DE1156078C2 - Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-AminobenzylpenicillinInfo
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Description
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten mit antibiotischer Wirksamkeit
durch Einführung von an der Aminogruppe geschützten Aminoacylsubstituenten in die Aminogruppe
der 6-Aminopenicillansäure und katalytische Abspaltung der Schutzgruppe. Eine dieser Verbindungen
ist das a-Aminobenzylpenicillin mit der
Strukturformel
C1H6-CH-CO NH CH CH 'C'
CH3
CH3
CH3
NH2
CH COOH
35
Das Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms (durch »*« gekennzeichnet) in der Seitenkette
dieser Verbindung zeigt an, daß es zwei optisch aktive isomere Formen dieser Verbindung gibt. Diese
isomeren Formen sind aber epimer und nicht enantiomorph, angesichts der Tatsache, daß die bei der
Synthese verwendete 6-Aminopenicillansäure selbst eine optisch aktive Verbindung ist.
Als Ausgangsmaterial für die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure dient ein Säurechlorid, Anhydrid,
Säureazid oder Carbodiimid von Λ-Aminophenylessigsäure,
deren Aminogruppe abgeschirmt ist, in der optisch inaktiven DL-Form mit dem Ergebnis, daß
das nach der katalytisch hydrierenden Abspaltung erhaltene Verfahrensprodukt aus einem Gemisch der
beide Epimeren bestand. Die Isolierung, die Reinigung sowie die Bewertung bzw. Analyse eines solchen Produktes
stellen ernste Probleme dar, und für die Fabrikation ist das Produkt insofern unerwünscht,
als seine Zusammensetzung von einer Partie zur 5j
anderen schwanken kann.
Die inaktiven ra.-Formen können aus der bei der katalytischen Hydrierung anfallenden wäßrigen Lösung
nur durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne als festes Produkt gewonnen werden, wobei
aber alle in der Lösung enthaltenen Verunreinigungen gleichfalls mit eingedampft werden und damit im
Endprodukt enthalten sind. Beispielsweise hatte ein so hergestelltes m.-Aminobenzylpenicillin nur einen
Reinheitsgrad von etwa 48%' der aber infolge der g5
im voraus nicht näher bestimmbaren Art und Menge an Verunreinigungen je nach dem Reaktionsansatz
schwanken kann.
Es wäre nun sehr erwünscht, ein in reiner Form auskristallisierendes «-Aminobenzylpenicillin in die
Hand zu bekommen, welches sich gut aus der betreffenden Lösung abscheiden läßt und praktisch keine
störenden Verunreinigungen mehr enthält bzw. gegebenenfalls durch einfaches Umkristallisieren gereinigt
werden kann. Dieses Problem läßt sich erfindungsgemäß dadurch lösen, daß man optisch aktive Formen
des Aminobenzylpenicillins herstellt.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von D(-)<x-Aminobenzylpenicillin
und von l( + ) a-Aminobenzylpenicillin sowie ungiftiger Salze dieser beiden epimeren Verbindungen
durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid, Anhydrid, Säureazid oder
Carbodiimid von a-Aminophenylessigsäure, deren Aminogruppe abgeschirmt ist, und anschließende
Abtrennung der abschirmenden Gruppe durch katalytische Hydrierung, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß die α-Aminophenylessigsäure in ihrer D- bzw.
L-Form eingesetzt wird.
Die Reaktion wird durchweg unter gelinden Bedingungen durchgeführt, um eine Racemisierung zu vermeiden.
Die beiden voneinander verschiedenen Formen von Λ-Aminobenzylpenicillin wurden isoliert
und analytisch rein erhalten. Es stellte sich heraus, daß das d(—)(v-Aminobenzylpenicillin an seinem isoelektrischen
Punkt in Wasser mehr löslich und ferner wirksamer gegenüber mehreren Bakterienarten in
vitro ist als das L(+)«-AminobenzylpenicilIin.
Die DL-a-Aminophenylessigsäure wurde nach bekannten
Verfahren gespalten (Betti und Mayer, »Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft«,
Bd. 41, 1908, S. 2073; Ingersoll und Adams, »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 47,
1925, S. 1168).
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
d(—)«-Aminobenzylpenicillin
d(—)«-Aminobenzylpenicillin
[)(—)« - (Carbobenzyloxyamino) - phenylessigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 13O,5°C, [<x]2o
= -119,4° (C = 3 in Äthanol) wurde hergestellt durch Einwirkung von ChJorkohlensäurebenzylester
auf eine eiskalte Lösung von d(—)a-Aminophenylessigsäure in einem Äquivalent η-Natronlauge; bei
fortschreitender Reaktion wurde weitere Natronlauge hinzugesetzt, um den pn-Wert auf 8 bis 9 zu halten.
4,8 ml Chlorkohlensäureäthylester wurden zu einer eisgekühlten Lösung von 14,3 g des obigen Carbobenzyloxyderivats
und 8,3 ml Triäthylamin in 420 ml wasserfreien Acetons hinzugesetzt. Das Gemisch
wurde bei 0°C 5 Minuten lang gerührt, wobei Triäthylamin-hydrochlorid
ausfiel und das gemischte Anhydrid der d( — )a-(Carbobenzyloxyamino)-phenylessigsäure
in Lösung ging. Die Suspension wurde auf
50°C gekühlt und kräftig gerührt, wobei man so rasch wie möglich eine eisgekühlte Lösung von 13 g
6-Aminopenicillansäure in 420 ml einer 3%iger> wäßrigen
Lösung von Natriumbicarbonat hinzusetzte; die Temperatur des Gemisches ließ man dabei niemals
über 0°C ansteigen. Die resultierende klare Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann weitere
30 Minuten lang, wobei die Lösung Zimmertemperatur annahm; schließlich wurde sie mit dreimal 400 ml
Äther extrahiert, wobei man nur die wäßrige Phase aufbewahrte. Diese wäßrige Lösung wurde durch
Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 ge- benzylpenicillinats bekam, welches auf einen Papierbracht,
und das hierbei frei gemachte d(—)«-(Carbo- chromatogramm eine einzige Zone antibiotischer
benzyloxvamino)-benzylpenicillin wurde mit dreimal Wirksamkeit ergab.
150 ml Äther extrahiert. Eine teilweise Reinigung Die Hydrierung dieses Zwischenprodukts wurde im
dieses Zwischenproduktes erfolgte durch nochmaliges 5 gleichen Maßstab und nach dem gleichen Verfahren
Extrahieren mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung vorgenommen, wie sie im Beispiel 1 beschrieben sind,
als Natriumsalz und dann, nach Wiedereinstellung auf Die erste Kristallisation (6,2 g) bestand aus reinem
den pH-Wert von 2, durch erneute Extraktion mit wasserfreiem L(+)«-Aminobenzylpenicillin, [<x] 2S
Äther als freie Säure. Schließlich erfolgte die Wieder- = +209° (C = 0,2 in Wasser), Zersetzung bei etwa
umwandlung in das Natriumsalz durch Schütteln der 10 205°C. Umkristallisation aus Wasser änderte die opätherischen
Lösung mit einer ausreichenden Menge tische Drehung nicht. (Die Analyse ergab 54,9 % C,
einer 3°/oigen Natriumbicarbonatlösung, Abtrennen 5,6% H, ll,8°/oN und 9,2% S; die Bruttoformel
der dabei erhaltenen neutralen wäßrigen Phase und C16H19N3O4S erfordert 55,0% C, 5,5% H, 12,0% N,
Eindampfen bei niedriger Temperatur und niedrigem 9,2% S).
Druck. Das Produkt wurde schließlich über Phosphor- 15 Man erhielt weitere 6 g eines weniger reinen Propentoxyd
im Vakuum getrocknet, wobei man 13 g dukts durch Eindampfen des wäßrigen Filtrats. Wie
eines mäßig reinen Natrium-D(—)«-(carbobenzyloxy- bei der ersten Ausbeute gab es auch hier auf einem
amino)-benzylpenicillinats bekam, welches auf einem Papierchromatogramm nur eine einzelne Zone anti-Papierchromatogramm
eine einzelne Zone antibio- biotischer Wirksamkeit, verschieden von derjenigen, tischer Wirksamkeit ergab. 20 welche man durch das unreduzierte Carbobenzyloxy-
Eine Suspension von Palladium auf Bariumcarbonat Zwischenprodukt erhält.
(38 g, 30%) in 125 ml Wasser wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde lang geschüttelt. Es wurde Beispiel 3
dann eine neutrale Lösung von 20,4 g Natrium- 25 7,25 g (0,0255 Mol) d(—)*-(Carbobenzoxyamino)-i)(-)(x-(carbobenzyloxyamino)-benzylpenicillinat in phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 250 ml Wasser hinzugesetzt, worauf das Schütteln in 129°C, [«]? = —116,5° (C = 1 in Alkohol), und der Wasserstoffatmosphäre eine weitere Stunde fort- 4,25 ml Triäthylamin wurden in 210 ml Aceton aufgesetzt wurde. Die Suspension wurde nitriert; das mit gelöst, und die Lösung wurde bei 0°C 5 Minuten' den wäßrigen Waschlaugen kombinierte Filtrat wurde 3o gerührt. Nach Zusatz von 2,4 ml (0,0255 Mol) Chlormit η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht kohlensäureäthylester kam das Gemisch sofort in ein und dann mit dreimal 100 ml Äther gewaschen. Die Bad aus Trockeneis und wasserfreiem Aceton von wäßrige Phase wurde mittels einer 3%igen Natrium- — 500C Temperatur. Eine Lösung von 6,5 g(0,030 Mol) bicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,65 gebracht 6-Aminopenicillansäure und 16 g Natriumbicarbonat und dann bei niedriger Temperatur und niedrigem 35 ,n 210 ml Wasser wurde sofort hinzugesetzt, worauf Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft, das Gemisch aus dem Bad von Trockeneis und wobei sich feine farblose Nadeln abschieden. Nach Aceton herausgenommen, V2 Stunde bei —10 bis 0° C 30 Minuten wurden die Kristalle aufgesammelt, mit und dann x/a Stunde lang bei Zimmertemperatur geein wenig kaltem Wasser gewaschen und über Phos- rührt wurde. Die Lösung wurde mit 1 1 Äther verphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 40 dünnt, wobei die sich abscheidende wäßrige Schicht 5,5 g reines d(—)a-Aminobenzylpenicillin-monohy- entfernt wurde. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter drat bekam; [«]?,' = +28T(C= 1 in Wasser), Zer- Salzsäure auf 2 gesenkt, und das Penicillin wurde setzung bei etwa 202°C. Bei der Umkristallisation zweimal in 300 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde aus Wasser wurde die optische Drehung nicht geändert. mit Wasser und schließlich mit 75 ml einer gesättigten (Die Analyse ergab 52,5% C, 5,7% H, 11,9% N und 45 Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige 8,9% S; die Bruttoformel Ci6H19N3O4S ■ H2O er- Bicarbonatlösung wurde mit 8 g einer 5%igen Suspenfordert 52,3% C, 5,8% H, 11,4% N, 8,7% S). . sion von Palladium auf Strontiumcarbonat (Engel-Weitere 9 g eines weniger reinen Produkts erhielt hard) gemischt und bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 man durch Eindampfen des wäßrigen Filtrats. Wie \ stunde lang in einer Parr-Niederdruck-Hydriervorbei der ersten Ausbeute erhielt man auch hier auf 5o richtung hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, einem Papierchromatogramm nur eine einzige Zone der pH-Wert des Filtrats wurde mit konzentrierter antibiotischer Wirksamkeit, die aber verschieden ist Salzsäure auf 2 gesenkt, und das Filtrat wurde mit von derjenigen, welche das unreduzierte Carbobenzyl- Äther extrahiert. Nach dem Einstellen des pH-Wertes oxy-Zwischenprodukt liefert. mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von
(38 g, 30%) in 125 ml Wasser wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde lang geschüttelt. Es wurde Beispiel 3
dann eine neutrale Lösung von 20,4 g Natrium- 25 7,25 g (0,0255 Mol) d(—)*-(Carbobenzoxyamino)-i)(-)(x-(carbobenzyloxyamino)-benzylpenicillinat in phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 250 ml Wasser hinzugesetzt, worauf das Schütteln in 129°C, [«]? = —116,5° (C = 1 in Alkohol), und der Wasserstoffatmosphäre eine weitere Stunde fort- 4,25 ml Triäthylamin wurden in 210 ml Aceton aufgesetzt wurde. Die Suspension wurde nitriert; das mit gelöst, und die Lösung wurde bei 0°C 5 Minuten' den wäßrigen Waschlaugen kombinierte Filtrat wurde 3o gerührt. Nach Zusatz von 2,4 ml (0,0255 Mol) Chlormit η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht kohlensäureäthylester kam das Gemisch sofort in ein und dann mit dreimal 100 ml Äther gewaschen. Die Bad aus Trockeneis und wasserfreiem Aceton von wäßrige Phase wurde mittels einer 3%igen Natrium- — 500C Temperatur. Eine Lösung von 6,5 g(0,030 Mol) bicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,65 gebracht 6-Aminopenicillansäure und 16 g Natriumbicarbonat und dann bei niedriger Temperatur und niedrigem 35 ,n 210 ml Wasser wurde sofort hinzugesetzt, worauf Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft, das Gemisch aus dem Bad von Trockeneis und wobei sich feine farblose Nadeln abschieden. Nach Aceton herausgenommen, V2 Stunde bei —10 bis 0° C 30 Minuten wurden die Kristalle aufgesammelt, mit und dann x/a Stunde lang bei Zimmertemperatur geein wenig kaltem Wasser gewaschen und über Phos- rührt wurde. Die Lösung wurde mit 1 1 Äther verphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 40 dünnt, wobei die sich abscheidende wäßrige Schicht 5,5 g reines d(—)a-Aminobenzylpenicillin-monohy- entfernt wurde. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter drat bekam; [«]?,' = +28T(C= 1 in Wasser), Zer- Salzsäure auf 2 gesenkt, und das Penicillin wurde setzung bei etwa 202°C. Bei der Umkristallisation zweimal in 300 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde aus Wasser wurde die optische Drehung nicht geändert. mit Wasser und schließlich mit 75 ml einer gesättigten (Die Analyse ergab 52,5% C, 5,7% H, 11,9% N und 45 Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige 8,9% S; die Bruttoformel Ci6H19N3O4S ■ H2O er- Bicarbonatlösung wurde mit 8 g einer 5%igen Suspenfordert 52,3% C, 5,8% H, 11,4% N, 8,7% S). . sion von Palladium auf Strontiumcarbonat (Engel-Weitere 9 g eines weniger reinen Produkts erhielt hard) gemischt und bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 man durch Eindampfen des wäßrigen Filtrats. Wie \ stunde lang in einer Parr-Niederdruck-Hydriervorbei der ersten Ausbeute erhielt man auch hier auf 5o richtung hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, einem Papierchromatogramm nur eine einzige Zone der pH-Wert des Filtrats wurde mit konzentrierter antibiotischer Wirksamkeit, die aber verschieden ist Salzsäure auf 2 gesenkt, und das Filtrat wurde mit von derjenigen, welche das unreduzierte Carbobenzyl- Äther extrahiert. Nach dem Einstellen des pH-Wertes oxy-Zwischenprodukt liefert. mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von
55 4,65 wurde die Lösung unter vermindertem Druck
Beispiel 2 (Wasserstrahlpumpe) bei 32°C auf ein Volumen von
.20 ml eingedampft. Die dabei gebildeten Kristalle
L(+)«-AminobenzyIpenicillin wurden abfiltriert; sie wogen 2,85 g. 1 g des Produktes
L(+)<* - (Carbobenzyloxyamino) - phenylessigsäure wurde aus 10 ml Wasser umkristallisiert, wobei der
mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 13O,5°C, [«]?,' 60 pH-Wert mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure
= +117° (C = 3 in Äthanol) wurde hergestellt aus auf 2 gesenkt und dann wieder mit festem Natrium-L(+)«-Aminophenylessigsäure,
und zwar nach dem bicarbonat auf 4,65 angehoben wurde. Man erhielt eine Verfahren, wie es für deren Enantiomorph beschrieben Ausbeutevon0,25gdes reinen Produkts, d(—)«-Aminowurde.
14,3 g des Produkts wurden mit Chlorkohlen- benzylpenicillin-monohydrat, das bei 2010C unter Zersäüreäthylester,
wie es vorher beschrieben wurde, in 65 setzung schmolz. Die Bruttoformel C16H19N3O4S- H2O
das gemischte Anhydrid umgewandelt und mit 13 g erfordert einen N-Gehalt von 11,4%; die Analyse
6-Aminopenicillansäure gekuppelt, wobei man 17,6 g ergab 11,14%. Die spezifische Drehung war [«]?
mäßig reinen Natrium-L(+)«-(carbobenzyloxyamino)- = +287" (C --■= 0,1 in Wasser).
Zu 5,5 g (0,0193 Mol) d(—)«-(Carbobenzoxyamino)-phenylessigsäure
und 2,6 g (0,0243 Mol) 2,6-Lutidin in 25 ml p-Dioxan und 25 ml wasserfreiem Acetons
wurden bei 0°C 1,83 ml (0,0193 Mol) Chlorkohlensäureäthylester hinzugesetzt. Es bildete sich ein
weißer Niederschlag, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 4,95 g 6-Aminopenicillansäure
in 50 ml Wasser sowie 15 ml 2,6-Lutidin wurde sofort hinzugesetzt. Die klare Lösung wurde
V2 Stunde lang gerührt und mit 500 ml Äther verdünnt. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht
wurde festes Natriumbicarbonat hinzugesetzt, um den PH-Wert auf 8 zu halten. Der pH-Wert der wäßrigen
Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 2 gesenkt, worauf das Penicillin in Äther extrahiert wurde.
Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die das Penicillinderivat enthaltende Natriumbicarbonatlösung wurde zu 10 g einer 5%igen Suspension
von Palladium auf Kieselgur (Engelhard), durch den Zusatz von 15 ml Wasser zu einer Paste
angerührt, hinzugesetzt. Das Penicillin wurde bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 1 Stunde lang bei
Zimmertemperatur in der Parr-Niederdruck-Hydriervorrichtung hydriert. Wegen der Bildung eines Kolloids
wurde das Gemisch durch einen Seitzfilter filtriert. Der pH-Wert wurde durch den Zusatz von konzentrierter
Salzsäure auf 2 gesenkt, worauf das Filtrat mit Äther extrahiert wurde, um alles Ausgangspenicillin
zu entfernen. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht wurde der ρπ-Wert durch den Zusatz festen
Natriumbicarbonats auf 4,65 eingestellt. Unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) wurde die
Lösung auf 20 ml eingedampft. Die festen Kristalle von d(-—)a-Aminobenzyl-penicillin-monohydrat wurden
abfiltriert. Die Bruttoformel C16H18N3O4S. H2O
erfordert einen N-Gehalt von 11,4 °/0; die Analyse
ergab 11,34%.
Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von L(+)^-(Carbobenzoxyamino)-phenylessigsäure,
[*]$ = +85,5° (C = 1 in Alkohol), an Stelle von p(—)«-(Carbobenzoxyamino)-phenylessigsäure.
An Stelle von 5°/0 Palladium auf Kieselgur wie im Beispiel 4 nahm man
5% Palladium auf Strontiumcarbonat. Das Produkt, L(+)(x-AminobenzylpeniciIlin-monohydrat, zeigte die
folgende spezifische Drehung und Elementaranalyse: [«]£ = +201° (C= 0,197 in Wasser). Die Bruttoformel
S -C16H1JN3O4-H2O erfordert 52,3 °/0C, 5,7% H
und 11,4% N; die Analyse ergab 52,44% C, 5,69% H und 11,26% N.
Die hemmend wirkende Mindestkonzentration (M. I. C.) in y/ml in vitro wurde bei einer Anzahl
gramnegativer Mikroorganismen bestimmt durch laufende Verdünnung in Agar-Agar, wobei ein
direkter Vergleich der Wirksamkeit gegenüber diesen Organismen zwischen d(- )«-Aminobenzylpenicillin
(A), L(+)«-Aminobenzylpenicillin (B) und Penicillin G sowie der DL-Form des Aminobenzylpenicil-Iins
(C) erstellt wurde. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
A | M. I. C,- | i'/ml | Peni | |
(Reinheit | B | C | cillin | |
71%) | (Reinheit | G | ||
6,25 | 93%) | 25,0 | ||
E. coli | 12,5 | 12,5 | 6,25 | 50,0 |
E coli | 6,25 | 12 5 | 12,5 | 25,0 |
Proteus vulgaris ... | 2,5 | 12,5 | 6,25 | 6,25 |
Proteus vulgaris ... | 0,5 | 12,5 | 12,5 | 2,5 |
Salm, typhi | 0,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Salm, typhi | 0,6 | 1,25 | 2,5 | 2,5 |
Salm, typhi | 0,5 | 2,5 | 2,5 | 0,6 |
Salm, typhi murium | ■ 2,5 | 5,0 | 5,0 | 6,25 |
Salm, paratyphi A | 2,5 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Salm, paratyphi B | 2,5 | 5,0 | 5,0 | 6,25 |
Salm, paratyphi B | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 6,25 |
Salm, paratyphi B | 1,25 | 12,5 | 6,25 | 5,0 |
Shigella shigae | 2,5 | 5,0 | 2,5 | 6,25 |
Shigella schmitzi ... | 6,25 | 5,0 | 5,0 | 50,0 |
Shigella sonnei .... | 25,0 | 12,5 | ||
Klebsieila pneumo- | 2,5 | 5,0 | ||
niae | 5,0 | 2,5 | ||
Diese Ergebnisse bestätigen, daß das d(—)-Epimere eine ausgesprochene überlegene Wirkung zeigt, und
zwar sowohl im Vergleich zu Penicillin G als auch im Vergleich zu der DL-Form des Alpha-Aminobenzylpenicillins.
Das L(+)-Epimere zeigt etwa die gleichen Hemmkonzentrationen wie die DL-Form, erweist sich
aber gleichfalls dem Penicillin G überlegen. Der verfahrenstechnische Vorteil bei der Herstellung auch des
D(+)-Epimeren wurde bereits aufgezeigt.
Es wird in diesem Zusammenhang noch darauf hingewiesen, daß sich die Aktivitäten des DL-Form des
Aminobenzylpenicillins gegenüber den einzelnen Bakterienarten nicht additiv aus den Aktivitäten der
jeweiligen Anteile an der n(—)- und der l(-|- )-Form
zusammensetzen, wie insbesondere ein Verlieh der
vorstehend mitgeteilten experimentellen iirgebnisse lehrt. Eine Deutung dieses experimentellen Befundes
steht noch aus.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von n(—)«-Aminobenzylpenicillin und von L(+)*-Aminobenzylpenicillin sowie ungiftiger Salze dieser beiden epimeren Verbindungen durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid, Anhydrid, Säureazid oder Carbodiimid von \-Aminophenylessigsäure, deren Aminogruppe abge-1° schirmt ist, und anschließende Abtrennung der abschirmenden Gruppe durch katalytische Hydrierung, dadurch gekennzeichnet, daß die a-Aminophenylessigsäure in ihrer D- bzw. L-Form eingesetzt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1156078X | 1960-08-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1156078B DE1156078B (de) | 1963-10-24 |
DE1156078C2 true DE1156078C2 (de) | 1973-10-25 |
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ID=10878357
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1961B0062686 Expired DE1156078C2 (de) | 1960-08-25 | 1961-05-29 | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin |
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---|---|
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GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
CA972362A (en) * | 1970-10-12 | 1975-08-05 | Hirotomo Masuya | Penicillins and cephalosporins |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1961
- 1961-05-29 DE DE1961B0062686 patent/DE1156078C2/de not_active Expired
Patent Citations (2)
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EIN | Invalid by final decision of the federal patent court |
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