ml Amberlite XAD-2 der Rohm & Haas Co. behandelt. Durch Elution mit Wasser wurden die Fraktionen gewonnen, welche die gewünschte Verbindung enthielten. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Verbindungen, 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-(4-klein Beta-sulfäthylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form des K- und Na-Mischsalz mal 5 hydrats (IX) in einer Menge von 0,2 g (Ausbeute: 14 %) erhalten wurde.
F. 198 - 205 Grad C
Elementaranalyse:
gefunden: C 39,51 %, H 3,43 %, N 9,51 %
berechnet für C[tief]28H[tief]24N[tief]60[tief]10S[tief]2K[tief]2 mal 5H[tief]20
C 40,18 %, H 4,10 %, N 10,04 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,15
IR-Spektrum (Nujol)
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate zeigen ausgeprägte antibakterielle Aktivität innerhalb eines weiten Bereiches, speziell gegen Pseudomonas aeruginosa.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand der inhibierenden Mindestkonzentrationen (MIC) im Vergleich mit bekannten Verbindungen unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa AJ 2116 als Testorganismus angegeben:
Verbindungs-Nr. MIC (µg/ml)
I 12,5
II 12,5
III 25
IV 50
V 50
VI 50
VII 50
VIII 50
IX 12,5
Carbenicillin 100
Ampicillin > 500
"MIC" bedeutet die inhibierende Mindestkonzentration in mcg/ml der Verbindung, die zum Inhibieren des Wachstums des angegebenen Testorganismus erforderlich ist.
Claims (2)
1. Imidazoldicarbonsäure-Derivate der Formel
in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Methyl- oder Aminogruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und
A den Rest einer organischen Verbindung der Formel
darstellt, worin Z ein Wasserstoffatom, eine Acyloxy-, Carbamoyloxy-Gruppe, eine heteroaromatische Thiogruppe, eine Pyridinium-, Chinolinium- oder Picolinium-Gruppe bedeutet,
sowie Salze dieser Verbindungen.
2. Arzneimittel mit antibiotischer Wirksamkeit, enthaltend einen Wirkstoff, ein pharmazeutisches Trägermaterial und gegebenenfalls übliche Arzneimittelbestandteile, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7146877A JPS545974A (en) | 1977-06-16 | 1977-06-16 | Imidazoledicaroboxylic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2826546A1 true DE2826546A1 (de) | 1979-01-04 |
| DE2826546C2 DE2826546C2 (de) | 1989-06-15 |
Family
ID=13461450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782826546 Granted DE2826546A1 (de) | 1977-06-16 | 1978-06-16 | Imidazoldicarbonsaeure-derivate |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4217450A (de) |
| JP (1) | JPS545974A (de) |
| DE (1) | DE2826546A1 (de) |
| FR (1) | FR2394550A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019067A1 (de) * | 1979-03-27 | 1980-11-26 | Ajinomoto Co., Inc. | 5,10-Dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazin-1,6-dicarbonsäure und Verfahren zur Herstellung von Imidazoldicarbonsäureamiden |
| EP0313724A2 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxymethyl)imidazol-Derivate |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361560A (en) * | 1978-12-05 | 1982-11-30 | Ajinomoto Company Incorporated | Imidazoledicarboxylic acid derivative |
| JPS5616489A (en) * | 1979-07-20 | 1981-02-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazolecarboxylic acid derivative |
| JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
| JPS57144291A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of imidazoledicarboxylic acid derivative |
| JPS57169487A (en) * | 1981-04-10 | 1982-10-19 | Ajinomoto Co Inc | Production of imidazoledicarboxylic acid derivative |
| JPS57209293A (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | Ajinomoto Co Inc | Purification of cephalosporin compound |
| JPS58177994A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Ajinomoto Co Inc | ５−置換−イソオキサゾ−ル−３−カルボン酸誘導体 |
| US8148367B2 (en) * | 2007-01-12 | 2012-04-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Renin inhibitors |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
| DE2448966A1 (de) * | 1973-10-19 | 1975-04-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Penicillinderivate |
| DE2407715A1 (de) * | 1974-02-18 | 1975-09-04 | Bayer Ag | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2539664A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Sumitomo Chemical Co | Cephalosporin-derivate |
| DE2614303A1 (de) * | 1975-04-03 | 1976-10-14 | Sumitomo Chemical Co | Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE669198A (de) * | 1964-09-03 | |||
| GB1509074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
| US4101661A (en) * | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
-
1977
- 1977-06-16 JP JP7146877A patent/JPS545974A/ja active Pending
-
1978
- 1978-06-07 US US05/913,369 patent/US4217450A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-16 DE DE19782826546 patent/DE2826546A1/de active Granted
- 1978-06-16 FR FR7818105A patent/FR2394550A1/fr active Granted
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
| DE2448966A1 (de) * | 1973-10-19 | 1975-04-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Penicillinderivate |
| DE2407715A1 (de) * | 1974-02-18 | 1975-09-04 | Bayer Ag | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2539664A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Sumitomo Chemical Co | Cephalosporin-derivate |
| DE2614303A1 (de) * | 1975-04-03 | 1976-10-14 | Sumitomo Chemical Co | Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Arzneim.-Forsch., 29, 1979, 1929-1932 * |
| J.Antibiotics 36, 1983, 242-249 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019067A1 (de) * | 1979-03-27 | 1980-11-26 | Ajinomoto Co., Inc. | 5,10-Dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazin-1,6-dicarbonsäure und Verfahren zur Herstellung von Imidazoldicarbonsäureamiden |
| EP0026811A1 (de) | 1979-03-27 | 1981-04-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Cephalosporin-Derivate |
| EP0313724A2 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxymethyl)imidazol-Derivate |
| EP0313724A3 (en) * | 1987-10-29 | 1990-12-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis (acyloxymethyl) imidazole derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2394550A1 (fr) | 1979-01-12 |
| FR2394550B1 (de) | 1981-06-26 |
| US4217450A (en) | 1980-08-12 |
| JPS545974A (en) | 1979-01-17 |
| DE2826546C2 (de) | 1989-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2129675C3 (de) | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2018600B2 (de) | 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH638680A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. | |
| DE2826546A1 (de) | Imidazoldicarbonsaeure-derivate | |
| DE3345989C2 (de) | ||
| DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| DE2056983B2 (de) | S-Heterocyclylthiomethyl-Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2738711A1 (de) | Cephalosporinderivate | |
| DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
| DE2809594A1 (de) | Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2949485A1 (de) | Kristallines hemi-saeuresalz eines cephalosporinderivates, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes mittel | |
| EP0553792B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| DE2544243A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate | |
| DE2841706C2 (de) | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ↑3↑-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| AT309684B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen | |
| DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE2021073A1 (de) | alpha-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-methylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2550151A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1670324C3 (de) | 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäurederivate | |
| DE1545794C3 (de) | Cephalosporinderivate | |
| DE2236422C2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1816824A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen | |
| DE1545796C3 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
| DE2120504A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: STREHL, P., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. SCHUEBE |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |