DE2225694A1 - Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren HerstellungInfo
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Description
PATENVANWAi-TS BÜRO
ThOMSEN - TlEDTKE
E30212
Dipl.-Chem. Dr. D. Thomeen Dipl.-Ing. W. Welnkauff
Dipl.-Ing. H. Tiedtke (Fuctwhohl 71)
Dipl.-Chem. Q. BühlinQ
Dipl.-Ing. R. Kinne
Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers
Dipl.-Ing. R. Kinne
Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers
8000 München 2
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Osaka (Japan)
Osaka (Japan)
Cephalosporinverbinduneen und Verfahren
zu deren Herstellung
zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinver.bindungen
und deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Cephalosporinverbindungen der Formel:
-v-Q"
Fy-
COOH
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1 '2 3
in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe
bzw. Hydroxyrnethylgruppe bedeuten; und R" und Vr
unter Bildung einer -NH-CH=N~Gruppe verbunden sein können, Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Die Erfindung beinhaltet neue Cephalosporinverbindungen der Formel:
2 R1NH
1 2 "?
in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R·^ Wasserstoff, eine
niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylamino-
2 3 gruppe bzw. Hydroxymethylgruppe bedeuten; oder R und R"^
unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe verbunden sein können. Diese Cephalosporine besitzen ein breites antimikrobes Spektrum,
Sie sind in niedriger Konzentration insbesondere wirksam gegen Colitiskeinie (Escherichia coli). Zu Beispielen hiervon zählen
7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-il-ylthio)-methylceph-3-em-Jj-carbonsäure,
7-(Phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-i|-
ylthio)-methylceph-3-em-iJ-carbonsäure, 7-(Phenoxyacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-niethylceph-3-em-1l-carbonsilure
und 7~(2-Thienyl-acetamido)-3-(2-oxo-6-methylpyrimidin-if-ylthio)-methylceph-3-em-lJ-carbonsäure.
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Bisher sind viele eephalosporin-C-modifizierte
Verbindungen bekannt geworden durch Umwandeln der 5-Amino-5*·
carboxyvalerylgruppe in J-Stellung des Cephalosporin C in
verschiedene Acylgruppen und/oder durch Umwandlung der Acetoxygruppe in 3-Stellung in'Wasserstoff, Alkoxygruppe, substituierte
Thiogruppe, quartäre Amoniumgruppe usw. Jedoch sind diese bekannten Cephalosporinverbindungen noch nicht befriedigend
in ihren antimikroben Aktivitäten gegen eine große Vielzahl von Mikroorganismen. Daher ist nach einer Verbindung gesucht
worden, Vielehe ein breites antimikrobes Spektrum besitzt und
welche selbst bei niedriger Konzentration wirksam ist.
Nunmehr wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporinverbindungen der obigen Formel (I) breitere antimikrobe Spektren
besitzen im Vergleich zu denjenigen bekannter Cephalosporinderivate.
Beispielsweise sind die obigen Cephalosporinverbindungen (I) voll -wirksam gegen Colitiskeime (E. coli) bei
einer bemerkenswert geringen Konzentration, gegen welche im Handel erhältliche Cephalosporine nicht so wirksam sind.
Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen
(I) auch sehr wirksam sind gegen verschiedene pathogene Bakterien bei einer niedrigeren Konzentration im
Vergleich zu bekannten Cephalosporinen.
Die Acylgruppe der Bedeutung R in den erfindungsgemäßen
Cephalosporinverbindungen (I) kann irgendeine sein, welche als N-Acylgruppe bekannter Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen
brauchbar ist. Hierzu können gehören Acylgruppen aliphatiiicher Carbonsäuren wie Hexanoyl, Heptanoyl, Ootanoyl,
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-H-
Cyclopentanoyl und dergleichen. Hierzu zählen ferner monosubstituierte
Acetylgruppen wie Phenylacetal, 1-Cyclohexenylacetyl,
Thienylacetyl, Tetrazorylacetyl, Cyanoacetyl, Phenoxyacetyl, Phenoxybutyloyl, Nitrophenylacetyl, Phenylpropionyl,
Butylthioacetyl, Phenylthioacetyl, Chlorphenylthioacetyl, Eenzylthioacetyl, Phenetylthioacetyl, Allylthioacetyl, Pyridylthioacetyl,
Benzylthiopropionyl usw. Hierzu können aber auch gehören disubstituierte Acetylgruppen wie (X -Carboxyphenylacetyl,
$. -Brompropionyl, flC-Hydroxyphenylacetyl, {£ -Sulfophenylacetyl,
^-Phenoxypropionyl, ^f -Phenoxybutylolyl usw.
Ferner können auch aromatische Acylgruppen wie Denzoyl, 2.6-Dimethoxybenzoyl,
usw. , oder heterocyclische Acylgruppen wie 5-Methyl-3-phenyl-i4--isoxazolylcarbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-^-isoxazolylcarbony1,
3- (2_. 6-Dichlorphenyl) -5-methyli|-isoxazolylcarbonyl
usw. ebenfalls verwendet werden. V/eitere Beispiele sind aininogruppenhaltige Acylgruppen wie Phenylglycyl,
Cyclohexenylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl,
Phenylmethylglycyl, Carbamoylphenylacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl usw. Außerdem können die Acylgruppen,
welche die oben angegebenen Aminogruppen enthalten, .diejenigen sein, in denen die Aminogruppen durch Carbobenzoxy, Phthalyl,
Phenylthiocarbonyl, Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw. geschützt sind.
Unter diesen Acylgruppen ist die Acylgruppe der Forme1:
209851/1 1 ? ■
in welcher R Phenyl-, Phenoxy-, Cyclohexenyl-, Thienyl-,
Phenylthio-, oder 3~Amino-3-carboxypropyl-, Cyano-, Tetrazolyl-,
Cyclohexylgruppe ist; und R Wasserstoff- oder Halogenatom,
oder Amino-, Carboxyl-, SuIfo-, Carbamoyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, am meisten bevorzugt.
In der obigen Formel (I) kann R das gleiche wie R-^ sein oder es kann davon verschieden sein, wobei jedes dieser
Symbole unter Wasserstoffatom, niederen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergl,,
Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe oder Hydroxy-
methylgruppe ausgewählt sein kann. Es können aber auch R und
R unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe miteinander verbunden
sein.
Solche Cephalosporinverbindungen (I) können in Form eines Salzes vorliegen, beispielsweise mit Natrium, Kalium,
Magnesium, Calcium, Aluminium, Triethylamin oder dergl.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
Formel:
(II)
in welcher R die:obige Bedeutung hat, oder ein Salz dieser
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Verbindung, mit einer Verbindung der Formel:
R2H3
M
HS \ NH (III)
HS \ NH (III)
2 3
in welcher R und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz dieser Verbindung, zur Umsetzung bringt.
in welcher R und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz dieser Verbindung, zur Umsetzung bringt.
Die durch die Formeln (II) und (III) wiedergegebenen Verbindungen können in Form von Salzen mit Metallen wie
Natrium, Kalium,. Calcium, Aluminium, Magnesium oder dergl. vorliegen.
Sie können aber auch in Form von Salzen mit Aminen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Triamylamin, Pyridin
oder dergl, vorhanden sein. Ferner können sie in Form von Estern vorliegen, insbesondere vorzugsweise leicht hydrolysierbaren
Estern wie Methyl-; Äthyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-,
Nitrobenzyl-, Phenyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Methylsulfonyläthylestemoder
dergl.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (III) wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt
. Beispielsweise kann man Alkohole wie Methanol, Äthanol,
Propanol und dergl, verwenden. Man kann aber auch Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergl. ebenfalls
anwenden. Ferner kann man Dimethylformamid, Dimethyl-
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sulfoxyd, Dioxan, Chloroform, Diohlormethan, Dichloräthan,
oder andere organische Lösungsmittel im allgemeinen verwenden,· welche die Reaktion nicht stören. Von diesen sind die Lösungsmittel
mit starker Polarität besonders bevorzugt. Wasser allein oder in Kombination mit den hydrophilen Lösungsmitteln, darunter
den oben erwähnten organischen Lösungsmitteln, können erfindungsgemäß
ebenfalls angewandt werden. Es ist vorteilhaft, den pH-Vi'ert
der Reaktionslösung im Bereich von 2 bis 10, vorzugsweise von 1I bis 8, zu halten. Zu diesem Zweck kann man geeignete
Puffermittel viie Natriumacetat der Reaktionslösung hinzusetzen,
um den pH-Wert auf einen gewünschten Viert einzustellen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Gewöhnlich wird jedoch
die Reaktion bei einer erhöhten Temperatur zwischen 30 und 700C
durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter solchen Bedingungen
einige Stunden bis zu 10 Stunden oder mehr durchzuführen, bis das erstrebte 3-substituierte Cephemderivat (I)
mit maximaler Ausbeute erhalten wird.
Die Cephalosporinverbindungen (I) können aber auch abgeleitet werden, indem man die Verbindungen der Formel:
CH2S {",NH (IV)
COOH
2 3
in welcher R und R"^ die obigen Bedeutungen besitzen, acyliert.
Bei diesen Acylierungsreaktionen kann die Carboxylgruppe der Ausgantß-Cephalosporinverbindungen (IV) geschützt werden, bei-
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spielsweise in der Form eines Esters wie Benzyl-, ß-Methylsulfenyläthyl-,
Benzhydryl-, Trimethylsilylester oder dergl.
Die Acylierungsreaktion kann bewirkt werden, indem man einzuverleibende Carbonsäuren, einschließlich Carbonsäurerestgruppen
oder deren reaktionsfähige Derivate, mit 7-amino-3-substituierten
Cephemderivaten (IV) zur Reaktion bringt. Zu den reaktionsfähigen Derivaten der einzuverleibenden Carbonsäuren, können
Säurehalogenide wie Säurechlorid, Säurebromid oder dergl. zählen. Hierzu zählen ferner Säureanhydride mit Alkylcarbonaten,
Alkylphosphaten, anderen Carbonsäuren oder dergl. Hierzu zählen
auch Säureazide oder aktive Ester der Carbonsäuren mit Pentachlorphenyl, p-Nitrophenyl, N-Hydroxybernsteinsäureimid
oder dergl. Auch kann man reaktionsfähige Derivate, welche zwischen Carbonsäuren und Kondensationsmitteln wie Carbodiimid,
N.N-Carbonyldiimidazol, Acetylenäther oder dergl, gebildet
werden, ebenfalls verwenden.
Die Acylierungsreaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind organische Lösungsmittel, wozu im allgemeinen Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther,
Äthylacetatester oder dergl, zählen. Wasser oder wasserhaltige Lösungsmittel sind ebenfalls brauchbar, je nach der Art der
Ausgangsmaterialien, Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch doch kann die Reaktion im allgemeinen unter Abkühlen oder bei
Raumtemperatur durchgeführt werden. In dem Falle, wo bei der Reaktion nebenher Säuren gebildet werden, kann man die Reaktion
vorzugsweise in Anwesenheit von Basen wie Alkalibicarbonat,
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Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, oder organischen Aminen, beispielsweise. Triäthylamin, Pyridin, usw, durchführen. Wenn
ein Ester des 7-amino-3-substituierten Cephemderivats als Ausgangsmaterial
verwendet wird, so kann man nach der Reaktion gemäß' einer Methode, welche herkömmlicherweise zur Hydrolyse
von Estern angewandt wird, die Hydrolyse durchführen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Basen usw. Die
Reaktionsprodukte können gemäß herkömmlichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion,
Chromatographie oder dergl.. Sie können ferner, falls gewünscht, mittels Umkristallisation oder dergl. gereinigt v/erden.
Bei jeder Methode wird die erhaltene Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei niedriger Temperaturkonzentriert.
Dann entfernt man einen Teil der bei der Reaktion verwendeten organischen Lösungsmittel durch Destillation. Nachdem man die
zurückbleibende Flüssigkeit so eingestellt hat, daß sie sauer ist, bewirkt man eine Extraktion unter Verwendung organischer
Lösungsmittel wie Äthylacetat, Butanol, Chloroform oder dergl. Die organischen Lösungsmittel werden wiederum durch Eindampfen
unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert, bis die rohen Pulver der erstrebten Cephalosporinverbindungen
erhalten werden.
Die so erhaltenen Rohprodukte können nach geeigneten Methoden in Salze des Natriums, Kaliums, organischer Amine
oder dergl. überführt werden. Solche Salze sind wasserlöslich,
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so daß sie als antimikrobe Mittel auf mannigfachen Gebieten
hoch ausgewertet werden können.
Die gemäß den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen neuen 3-substituierten Cephemderivate sind in sofern charakteristisch,
als sie eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe der Struktur:
-CH2-S
besitzen, aufgrund welcher gefunden wurde, daß sie eine stärkere antimikrobe Wirksamkeit sowohl gegen grampositive
als auch gegen gramnegative Bakterien eines weiten Bereiches besitzen, im Vergleich zu den bisherigen Cephalosporinverbindungen.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) werden im allgemeinen sowohl oral als auch in injizierbarer
Form usw. in ähnlicher Weise wie die bekannten Cephalosporinzubereitungen
verabreicht, doch ihre Dosierung, Dosierungsform usw. variieren mit ihren Substituentengruppen in 3-Stellung
und den Acylgruppen in 7-Stellunß. Beispielsweise beträgt die
wirksame Dosis von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrymidin-il-ylthio)-methylceph-3-em-1l-carboxylat,
etwa 0,25 E bis 1 g je 4 bis 6 Stunden für einen erwachsenen Menschen,
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Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Veranschaulichtung der Erfindung, wobei nicht beabsichtigt ist,
mit diesen Beispielen über den Rahmen der Erfindung etwas auszusagen. Die Bedeutungen für "g", "mg", "ml", "mcg", "Fp."
und "zers." sind: "Gramm", "Milligramm", "Milliliter" (ecm),
"Mikrogramm", "Schmelzpunkt" und "Zersetzung". Die Temperaturen sind sämtlich nicht korrigiert und die Prozentangaben beziehen
sich alle auf das Gewicht, '
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidiniJ-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat:
(a) 5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
und 1,6 g ^-Thiopyrimidin-2-on, werden in 100 ecm Dimethylsulfoxyd
aufgelöst. "Die Lösung erhitzt man 3 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung stellt man durch Hinzusetzen von 1-n Salzsäure
auf einen pH-Wert zwischen 1,0 und 2,0 ein und danach wird das Reaktionsprodukt hiervon abgetrennt. Das Produkt suspendiert
man in einer geringen Menge Wasser, wonach man den pH-Wert der Suspension mittels Natriumhydroxyd auf 7,0 einstellt
und gefriertrocknet, wobei man 3,5 g Pulver von Natrium-7-(2-thieny lacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-li-ylthio)-methylceph-3-em-^-carboxylat
(Ausbeute 55 %) erhält.
Pp.; 180° - 183°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr Scheibe);
IR-Absorptionsspektrum (KBr Scheibe);
1760 cm"1 (ß-Lactam), I665 cm"1 (-CONH-),
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1610 cm"1 (-COO")
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95 Phosphatpufferlösung):
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95 Phosphatpufferlösung):
-Jl 23O mu (£, 15400); 275 niu (£, 12600);
max 297 mu ( £, 13000)
Elementaranalyse:
berechnet auf: Cl8H^N^S^OςΝa'H3O
C, 42,86; H, 3,37}, N, 11,11; S, 19,05
gefunden:C, 42,95; H, 3,28; N, 10,58; S, 19,03
Antimikrobe Spektren: (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)
Organismen
Testver binduni?; |
Cepha loridin |
Cepha lothin |
0,01 | 0,02 | 40,02 |
0,2 | 20 | 0,5 |
<0,01 | 0,05 | 0,02 |
0,05 | 0,05 ■ | 0,1 |
1 | 10 | 20 |
1 | 10 | 2 |
0,5 | 5 | 2 |
2 | 10 | 10 |
Staphylococcus aureus 2O9P 0,01
11 " Nr. ( Bacillus subtilis PCI 219 <0,01
Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ Klebsieila pneumoniae KbI
Proteus vulgaris Eb- 51 Proteus mirabilis EB 59
(b) 1,7 g 7-Amino-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-tnethylceph-3-em-4-carbonsäure,
löst man unter Abkühlen auf Eis in 5 ecm 1-n Natriumhydroxyd auf. Dieser Lösung setzt man 1,68 g
Natriumbicarbonat und 10 ecm Äthyläther hinzu, Dann werden
5 ecm Äthylätherlösung,welche 0,96 g 2-Thienyl-acetylchlorid
enthalten, weiterhin tropfenweise in 10 Minuten hinzugegeben. Die Lösung rührt man 30 Minuten bei der gleichen Temperatur
und man rührt weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur, Die
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wässrige Schicht wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und
man setzt 1-n Salzsäure unter Kühlung auf Eis hinzu, um es auf einen pH-Wert von 1,0 bis 2,0 einzustellen. Die Niederschläge
werden gesammelt und der gleichen Behandlung unterworfen, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben.ist. Man erhält
2,3 g Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-methylceph-3-em-^-carboxylat
(Ausbeute 91 %) *
(c) Nach einer ähnlichen Weise wie Beispiel 1 (a), erhält man 3,2 g ß-Methylsulfonyl-äthyI-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-il-ylthio)-methylceph-3-öni-4-carboxylat
aus 5 g ß-Methylsulfonyläthy1-7-(2-thienylacetamido)cephalosporanat,
Dieses Produkt löst man in 50 ecm 50 #iger wässriger Tetrahydrofuranlösung
auf und man setzt 1-n Natriumhydroxyd allmählich hinzu, bis der pH-Wert 8,0 beträgt. Den pH-Wert stellt man dann
mittels 1-n Salzsäure auf 3,0 ein und Tetrahydrofuran entfernt man durch Abdestillieren unter vermindertem Druck, Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und wiederum setzt man 1-n Natriumhydroxyd hinzu. Die wässrige Lösung, welche auf pH
7,0 eingestellt ist, wird gefriergetrocknet und man erhält 2, h g Natrium-7- (2-thieny lacetamido) -3- (2-oxopyrimidin-1l-ylthio) methylceph-3-em-1l-carboxylat.
Die analytischen Werte für diese Verbindung sind identisch mit denjenigen der Verbindung, welche
in Beispiel 1 (a) erhalten wird,
Dinatrium-7-(d-5-aminoadipoylamido)-3-(2-oxo-
pyrimidin-M-ylthio)-';nethylceph-3-em-1l-carboxylat:
209851/1191 l
2,27 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(d-5-aminoadipoylamido)-cephalosporanat
und 0,65 g 1l-Thiopyrimidin-2-on,
werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung
erhitzt man 6 Stunden bei 60°C, Die Reaktionsflüssigkeit stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2,0 ein. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 2 1 Aceton
hinzu. Die Niederschläge suspendiert man in einer geringen Menge Wasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert
von 7*0 und unterwirft der Gefriertrocknung. Man erhält
2 g Dinatrium-7-(d-5-aminoadipoylamido)-«3-(2-oxopyrimidin-1lylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat,
Fp.: 230° 237°C (Zerg.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1760cm ^1 (ß-Lactam), I665 cm"1 (-CONH-),
I6O5 cm"1 (-C00")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C10H1nNt-O-S0Na:
Io Iy 0 I c
C, *10,98j H, 3,6Oj N, 13,28; S, 12,IH
gefunden:
C, 39,11; H, ή,01; N, 13,13} s/l2,H0
Dinatrium-7-(0( -carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-methylceph-3-em-Il-carboxylat:
1,43 g Dinatrium-3-acetoxymethyl-7-( öt-carboxy-209851 /1191
phenylacetamido)-cephalosporanat und 0,384 g 4-Thiopyrimidin-2-on,
werden in 10 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst, Diese Lösung erhitzt man'8 Stunden bei 500C. Die Reaktionsflüssigkeit
stellt man dann durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die Niederschläge werden abfiltriert und
die erhaltenen Pulver unterwirft man der gleichen Behandlung wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 0,4 g Dinatrium-7~(
d -carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-il-ylthio)-methylceph-3-eirj-4-carboxylat
in Form von Pulver,
Fp.: 16O°-165°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1755 cm"1 (ß-Lactam), 1660 cm"1 (-CONH-),
1605 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf C^IO-J^S^^Na^
(V46,07$ H, 3,13; N, 10,23; S, 11,71
gefunden: C, 45,6l; H, 3,78; N, 9,84; S, 11,05
Antimicrobes Spektrum (mcg?ml):
Staphylococcus aureus 0,1
Bacillus subtilis 0,05
Proteus morganii 2,0
Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
2 0 9 8 5 1/119 1
(a) 4,12 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(phenylacetamido>cephalosporanat
und 1,28 g 4-Thio-pyrimidin~2-on, werden in 30 ecm Dirnethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung erhitzt man 8
Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung wird in ähnlicher V/eise behandelt wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man
erhält 1,2*1 g Pulver von Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-il-ylthio)-methylceph-3>-em-'i-carboxylat,
Fp.: 2O5°-21O°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) j
IR-Absorptionsspektrum (KBr) j
1760 cm"1 (ß-Lactam), I66O cm"1 (-CONH-),
I6IO cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: CorJI„-N11S0O1-Na:
C, *17,99; H, 3,57; N, 11,66; S, 13,35
gefunden: C, 47,63; H, 3,98; N, 11,51; S, 12,66
(b) 4,0 g Natrium-7-(phenylacetamido)-3-brommethylceph-3-em-4-carboxylat'und
1,28 g 4-Thiopyrimidin-2-on, werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Die Lösung erhitzt· man 8
Stunden bei 6O0C. Die Reaktionslösung behandelt man in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 1 (a) und man erhält 1,14 g Pulver von Natrium-7-(phenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph*-3-em-4-earboxylat.
Die analytischen Werte für diese Verbindung sind identisch mit denjenigen für die Verbindunr ,
welche in Beispiel 4 (a) erhalten wird.
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Antimicrobes Spektrum (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)
Organismen
Staphylococcus aureus 209 P Il
Bacillus subtilis PCI Sarcina lutea PCI 1001
Escherichia coil NIHJ Proteus vulgaris Eb 51
Proteus mirabilis Eb
Testver- bindunp; |
■ 5 | Cepha loridin |
Cepha lothin |
|
09 P | 0,05 | 0,02 | <0,02 | |
r. 87 | 0,5 | 20 | 0,5 | |
19 | <0,01 | 0,05 | .0,02 | |
0,1 | 0,05 | 0,1 | ||
5 | 10 | 20 | ||
5 | 5 | 2 | ||
5 | 10 | 10 | ||
Beispiel |
Die folgenden Verbindungen werden gemäß einer Arbeitsweise synthetisiert, welche der in Beispiel 4 beschriebenen
ähnlich ist:
(a) Natrium-7-(cyanoacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-methylceph-3-em-iJ-carboxylat:
Fp.: 185°C-198°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1770 cm"1 (ß-Lactam), 1655 cm™1 (-CONH-),
1605 cm"1 (-COO") Elementaranalyse;
berechnet auf: C15H12N5S2OcNaJ
C, m,95; H, 2,79; N, l6,31j S,. 11,91
gefunden: C, 39,91Ij H, 3,76; N, 16,12$ S, 14,85
209851/1
(b) Natrium-7-(phenoxyacetamide)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 2O1°-2O9°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
176O cm'1 (ß-Lactam), 1655 cm"1 (-CONH-),
I6IO cm"1 (-COO"")
Elementaranalyse:
berechnet auf: C20H17N1-SpOgNa:
C, 48,38; H, 3,15J N, 11,29; S, 12,92
gefunden: C, '17,5Ij H, 1J,56; N, 10,72; S, 12,04
(c) Natrium-7-(phenylth.ioacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 196°-198°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
I76O cm"1 (ß-Lactam), 1655 cm"1 (-CONH-),
I6O5 cm"1 (-COO") Elementaranalyse:
berechnet auf: Cp0H17N^S-JOf-Na:
C, 46,87; H, 3,43; M, 10,93; S, 18,77
gefunden: C, 46,13; II, 4,08; N, 10,24; S, 18,58
Organismen Testver- Cepha- Cepha bindung
^loridin lothin
Staphylococcus aureus 209 P
11 " Nr. 87 Bacillus subtilis PCI 219
2 09851/1191
O | ,01 | 0 | .02 | O | ,0? |
O | ,05 | ?.o | O | »'■ | |
^o | ,01 | 0 | ,05 | ,02 | |
Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ
Klebsiella pneumoniae KbI
2225694 | |
0,02 | 0,05 0,1' |
1 | 10 . 20 |
2 | 10 2 |
(d) Natrium-7-(1/rtetrazoly lace t amido)-3-(2<-oxopyrirnidin-4-ylthiö)-rflethylceph-3-ern-4-carboxylat:
Pp.: 15O°-157°c (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1770 cm"1 (ß-Lactam), I655 cm"1 (-CONH-),
1610 cm"1 (-COO") Elercentaranalyse:
berechnet auf: C1 .-IL .,N0S0O1-Na:
3o xj O d ρ
C, 38,13, H, 2,75; N, 29,66; S, 13,55 gefunden: C, 35,48; H, 3/5; N1 28,6-3; S, 13,01
(d) Natrium-7-(cyclohexylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-i|-carboxylat:
Pp.: 19I»°~196°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
176O cm"1 (ß Lactam), I66O cm"1 (-CONH-),
1610 cm"1 (-C00") Elementaranalyse:
berechnet auf: C20H23N11S2O5Na:
C, 49,37; H, 4,76; N, 11,52; S, 13,18
gefunden: C, 48,96; II, 4,24; N, 10,92; S," 12,71
2 0 9 8 5 1/119 1
(f) Natrium-7-(οί-brompropionylamido)-3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-methylceph-3-em-'l-carboxylat:
Pp.: 155°-162°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr);
IR-Absorptionsspektrum (KBr);
1765 cm"1 (ß-Lactam), I66O cm"*1 (-CONH-),
I6IO cm"1 (-COO")
Eleinentaranalyse:
Eleinentaranalyse:
berechnet auf: Clf.EL ^N^SpO^BrNa:
C, 35,57; H, 2,92; N, 11,69; S, 13,36 . gefunden: C, 35,11; H, 3,56; N, 11,12; S, 13,23
(g) Natrium-7-rcyclohexenyl-(1.2)-acetamido*] -3-
C2-oxopyrimidin-4-ylthio*| -methylceph-3-em~
^-carboxylat:
Pp.: 155°-16O°C (Zers,)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 .(ß-Lactam), I665 cm"1 C-CONH-),
I6O5 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C20H21N^SpO1-Na:
C, ^9,^8; H, 4,32; N, 11,51I; S, 13,19
gefunden: C, 48,92; H, 5,00; N, 11,13; S, 12,62
Natrium-7-(oC-aminophenylacetamido)-3-(2-oxo-
pyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
209851 /1191
4,05 g 3-Acetoxymethyl-7-(/(-aminopheny!acetamido)-cephalosporansäure
und 1,28 g 4-Thio-4-thio-pyrimidin-2-on löst man in 60 ecm Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung .erhitzt
man 8 Stunden bei 600C, Die Reaktionslösung gießt man dann in
100 ecm Eiswasser. Die Niederschläge werden gesammelt und man
erhält Pulver, welche der g-leichen Behandlung unterworfen
werden, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist. Es ergeben sich 3,5 β Natrium-7-((X -aminophenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbaxylat.
Pp.: 21O°-216°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 (ß-Lactam), 1655 cm"1 (-CONH-),
I6O5 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C20H1QN5S2O5Na:
C, 48,48; H, 3,66; N, l4,13j S, 12,94
gefunden: C, 46,80; H, 3,95; N, 13,68; S, 12,89
Natrium-7-( Oi-hydroxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
4,05 g Natrium-3-acetoxymethy 1-7-(o^-hydroxypheny 1-acetamido)-cephalosporanat
und 1,28 g 4-Thlopyrimidin-2-on, werden in 60 ecm 50 #igen wässrigen Dimethylsulfoxyds aufgelöst.
Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°C, Die Reaktions-
209851/1191 '
lösung behandelt man in ähnlicher V/eise wie dies in Beispiel
3 beschrieben ist und man erhält 3,0 g Natrium-7-({lC -hydroxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-'4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.
Pp.: 21O°-218°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1755 cm""1 (ß-Lactam), 1660 cm"1 (-CONH-),
1610 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C20H17N^S2OgNa:
C, 48,48; H, 3,66; N, 10,93; S, 12,94
gefunden:' C, 46,82; H, 3,76; M, 10,91; S, 12,47
Dinatrium-7-(<^ -sulfophenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
1,6 g Dinatrium-3-acetoxyiPethyl-7-(0ii -sulfonylphenylacetamidoj-cephalosporanat,
löst man in 50 tigern wässrigem Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung stellt man mittels Dowex-50
(H+)-Harz (Warenzeichen der Dow Chemical Co.) auf pH 6,5
ein. Nach dem Entfernen dieses Harzes setzt man 0,4 g 4-Thiopyrimidin-2-on
zu der Lösung hinzu, welche man dann 6 Stunden bei 600C erhitzt. Die Reaktionslösung gleist man zur Ausfällung
in 200 ecm Tetrahydrofuran. Die ausgefällte, honig'ihnliche Substanz wird hiervon abgetrennt und nach weiterem Hinzusetzen
von Aceton erhält man 1,5 E Dinatrium-7-(o(-sulfophenylacetainido)-
209851/1191
3-(2-oxopyrimidin-1l-ylthio)-rnethylceph-3-'ern-'l-carboxylat.
Pp.: 205°»212°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KEr):
IR-Absorptionsspektrum (KEr):
1755 cm"1 (ß-Lactam), l66O cm"1 (-COMH7),
1605 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: Cp^LgN^S^OgNap:
C, 41,24; H, 2,77j N, 9,62; S, 16,51
gefunden: C, 39,22j K, 3,62; N, 9,1IIj S, 15,90
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-aminopyrimidin-il-ylthio)-niethylceph-3-em-1l-carboxy-lat:
0,5 g Natrium-3-acetoxymethy1-7-(2-thienyl-acetamido)-cephalosporanat
und 0,18 g !l-Thio-6-aJ.'inopyrimidin-2-on, löst
man in 5 ecm 50 "iigen wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die
Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 600C. Die Reaktionslösung
gießt man 100 ecm Aceton. Die ausgefallene honigähnliche Substanz wird abgetrennt, gewaschen und zu Pulver getrocknet und
man erhält 0,4 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-aminopyrimidin-il-ylthioi-methylceph-3-6Hi-^l-carboxylat.
Pp.: 135°-1*Ι0ο0 (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
I76O cm"1 (ß-Lactam), I66O cm"1 (-CONII-),
I605 cm"1 (-COO") ,
209851/1191
209851/1191
Elementaranalyse:
berechnet auf: C^gH./-Np-S^Oj-Na:
C, 43,11; H, 3,22; N, 13,96; S1 19,77
gefunden: C, 42,86; H1 3,96; N, 13,71; S, 19,54
Antimikrobes Spektrum:
Bacillus subtilis 0,05
Natrium-7~(2-thdenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
0,5 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(2-thienyl-acetamido)-cephalosporanat
und 0,17 g 4-T hio-5-methylpyrimidin-2-on, löst
man in 5 ecm wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung behandelt
man in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält, 0,42 g Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxyme'thylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.
man in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält, 0,42 g Pulver von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxyme'thylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.
Pp.: 2O6°-215°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1750 cm"1 (ß-Lactam), I655 cm"1 (-CONH-),
1610 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C1nIL17N11S-JO1-Na:
C, 45,59; H, 3,42; N, 11,1Q; S, 19,22
209851 /119 1
gefunden: C, 44,26; H, 4,l6; N, 10,54; S, 18,79
Beispiel 11
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopurin-6-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
0,5 S Natrium-3-acetoxymethy1-7-(2-thieny1-acetamido)-cephalosporanat
und 0,2 g Ammonium-6-thiopurin-2-on, löst man in 10 ecm Dimethylsulfoxyd auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden
auf 60°C, Die Reaktionslösung behandelt man in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält Pulver
von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxopurin-6-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.
