DE2150516B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2150516B2 DE2150516B2 DE2150516A DE2150516A DE2150516B2 DE 2150516 B2 DE2150516 B2 DE 2150516B2 DE 2150516 A DE2150516 A DE 2150516A DE 2150516 A DE2150516 A DE 2150516A DE 2150516 B2 DE2150516 B2 DE 2150516B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- acid
- volume
- mixture
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/66—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with alicyclic rings as additional substituents on the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
in der A ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe ist, und die Salze sowie die Acetonaddukte
dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 1-Cyclohexenylglycin
oder seine reaktionsfähigen Derivate mit 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure oder einem Salz dieser Säuren
oder einem leicht hydrolysierbaren Ester dieser Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls hydrolysiert und gewünschtenfalls die
erhaltene Verbindung mit Aceton umsetzt.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Cefaloglycin und Cefalexin zeigen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum sowohl gegen
grampositive als auch gramnegative Bakterien, jedoch ist es auch bekannt, daß ihre Wirkung gegen Escherichia
coli usw. ungenügend ist. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur ein ebenso
breites antibakterielles Wirkungsspektrum, sondern auch eine äußerst starke Wirkung gegen Escherichia
coli haben. Der Erfindung liegt diese Feststellung zugrunde.
Die Verbindungen (1) können entsprechende Salze beispielsweise mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, oder
organischen Aminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin und Pyridin, bilden.
Die Verbindungen (I) oder ihre Salze können beispielsweise durch Umsetzung von 1-Cyclohexenylglycin oder seinen reaktionsfähigen Derivaten mit
7-ACA oder 7-ADCA hergestellt werden.
7-ACA und 7-ADCA können in Form von geeigneten Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern verwendet
werden. Bei Verwendung von leicht hydrolysierbaren Estern werden die Reaktionsprodukte gegebenenfalls
der Hydrolyse unterworfen, um die gewünschten Verbindungen (I) oder ihre Salze zu erhalten.
Bei diesem Acylierungsprozeß wird das 1-Cyclohexenylglycin gewöhnlich in Form seiner reaktionsfähigen
Derivate verwendet. Beispiele solcher Derivate sind die Säurehalogenide, z. B. die Säurechloride und Säurebromide, die Säureazide und Säureanhydride, die gemischten Alkylphosphor- oder Alkylkohlensäureanhydride,
aktive Ester, z. B. entsprechende Ester mit 4-substituiertem 2,5-Oxazolidindion, Pentachlorphenol oder N-Hydroxysuccinimid. Falls erforderlich, können Kondensationsmittel, z. B. Cyclohexylcarbodiimid, Phosphoryl-
chlorid und Ν,Ν'-Carbonyl-bis-ünidazol, verwendet
werden. Die Aminogruppe von 1-Cyclohexenylglycin wird vorzugsweise beispielsweise mit Salzsäure, einem
organischen Aldehyd, o-Nitrothiophenyi, einer 0-Dike
tonverbindung (z. B. Acetylaceton oder Acetessigsäu
reester), Azid oder mit einer Carbobenzoxygruppe, p-Toluolsulfonylgruppe, Phenylthiocarbonylgruppe,
Aryloxygruppe oder Phthalylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe oder j£-Methylsulfonyläthoxycarbonyl-
gruppe geschützt
7-ACA oder 7-ADCA können als entsprechende leicht hydrolisierbare Ester, z. B. mit Trimethylchlorsilan, Trimethoxychlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Dimethoxydichlorsüan, Tri-n-butylzinnoxyd, Triphenyl-
chlorid, Bis-(p-methoxyphenyl)methylchlorid, Methoxymethylchlorid oder /9-Methylthioäthylchlorid, verwendet werden.
Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung eines leicht
hydrolysierbaren Esters müssen jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Zutritt von
Feuchtigkeit zum Reaktionssystem zu verhindern. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser,
Alkohole, z. B. Äthanol und Methanol, Aceton, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Triäthylamin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chlorbenzol, Chloroform und Methylenchlorid und andere organische Lösungsmittel, z. B.
Äthylacetat, Äther und Acetonitril. Die Reaktionstemperatur ist nicht wesentlich, jedoch wird die Reaktion
jo häufig unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt
Wenn bei der Reaktion gemäß der Erfindung eine Säure als Nebenprodukt gebildet wird, ist zweckmäßig
ein basisches Reagens, z. B. ein Alkali wie Alkalihydro-
r> gencarbonat, Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, oder
ein organisches Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin,
im Reaktionssystem vorhanden. Im Falle eines leicht hydrolysierbaren Esters wird das Produkt in üblicher
Weise hydrolysiert und dann nach üblichen Methoden,
z. B. durch Konzentrierung, Phasenübergang und
das Produkt beispielsweise durch Umkristallisation
gereinigt werden.
Verbindungen (I) sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) können durch Umsetzung mit Aceton in ihre Acetonaddukte überführt werden, die eine längere Wirkungsdau-
r)0 er als die ursprünglichen Verbindungen (I) haben. Bei
dieser Reaktion wird das Aceton vorzugsweise in einer Menge von mehr als 1 Mol pro Mol Cyclohexenylglycinamidderivat (I) verwendet. Die Reaktion verläuft im
allgemeinen leicht in einem Lösungsmittel, z. B.
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Wasser, Chloroform und Aceton. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise im Bereich von 5,5 bis 9,5
gehalten und kann mit einer anorganischen Alkaliverbindung, z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, KaIi-
W) umhydroxyd und Kaliumcarbonat, organischen Aminen,
z. B. Triäthylamin, oder Säuren, z. B. Salzsäure und Phosphorsäure, geregelt werden. Die Reaktion wild bei
Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
b1) Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Cyclohexenylglycin kann nach an sich bekannten Verfahren, z. B.
durch Umsetzung von 1-Cyclohexen-l-aldehyd, mit
Alkalicyanid und einem Ammoniak bildenden Material
und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Diese
Reaktion wird zweckmäßig in einem hydrophilen Lösungsmittel, z. B. Wasser, Alkoholen (z. B. Methylalkohol und Äthylalkohol), oder ihren Gemischen
durchgeführt Sie kann allgemein bei 0 bis 800C
durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40° C gearbeitet
Das Alkalicyanid (z. B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid) und das Ammoniak liefernde Material (z. B.
Ammoniumchlorid und Ammoniumcarbonat) werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro
Mol des 1-Cyclohexen-l-aldehyde verwendet
Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 4 Stunden beendet Bei Verwendung von Ammoniumchlorid als Ammoniak liefernde Verbindung wird eine
Aminonitrilverbindung gebildet, während bei Verwendung von Ammoniumcarbonat iene Hydantoinverbindung entsteht. Die Aminonitrilverbindung oder die
Hydanioinverbindung können isoliert oder ohne Isolierung der Hydrolyse unterwerfen werden. Die Hydrolyse
wird im allgemeinen durch Behandlung des Reaktionsprodukts beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure,
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd durchgeführt Bei der Herstellung einer Aminonitrilverbindung wird die Hydrolyse zweckmäßig unter
sauren Bedingungen, im allgemeinen unter Verwendung einer etwa 3- bis 12normalen Säure durchgeführt Die
Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 100° C durchgeführt Bei Verwendung der Hydantoinverbindung wird jo
die Reaktion dagegen zweckmäßig unter alkalischen Bedingungen und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur durchgeführt
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Nach Beendigung der π
Reaktion kann das Reaktionsgemisch ohne Isolierung als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch kann
es auch nach an sich bekannten Methoden, z. B. Einengung, Phasenübertragung, Umkristallisation und
Chromatographie, gereinigt werden.
1 -Cyclohexenylglycin kann auch über eine 1-Cyclohexenylverbindung der allgemeinen Formel
CH2-B
(Π)
in der B eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, hergestellt werden. Wenn
B eine ungeschützte Carboxylgruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbin- w
dung (U) und anschließende Reduktion erhalten. Wenn B eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist.
wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbindung (II), anschließende Reduktion und
Hydrolyse, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt v>
werden können, hergestellt.
Als geschützte Carboxylgruppen kommen beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-(oder iso)-Propoxycarbonyl, n-,
Iso-, oder tert-Butoxycarbonyl und n- oder tert.-Amyl- ω
oxycarbonyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonylgruppe, z. B. Phenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl oder Pentachlorphenoxycarbonyl
oder niedere Alkoxycarbonyloxycarbonylgruppen, z. B. tert.-Biitoxycarbonyloxycarbonyl und Äthoxycarbonyl- br>
oxycarbonyl, in Frage.
Die Nitrosierung wird in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung der 1-Cyclohexenyl
verbindung (II) mit Nitriten oder Nitritestern in
Gegenwart einer Säure (z. B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer organischen Carbonsäure wie
Essigsäure) oder einer Base (7-B. Natriumhydrid, entsprechende Alkalialkoholate oder Alkaliamide mit
Natrium oder Kalium) durchgeführt Geeignete Nitrite sind beispielsweise Natriumnitrit und Kaliumnitrit Als
Nitritester eignen sich beispielsweise Alkylnitrite, z. B.
Methylnitrit, Äthylnitrit, n-Butylnitrit, tert-Butylnitrit
und Isoamylnitrit
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 5 bis 6O0C durchgeführt Sie verläuft
glatt in geeigneten Lösungsmitteln. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z. B. Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe,
z. B. Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und
Äther, z.B. Äthyläther und Tetrahydrofuran. Das Nitrosierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge
von etwa 1 bis 1,2 Mol pro Mol 1-Cyclohexenylverbindung (II) verwendet, ist jedoch nicht auf diesen Bereich
beschränkt Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 2 Stunden beendet
Die in dieser Weise hergestellte l-Cyclohexenyl-Λ-ηϊ-trosoessigsäureverbindung wird weiter reduziert, um
ihre a-Nitrosogruppe in die Aminogruppe umzuwandeln. Zu diesem Zweck können an sich bekannte
Reduktionsverfahren angewendet werden, ohne die Doppelbindung der 1-Cyclohexenylgruppe zu beeinflussen. Geeignet sind beispielsweise Reduktionsverfahren
unter Verwendung von Metallen (z. B. Eisen, Zinn und Zink) oder Zinn(IV)-chlorid in Gegenwart einer Säure
(z. B. Salzsäure), unter Verwendung eines Amalgams, z.B. Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff und
seiner Salze (z. B. Natriumsulfid oder Natriumpolysulfid) unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen. Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel,
z. B. Eisessig und Alkoholen, z. B. Methanol und Äthanol, durchgeführt werden.
Wenn B in den in dieser Weise hergestellten Verbindungen eine geschützte Carboxylgruppe oder
Cyangruppe ist, werden diese Verbindungen zur Bildung des 1-Cyc'ohexenylglycins hydrolysiert. Die Hydrolyse
kann nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Behandlung der Verbindung (II) mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit
einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Diese Säuren
oder Basen werden im allgemeinen in Konzentrationen von 3- bis 6-normal verwendet, jedoch ist man nicht
unbedingt auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion wird iin allgemeinen in einer wäßrigen Lösung
durchgeführt. Durch Zusatz von Alkoholen wie Methanol und Äthanol kann sie mit hoher Konzentration der Verbindung (II) durchgeführt werden. Die
Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 40 bis 1000C, zweckmäßig 70 bis 100° C.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte 1-Cyclohexenylglycin hat als solches eine verhältnismäßig
starke antibakterielle Wirkung und kann daher als Fungizid verwendet werden. Da 1-Cyclohexenylglycin
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, fällt es im allgemeinen als Racemat an, das gegebenenfalls der
optischen Trennung nach an sich bekannten Methoden unterworfen werden kann. Dies kann beispielsweise
unter Verwendung von optisch aktiven Säuren wie L-Weinsäure und D-Camphersulfonsäure, oder optisch
aktiven Basen wie Cinchonin oder durch Synthetisieren
der N-Acylverbindung von 1-Cydohexenylglycin und
Hydrolyse der N-Acylverbindung mit einem Enzym, z. B. Diastase, geschehen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine stark hemmende Wirkung gegen grampositive und
gramnegative Bakterien. Sie werden bei oraler Verabreichung vom Dünndarm leicht resorbiert und dringen
bei parenteraler Verabreichung schnell in die Gewebe ein, zu denen sie gute Affinität haben. Die Verbindungen
(I) sind daher wertvoll als antibakterielle Mittel. Zu diesem Zweck können sie sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und ihre Acetonaddukte oral oder
parenteral als solche oder in Form von geeigneten Zubereitungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten oder
Injektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungs-
10
15 mitteln oder Adjuvantien oral oder parenteral verabreicht
werden. Die Verbindungen (I), ihre Salze und
Acetonaddukte können zur Behandlung fast der gleichen Krankheiten, die mit «-Aminobenzylpenicillin
oder Cephalosporin«! geheilt werden, oder der durch
Escherichia coli verursachten Krankheiten verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen (I) oder ihrer Acetonaddukte
ist verschieden in Abhängigkeit von den Verbindungen und der Schwere der Krankheit liegt
jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 5—500 mg/ kg/Tag, vorzugsweise etwa 10—200 mg/kg/Tag.
Die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber den bekannten, struktur- und wirkungsmäßig vergleichbaren Mitteln Cefalexin
und Cefradin ergibt sich aus dem folgenden Versuchsbericht
Versuchsbericht
Tabelle 1 (a)
coli NlHJ pneumoniae
KbI
MIC (jxg/ml)
Proteus
vulgaris
Eb 50
- CONH
NH2
3,125
1,56
6,25
(B) Cefalexin (CEX)
-CH-CONH
NH2
NH2
25
25
CH3
COOH
(C) Cefradin
<^~^^CHCOHN
<^~^^CHCOHN
NH;
50
100
100
(D) Cefaloglycin
CH2OCOCH3 3,125
3,125
6,25
COOH
6,25
6,25
12,5
CH2OCOCH3
COOH
Bemerkung:
Verbindung (A) ist eine Verbindung gemäß der Erfindung und die Verbindung (B) bis (E) sind Verbindungen
des Standes der Technik, wovon die Verbindungen (B), (C) und (D) im Handel erhältlich sind.
Tabelle 1 (b)
Organismus
Organismus
Streptococcus pyogenes E-14
Streptococcus pyogenes Dick Streptococcus pyogenes S-8 Streptococcus pyogenes NY-5
Streptococcus mitior America Streptococcus pneumoniae Type I Streptococcus pneumoniae Type II
Streptococcus pneumoniae Type III
*) Minimale Hemmkonzt-ntration in ;xg/ml.
Bemerkung:
In der vorstehenden Tabelle bedeutet »SCE-100« eine Verbindung gemäß der Erfindung mit folgender Formel
Medium | MIC*) | CIiX |
SCE-100 | 0,78 | |
Trypticase soy agar | 0,39 | |
+10% bovine blood | 0,78 | |
desgl. | 0,78 | 0,78 |
desgl. | 0,78 | 0,78 |
desgl. | 0,39 | 25,0 |
desgl. | 12,5 | 6,25 |
desgl. | 3,13 | 1,56 |
desgl. | 1,56 | 3,13 |
desgl. | 1,56 | |
und »CEX« bedeutet Cefalexin der Formel
CH3
Tabelle 2 (a)
Cephalosporin
MIC ig
Verabreichung
ED50 (mg/kg)
Verabreichung
ED50 (mg/kg)
Mittelwert
SCE-100
0,39 oral
1,00 1,75 2,20
1,33 1,56
1,57
CEX
0,78 oral
1,56 1,56 2,78
1,56 1,86
Bemerkung:
Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von
104 lebenden Einheiten in 5% Mucin infiziert Die
Antibiotika wurden als Einzeldosis unmittelbar nach der Infektion verabreicht
Tabelle 2 (b)
Cephalosporin
50
MIC ^ Verabreichung ED50 (mg/kg)
55
60
Mittelwert SCE-100
3,13
oral
63,7
oral
63,7
44,1
42,0
32,5
35,2
34,5
32,5
35,2
34,5
42,0
CEX
6,25 oral
63,7 40,0 56,2 70,9 89,3 89,3 80,0 56,2
68,2
Bemerkung: Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von 10 lebenden Einheiten in TSB infiziert, die Antibiotika
wurden in 3 Dosen 3, 6 und 21 Stunden nach der Infektion verabreicht Die Zahlen geben die ED50-Werte
als Einzeldosis an.
Plasma
13 Ιβ Zl
Leber
VSCE-IOO
la ia it 24
Verabreichung Cephalosporin
Dosis (mg/kg) |
Mittlere Ausscheidung
in % Bereich |
Galle |
Urin | 3,2** | |
10 | 58,8** | (2,12 4,09) |
(39,8-73,1) | 1,5** | |
10 | 57,8** | (0,49 1,99) |
(35,3-71,8) | ||
I.V. SCE-100
(n* = 4)
Cefalexin (n = 3)
* Zahl der verwendeten Kaninchen. ** Innerhalb 6 Stunden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert In diesen Beispielen verstehen sich die
Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Herstellung des Ausgangsprodukts
a) In einen Reaktor, aus dem die Luft mit trockenem Stickstoff verdrängt worden ist, werden 250 Raumteile
teit-Butylalkohol und dann 12 Teile metallisches
Kalium gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter trockenem Stickstoff am Rückfluß
erhitzt, um das Kalium vollständig zu lösen. Zur Lösung werden 100 Raumteile trockenes Benzol gegeben. Das
Gemisch wird auf 5° C gekühlt. Bei der gleichen Temperatur werden 33,6 Teile Äthyl-1-cyclohexenylacetat
und dann 35,2 Teile Isoamylnitrit innerhalb von 30 Minuten zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird der
Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Verdünnung mit 200 Raumteilen Alkohol werden dem Reaktionsgemisch 78 Teile Zinkpulver und dann
tropfenweise 250 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur durch
Kühlen mit Eis unter 300C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die abfiltrierten unlöslichen Bestandteile werden mit Alkohol gewaschen.
Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt Das Gemisch wird unter vermindertem Druck
eingeengt, worauf etwa 150 Teile Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Hierbei scheidet sich eine ölige
Substanz ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert Zum Rückstand werden 130 Raumtei-'e
einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 130 Raumteile Äthylalkohol gegeben, worauf er bei
7O0C eingeengt wird. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung der unlöslichen
Substanz filtriert Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 5,0 eingestellt,
wobei 1-Cyclohexenylglycin in Form von Kristallen
abgeschieden wird. Nach Abkühlung werden die Kristalle isoliert, nacheinander mit Wasser, Alkohol und
Äther gewaschen und getrocknet, wobei 16 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 2410C (Zers.)
erhalten werden.
b) 1) Eine Lösung von 5 Teilen 1-Cyclohexenylglycin in 33,2 Raumteilen einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung
wird hergestellt Zur Lösung werden abwechselnd eine wäßrige ln-Natriumhydroxydlösung
und Chloracetylchlorid gegeben, während der pH-Wert im alkalischen Bereich gehalten und mit Eis gekühlt
wird, bis die Gesamtmenge der wäßrigen Natriumhydroxydlösung 39,2 Raumteile und die Gesamtmenge des
Chloracetylchlorids 4,2 Raumteile erreicht. Das Reaktionsgemisch
wird stehen gelassen und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt Nach Einstellung auf pH 8,0 wird das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige
Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte v/erden zweimal mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und dann getrockr.s*.
Die Ätherlösung wird destilliert, wobei Kristalle gebildet werden, die aus Benzol-Äther umkristallisiert
werden. Hierbei werden 4,5 Raumteile N-Chloracetyl-1 cyclohexenylglycin
vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C erhalten.
2) Eine Suspension von 1 Teil des in dieser Weise hergestellten N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycins in 25
Raumteilen Wasser wird hergestellt Zur Suspension werden 4,5 Raumteile einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung
gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Der Lösung wird eine Lösung von 5
Teilen Diastase in 40 Raumteilen Wasser zugesetzt Das Gemisch wird mit einer wäßrigen ln-Natriumhydroxyd-Iösung
auf pH 7,2 eingestellt und dann 115 Stunden bei 37°C gerührt Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung
der Ablagerungen filtriert. Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann mit
Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten r) Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt,
wobei sich Kristalle abscheiden. Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat werden 0,2 Teile
D( - )-N-Chloracetyl-1 -cyclohexenylglycin vom
Schmelzpunkt 137 bis 1380C in Form von farblosen
in pulverförmigen Kristallen erhalten.
Mo= - 136° (EtOH C= 1,0%)
3) Eine Suspension von 0,1 Teilen D( —)-N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin
in 4 Raumteilen 6n-Salzsäure
r> wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch
wird auf etwa 1 Raumteil eingeengt. Das Konzentrat wird mit wäßrigem 7n-Ammoniak auf
pH 5,0 eingestellt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei 0,03 Teile D(—)-l-Cyclohexenylglycin
vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten werden.
Mo= -147,7 (In-HCl, C= 1,0%)
4) Die gemäß Abschnitt (2) erhaltene wäßrige Schicht >r>
wird mit einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung auf pH 5,0 eingestellt und unter vermindertem Druck
eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird an 20 Raumteilen des unter dem Handelsnamen »Amberlite
IR-120B« erhältlichen Ionenaustauscherharzes adsor-Ji)
biert. Das Harz wird abfiltriert und mit 500 Raumteilen Wasser gewaschen, worauf mit wäßrigem l,5n-Ammoniak
extrahiert wird. Der Extrakt wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Als Produkt werden 0,15 Teile
L(+)-1 -Cyclohexenylglycin erhalten.
Γ> [«]»= + 147° (In-HCl, C= 1,0%)
In 20 Raumteilen Methanol werden 0,72 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat gelöst Zur Lösung
werden 0,47 Teile Methylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5O0C gerührt und dann zur
Trockene eingedampft. Die hierbei erhaltene Enaminverbindung wird unmittelbar in 25 Raumteilen Chloro-
Vi form gelöst Bei -15° C wird eine Lösung von 0,55
Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei
-8° C gerührt.
Dann wird eine Lösung von 1,08 Teilen 7-Aminoce-
Dann wird eine Lösung von 1,08 Teilen 7-Aminoce-
)0 phalosporansäure und 0,41 Teilen Triethylamin in 30
Raumteilen Chloroform innerhalb von 10 Minuten bei -5° C zugetropft, worauf 2 Stunden bei einer
Temperatur von 0° bis 5° C gerührt wird. Das Gemisch
wird eingeengt und der Rückstand in 100 Raumteilen
« einer l°/oigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt 30 Minuten gerührt und mit Äther
ausgeschüttelt Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogtncarbonat auf pH 3,8 eingestellt und dann
bo eingeengt wobei 7-(l'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure
erhalten wird.
In einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylacetat und 1,64 Teilen Triäthylamin werden 2,16 Teile 7-Aminocephalosporansäure
suspendiert Zur Suspension werden 0,87 Teile Trimethylsilylchlorid bei einer Temperatur
von 0° bis 100C gegeben. Die Temperatur wird
allmählich erhöht. Bei Raumtemperatur wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt. Während mit Eis
gekühlt wird, werden 1,05 Teile Chinolin und anschließend eine Lösung von 1,68 Teilen 1 -Cyclohexenylglycinchlorid
in 20 Raumteilen Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und dann in 160 Raumteilen einer l%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht mit 2n-Salzsäure
auf pH 3,8 eingestellt und dann eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie gereinigt,
wobei 7-(l'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosphoransäure vom Schmelzpunkt 195 bis 2000C (Zers.)
ei Hauen wit u.
Rf-Wert:
0,25(n-BuOH : H2O : Tetrahydrofuran = 3 : 1 :1)
0,57 (n-BuOH : H2O : Essigsäure = 3 :1 :1).
0,57 (n-BuOH : H2O : Essigsäure = 3 :1 :1).
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci8H23N3SO6 · H2O:
Berechnet für Ci8H23N3SO6 · H2O:
C 50,57 H 5,89 N 9,82 S 7,50
Gefunden:
Gefunden:
C 50,24 H 5,74 N 9,83 S 7,54
UV-Spektrum (in H2O): 258 "ιήμ (ε = 7,737).
In 40 Raumteilen Äthylalkohol werden 1,8 Teile Natrium-l-cyclohexenylglycinat suspendiert. Zur Suspension
werden 1,45 Teile Äthylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 65° C am Rückfluß
erhitzt. Der Äthylalkohol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das dann getrocknet wird. Der Rückstand
(Enaminverbindung) wird in 50 Raumteilen Chloroform gelöst Der Lösung wird eine Lösung von 1,36
Raumteilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei einer Temperatur von -15 bis - 100C
zugesetzt, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Dem erhaltenen Gemisch wird eine
Lösung von 2,14 Teilen 3-Desacetoxy-7-aminocephaiosporansäure und 1,1 Teilen Triethylamin in 100
Raumteilen Chloroform bei —5° C zugetropft, worauf
das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von — 5 bis 0° C gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer wäßrigen Lösung von 2 Teilen
Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige
Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und 30 Minuten gerührt Die wäßrige Lösung wird mit
Äthylacetat ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht auf pH 4,5 eingestellt und eingeengt Das Konzentrat wird
durch Chromatographie gereinigt, wobei 3-Desacetoxy-7-(l '-cyclohexenylglycinamidoj-cephalosporansäure erhalten
wird.
In 25 Raumteilen trockenem Methylenchlorid werden 1,1 Teile 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure suspendiert
Der Suspension werden 1,1 Teile trockenes Triethylamin und anschließend 0,63 Teile N,N-Dimethylanilin
zugesetzt Das Gemisch wird gut gerührt Während mit Eis-Wasser gekühlt wird, werden 0,65
Teile Dimethyldichlorsilan tropfenweise bei 10° C zugesetzt
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,1 Teile
pulverförmiges D( —)-1 -Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid
bei einer Temperatur unter 10° C portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10° C,
1,5 Stunden bei 10 bis 15° C und 1,5 Stunden bei 15 bis
17° C gerührt. Es wird dann in 30 Raumteile Eiswasser
gegossen. Die Lösung wird auf pH 13 eingestellt und 15
Stunden gerührt, worauf 1,0 Teil Kieselgur »Celite« zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten
ίο gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit In-KOH
auf pH 4,7 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 3,0 Teile eines blaßgelblichen Pulvers erhalten werden. Das
Pulver wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch von
Essigsäure, n-Butanol und Wasser (1 :3 :1) verwendet
wird. Dieses Produkt erweist sich als Gemisch von vier verschiedenen Verbindungen.
Zu 20 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des Pulvers gegeben, worauf der pH-Wert mit einer
wäßrigen ln-Kaliumhydroxydlösung auf 63 eingestellt
wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule des Ionenaustauscherharzes »Amberlite XADII« ® gereinigt
Der mit lOVoigem Äthylalkohol erhaltene Anteil (positiv bei der Ninhydrinreaktion und Palladiumchloridreaktion)
wird gefriergetrocknet wobei 0,85 Teile
7-(D( — )1 '-CyclohexenylglycinamidoJ-desacetoxycephalosporansäure
in Form von weißen federartigen Kristallen erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im
Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden
jo bei 1770 cm-1, 1690 cm-', 1600 cm-' (breit) und
1520 cm-'.
In 25 Raumteilen Aceton werden 3,5 Teile 7-(D(-)l-
J5 Cyclohexenylglycinamido)-desacetoxycephalosporansäure
suspendiert Zur Suspension werden 1,5 Raumteüe Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und
das Aceton abdestilliert. Zum Rückstand werden 25 Raumteile Eiswasser gegeben. Während mit Eis gekühlt
und gerührt wird, wird das Gemisch mit ln-Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung
abscheidet Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Die Fällung wird
abfiltriert, mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über
Phosphorpentoxyd getrocknet wobei 2,4 Teile 7-[2'2'-Dimethyl-4'-{D(
- )1 "-cyclohexenyl)-5'-oxo-1 '-imidazoiidinylj-desacetoxycephalosporansäure
als weißes Pulver erhalten werden.
Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionen bei 1785 cm-' (ß-Lactamcarbonyl)
und 1700 cm-' (breit) (Imidazolidinonring -CO). Die Absorptionsbanden des Amids bei 1680 und 1520cm-'
fehlen.
In 8 Raumteilen trockenem Dimethylformamid werden 2,0 Teile 7-(D-(—)1'-Cyclohexenylglycinamidocephalosporansäure
gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 Raumteilen Triäthylamin gemischt Dann werden 0,5
Teile Methylchlormethylsulfid bei 100C tropfenweise zugesetzt Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtem-
peratur gerührt und dann filtriert Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck einige Zeit eingeengt und dann in 400 Raumteile Eiswasser gegossen. Nach Einstellung
des Gemisches auf pH 7,0 werden die unlöslichen
15 16
Bestandteile abfiltriert, mit 2 Raumteilen Eiswasser Eiswasser gegeben, worauf einige Zeit gerührt wird,
gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über P2O5 Das Gemisch wird dann mit In-HCl auf pH 3,0
getrocknet Hierbei wird der rohe 7-(D(—)1'-Cydohe- eingestellt Die ausgefällten Kristalle werden abffltriert,
xenylglycinamidoj-cephalosporansäure-methylsulfenyl- mit Eiswasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsic-
methylester als blaßgelbliches Pulver erhalten. Das 5 cator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,4
Pulver wird in 10 Raumteilen Aceton gelöst Die Lösung Teile 7-[2',2'-Dimethyl-4'-(D(—)-l "-cydohexenyl)-
wird *.6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das 5'oxo-l'imidazolidinyl]-cepha]osporansäure als weißes
Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert Pulver erhalten werden,
und der sirupartige Rückstand zu 20 Raumteilen
und der sirupartige Rückstand zu 20 Raumteilen
Claims (1)
1. 7-[«-Amino-1 '-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren der; !!gemeinen Forme!
CH2A
-CHCONH
NH2
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8991870A JPS5037B1 (de) | 1970-10-12 | 1970-10-12 | |
JP3538271A JPS531279B1 (de) | 1971-05-24 | 1971-05-24 | |
JP5890571A JPS5118944B1 (de) | 1971-08-03 | 1971-08-03 | |
JP6610471A JPS4832848A (de) | 1971-08-28 | 1971-08-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2150516A1 DE2150516A1 (de) | 1972-08-03 |
DE2150516B2 true DE2150516B2 (de) | 1980-10-16 |
DE2150516C3 DE2150516C3 (de) | 1981-07-23 |
Family
ID=27460088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2150516A Expired DE2150516C3 (de) | 1970-10-12 | 1971-10-09 | 7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3824237A (de) |
AU (1) | AU465482B2 (de) |
BE (1) | BE773773A (de) |
CA (1) | CA972362A (de) |
CH (1) | CH572934A5 (de) |
DE (1) | DE2150516C3 (de) |
DK (1) | DK133005C (de) |
FR (1) | FR2110380B1 (de) |
GB (1) | GB1377956A (de) |
NL (1) | NL7113953A (de) |
SE (1) | SE393986B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4028046A1 (de) * | 1990-09-05 | 1992-03-12 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-cyclohexen-1-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten |
US20060094120A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-04 | Clark Douglas P | Solution for calibrating a chemical analyzer for alcohol, carbonate and ammonia assays |
FR3121440A1 (fr) * | 2021-03-30 | 2022-10-07 | Shenzhen Sungening Bio-Medical Co., Ltd. | Procédé de préparation de la 4’,5’-dihydrocéfradine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1156078C2 (de) * | 1960-08-25 | 1973-10-25 | Beecham Res Lab | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin |
US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
-
1971
- 1971-10-08 CA CA124,758A patent/CA972362A/en not_active Expired
- 1971-10-09 DE DE2150516A patent/DE2150516C3/de not_active Expired
- 1971-10-11 GB GB4717771A patent/GB1377956A/en not_active Expired
- 1971-10-11 DK DK491671A patent/DK133005C/da active
- 1971-10-11 SE SE7112874A patent/SE393986B/xx unknown
- 1971-10-11 NL NL7113953A patent/NL7113953A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-10-11 AU AU34462/71A patent/AU465482B2/en not_active Expired
- 1971-10-11 BE BE773773A patent/BE773773A/xx unknown
- 1971-10-12 CH CH1486071A patent/CH572934A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-12 FR FR7136657A patent/FR2110380B1/fr not_active Expired
- 1971-10-12 US US00188622A patent/US3824237A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2110380B1 (de) | 1975-06-06 |
DK133005B (da) | 1976-03-08 |
SE393986B (sv) | 1977-05-31 |
US3824237A (en) | 1974-07-16 |
GB1377956A (en) | 1974-12-18 |
AU3446271A (en) | 1973-04-19 |
DK133005C (da) | 1976-08-02 |
DE2150516C3 (de) | 1981-07-23 |
BE773773A (fr) | 1972-01-31 |
NL7113953A (de) | 1972-04-14 |
DE2150516A1 (de) | 1972-08-03 |
CH572934A5 (de) | 1976-02-27 |
FR2110380A1 (de) | 1972-06-02 |
AU465482B2 (en) | 1975-10-02 |
CA972362A (en) | 1975-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1795292B2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH617202A5 (de) | ||
DE2461526C2 (de) | N-Acylderivate von &alpha;-Aminobenzylpenicillinen | |
DE2158855A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine | |
DE2222434C2 (de) | Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2735732A1 (de) | Cephalosporinester | |
DE2524321A1 (de) | Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
DE2150516C3 (de) | 7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2311005A1 (de) | Beta-lactamderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE3035259C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
AT328085B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
DE2234280A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE69816057T2 (de) | Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte | |
DE2055531B2 (de) | Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
DE2442702C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
AT309684B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen | |
DE1929997C2 (de) | Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2302184C2 (de) | 6-[&alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate | |
DE2655717A1 (de) | Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
EP0054677B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2202274C2 (de) | 3-Triazolylthiomethyl-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2941717A1 (de) | Penicillinverbindung, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel | |
DE2330296A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |