DE2826546A1 - Imidazoldicarbonsaeure-derivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazoldicarbonsäure-Derivate, die als Antibiotika, speziell als antibakteriell wirksame Mittel, zur Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll sind, die durch Pseudomonas aeruginosa beim Menschen oder bei Tieren verursacht werden. Die Erfindung betrifft außerdem Zwischenprodukte für solche Antibiotika.
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazoldicarbonsäure-Derivate, d.h. Verbindungen der Formel
in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Methylgruppe oder Aminogruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und
A den Rest einer organischen Verbindung der folgenden Formeln bedeuten:
Carbamyloxygruppe, heteroaromatische Thiogruppe, inbesondere 5-(l-Methyltetrazolyl)-thiogruppe und 2-(1,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe, Pyridiniumgruppe wie 4-Carbamoylpyridinium- und 4-klein Beta-Sulfoäthylpyridiniumgruppe, Chinoliniumgruppe und Picoliniumgruppe steht,
sowie pharmazeutisch geeignete nichttoxische Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel mit ausgeprägter antibakterieller Aktivität, speziell gegen Pseudomonas aeruginosa, welche diese neuen Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellen selbst Antibiotika dar oder können als Zwischenprodukte für Antibiotika verwendet werden.
Aminosäuren, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen aufbauen, sind Phenylglycin und 4-Hydroxyphenylglycin, die in der L-, D- und DL-Form vorliegen können. In vielen Fällen ist die D-Form besonders gut geeignet im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen sind übliche nichttoxische Salze und zu diesen gehören Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz und dergleichen) und Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calcium- oder Magnesiumsalz und dergleichen), Ammoniumsalze,
Salze mit anorganischen Aminen (z.B. das Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N, N´-Dibenzyläthylendiamin-, Procain-, Dibenzylammonium-, N-Benzyl-klein Beta-phenäthylammonium-Salz und dergleichen) und ähnliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Salze werden mit Hilfe üblicher Methoden, beispielsweise durch Neutralisation der in freier Form vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen mit Alkalien, hergestellt.
Es ist bekannt, dass Penicilline und Cephalosporine der folgenden Formel
worin Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, antibakterielle Aktivität nicht nur gegen gram-positive, sondern auch gegen gram-negative Bakterien zeigen. Diese Verbindungen besitzen jedoch im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, welcher schwere Infektionskrankheiten verursachen kann.
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate haben wirksame antibakterielle Aktivität nicht nur gegen grampositive und gram-negative Bakterien, sondern auch gegenüber Pseudomonas aeruginosa und besitzen demnach ein sehr breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
Ein geeignetes reaktives Derivat ist das Säurehalogenid.
Das Säurechlorid als geeignetes Derivat lässt sich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X die vorstehend gegebene Definition hat, mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid herstellen.
Die Erfindung wird ausführlicher in den nachstehenden Beispielen erläutert. In diesen Beispielen wurde als Entwicklungslösungsmittel für die Dünnschicht-Chromatographie ein Gemisch aus n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis 6: 3: 2 verwendet.
Beispiel 1
80 ml Thionylchlorid wurde zu einem Gemisch aus Imidazol-4,5-dicarbonsäure (23,4 g, 150 mM), 150 ml trockenem Benzol und 3 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben und das so erhaltende Gemisch wurde 5,5 Stunden unter Rückfluss bei 85 Grad C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in 100 ml trockenem Benzol suspendiert und das Gemisch wurde dann erneut unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltende feste Substanz, das Säurechlorid (der Gruppe
wurde in 300 ml trockenem Dichlormethan suspendiert.
30,0 g (75mM) wasserfreies D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde in 300 ml Dichlormethan suspendiert und zu dem Gemisch wurden 100 ml Triäthylamin gegeben, wonach eine homogene Lösung gebildet wurde. Die so erhaltende Lösung von D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin in Dichlormethan wurde tropfenweise während 30 Min. nach und nach zu der vorstehend hergestellten Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan unter Rühren in einem Eisband gegeben. Nach der Zugabe der Lösung von D-(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde das Gemisch 2 Stunden in dem Eisband gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz gebildet wurde. Die so erhaltene feste Substanzen wurden in 400 ml Wasser gelöst und zu dem Gemisch wurden 400 ml Äthylacetat gegeben, wobei sich zwei Phasen bildeten. Die Äthylacetat-Schicht wurde abgetrennt und entfernt. Zu der abgeschiedenen wässrigen Schicht wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde 6 %ige HCl gegeben, wodurch die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Das ausgefällte Material
wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine zweiphasige Lösung gebildet. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 40 Grad C eingedampft, wobei ein festes Material erhalten wurde. Das so erhaltene feste Material wurde in 200 ml Äthylacetat suspendiert und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 60 Grad C gerührt. Das unlösliche feste Material wurde durch Filtration gewonnen und wurde in einem Gemisch (80 ml) aus Methanol und Äthylacetat im Gewichtsverhältnis 1: 1 unter Erhitzen gelöst.
Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Äther zu der vorstehend erhaltenen Lösung durchgeführt. Die kristallisierte feste Substanz wurde durch Filtration gewonnen. Die weitre Kristallisation erfolgte durch Zugabe von Äther zu der konzentrierten Mutterlauge. Die vorstehend erhaltenen festen Substanzen wurden kombiniert und auf diese Weise wurde D-klein Alpha.(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin (4,3 g, Ausbeute 11,8 %) erhalten.
F. 195-204 Grad C (Zers.)
Elementaranylyse:
gefunden: C 50,77 %, H 4,51 %, N 14,00 %, S 6,35 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]5O[tief]7S
C 51,73 %, H 4,35 %, N 14,37 %, S 6,58 %
Dünnschicht-Chromatographie (DSC) an Silicagel: R[tief]f = 0,45
IR-Spektrum (Nujol):
Die so erhaltene Verbindung wurde nach folgenden Methoden in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
D-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxido)-benzylpenicillin (0,5 g, 1,0 mM) wurde in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat gelöst und zu der so erhaltenden Lösung wurden 1,23 ml einer Lösung von 2-Äthylhexan-carbonsäure-natriumsalz in n-Butanol (2 M/l) zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 150 ml Äthylacetat zu der Lösung wurde eine kristallisierte Substanz gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei das Dinatriumsalz von D-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin .1H[tief]20 (I) in einer Menge von 0,35 g erhalten wurde.
Elementaranalyse:
gefunden: C 46,67 %, H 4,19 %, N 12,32 %
berechnet für C[tief]21H[tief]19N[tief]50[tief]7SNa[tief]2mal0
C 45,90 %, H 3,86 %, N 12,74 %
Beispiel 2
20 mM Imidazol-4,5-dicarbonsäure wurden in 40 ml trockenem Benzol, das 6 Tropfen Dimethylformamid enthielt, suspendiert.
Zu diesem Gemisch wurden 8 ml Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und das gebildete Säurechlorid wurde in 40 ml trockenem Dichlormethan suspendiert.
4,05 g (10 mM) wasserfreie 7-klein Beta-[D(-)-klein Alpha-Aminophenylacetamid] - cephalosporansäure wurde in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Zu diesem Gemisch wurden 14 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine homogene Lösung gebildet wurde.
Die Lösung von 7-klein Beta-[D(-)-klein Alpha-Aminophenylacetamino]-cephalosporansäure in Dichlormethan wurde nach und nach tropfenweise zu der vorstehend hergestellten Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan in einem Eisbad unter Rühren während 15 Minuten zugefügt. Nach der Zugabe der 7-klein Beta[D( - ) -klein Alpha-Aminophenylacetamido] - cephalosporansäure wurde das Gemisch weitere 2 Stunden in dem Eisbad gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltene feste Substanz wurde in 70 ml Wasser gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 70 ml Äthylacetat zugefügt und dadurch wurden zwei Schichten von Lösungen gebildet. Die Schicht der wässrigen Lösung wurde abgetrennt und zu dieser Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren zu dem Gemisch gegeben, wodurch die wäßrige Phase der Lösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine aus zwei Schichten bestehende Lösung gebildet. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat erneut extrahiert. Die erhaltenen Lösungen in Äthylacetat wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 30 Grad C konzentriert und die so erhaltene feste Substanz wurde durch Zugabe von 100 ml Äther digeriert und durch Filtration
abgetrennt. Das erhaltene pulverförmige Material wurde getrocknet. Dabei wurde 7 klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxy-amido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure mal 1 hydrat gebildet (1,87 g, Ausbeute: 34,4 %).
F. 209 - 218 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 49,66 %, H 3,98 %, N 12,77 %, S 5,66 %
berechnet für C[tief]23H[tief]21N[tief]50[tief]9Smal1H[tief]20
C 49,19 %, H 4,14 %, N, 12,47 %, S 5,71 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,70
IR-Spektrum (Nujol)
Die so erhaltende Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
Das NMR-Spektrum des so erhaltenen Dinatriumsalzes zeigte folgende Linien:
(D[tief]20, klein Delta)
ppm 2,13 (s, 3H) (-OCOCH[tief]3)
Beispiel 3
587 mg (1 mM) des in Beispiel 2 hergestellten Dinatriumsalzes der 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacet-amidol]-cephalosporansäure wurde in 5,6 ml Wasser gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Isonicotinsäureamid (244 mg, 2 mM) und 8,5 g Kaliumjodid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 Grad C unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einer Säule mit 450 ml Amberlite XAD-2 der Rohm & Haas Co behandelt. Zuerst wurde Isonicotinsäureamid mit Wasser eluiert. Dann wurde die Cephalosporin-Fraktion aufgefangen, die mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (1:1) eluiert wurde. Aus der so erhaltenen Lösung in Wasser und Methanol wurde das Methanol verdampft und die so erhaltende wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form des Gemisches des K- und Na-Salzes als Trihydrat (II) in einer Menge von 90 mg (Ausbeute: 13 %) erhalten.
F. 185 - 189 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 47,27 %, H 3,83 %, N 13,79 %
S 4,75 %,K 3,58 %, Na 0,58 %
berechnet für C[tief]27H[tief]22N[tief]70[tief]8SmalK[tief]0.78Na[tief]0,22:3H[tief]20
C 46,71 %, H 4,07 %, N 14,13 %
S 4,62 %, K 4,39 %, Na 0,73 %
DCS (Silicagel) R[tief]f = 0,71
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 4
1 g (6mM) 2-Hydroxyimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in 15 ml trockenem Benzol suspendiert und zu dem Gemisch wurden 3 Tropfen DMF und danach 2,5 ml Thionylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 4,5 Stunden bei 80 Grad C gerückflußt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei festes Material gebildet wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem Benzol suspendiert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck erneut eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Das dabei erhaltende Säurechlorid
wurde in trockenem Dichlormethan (15 ml)
suspendiert.
Andererseits wurden 1,05 g (3 mM) wasserfreies D-(-)-klein Alpha-Aminoberzylpenicillin in 10 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und zu deisem Gemisch wurden 4,2 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine homogene Lösung gebildet wurde. Die Dichlormethan-Lösung von D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin wurde tropfenweise während 15 Minuten unter Rühren und Kühlung zu der vorstehend erhaltenen Suspension des Säurechlorids in Dichlormethan gegeben. Das auf diese Weise erhaltende Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Kühlen gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das erhaltende Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die erhaltende feste Substanz wurde in 50 ml Wasser gelöst und dazu wurden 70 ml Äthylacetat gegeben, wobei zwei Schichten einer Lösung gebildet wurden. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und entfernt. Zu der wässrigen Lösung wurden 70 ml Äthylacetat gegeben und 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren zugefügt, um den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 2 einzustellen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und es wurde eine
aus zwei Schichten bestehende Lösung erhalten. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und erneut mit 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde bei weniger als 30 Grad C eingedampft, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Die feste Substanz wurde mit 30 ml Äther digeriert und durch Filtration abgetrennt. Nach der Trocknung ergab die feste Substanz die gewünschte Verbindung, D-klein Alpha-(2-Hydroxy-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzyl-penicillin (0,37 g, Ausbeute 24,8 %).
F. 230 - 240 Grad C (Zers.)
Elementaranylse:
gefunden: C 49,26 %, H 4,10 %, N 13,93 %
S 5,86 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]50[tief]8S
C 50,09 %, H 4,21 %, N 13,91 %
S 6,37 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,58
IR-Spektrum (Nujol)
NMR-Spektrum des 2Na-Salzes dieser Verbindung
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (III) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 5
1,88 g (10 mM) 2-Mercaptoimidazol-4,5-dicarbonsäure wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in ihr Säurechlorid übergeführt
und dieses Derivat wurde dann mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei nach der gleichen Verfahrensweise D-klein Alpha-(2-Mercapto-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin mal 1 hydrat (1,36 g, Ausbeute: 50,7 %) erhalten wurde.
F. 178 - 184 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 47,26 %, H 4,14 %, N 12,63 %
berechnet für C[tief]21H[tief]21N[tief]5S[tief]2O[tief]7malH[tief]20
C 46,91 %, H 4,32 %, N 13,03 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,44
IR-Spektrum (Nujol):
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (IV) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 6
1,7 g (10 mM) 2-Methylimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in ihr Säurechlorid übergeführt
Diese Verbindung wurde dann in der dort beschriebenen Weise mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei 0,6 g D-klein Alpha-(2-Methyl-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillinmal1 hydrat (Ausbeute: 23,1 %) erhalten wurden.
F. 194 - 200 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 50,88 %, H 4,65 %, N 14,02 %
berechnete für C[tief]22H[tief]23N[tief]5S0[tief]7malH[tief]20
C 50,85 %, H 4,86 %, N 13,48 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,61
IR-Spektrum (Nujol):
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (V) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 7
11,4 g (0,04 M) 2-Hydroxyimidazol-4,5-dicarbonsäure-dibutyl-ester wurden in 80 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 4 Stunden gerückflußt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Phosphoroxychlorid entfernt wurde. Das vorliegende Phosphoroxychlorid wurde durch Zugabe von 200 ml Eiswasser zu dem konzentrierten Reaktionsgemisch hydrolysiert. Das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung in Äthylacetat wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein braungefärbter Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 200 ml einer 0,5 n NaOH-Lösung gelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, um den Ester zu hydrolysieren. Das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 200 ml Äthylacetat wurden zugefügt, wodurch nicht umgesetztes Material abgetrennt und entfernt wurde.
Die wie vorstehend erhaltende wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,6 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 30 ml eines Rückstands erhalten wurden. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 2,4 g (Ausbeute: 28,3 %) des Natriumsalzes der 2-Chlorimidazol-4,5-dicarbonsäure erhalten wurden.
F. > 280 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 27,93 %, H 1,05 %, M 13,23 %
berechnet für C[tief]5H[tief] 2N[tief]20[tief]4CL Na
C 28,2 %, H, 0,94 %, N 13,2 %
0,76 g (4 mM) des so erhaltenen Natriumsalzes von 2-Chlorimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 in das Säurechlorid übergeführt
und dieses Derivat wurde mit 0,7 g (2mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha-Aminobenzylpenicillin in der vorstehend beschriebenen Weise umgesetzt, wobei 0,59 g (Ausbeute: 57,0 %) D-klein Alpha-(2-Chlor-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin erhalten wurde.
F. 183 - 190 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden C 48,98 %, H, 4,37 %, N 13,36 %
S 5,81 %, Cl 6,46 %
berechnet für C[tief]21H[tief]20N[tief]5SCl0[tief]7
C 48,32 %, H 3,87 %, N 13,42 %
S 6,14 %, Cl 6,79 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,76
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 8
1,2 g (7 mM) 2-Aminoimidazol-4,5-dicarbonsäure wurde in 20 ml trockenem Benzol suspendiert und gasförmige HC1 wurde 10 Min. lang durch die Lösung geleitet. Zu dieser Lösung wurden 3 Tropfen DMF und 5 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 80 Grad C gerückflußt. Das Säurechlorid
das in gleicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten wurde, wurde mit 1,75 g (5 mM) wasserfreiem D(-)-klein Alpha- Aminobenzylpenicillin umgesetzt, wobei 0,3 g D-klein Alpha-(2-Amino-4-carboxyimidazol-5-carboxyamido)-benzylpenicillin erhalten wurde (Ausbeute: 12,2 %).
F. 195 - 208 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 50,68 %, H 4,96 %, N 17,00 %
berechnet für C[tief]21H[tief]22N[tief]6SO[tief7
C 50,19 %, H 4,42 %, N 16,73 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,69
IR-Spektrum (Nujol)
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung (VII) wurde mit Hilfe der gleichen Methode wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 9
770 mg (1,3 mM) 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetoamido]-cephalosporansäure mal 2Na-Salz, das in Beispiel 2 erhalten wurde, und 150 mg (1,3 mM) 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol wurden in 10 ml einer Phosphat-Pufferlösung vom pH 6,4 gelöst. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung mit Hilfe einer 2 n NaOH-Lösung auf pH 6,4 eingestellt. Diese Lösung wurde unter Rühren während 24 Stunden bei 60 Grad C umgesetzt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion wurde das Gemisch mit 2 n NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser zugefügt und die Lösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der so erhaltenen wässrigen Schicht wurden 50 ml Äthylacetat zugefügt und 6 %ige Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, um den pH der wässrigen Schicht auf 2 einzustellen. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, wobei eine Lösung aus zwei Schichten erhalten wurde. Die wässrige Lösung wurde erneut mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetat-Lösungen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetat-Lösung wurde bei weniger als 30 Grad C
konzentriert und der Rückstand wurde mit 50 ml Äther digeriert. Das digerierte Material wurde durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung, 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-[(l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl-3-cephem-4-carbonsäure mal 1 hydrat in einer Menge von 160 mg (Ausbeute: 2 %) erhalten wurde.
Das Dinatriumsalz der so erhaltenen Verbindung (VIII) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. 180 - 190 Grad C (Zers.)
Elementaranalyse:
gefunden: C 43,01 %, H 3,56 %, Na 6,33 %
berechnet für C[tief]23H[tief]19N[tief]9O[tief]7S[tief]2Na[tief]2
C 41,81 %, H 3,06 %, Na 6,96 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,23
IR-Spektrum (Nujol):
Beispiel 10
1,17 g (2 mM) der wie in Beispiel 2 hergestellten Verbindung 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure mal 2Na-Salz wurde in 12 ml Wasser gelöst und 0,75 g (4 mM) 4-Pyridin-äthansulfonsäure wurde zugesetzt. Die Lösung wurde mit 2 n NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 8,3 g Kaliumjodid zugefügt und die Lösung wurde dann unter Rühren 2 Stunden lang bei 70 Grad C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Säule mit 700 ml Amberlite XAD-2 der Rohm & Haas Co. behandelt. Durch Elution mit Wasser wurden die Fraktionen gewonnen, welche die gewünschte Verbindung enthielten. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Verbindungen, 7klein Beta-[D(-)-klein Alpha-(4-Carboxyimidazol-5-carboxyamido)-phenylacetamido]-3-(4-klein Beta-sulfäthylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form des K- und Na-Mischsalz mal 5 hydrats (IX) in einer Menge von 0,2 g (Ausbeute: 14 %) erhalten wurde.
F. 198 - 205 Grad C
Elementaranalyse:
gefunden: C 39,51 %, H 3,43 %, N 9,51 %
berechnet für C[tief]28H[tief]24N[tief]60[tief]10S[tief]2K[tief]2 mal 5H[tief]20
C 40,18 %, H 4,10 %, N 10,04 %
DSC (Silicagel) R[tief]f = 0,15
IR-Spektrum (Nujol)
Die erfindungsgemäßen Imidazoldicarbonsäure-Derivate zeigen ausgeprägte antibakterielle Aktivität innerhalb eines weiten Bereiches, speziell gegen Pseudomonas aeruginosa.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand der inhibierenden Mindestkonzentrationen (MIC) im Vergleich mit bekannten Verbindungen unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa AJ 2116 als Testorganismus angegeben:
Verbindungs-Nr. MIC (µg/ml)
I 12,5
II 12,5
III 25
IV 50
V 50
VI 50
VII 50
VIII 50
IX 12,5
Carbenicillin 100
Ampicillin > 500
"MIC" bedeutet die inhibierende Mindestkonzentration in mcg/ml der Verbindung, die zum Inhibieren des Wachstums des angegebenen Testorganismus erforderlich ist.
Claims (2)
1. Imidazoldicarbonsäure-Derivate der Formel
in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Methyl- oder Aminogruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und
A den Rest einer organischen Verbindung der Formel
darstellt, worin Z ein Wasserstoffatom, eine Acyloxy-, Carbamoyloxy-Gruppe, eine heteroaromatische Thiogruppe, eine Pyridinium-, Chinolinium- oder Picolinium-Gruppe bedeutet,
sowie Salze dieser Verbindungen.
2. Arzneimittel mit antibiotischer Wirksamkeit, enthaltend einen Wirkstoff, ein pharmazeutisches Trägermaterial und gegebenenfalls übliche Arzneimittelbestandteile, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz enthält.
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Also Published As
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