Pp.: 225°-227°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1755 cm"*1 (ß-Lactam), l68O cm"1 (-CONH-),
1610 cm""1 (-COO")
Elemenataranalyse:
Elemenataranalyse:
berechnet auf: C19H16N6S5O5Na:
C, 43,34; H, 2,87; N, 15,96; S, l8,27
gefunden: C, 4l,42; H, 3,63; N, 15,72; S, 17,94
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie oben beschrieben
ist, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
(a) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-6-20985 171191
methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 196°-2O5°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 (ß-Lactam), I66O cm"1 (-CONH-)
I605 cm'1 (-COO")
Elementaranalyse:
berechnet auf: C^nH. „Ni.S-.OcNa:
C, 45,59; H, 3,12; H, 11,19; S, 19,22
gefunden: C, 45,26; H, 4,56; N1 10,92; S, 18,98
Organismen Testver- Ceph- Cephabindung loridin lothin
Staphylococcus aureus 209 P
" " Nr. Bacillus subtilis PCI Sarcina lutea PCI 1001
Escherichia coli NIHJ Klebsieila pneumoniae KbI
Proteus vulgaris Eb 51 Proteus mirabilis Eb Proteus rnorganii Eb 54
(b) Dinatrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-6·
carboxypyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-emil-carboxylat:
209851/1
0,05 | 0 | ,02 | ^0,02 |
0,1 | 20 | 0,5 | |
40,01 | 0 | ,05 | 0,02 |
0,05 | 0 | ,05 | 0,1 |
0,5 | 10 | 20 | |
1 | 10 | 2 . | |
1 | 5 | 2 | |
10 | 10 | 10 | |
10 | >100 | MOO |
Pp.: 155°-156°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 (ß-Lactam), I665 cm"1 (-CONH-),
I6O5 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: 'C^gR^Jil^S'Ojtia^i
C, 41,30; H, 2,55; N, 10,14; S, 17,Hl
gefunden: C, 40.74; H, 3,21; N, 9,05; S, 16,83
(c) Dinatrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-0x0-5-carboxypyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 16O°-165°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 (ß-Lactam), I665 cm"1 (-CONH-),
161Ö cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C1 H111N^S3O7Na2:
C, 41,30; H, 2,55; N, 10,14; S, 17,4l
gefunden: C, 39,65; H, 3,84; N, 9,46; S, l6,72
(d) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5.6-dihydropyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 211°-218°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
cm" (ß-Lactarri), I665 cm"a (-CONH-)
209851/1191
161O cm"1 (-COO-)
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C^oH.^N^S^O^Na;
C, 41,53; H, 3,29; N, 10,76; S, 18,48
gefunden: C, 39,78; H, 1,12; N, 10,11; S, 17,92
(e) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-hydroxymethylpyrimidin-Jj-ylthioJ-rnethylceph-3-em-4-carboxylat:
Pp.: 186°-192°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765 cm"1 (ß-Lactam), I66O cm"1 (-C0NH-),
1605 cm"1 (-COO")
Elenientaranalyse:
Elenientaranalyse:
berechnet auf: C1QH17I-KS-JOgNa:
C, M,18; H, 3,32; N, 10,85; S, 18,62
gefunden: C, 43,57; H, 4,28; N, 9,64; S, 18,31»
Natrium-7-( ö<--carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat:
(a) 3ε Natrium-3-acetoxymethyl-7-( ö(,-carbamoylphenylacetamido)-cephalosporanat
und 850 m^ 4-Thiopyrimidin-2-on,
werden in 30 ecm Dimethylsulfoxyd aufgelöst. Pie Lösung stellt
man mittels 1-n wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,0 ein und man erhitzt 3 Stunden bei 6O0C. Das Reaktionsprodukt
209851 /1191
wird in ähnlicher Weise behandelt, wie dies in Beispiel 1 (a) beschrieben ist und man erhält Pulver von Natrium-7-(o*· -carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat.
Fp.: 19O°-195°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1750 cm"1 (ß-Lactam)·, I68O cm"1 (-CONH-),
1610 cm"1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C~Al. «Nf-SpÖz-Na:
C, 48,18; H, 3,47; N, 13,38; S, 12,25
gefunden: C, 47,62; H, 3,96; II, 13,12; S, 11,86 Antimikrobes Spektrum:
Bacillus subtili3 0,05
(b) 1,7 g 7-Amino-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-
methylceph-3-em-4-carbonsäure suspendiert man in 20 ecm Dichlormethan.
V/ährend man diese Suspension auf Eis abkühlt, setzt man 1»25 g Triäthylamin hinzu und löst diese auf. Zu dieser Lösung
setzt man ferner 15 Z para-Nitrophenylester der pi -carbamoylphenylessigsäure.
Die Lösung rührt man unter Eiskühlung 30 Minuten und man rührt weiter eine Stunde bei Raumtemperatur.
Es werden 20 ecm Wasser zu der Reaktionslösung unter Abkühlung auf Eis hinzugesetzt und man stellt den pH-Wert auf 1,0 bis 2,0
ein. Die ausgefallenen Kristalle sammelt man durch Abfiltrieren und unterwirft sie der gleichen Behandlung v/ie in Beispiel 1 (a)
beschrieben. Man erhält Pulver von Natrium-7-(0t,-carbamoyl-
phenyl-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-
209861/1 191
4-carboxylat.
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-F 2-oxo-(1-ßd-ribofuranosyl)-pyrimidin-4-ylthiol
-methylceph-3-em-4-carboxylat:
5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
und 3,3 g 4-Thio-(l-ß-d-ribofuranosyl)-pyrimidin-2-on, löst man
in 50 ecm Wasser auf. Die Lösung erhitzt man 3 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die ausgefallenen Kristalle werden hiervon abgetrennt und man neutralisiert mit
0,5-n Natriurnhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5. Diese werden dann gefriergetrocknet und man erhält 4,5 g eines weißen Pulvers.
Fp.: 155°-16O°C (Zers.) IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1770 cm"1 (ß-Lactam), 1670 cm"1 (-CONH-),
1620 cm"1 (-COO")
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95, Phosphatpuffer):
UV-Absorptionsspektrum (pH 6,95, Phosphatpuffer):
J 230 mu (£, 17300), 277 mu ( £, 13300),
max . '
302,5 mu ( I , 15200)
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C03H23N4S3O9NaOH2O:
C, 41,06; H, 4,16; N, 8,23; S, 14,28
209851/1191 gefunden:
C, 41,11; H, 3,75; N, 7,88; R, 14,68
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-dimethyl-
aminopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-
carboxylat:
5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 2,2 g 4-Thio-5-dimethylaminopyrimidin-2-on, löst, man in
50 ecm 50 %igen wässrigen Dimethylformamids auf. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60 C. Das Pulver, welches man durch
Trocknen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck erhält, suspendiert man in 100 ecm Wasser und man neutralisiert mit
Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5. Nach den Entfernen unlöslicher Substanzen durch Abfiltrieren, wird das Filtrat
gefriergetrocknet und man erhält 1,7 g hellgelbes Pulver.
Fp.: 165°-17O°C (Zers. ) IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1770 cm"1 (ß-Lactam), 1675 cm"1 (-CONH-)
1615 cm"1 (-C00~)
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C0^H0-N1-S0Ot-Na:
2O £\j b J b
C, 45,O2; H, 3,75; N, 13,13; S, 18,01
gefunden:
C, 44,81; H, 4,26; N, 12,94; S, 17,63
209851/1 191
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-oxo-5-aminopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-S-em-^-carboxylat:
5 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 2,5 g 4-Thio-5-aminopyrimidin-2-on, werden in 50 ecm 50 %igen
wässrigen Dimethylformamids aufgelöst. Die Lösung erhitzt man Stunden bei 60 C. Das Pulver, welches man durch Trocknen der
Reaktionslösung unter vermindertem Druck erhält, wird in 100 ecm
Wasser suspendiert und man neutralisiert mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5. Nach dem Entfernen unlöslicher Substanzen
durch Abfiltrieren wird das Filtrat gefriergetrocknet und man erhält 1,8 g hellgelbes Pulver.
Fp.: 14O°-15O°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1760 cm"1 (ß-Lactam), 1660 cm"1 (-CONH-),
1605 cm"1 (-COo")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C10H1^N1-S0O1-Na:
C, 43,11 ; H, 3,22; N, 13,96; S, 19,77 gefunden:
C, 42,86; H, 3,96; N, 13,71; S, 19,54
Natrium-7-(c^-carbamoylphenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-
cnrboxYlat: 209851/1191
5 g Natrium-7-( 5(,-carbamoylphenylacetamido)-
cephalosporanat löst man in 50 ecm Wasser auf. Nach dem weiteren
Hinzusetzen von 3 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on und 75 ecm Dimethylsulfoxyd, wird die Lösung 8 Stunden bei 60°C erwärmt.
Die Reaktionslösung konzentriert man unter vermindertem Druck
zur Trockne. Den Rückstand schüttelt man mit einem Gemisch von 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthylacetat. Die wässrige Schicht
wäscht man 3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat. Die wässrige
Schicht wird dann gefriergetrocknet und man erhält ein hellgelbes Pulver, welches danach der Chromatographie unterworfen wird,
indem man kolonnenweise über Amberlite XAD-2 (Handelsname der Rohm und Haas Co.) leitet, wobei man 1,7 g weißes Pulver erhält.
Fp.: 169°-175°C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum ( KBr):
IR-Absorptionsspektrum ( KBr):
1770 cm""1 (ß-Lactam) , 1610 bis 1700 cm"1
(-CONH-, -COO"")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: Co.,HL-NcSo0,Na:
C, 49,16; H, 3,72; N, 13,03; S, 11,91
gefunden:, C, 48,51; H, 4,45; N, 12,76; S„ 11,39
Dinatrium-7-( Ä-carboxyphenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrlmidin-4-ylthio)-methylceph-3-em~4-carboxylat:
5 g Natrium-7-( ^(-carboxyphenylacetamidoj-cephalo-209 851/1 191
sporanat und 1,5 g 4-Thio-5--methylpyrimidin-2-on, löst man in
75 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylformamids auf. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°c. Die Reaktionslösung trocknet
man unter vermindertem Druck. Die Rückstände versetzt man mit 50 ecm Wasser und man neutralisiert mit Natriumbicarbonat auf
einen pH-Wert von 6,5. Nach dem. Entfernen unlöslicher Substanzen
durch Abfiitrieren, stellt man das Piltrat durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die
ausgefällten Kristalle werden hiervon abgetrennt und man stellt mit 0,5-n Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5 ein. Nach
dem Gefriertrocknen erhält man 1,8 g eines hellgelben Pulvers.
Fp.: 95°-100°C (Zers.)
IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):
1750 cm"1 (ß-Lactam), 1675 cm"1 (-CONH-),
1620 cnT1 (-COO")
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C33H19N4S3O7Na :
C, 46,97; H, 3,38; N, 9,96; S, 11,38 gefunden:
C, 46,39; H, 3,99; N, 9,54; S, 10,87
Organismen Testver- Ceph- Cephabindung loridin lothirt
Staphylococcus aureus 209 P
Nr. 87
Bacillus subtilis PCI 219 Sarcina lutea PCI 1001
209851/1191
0 | ,05 | 0 | ,02 | <0,02 |
0 | ,5 | 20 | 0,5 | |
<° | ,01 | 0 | ,05 | 0,02 |
0 | ,2 | O | ,05 | 0,1 |
Escherichia coil NIHJ
Klebsieila pneumoniae KbI
Klebsieila pneumoniae KbI
- 35 - | 18 | 2 | 10 | 2225694 |
- | 5 | 10 | 20 | |
KbI | 2 | |||
Beispiel | ||||
Dinatrium-7-( fcC-sulfophenylacetamido)-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)
-methylceph-S-em^-
carboxylat:
3,3 g Natrium-7-( ^-sulfophenylacetamido)-cephalosporanat
und 0,53 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, werden in 40 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylformamids aufgelöst. Die
Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung gießt
man in 400 ecm Tetrahydrofuran. Die ausgefallene honigähnliche Substanz wird hiervon abgetrennt. Sie wird weiter mit 100 ecm
Tetrahydrofuran und 100 ecm Aceton gewaschen. Man erhält 1,4 g eines hellgelben Pulvers.
Fp.: 115°C-12O°C (Zers.)
IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):
1760 cm"1 (ß-Lactam), 1670 cm"1 (-CONH-)
1610 cm"1 (-C00~), 1040 cm"1 (-SO3")
Elementaranalyse:
berechnet auf: C2-H18N4S3OgNa2:
C, 42,21; H, 3,01; N, 9,38; S, 16,08, gefunden:
C, 41,72; H, 3,95; N, 8,79; S, 15,67,
2 0 9 8 5 1/119 1
Tr if Iu or ace tat von 7- (&L -Aminopheny lacetamido)-3-
U-oxo-S-methylpyrimidin^-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure:
5 g Natrium-7-[öCr (isobornyloxycarbonyl) aminopheny 1-acetamidol
-cephalosporanat und 3,5 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, löst man in 200 ecm 70 %igen wässrigen Dimethylsulfoxyds
auf. Die Lösung erhitzt man 5 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung trocknet man unter vermindertem Druck. 50 ecm Wasser und
50 ecm Äthylacetat setzt man zu dem getrocknen Rückstand hinzu.
Nach dem Schütteln des Gemisches wird die wässrige Schicht
3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Es werden weitere 50 ecm Äthylacetat hinzugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht mit 0,5-n Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert voh 6,5 neutralisiert, während man die wässrige Schicht gefriertrocknet und dabei 2 g eines hellgelben
Pulvers erhält.
3 mal mit je 50 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Es werden weitere 50 ecm Äthylacetat hinzugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht mit 0,5-n Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert voh 6,5 neutralisiert, während man die wässrige Schicht gefriertrocknet und dabei 2 g eines hellgelben
Pulvers erhält.
0,5 g des so erhaltenen Natrium-7-Γοί -(isobörnyloxycarbonyl)-aminophenylacetamidoj
-3-(2-oxo-5-methyl-pytimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat
löst man in 10 ecm Trifluoressigsäure auf. Die Lösung wird ferner mit 0,5 ecm Anisol
versetzt und man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Die
Reaktionslösung gießt man in 50 ecm Äthyläther. Die Niederschläge sammelt man durch Filtration und wäscht mit 50 ecm
Reaktionslösung gießt man in 50 ecm Äthyläther. Die Niederschläge sammelt man durch Filtration und wäscht mit 50 ecm
209851 /1191
Äthyläther, wobei man 0,4 g eines weißen Pulvers erhält.
Fp.: 110°-115°C (Zers.) IR-AbsorptionsSpektrum (KBr):
1770 cm"1 (ß-Lactam), 1675 cm"1 (-COOH-), 1695 cm"1 (-CONH-)
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
berechnet auf: C-H2-N5S2O3^CF3CO2H:
C, 45,92; H, 3,36; N, 11,64; S, 10,64 gefunden:
C, 45,39; H, 3,98; N, 11,02; S, 10,18
Trifuoracetat von 7-Amino-3-(2-oxo-5-methyl~ pyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure:
5 g Natrium-7-(isobornyloxycarbonyl)-amlnocephalosporanat und 2 g 4-Thio-5-methylpyrimidin-2-on, löst man in
50 ecm 75 %lgen wässrigen Dimethylsulfoxyds auf. Die Lösung
erhitzt man 10 Stunden bei 60 C. Die Reaktionslösung trocknet man
inter vermindertem Druck. 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthylacetat
setzt man zu dem getrockneten Rückstand hinzu und das Gemisch wird bewegt. Die wässrige Schicht wird ferner 3 mal mit je
50 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht stellt man durch Hinzusetzen von 0,5-n Salzsäure auf einen pH-Wert von
2,0 ein. Zu der wässrigen Schicht setzt man ferner 50 ecm Äthylacetat hinzu und das Gemisch wird geschüttelt. Die Äthylacetatschicht
wird nach dem Waschen mit Wasser durch Hinzu-"
209851 /1191
setzen von 0,5-n Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 neutralisiert, während die wässrige Schicht gefriergetrocknet
wird. Man erhält 3,5 g eines hellgelben Pulvers.
1 g des so erhaltenen Natrium-7- Γ(isobornyloxycarbonyl)aminol
-3-(2-oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylats
löst man in 20 ecm l/asser auf. Die Lösung stellt man durch Hinzusetzen von 0,1-n Salzsäure unter
Kühlung auf Eis auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Das Gemisch schüttelt man 3 mal mit 30 ecm Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht
wird, nach dem Waschen mit Wasser, unter vermindertem Druck getrocknet. Den Rückstand löst man in 10 ecm Trifluoressigsäure
auf. Die Lösung wird, nach dem Hinzusetzen von 0,5 ecm Anisol, für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung trocknet man unter vermindertem .Druck.
Zu dem Rückstand setzt man 50 ecm Äthyläther hinzu und das Gemisch wird gründlich gerührt. Man erhält 0,73 g eines weißen
Pulvers.
Fp.: 105°-110°C (Zers.) IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1780 cm"1 (ß-Lactam), 1730 cm"1 (-CONH-,
-COOH), 1610 cm"1, 167Ο cm"1 (-CONH-)
Elementaranalyse ?
berechnet auf: C13H12N4S2O4OF3COOH:
C, 41,28; H, 3,44; N, 12,84; S, 14,67 gefunden:
C, 40,84; H, 3,93; N, 12,15; S, 14,12
2 0 9 8 5 1/119 1
Claims (5)
1. Cephalosporinverbinjdung der Formel:
2 λ R R-3
R3--NH-
^ N.^^^— CH2S <\ M
0 I ■ 'N-X
COOH ^
1 2 3
in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethyl-
2 3 aminogruppe bzw. Hydroxymethylgruppe bedeuten; oder R und R
unter Bildung einer -NH-CH=N-Gruppe verbunden sein könnenf oder
das Salz dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Gruppe der Formel:
CHCO-
4
ist, in welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder . Cyclohexyl ist; und R Wasserstoff, Amino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Halogen oder Hydroxy bedeutet.
ist, in welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder . Cyclohexyl ist; und R Wasserstoff, Amino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Halogen oder Hydroxy bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R 2-Thienylacetylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
2 0 9 8 B 1 / 1 1 β 1
net, daß R Phenylacety!gruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R Phenylthioacety!gruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekenn-
2 3
zeichnet, daß sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind.
zeichnet, daß sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
2 3
net, daß eines von R und R Methylgruppe und das andere Wasserstoffatom ist.
net, daß eines von R und R Methylgruppe und das andere Wasserstoffatom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
ist,
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie 7-(Phenyl-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(Phenoxy-acetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-yithio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich
net, daß sie 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-oxo-6-methylpyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure
ist.
209851 /1191
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 der Formel:
1 2 3
in welcher R eine Acylgruppe ist; R und R Wasserstoff,
eine niedere Alky!gruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Dimethyl-
2 3
aminogruppe bzw. Hydroxymethylgrupne bedeuten; afer R und R
■ i
unter Bildung der Gruppe -NH-CH=N- Grqppenmiteinaxier vobuxbn sein
können oder deren Salz gemäß einem an sich bekannten'Verfahren.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
CH2OCOCH3
COOH
in welcher R die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung, mit einer Verbindung der
Formel:
HS —\ NH 0
209 851/1191
2 3
in welcher R und R die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz der Verbindung, zur Reaktion bringt; oder daß man eine Verbindung der Formel:
in welcher R und R die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz der Verbindung, zur Reaktion bringt; oder daß man eine Verbindung der Formel:
2 3
in welcher R und R die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder einem Ester dieser Verbindunq,
der Acylierung unterwirft.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppierung der Formel:
CHCO-
4
ist, In welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder
ist, In welcher R Phenyl, Phenoxy, Cyclohexenyl, Thienyl, Phenylthio, 3-Amino-3-carboxypropyl, Cyano, Tetrazolyl oder
5 '
Cyclohexyl bedeutet; und R Wasserstoff, Amino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Halogen oder Hydroxy ist.
209851 /1191
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |