DE2225694A1

DE2225694A1 - Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2225694A1
Application number: DE19722225694
Authority: DE
Inventors: Keiichi Kawamshi Hyogo Kobayashi Kunio Nishijima Kouji Osaka Mortimoto Shiro Kobe Sugimoto, (Japan) P
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-05-31
Filing date: 1972-05-26
Publication date: 1972-12-14
Also published as: FR2140133A1; US3872115A; FR2140133B1; AU4250472A; DE2225694C3; JPS5116436B1; AU463098B2; HU164340B; ES403305A1; AT316746B; GB1348737A; NL7207368A; BE784181A; AT318810B; DE2225694B2

Description

PATENVANWAi-TS BÜRO ThOMSEN - TlEDTKE

TEL (0811) (S3 0211 TELEX: 5-24 303 toprt

E30212

PATENTANWÄLTE München: Frankfurt/M.!

Dipl.-Chem. Dr. D. Thomeen Dipl.-Ing. W. Welnkauff Dipl.-Ing. H. Tiedtke (Fuctwhohl 71)

Dipl.-Chem. Q. BühlinQ
Dipl.-Ing. R. Kinne
Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers

8000 München 2

Kaiser-Ludwig-Platze 26. Mai 1972

Takeda Chemical Industries, Ltd.
Osaka (Japan)

Cephalosporinverbinduneen und Verfahren
zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinver.bindungen und deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Cephalosporinverbindungen der Formel:

-v-Q"

Fy-

COOH

20986 1/1191

1 '2 3

in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe bzw. Hydroxyrnethylgruppe bedeuten; und R" und Vr unter Bildung einer -NH-CH=N~Gruppe verbunden sein können, Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Die Erfindung beinhaltet neue Cephalosporinverbindungen der Formel:

2 R¹NH

1 2 "?

in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R·^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylamino-

2 3 gruppe bzw. Hydroxymethylgruppe bedeuten; oder R und R"^ unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe verbunden sein können. Diese Cephalosporine besitzen ein breites antimikrobes Spektrum, Sie sind in niedriger Konzentration insbesondere wirksam gegen Colitiskeinie (Escherichia coli). Zu Beispielen hiervon zählen 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-ⁱl-ylthio)-methylceph-3-em-Jj-carbonsäure, 7-(Phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-i|- ylthio)-methylceph-3-em-iJ-carbonsäure, 7-(Phenoxyacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-niethylceph-3-em-¹l-carbonsilure und 7~(2-Thienyl-acetamido)-3-(2-oxo-6-methylpyrimidin-ⁱf-ylthio)-methylceph-3-em-lJ-carbonsäure.

208861/1191

Bisher sind viele eephalosporin-C-modifizierte Verbindungen bekannt geworden durch Umwandeln der 5-Amino-5*· carboxyvalerylgruppe in J-Stellung des Cephalosporin C in verschiedene Acylgruppen und/oder durch Umwandlung der Acetoxygruppe in 3-Stellung in'Wasserstoff, Alkoxygruppe, substituierte Thiogruppe, quartäre Amoniumgruppe usw. Jedoch sind diese bekannten Cephalosporinverbindungen noch nicht befriedigend in ihren antimikroben Aktivitäten gegen eine große Vielzahl von Mikroorganismen. Daher ist nach einer Verbindung gesucht worden, Vielehe ein breites antimikrobes Spektrum besitzt und welche selbst bei niedriger Konzentration wirksam ist.

Nunmehr wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporinverbindungen der obigen Formel (I) breitere antimikrobe Spektren besitzen im Vergleich zu denjenigen bekannter Cephalosporinderivate. Beispielsweise sind die obigen Cephalosporinverbindungen (I) voll -wirksam gegen Colitiskeime (E. coli) bei einer bemerkenswert geringen Konzentration, gegen welche im Handel erhältliche Cephalosporine nicht so wirksam sind. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) auch sehr wirksam sind gegen verschiedene pathogene Bakterien bei einer niedrigeren Konzentration im Vergleich zu bekannten Cephalosporinen.

Die Acylgruppe der Bedeutung R in den erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) kann irgendeine sein, welche als N-Acylgruppe bekannter Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen brauchbar ist. Hierzu können gehören Acylgruppen aliphatiiicher Carbonsäuren wie Hexanoyl, Heptanoyl, Ootanoyl,

2 0 9 8 51/119 1 BAD ORIGINAL

-H-

Cyclopentanoyl und dergleichen. Hierzu zählen ferner monosubstituierte Acetylgruppen wie Phenylacetal, 1-Cyclohexenylacetyl, Thienylacetyl, Tetrazorylacetyl, Cyanoacetyl, Phenoxyacetyl, Phenoxybutyloyl, Nitrophenylacetyl, Phenylpropionyl, Butylthioacetyl, Phenylthioacetyl, Chlorphenylthioacetyl, Eenzylthioacetyl, Phenetylthioacetyl, Allylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, Benzylthiopropionyl usw. Hierzu können aber auch gehören disubstituierte Acetylgruppen wie (X -Carboxyphenylacetyl, $. -Brompropionyl, flC-Hydroxyphenylacetyl, {£ -Sulfophenylacetyl, ^-Phenoxypropionyl, ^f -Phenoxybutylolyl usw. Ferner können auch aromatische Acylgruppen wie Denzoyl, 2.6-Dimethoxybenzoyl, usw. , oder heterocyclische Acylgruppen wie 5-Methyl-3-phenyl-ⁱ4--isoxazolylcarbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-^-isoxazolylcarbony1, 3- (2_. 6-Dichlorphenyl) -5-methyli|-isoxazolylcarbonyl usw. ebenfalls verwendet werden. V/eitere Beispiele sind aininogruppenhaltige Acylgruppen wie Phenylglycyl, Cyclohexenylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, Phenylmethylglycyl, Carbamoylphenylacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl usw. Außerdem können die Acylgruppen, welche die oben angegebenen Aminogruppen enthalten, .diejenigen sein, in denen die Aminogruppen durch Carbobenzoxy, Phthalyl, Phenylthiocarbonyl, Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw. geschützt sind.

Unter diesen Acylgruppen ist die Acylgruppe der Forme1:

209851/1 1 ? ■

in welcher R Phenyl-, Phenoxy-, Cyclohexenyl-, Thienyl-, Phenylthio-, oder 3~Amino-3-carboxypropyl-, Cyano-, Tetrazolyl-, Cyclohexylgruppe ist; und R Wasserstoff- oder Halogenatom, oder Amino-, Carboxyl-, SuIfo-, Carbamoyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, am meisten bevorzugt.

In der obigen Formel (I) kann R das gleiche wie R^-^ sein oder es kann davon verschieden sein, wobei jedes dieser Symbole unter Wasserstoffatom, niederen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergl,, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe oder Hydroxy-

methylgruppe ausgewählt sein kann. Es können aber auch R und R unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe miteinander verbunden sein.

Solche Cephalosporinverbindungen (I) können in Form eines Salzes vorliegen, beispielsweise mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Triethylamin oder dergl.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(II)

in welcher R die_:obige Bedeutung hat, oder ein Salz dieser

209851/1191

Verbindung, mit einer Verbindung der Formel:

R²H³

M
HS \ NH (III)

2 3
in welcher R und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz dieser Verbindung, zur Umsetzung bringt.

Die durch die Formeln (II) und (III) wiedergegebenen Verbindungen können in Form von Salzen mit Metallen wie Natrium, Kalium,. Calcium, Aluminium, Magnesium oder dergl. vorliegen. Sie können aber auch in Form von Salzen mit Aminen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Triamylamin, Pyridin oder dergl, vorhanden sein. Ferner können sie in Form von Estern vorliegen, insbesondere vorzugsweise leicht hydrolysierbaren Estern wie Methyl-; Äthyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Phenyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Methylsulfonyläthylestemoder dergl.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (III) wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt . Beispielsweise kann man Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und dergl, verwenden. Man kann aber auch Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergl. ebenfalls anwenden. Ferner kann man Dimethylformamid, Dimethyl-

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sulfoxyd, Dioxan, Chloroform, Diohlormethan, Dichloräthan, oder andere organische Lösungsmittel im allgemeinen verwenden,· welche die Reaktion nicht stören. Von diesen sind die Lösungsmittel mit starker Polarität besonders bevorzugt. Wasser allein oder in Kombination mit den hydrophilen Lösungsmitteln, darunter den oben erwähnten organischen Lösungsmitteln, können erfindungsgemäß ebenfalls angewandt werden. Es ist vorteilhaft, den pH-Vi'ert der Reaktionslösung im Bereich von 2 bis 10, vorzugsweise von ¹I bis 8, zu halten. Zu diesem Zweck kann man geeignete Puffermittel viie Natriumacetat der Reaktionslösung hinzusetzen, um den pH-Wert auf einen gewünschten Viert einzustellen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Gewöhnlich wird jedoch die Reaktion bei einer erhöhten Temperatur zwischen 30 und 70⁰C durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter solchen Bedingungen einige Stunden bis zu 10 Stunden oder mehr durchzuführen, bis das erstrebte 3-substituierte Cephemderivat (I) mit maximaler Ausbeute erhalten wird.

Die Cephalosporinverbindungen (I) können aber auch abgeleitet werden, indem man die Verbindungen der Formel:

CH₂S {",NH (IV)

COOH

2 3

in welcher R und R"^ die obigen Bedeutungen besitzen, acyliert.

Bei diesen Acylierungsreaktionen kann die Carboxylgruppe der Ausgantß-Cephalosporinverbindungen (IV) geschützt werden, bei-

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spielsweise in der Form eines Esters wie Benzyl-, ß-Methylsulfenyläthyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilylester oder dergl. Die Acylierungsreaktion kann bewirkt werden, indem man einzuverleibende Carbonsäuren, einschließlich Carbonsäurerestgruppen oder deren reaktionsfähige Derivate, mit 7-amino-3-substituierten Cephemderivaten (IV) zur Reaktion bringt. Zu den reaktionsfähigen Derivaten der einzuverleibenden Carbonsäuren, können Säurehalogenide wie Säurechlorid, Säurebromid oder dergl. zählen. Hierzu zählen ferner Säureanhydride mit Alkylcarbonaten, Alkylphosphaten, anderen Carbonsäuren oder dergl. Hierzu zählen auch Säureazide oder aktive Ester der Carbonsäuren mit Pentachlorphenyl, p-Nitrophenyl, N-Hydroxybernsteinsäureimid oder dergl. Auch kann man reaktionsfähige Derivate, welche zwischen Carbonsäuren und Kondensationsmitteln wie Carbodiimid, N.N-Carbonyldiimidazol, Acetylenäther oder dergl, gebildet werden, ebenfalls verwenden.

Die Acylierungsreaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wozu im allgemeinen Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther, Äthylacetatester oder dergl, zählen. Wasser oder wasserhaltige Lösungsmittel sind ebenfalls brauchbar, je nach der Art der Ausgangsmaterialien, Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch doch kann die Reaktion im allgemeinen unter Abkühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. In dem Falle, wo bei der Reaktion nebenher Säuren gebildet werden, kann man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Basen wie Alkalibicarbonat,

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Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, oder organischen Aminen, beispielsweise. Triäthylamin, Pyridin, usw, durchführen. Wenn ein Ester des 7-amino-3-substituierten Cephemderivats als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann man nach der Reaktion gemäß' einer Methode, welche herkömmlicherweise zur Hydrolyse von Estern angewandt wird, die Hydrolyse durchführen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Basen usw. Die Reaktionsprodukte können gemäß herkömmlichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie oder dergl.. Sie können ferner, falls gewünscht, mittels Umkristallisation oder dergl. gereinigt v/erden.

Bei jeder Methode wird die erhaltene Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei niedriger Temperaturkonzentriert. Dann entfernt man einen Teil der bei der Reaktion verwendeten organischen Lösungsmittel durch Destillation. Nachdem man die zurückbleibende Flüssigkeit so eingestellt hat, daß sie sauer ist, bewirkt man eine Extraktion unter Verwendung organischer Lösungsmittel wie Äthylacetat, Butanol, Chloroform oder dergl. Die organischen Lösungsmittel werden wiederum durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert, bis die rohen Pulver der erstrebten Cephalosporinverbindungen erhalten werden.

Die so erhaltenen Rohprodukte können nach geeigneten Methoden in Salze des Natriums, Kaliums, organischer Amine oder dergl. überführt werden. Solche Salze sind wasserlöslich,

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so daß sie als antimikrobe Mittel auf mannigfachen Gebieten hoch ausgewertet werden können.

Die gemäß den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen neuen 3-substituierten Cephemderivate sind in sofern charakteristisch, als sie eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe der Struktur:

-CH₂-S

besitzen, aufgrund welcher gefunden wurde, daß sie eine stärkere antimikrobe Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien eines weiten Bereiches besitzen, im Vergleich zu den bisherigen Cephalosporinverbindungen.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) werden im allgemeinen sowohl oral als auch in injizierbarer Form usw. in ähnlicher Weise wie die bekannten Cephalosporinzubereitungen verabreicht, doch ihre Dosierung, Dosierungsform usw. variieren mit ihren Substituentengruppen in 3-Stellung und den Acylgruppen in 7-Stellunß. Beispielsweise beträgt die wirksame Dosis von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrymidin-ⁱl-ylthio)-methylceph-3-em-¹l-carboxylat, etwa 0,25 E bis 1 g je 4 bis 6 Stunden für einen erwachsenen Menschen,

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Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Veranschaulichtung der Erfindung, wobei nicht beabsichtigt ist, mit diesen Beispielen über den Rahmen der Erfindung etwas auszusagen. Die Bedeutungen für "g", "mg", "ml", "mcg", "Fp." und "zers." sind: "Gramm", "Milligramm", "Milliliter" (ecm), "Mikrogramm", "Schmelzpunkt" und "Zersetzung". Die Temperaturen sind sämtlich nicht korrigiert und die Prozentangaben beziehen sich alle auf das Gewicht, '

Beispiel 1

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidinⁱJ-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat:

(a) 5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 1,6 g ^-Thiopyrimidin-2-on, werden in 100 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. "Die Lösung erhitzt man 3 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung stellt man durch Hinzusetzen von 1-n Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 1,0 und 2,0 ein und danach wird das Reaktionsprodukt hiervon abgetrennt. Das Produkt suspendiert man in einer geringen Menge Wasser, wonach man den pH-Wert der Suspension mittels Natriumhydroxyd auf 7,0 einstellt und gefriertrocknet, wobei man 3,5 g Pulver von Natrium-7-(2-thieny lacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-^li-ylthio)-methylceph-3-em-^-carboxylat (Ausbeute 55 %) erhält.

Pp.; 180° - 183°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr Scheibe);

1760 cm"¹ (ß-Lactam), I665 cm"¹ (-CONH-), 209851/1191

1610 cm"¹ (-COO")
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95 Phosphatpufferlösung):

-Jl 23O mu (£, 15400); 275 niu (£, 12600);

max 297 mu ( £, 13000)

Elementaranalyse:

berechnet auf: C_l8H^N^S^O_ςΝa'H₃O

C, 42,86; H, 3,37}, N, 11,11; S, 19,05 gefunden:C, 42,95; H, 3,28; N, 10,58; S, 19,03

Antimikrobe Spektren: (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode) Organismen

Testver binduni?;	Cepha loridin	Cepha lothin
0,01	0,02	40,02
0,2	20	0,5
<0,01	0,05	0,02
0,05	0,05 ■	0,1
1	10	20
1	10	2
0,5	5	2
2	10	10

Staphylococcus aureus 2O9P 0,01

¹¹ " Nr. ( Bacillus subtilis PCI 219 <0,01 Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ Klebsieila pneumoniae KbI Proteus vulgaris Eb- 51 Proteus mirabilis EB 59

(b) 1,7 g 7-Amino-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-tnethylceph-3-em-4-carbonsäure, löst man unter Abkühlen auf Eis in 5 ecm 1-n Natriumhydroxyd auf. Dieser Lösung setzt man 1,68 g Natriumbicarbonat und 10 ecm Äthyläther hinzu, Dann werden 5 ecm Äthylätherlösung,welche 0,96 g 2-Thienyl-acetylchlorid enthalten, weiterhin tropfenweise in 10 Minuten hinzugegeben. Die Lösung rührt man 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und man rührt weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur, Die

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wässrige Schicht wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und man setzt 1-n Salzsäure unter Kühlung auf Eis hinzu, um es auf einen pH-Wert von 1,0 bis 2,0 einzustellen. Die Niederschläge werden gesammelt und der gleichen Behandlung unterworfen, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben.ist. Man erhält 2,3 g Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-methylceph-3-em-^-carboxylat (Ausbeute 91 %) *

(c) Nach einer ähnlichen Weise wie Beispiel 1 (a), erhält man 3,2 g ß-Methylsulfonyl-äthyI-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-ⁱl-ylthio)-methylceph-3-öni-4-carboxylat aus 5 g ß-Methylsulfonyläthy1-7-(2-thienylacetamido)cephalosporanat, Dieses Produkt löst man in 50 ecm 50 #iger wässriger Tetrahydrofuranlösung auf und man setzt 1-n Natriumhydroxyd allmählich hinzu, bis der pH-Wert 8,0 beträgt. Den pH-Wert stellt man dann mittels 1-n Salzsäure auf 3,0 ein und Tetrahydrofuran entfernt man durch Abdestillieren unter vermindertem Druck, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und wiederum setzt man 1-n Natriumhydroxyd hinzu. Die wässrige Lösung, welche auf pH 7,0 eingestellt ist, wird gefriergetrocknet und man erhält 2, h g Natrium-7- (2-thieny lacetamido) -3- (2-oxopyrimidin-¹l-ylthio) methylceph-3-em-¹l-carboxylat. Die analytischen Werte für diese Verbindung sind identisch mit denjenigen der Verbindung, welche in Beispiel 1 (a) erhalten wird,

Beispiel 2

Dinatrium-7-(d-5-aminoadipoylamido)-3-(2-oxo-

pyrimidin-M-ylthio)-'^;nethylceph-3-em-¹l-carboxylat: 209851/1191 ^l

2,27 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(d-5-aminoadipoylamido)-cephalosporanat und 0,65 g ¹l-Thiopyrimidin-2-on, werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung erhitzt man 6 Stunden bei 60°C, Die Reaktionsflüssigkeit stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 2 1 Aceton hinzu. Die Niederschläge suspendiert man in einer geringen Menge Wasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7*0 und unterwirft der Gefriertrocknung. Man erhält 2 g Dinatrium-7-(d-5-aminoadipoylamido)-«3-(2-oxopyrimidin-¹lylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat,

Fp.: 230° 237°C (Zerg.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1760cm ^¹ (ß-Lactam), I665 cm"¹ (-CONH-),

I6O5 cm"¹ (-C00")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₁₀H_1nNt-O-S₀Na:

Io Iy 0 I c

C, *10,98j H, 3,6Oj N, 13,28; S, 12,IH gefunden:

C, 39,11; H, ή,01; N, 13,13} s/l2,H0

Beispiel 3

Dinatrium-7-(0( -carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-methylceph-3-em-^Il-carboxylat:

1,43 g Dinatrium-3-acetoxymethyl-7-( öt-carboxy-209851 /1191

phenylacetamido)-cephalosporanat und 0,384 g 4-Thiopyrimidin-2-on, werden in 10 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst, Diese Lösung erhitzt man'8 Stunden bei 50⁰C. Die Reaktionsflüssigkeit stellt man dann durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die Niederschläge werden abfiltriert und die erhaltenen Pulver unterwirft man der gleichen Behandlung wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 0,4 g Dinatrium-7~( d -carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-ⁱl-ylthio)-methylceph-3-eirj-4-carboxylat in Form von Pulver,

Fp.: 16O°-165°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1755 cm"¹ (ß-Lactam), 1660 cm"¹ (-CONH-),

1605 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf C^IO-J^S^^Na^

(V46,07$ H, 3,13; N, 10,23; S, 11,71

gefunden: C, 45,6l; H, 3,78; N, 9,84; S, 11,05

Antimicrobes Spektrum (mcg?ml):

Staphylococcus aureus 0,1

Bacillus subtilis 0,05

Proteus morganii 2,0

Beispiel 4

Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

2 0 9 8 5 1/119 1

(a) 4,12 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(phenylacetamido>cephalosporanat und 1,28 g 4-Thio-pyrimidin~2-on, werden in 30 ecm Dirnethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung wird in ähnlicher V/eise behandelt wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält 1,2*1 g Pulver von Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-ⁱl-ylthio)-methylceph-3^>-em-'i-carboxylat,

Fp.: 2O5°-21O°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) j

1760 cm"¹ (ß-Lactam), I66O cm"¹ (-CONH-),

I6IO cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C_orJI„-N₁₁S₀O₁-Na:

C, *17,99; H, 3,57; N, 11,66; S, 13,35

gefunden: C, 47,63; H, 3,98; N, 11,51; S, 12,66

(b) 4,0 g Natrium-7-(phenylacetamido)-3-brommethylceph-3-em-4-carboxylat'und 1,28 g 4-Thiopyrimidin-2-on, werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung erhitzt· man 8 Stunden bei 6O⁰C. Die Reaktionslösung behandelt man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (a) und man erhält 1,14 g Pulver von Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph*-3-em-4-earboxylat. Die analytischen Werte für diese Verbindung sind identisch mit denjenigen für die Verbindunr , welche in Beispiel 4 (a) erhalten wird.

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BAD ORIGINAL

Antimicrobes Spektrum (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode) Organismen

Staphylococcus aureus 209 P Il

Bacillus subtilis PCI Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coil NIHJ Proteus vulgaris Eb 51 Proteus mirabilis Eb

	Testver- bindunp;	■ 5	Cepha loridin	Cepha lothin
09 P	0,05	0,02	<0,02
r. 87	0,5	20	0,5
19	<0,01	0,05	.0,02
	0,1	0,05	0,1
	5	10	20
	5	5	2
	5	10	10
Beispiel

Die folgenden Verbindungen werden gemäß einer Arbeitsweise synthetisiert, welche der in Beispiel 4 beschriebenen ähnlich ist:

(a) Natrium-7-(cyanoacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-methylceph-3-em-iJ-carboxylat:

Fp.: 185°C-198°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1770 cm"¹ (ß-Lactam), 1655 cm™¹ (-CONH-),

1605 cm"¹ (-COO") Elementaranalyse;

berechnet auf: C₁₅H₁₂N₅S₂OcNaJ

C, m,95; H, 2,79; N, l6,31j S,. 11,91

gefunden: C, 39,9¹Ij H, 3,76; N, 16,12$ S, 14,85

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(b) Natrium-7-(phenoxyacetamide)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 2O1°-2O9°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

176O cm'¹ (ß-Lactam), 1655 cm"¹ (-CONH-),

I6IO cm"¹ (-COO"") Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂₀H₁₇N₁-SpOgNa:

C, 48,38; H, 3,15J N, 11,29; S, 12,92

gefunden: C, '17,5Ij H, ¹J,56; N, 10,72; S, 12,04

(c) Natrium-7-(phenylth.ioacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 196°-198°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

I76O cm"¹ (ß-Lactam), 1655 cm"¹ (-CONH-),

I6O5 cm"¹ (-COO") Elementaranalyse:

berechnet auf: Cp₀H₁₇N^S-JOf-Na:

C, 46,87; H, 3,43; M, 10,93; S, 18,77

gefunden: C, 46,13; II, 4,08; N, 10,24; S, 18,58

Antimikrobes Spektrum (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)

Organismen Testver- Cepha- Cepha bindung ^loridin lothin

Staphylococcus aureus 209 P

¹¹ " Nr. 87 Bacillus subtilis PCI 219

2 09851/1191

O	,01	0	.02	O	,0?
O	,05	*?.o*		O	»'■
^o	,01	0	,05	,02

Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae KbI

	2225694
0,02	0,05 0,1'
1	10 . 20
2	10 2

(d) Natrium-7-(1/rtetrazoly lace t amido)-3-(2<-oxopyrirnidin-4-ylthiö)-rflethylceph-3-ern-4-carboxylat:

Pp.: 15O°-157°c (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1770 cm"¹ (ß-Lactam), I655 cm"¹ (-CONH-),

1610 cm"¹ (-COO") Elercentaranalyse:

berechnet auf: C₁ .-IL .,N₀S₀O₁-Na:

3o xj O d ρ

C, 38,13, H, 2,75; N, 29,66; S, 13,55 gefunden: C, 35,48; H, 3/5; N₁ 28,6-3; S, 13,01

(d) Natrium-7-(cyclohexylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-i|-carboxylat:

Pp.: 19I»°~196°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

176O cm"¹ (ß Lactam), I66O cm"¹ (-CONH-),

1610 cm"¹ (-C00") Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂₀H₂₃N₁₁S₂O₅Na:

C, 49,37; H, 4,76; N, 11,52; S, 13,18

gefunden: C, 48,96; II, 4,24; N, 10,92; S," 12,71

2 0 9 8 5 1/119 1

(f) Natrium-7-(οί-brompropionylamido)-3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-methylceph-3-em-'l-carboxylat:

Pp.: 155°-162°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr);

1765 cm"¹ (ß-Lactam), I66O cm"*¹ (-CONH-), I6IO cm"¹ (-COO")
Eleinentaranalyse:

berechnet auf: C_lf.EL ^N^SpO^BrNa:

C, 35,57; H, 2,92; N, 11,69; S, 13,36 . gefunden: C, 35,11; H, 3,56; N, 11,12; S, 13,23

(g) Natrium-7-rcyclohexenyl-(1.2)-acetamido*] -3-

C2-oxopyrimidin-4-ylthio*| -methylceph-3-em~ ^-carboxylat:

Pp.: 155°-16O°C (Zers,)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ .(ß-Lactam), I665 cm"¹ C-CONH-),

I6O5 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂₀H₂₁N^SpO₁-Na:

C, ^9,^8; H, 4,32; N, 11,5¹I; S, 13,19

gefunden: C, 48,92; H, 5,00; N, 11,13; S, 12,62

Beispiel 6

Natrium-7-(oC-aminophenylacetamido)-3-(2-oxo-

pyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat: 209851 /1191

4,05 g 3-Acetoxymethyl-7-(/(-aminopheny!acetamido)-cephalosporansäure und 1,28 g 4-Thio-4-thio-pyrimidin-2-on löst man in 60 ecm Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung .erhitzt man 8 Stunden bei 60⁰C, Die Reaktionslösung gießt man dann in 100 ecm Eiswasser. Die Niederschläge werden gesammelt und man erhält Pulver, welche der g-leichen Behandlung unterworfen werden, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist. Es ergeben sich 3,5 β Natrium-7-((X -aminophenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbaxylat.

Pp.: 21O°-216°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ (ß-Lactam), 1655 cm"¹ (-CONH-),

I6O5 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂₀H₁QN₅S₂O₅Na:

C, 48,48; H, 3,66; N, l4,13j S, 12,94

gefunden: C, 46,80; H, 3,95; N, 13,68; S, 12,89

Beispiel 7

Natrium-7-( Oi-hydroxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

4,05 g Natrium-3-acetoxymethy 1-7-(o^-hydroxypheny 1-acetamido)-cephalosporanat und 1,28 g 4-Thlopyrimidin-2-on, werden in 60 ecm 50 #igen wässrigen Dimethylsulfoxyds aufgelöst. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°C, Die Reaktions-

209851/1191 '

lösung behandelt man in ähnlicher V/eise wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist und man erhält 3,0 g Natrium-7-({lC -hydroxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-'4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.

Pp.: 21O°-218°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1755 cm""¹ (ß-Lactam), 1660 cm"¹ (-CONH-),

1610 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂₀H₁₇N^S₂OgNa:

C, 48,48; H, 3,66; N, 10,93; S, 12,94

gefunden:' C, 46,82; H, 3,76; M, 10,91; S, 12,47

Beispiel 8

Dinatrium-7-(<^ -sulfophenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

1,6 g Dinatrium-3-acetoxyiPethyl-7-(0ii -sulfonylphenylacetamidoj-cephalosporanat, löst man in 50 tigern wässrigem Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung stellt man mittels Dowex-50 (H⁺)-Harz (Warenzeichen der Dow Chemical Co.) auf pH 6,5 ein. Nach dem Entfernen dieses Harzes setzt man 0,4 g 4-Thiopyrimidin-2-on zu der Lösung hinzu, welche man dann 6 Stunden bei 60⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung gleist man zur Ausfällung in 200 ecm Tetrahydrofuran. Die ausgefällte, honig'ihnliche Substanz wird hiervon abgetrennt und nach weiterem Hinzusetzen von Aceton erhält man 1,5 E Dinatrium-7-(o(-sulfophenylacetainido)-

209851/1191

3-(2-oxopyrimidin-¹l-ylthio)-rnethylceph-3-'ern-'l-carboxylat.

Pp.: 205°»212°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KEr):

1755 cm"¹ (ß-Lactam), l66O cm"¹ (-COMH₇),

1605 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: Cp^LgN^S^OgNap:

C, 41,24; H, 2,77j N, 9,62; S, 16,51

gefunden: C, 39,22j K, 3,62; N, 9,¹IIj S, 15,90

Beispiel 9

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-aminopyrimidin-ⁱl-ylthio)-niethylceph-3-em-¹l-carboxy-lat:

0,5 g Natrium-3-acetoxymethy1-7-(2-thienyl-acetamido)-cephalosporanat und 0,18 g ^!l-Thio-6-aJ.'inopyrimidin-2-on, löst man in 5 ecm 50 "iigen wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 60⁰C. Die Reaktionslösung gießt man 100 ecm Aceton. Die ausgefallene honigähnliche Substanz wird abgetrennt, gewaschen und zu Pulver getrocknet und man erhält 0,4 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-aminopyrimidin-il-ylthioi-methylceph-3-6Hi-^l-carboxylat.

Pp.: 135°-1*Ι0^ο0 (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

I76O cm"¹ (ß-Lactam), I66O cm"¹ (-CONII-),

I605 cm"¹ (-COO") ,
209851/1191

Elementaranalyse:

berechnet auf: C^gH./-Np-S^Oj-Na:

C, 43,11; H, 3,22; N, 13,96; S₁ 19,77

gefunden: C, 42,86; H₁ 3,96; N, 13,71; S, 19,54 Antimikrobes Spektrum:

Bacillus subtilis 0,05

Beispiel 10

Natrium-7~(2-thdenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

0,5 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(2-thienyl-acetamido)-cephalosporanat und 0,17 g 4-T hio-5-methylpyrimidin-2-on, löst man in 5 ecm wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung behandelt
man in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält, 0,42 g Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxyme'thylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.

Pp.: 2O6°-215°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1750 cm"¹ (ß-Lactam), I655 cm"¹ (-CONH-),

1610 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C_1nIL₁₇N₁₁S-JO₁-Na:

C, 45,59; H, 3,42; N, 11,1Q; S, 19,22

209851 /119 1

gefunden: C, 44,26; H, 4,l6; N, 10,54; S, 18,79 Beispiel 11

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopurin-6-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

0,5 S Natrium-3-acetoxymethy1-7-(2-thieny1-acetamido)-cephalosporanat und 0,2 g Ammonium-6-thiopurin-2-on, löst man in 10 ecm Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden auf 60°C, Die Reaktionslösung behandelt man in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopurin-6-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.

Pp.: 225°-227°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1755 cm"*¹ (ß-Lactam), l68O cm"¹ (-CONH-),

1610 cm""¹ (-COO")
Elemenataranalyse:

berechnet auf: C₁₉H₁₆N₆S₅O₅Na:

C, 43,34; H, 2,87; N, 15,96; S, l8,27

gefunden: C, 4l,42; H, 3,63; N, 15,72; S, 17,94

Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie oben beschrieben ist, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

(a) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-6-20985 171191

methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 196°-2O5°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ (ß-Lactam), I66O cm"¹ (-CONH-)

I605 cm'¹ (-COO") Elementaranalyse:

berechnet auf: C^_nH. „Ni.S-.O_cNa:

C, 45,59; H, 3,12; H, 11,19; S, 19,22

gefunden: C, 45,26; H, 4,56; N₁ 10,92; S, 18,98

Antimikrobes Spektrum (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)

Organismen Testver- Ceph- Cephabindung loridin lothin

Staphylococcus aureus 209 P

" " Nr. Bacillus subtilis PCI Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ Klebsieila pneumoniae KbI Proteus vulgaris Eb 51 Proteus mirabilis Eb Proteus rnorganii Eb 54

(b) Dinatrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-6· carboxypyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-emil-carboxylat:

209851/1

0,05	0	,02	^0,02
0,1	20		0,5
40,01	0	,05	0,02
0,05	0	,05	0,1
0,5	10		20
1	10		2 .
1	5		2
10	10		10
10	>100		MOO

Pp.: 155°-156°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ (ß-Lactam), I665 cm"¹ (-CONH-),

I6O5 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: 'C^gR^Jil^S'Ojtia^i

C, 41,30; H, 2,55; N, 10,14; S, 17,Hl

gefunden: C, 40.74; H, 3,21; N, 9,05; S, 16,83

(c) Dinatrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-5-carboxypyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 16O°-165°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ (ß-Lactam), I665 cm"¹ (-CONH-),

161Ö cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₁ H₁₁₁N^S₃O₇Na₂:

C, 41,30; H, 2,55; N, 10,14; S, 17,4l

gefunden: C, 39,65; H, 3,84; N, 9,46; S, l6,72

(d) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5.6-dihydropyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 211°-218°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

cm" (ß-Lactarri), I665 cm"^a (-CONH-) 209851/1191

161O cm"¹ (-COO^-)
Elementaranalyse:

berechnet auf: C^oH.^N^S^O^Na;

C, 41,53; H, 3,29; N, 10,76; S, 18,48 gefunden: C, 39,78; H, 1,12; N, 10,11; S, 17,92

(e) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-hydroxymethylpyrimidin-Jj-ylthioJ-rnethylceph-3-em-4-carboxylat:

Pp.: 186°-192°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1765 cm"¹ (ß-Lactam), I66O cm"¹ (-C0NH-),

1605 cm"¹ (-COO")
Elenientaranalyse:

berechnet auf: C₁QH₁₇I-KS-JOgNa:

C, M,18; H, 3,32; N, 10,85; S, 18,62

gefunden: C, 43,57; H, 4,28; N, 9,64; S, 18,31»

Beispiel 12

Natrium-7-( ö<--carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:

(a) 3ε Natrium-3-acetoxymethyl-7-( ö(,-carbamoylphenylacetamido)-cephalosporanat und 850 m^ 4-Thiopyrimidin-2-on, werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Pie Lösung stellt man mittels 1-n wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,0 ein und man erhitzt 3 Stunden bei 6O⁰C. Das Reaktionsprodukt

209851 /1191

wird in ähnlicher Weise behandelt, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält Pulver von Natrium-7-(o*· -carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.

Fp.: 19O°-195°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1750 cm"¹ (ß-Lactam)·, I68O cm"¹ (-CONH-),

1610 cm"¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C~Al. «Nf-SpÖz-Na:

C, 48,18; H, 3,47; N, 13,38; S, 12,25

gefunden: C, 47,62; H, 3,96; II, 13,12; S, 11,86 Antimikrobes Spektrum:

Bacillus subtili3 0,05

(b) 1,7 g 7-Amino-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-

methylceph-3-em-4-carbonsäure suspendiert man in 20 ecm Dichlormethan. V/ährend man diese Suspension auf Eis abkühlt, setzt man 1»25 g Triäthylamin hinzu und löst diese auf. Zu dieser Lösung setzt man ferner 15 Z para-Nitrophenylester der pi -carbamoylphenylessigsäure. Die Lösung rührt man unter Eiskühlung 30 Minuten und man rührt weiter eine Stunde bei Raumtemperatur. Es werden 20 ecm Wasser zu der Reaktionslösung unter Abkühlung auf Eis hinzugesetzt und man stellt den pH-Wert auf 1,0 bis 2,0 ein. Die ausgefallenen Kristalle sammelt man durch Abfiltrieren und unterwirft sie der gleichen Behandlung v/ie in Beispiel 1 (a) beschrieben. Man erhält Pulver von Natrium-7-(0t,-carbamoyl-

phenyl-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-

209861/1 191

4-carboxylat.

Beispiel 13

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-F 2-oxo-(1-ßd-ribofuranosyl)-pyrimidin-4-ylthiol -methylceph-3-em-4-carboxylat:

5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 3,3 g 4-Thio-(l-ß-d-ribofuranosyl)-pyrimidin-2-on, löst man in 50 ecm Wasser auf. Die Lösung erhitzt man 3 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die ausgefallenen Kristalle werden hiervon abgetrennt und man neutralisiert mit 0,5-n Natriurnhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5. Diese werden dann gefriergetrocknet und man erhält 4,5 g eines weißen Pulvers.

Fp.: 155°-16O°C (Zers.) IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1770 cm"¹ (ß-Lactam), 1670 cm"¹ (-CONH-),

1620 cm"¹ (-COO")
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95, Phosphatpuffer):

J 230 mu (£, 17300), 277 mu ( £, 13300), max . '

302,5 mu ( I , 15200)
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₀₃H₂₃N₄S₃O₉NaOH₂O:

C, 41,06; H, 4,16; N, 8,23; S, 14,28

209851/1191 gefunden:

C, 41,11; H, 3,75; N, 7,88; R, 14,68

Beispiel 14

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-dimethyl-

aminopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-

carboxylat:

5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 2,2 g 4-Thio-5-dimethylaminopyrimidin-2-on, löst, man in 50 ecm 50 %igen wässrigen Dimethylformamids auf. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60 C. Das Pulver, welches man durch Trocknen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck erhält, suspendiert man in 100 ecm Wasser und man neutralisiert mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5. Nach den Entfernen unlöslicher Substanzen durch Abfiltrieren, wird das Filtrat gefriergetrocknet und man erhält 1,7 g hellgelbes Pulver.

Fp.: 165°-17O°C (Zers. ) IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1770 cm"¹ (ß-Lactam), 1675 cm"¹ (-CONH-)

1615 cm"¹ (-C00~)
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₀^H₀-N₁-S₀Ot-Na:

2O £\j b J b

C, 45,O2; H, 3,75; N, 13,13; S, 18,01 gefunden:

C, 44,81; H, 4,26; N, 12,94; S, 17,63

209851/1 191

Beispiel 15

Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-aminopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-S-em-^-carboxylat:

5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 2,5 g 4-Thio-5-aminopyrimidin-2-on, werden in 50 ecm 50 %igen wässrigen Dimethylformamids aufgelöst. Die Lösung erhitzt man Stunden bei 60 C. Das Pulver, welches man durch Trocknen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck erhält, wird in 100 ecm Wasser suspendiert und man neutralisiert mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5. Nach dem Entfernen unlöslicher Substanzen durch Abfiltrieren wird das Filtrat gefriergetrocknet und man erhält 1,8 g hellgelbes Pulver.

Fp.: 14O°-15O°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1760 cm"¹ (ß-Lactam), 1660 cm"¹ (-CONH-), 1605 cm"¹ (-COo")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₁₀H₁^N₁-S₀O₁-Na:

C, 43,11 ; H, 3,22; N, 13,96; S, 19,77 gefunden:

C, 42,86; H, 3,96; N, 13,71; S, 19,54

Beispiel 16

Natrium-7-(c^-carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-

cnrboxYlat: 209851/1191

5 g Natrium-7-( 5(,-carbamoylphenylacetamido)-

cephalosporanat löst man in 50 ecm Wasser auf. Nach dem weiteren Hinzusetzen von 3 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on und 75 ecm Dimethylsulfoxyd, wird die Lösung 8 Stunden bei 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung konzentriert man unter vermindertem Druck zur Trockne. Den Rückstand schüttelt man mit einem Gemisch von 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthylacetat. Die wässrige Schicht wäscht man 3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat. Die wässrige Schicht wird dann gefriergetrocknet und man erhält ein hellgelbes Pulver, welches danach der Chromatographie unterworfen wird, indem man kolonnenweise über Amberlite XAD-2 (Handelsname der Rohm und Haas Co.) leitet, wobei man 1,7 g weißes Pulver erhält.

Fp.: 169°-175°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum ( KBr):

1770 cm""¹ (ß-Lactam) , 1610 bis 1700 cm"¹

(-CONH-, -COO"")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C_o.,HL-N_cS_o0,Na:

C, 49,16; H, 3,72; N, 13,03; S, 11,91

gefunden:, C, 48,51; H, 4,45; N, 12,76; S„ 11,39

Beispiel 17

Dinatrium-7-( Ä-carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrlmidin-4-ylthio)-methylceph-3-em~4-carboxylat:

5 g Natrium-7-( ^(-carboxyphenylacetamidoj-cephalo-209 851/1 191

sporanat und 1,5 g 4-Thio-5--methylpyrimidin-2-on, löst man in 75 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylformamids auf. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°c. Die Reaktionslösung trocknet man unter vermindertem Druck. Die Rückstände versetzt man mit 50 ecm Wasser und man neutralisiert mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5. Nach dem. Entfernen unlöslicher Substanzen durch Abfiitrieren, stellt man das Piltrat durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die ausgefällten Kristalle werden hiervon abgetrennt und man stellt mit 0,5-n Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5 ein. Nach dem Gefriertrocknen erhält man 1,8 g eines hellgelben Pulvers.

Fp.: 95°-100°C (Zers.)

IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):

1750 cm"¹ (ß-Lactam), 1675 cm"¹ (-CONH-), 1620 cnT¹ (-COO")
Elementaranalyse:

berechnet auf: C₃₃H₁₉N₄S₃O₇Na :

C, 46,97; H, 3,38; N, 9,96; S, 11,38 gefunden:

C, 46,39; H, 3,99; N, 9,54; S, 10,87

Antimikrobes Spektrum (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)

Organismen Testver- Ceph- Cephabindung loridin lothirt

Staphylococcus aureus 209 P

Nr. 87

Bacillus subtilis PCI 219 Sarcina lutea PCI 1001

209851/1191

0	,05	0	,02	<0,02
0	,5	20		0,5
<°	,01	0	,05	0,02
0	,2	O	,05	0,1

Escherichia coil NIHJ
Klebsieila pneumoniae KbI

- 35 -	18	2	10	2225694
-		5	10	20
KbI			2
Beispiel

Dinatrium-7-( fcC-sulfophenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio) -methylceph-S-em^- carboxylat:

3,3 g Natrium-7-( ^-sulfophenylacetamido)-cephalosporanat und 0,53 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, werden in 40 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylformamids aufgelöst. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung gießt man in 400 ecm Tetrahydrofuran. Die ausgefallene honigähnliche Substanz wird hiervon abgetrennt. Sie wird weiter mit 100 ecm Tetrahydrofuran und 100 ecm Aceton gewaschen. Man erhält 1,4 g eines hellgelben Pulvers.

Fp.: 115°C-12O°C (Zers.)

IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):

1760 cm"¹ (ß-Lactam), 1670 cm"¹ (-CONH-) 1610 cm"¹ (-C00~), 1040 cm"¹ (-SO₃") Elementaranalyse:

berechnet auf: C₂-H₁₈N₄S₃OgNa₂:

C, 42,21; H, 3,01; N, 9,38; S, 16,08, gefunden:

C, 41,72; H, 3,95; N, 8,79; S, 15,67,

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Beispiel 19

Tr if Iu or ace tat von 7- (&L -Aminopheny lacetamido)-3- U-oxo-S-methylpyrimidin^-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure:

5 g Natrium-7-[öCr (isobornyloxycarbonyl) aminopheny 1-acetamidol -cephalosporanat und 3,5 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, löst man in 200 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung trocknet man unter vermindertem Druck. 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthylacetat setzt man zu dem getrocknen Rückstand hinzu. Nach dem Schütteln des Gemisches wird die wässrige Schicht
3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Es werden weitere 50 ecm Äthylacetat hinzugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht mit 0,5-n Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert voh 6,5 neutralisiert, während man die wässrige Schicht gefriertrocknet und dabei 2 g eines hellgelben
Pulvers erhält.

0,5 g des so erhaltenen Natrium-7-Γοί -(isobörnyloxycarbonyl)-aminophenylacetamidoj -3-(2-oxo-5-methyl-pytimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat löst man in 10 ecm Trifluoressigsäure auf. Die Lösung wird ferner mit 0,5 ecm Anisol versetzt und man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Die
Reaktionslösung gießt man in 50 ecm Äthyläther. Die Niederschläge sammelt man durch Filtration und wäscht mit 50 ecm

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Äthyläther, wobei man 0,4 g eines weißen Pulvers erhält.

Fp.: 110°-115°C (Zers.) IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):

1770 cm"¹ (ß-Lactam), 1675 cm"¹ (-COOH-), 1695 cm"¹ (-CONH-)
Elementaranalyse:

berechnet auf: C-H₂-N₅S₂O₃^CF₃CO₂H:

C, 45,92; H, 3,36; N, 11,64; S, 10,64 gefunden:

C, 45,39; H, 3,98; N, 11,02; S, 10,18

Beispiel 20

Trifuoracetat von 7-Amino-3-(2-oxo-5-methyl~ pyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure:

5 g Natrium-7-(isobornyloxycarbonyl)-amlnocephalosporanat und 2 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, löst man in 50 ecm 75 %lgen wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung erhitzt man 10 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung trocknet man inter vermindertem Druck. 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthylacetat setzt man zu dem getrockneten Rückstand hinzu und das Gemisch wird bewegt. Die wässrige Schicht wird ferner 3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Zu der wässrigen Schicht setzt man ferner 50 ecm Äthylacetat hinzu und das Gemisch wird geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird nach dem Waschen mit Wasser durch Hinzu-"

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setzen von 0,5-n Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 neutralisiert, während die wässrige Schicht gefriergetrocknet wird. Man erhält 3,5 g eines hellgelben Pulvers.

1 g des so erhaltenen Natrium-7- Γ(isobornyloxycarbonyl)aminol -3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylats löst man in 20 ecm l/asser auf. Die Lösung stellt man durch Hinzusetzen von 0,1-n Salzsäure unter Kühlung auf Eis auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Das Gemisch schüttelt man 3 mal mit 30 ecm Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird, nach dem Waschen mit Wasser, unter vermindertem Druck getrocknet. Den Rückstand löst man in 10 ecm Trifluoressigsäure auf. Die Lösung wird, nach dem Hinzusetzen von 0,5 ecm Anisol, für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung trocknet man unter vermindertem .Druck. Zu dem Rückstand setzt man 50 ecm Äthyläther hinzu und das Gemisch wird gründlich gerührt. Man erhält 0,73 g eines weißen Pulvers.

Fp.: 105°-110°C (Zers.) IR-Absorptionsspektrum (KBr):

1780 cm"¹ (ß-Lactam), 1730 cm"¹ (-CONH-, -COOH), 1610 cm"¹, 167Ο cm"¹ (-CONH-) Elementaranalyse ?

berechnet auf: C₁₃H₁₂N₄S₂O₄OF₃COOH:

C, 41,28; H, 3,44; N, 12,84; S, 14,67 gefunden:

C, 40,84; H, 3,93; N, 12,15; S, 14,12

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Claims

Patentansprüche

1. Cephalosporinverbinjdung der Formel:

2 λ R R-³

R^3--NH-

^ N.^^^— CH₂S <\ M

⁰ I ■ 'N-X COOH ^

1 2 3

in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethyl-

2 3 aminogruppe bzw. Hydroxymethylgruppe bedeuten; oder R und R unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe verbunden sein können_f oder das Salz dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel:

CHCO-

4
ist, in welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder . Cyclohexyl ist; und R Wasserstoff, Amino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Halogen oder Hydroxy bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Thienylacetylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

2 0 9 8 B 1 / 1 1 β 1

net, daß R Phenylacety!gruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenylthioacety!gruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekenn-

2 3
zeichnet, daß sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

2 3
net, daß eines von R und R Methylgruppe und das andere Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure ist,

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(Phenyl-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(Phenoxy-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-yithio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure ist.

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12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 der Formel:

1 2 3

in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff, eine niedere Alky!gruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethyl-

2 3

aminogruppe bzw. Hydroxymethylgrupne bedeuten; afer R und R

■ i

unter Bildung der Gruppe -NH-CH=N- Grqppenmiteinaxier vobuxbn sein können oder deren Salz gemäß einem an sich bekannten'Verfahren.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

CH₂OCOCH₃

COOH

in welcher R die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung, mit einer Verbindung der Formel:

HS —\ NH 0

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2 3
in welcher R und R die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz der Verbindung, zur Reaktion bringt; oder daß man eine Verbindung der Formel:

2 3

in welcher R und R die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder einem Ester dieser Verbindunq, der Acylierung unterwirft.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppierung der Formel:

CHCO-

4
ist, In welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder

5 '

Cyclohexyl bedeutet; und R Wasserstoff, Amino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Halogen oder Hydroxy ist.

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