DE2515629C3 - 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2515629C3
DE2515629C3 DE2515629A DE2515629A DE2515629C3 DE 2515629 C3 DE2515629 C3 DE 2515629C3 DE 2515629 A DE2515629 A DE 2515629A DE 2515629 A DE2515629 A DE 2515629A DE 2515629 C3 DE2515629 C3 DE 2515629C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
paromomycin
paromomycins
preparation
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2515629A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2515629B2 (de
DE2515629A1 (de
Inventor
Federico Nerviano Mailand Arcamone
Giuseppe Voghera Pavia Cassinelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE2515629A1 publication Critical patent/DE2515629A1/de
Publication of DE2515629B2 publication Critical patent/DE2515629B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2515629C3 publication Critical patent/DE2515629C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/232—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with at least three saccharide radicals in the molecule, e.g. lividomycin, neomycin, paromomycin

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher bezeichneten Gegenstand,
Die erfindungsgemäßen 2'-N-substituierten Paramomycine entsprechen der allgemeinen Formel I:
HO
HO-1---
H2N \ /
O OH
CH2-NH,
in der R für Ci- bis Cs-AIkyl oder Phenylpropyl steht Die Erfindung umfaßt auch die Säure-Additionssalze dieser Verbindungen.
Paramomycin ist ein Aminosaccharid-Antibiotikum und ist hinsichtlich eigenschaften und Struktur in der US-PS 29 16 385 beschrieben. Die 'JS-PS 30 65 147 beschreibt ein fermentatives Verfahren zur Herstellung von Paromomycin. Es ist darüber hint .s bekannt, daß Toxizität und Nebenwirkungen des Antibiotikums auf der Zahl der primären Aminogruppen beruhen, die im
HO~ K CH2OH
HO
Molekül vorliegen. 1969 wurde von Penasse et al. (Bull. Soc. Chim, France, Seite 2391) eine selektive N-Alkylierung in der 6"'-Position von Paromomycin durch Reduktion der entsprechenden Schiffschen Base mit Natriumborhydrid durchgeführt Diese Arbeitsweise ermöglicht jedoch nicht eine selektive Substitution an primären Aminogruppen, die nicht an ein primäres Kohlenstoffatom gebunden sind.
In der DE-OS 23 22 576 ist ein Verfahren zur
ίο Acylierung von Paromomycin in 1-Position unter Schützen der Aminogruppe in 6"'-Position beschrieben. Dies stellt einen der ersten Versuche dar, kaum reaktive Aminogruppen des in Rede stehenden Antibiotikums zu substituieren.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man eine primäre Aminogruppe des Paromomycins, die an ein sekundäres Kohlenstoffatom gebunden ist substinr.eren kann, d. h. man erhält Derivate, die in 2'-Position N-substituiert sind. Diese Derivate zeigen antibiotische Aktivität und können ferner als Zwischenprodukte für weitere Substitutionen an den freien Amino- und Hydroxylgruppen des Paromomycins eingesetzt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigt man das Zwischenprodukt der nachstehenden Formel II. Dieses wird durch N-Acylierung von Paromomycin mit Acetanhydrid, in Gegenwart äquivalenter molarer Gewichtsmengen einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel hergestellt Beispielsweise löst man Paromomycin in Methanol und versetzt dann mit einer starken Säure und Acetanhydrid. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur stehen und isoliert und reinigt den so gebildeten Niederschlag.
Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt entspricht der Formel II:
NH-C CH.,
HO
cn.,
CII, NH C CH.,
Zur Umsetzung des Zwischenprodukts zu den gewünschten Endprodukten setzt man in an sich bekannter Weise mit einem Ci- bis Cs^Alkanal oder mit einem Phenylpropionaldehyd um, reduziert die Schiffsche Base mit Natriumborhydrid und spaltet dann die Acetyigruppen ab.
In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmdosen (MID) von 2'-N-(3-PhenylpropyI)-paromo* myciri und von ^'-N'Äthylparomomycin gegenüber mehreren gram-positiven und gram-negativen Bakterien angegeben.
Es wurde die 2fache Agar-Verdünnungsmethode
15 629
angewendet; als Vergleichssubstanz wurde Paromomycin gewählt
Tabelle
In vitro antimikrobiologbche Aktivitäten von Paromomycin-Derivaten
MID v/ml
Verbindung Staphylo Escherichia Salmonella
coccus coli B abortivo
aureus equina
209 P
2'-N-(3-Phenyl- 3,1 25 50
propyl l)-paro-
momycin
2'-N-ÄihyIparo- 3,1 25 25
momycin
Paromomycin ea 25 25
Der hier verwendete Begriff Ci- bis Cs-AJky! umfaßt beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert-Amyl.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) Tetra-(N-1. N-3, N-2"', N-6'")-acetyI-
paromomycin(II)
Zu 20 g Paromomycin (freie Base), die in 800 ml Methanol gelöst sind, gibt man 32,5 ml in wäßrige Chlorwasserstoffsäure. Bei 00C gibt man unter Rühren 100 ml Acetanhydrid zu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und anschließend wird das Rohprodukt mit Aceton ausgefällt Man reinigt das Rohp odukt durch Auflösen in einer Mischung von 2°/oigem wäßrigem Ammoniumhydroxid und Methanol und Aufgeben auf eine Säule (7,5 χ 80 cm) mit Salicylsäure unter Verwendung der obigen Lösungsmittelmischung als Eluiermittel. Das Lösungsmittel wird verdampft und man erhält nach Ausfällen mit Aceton 14,5 g Verbindung II, die bei 200°C (Zers.) schmilzt, [flcjr + 60,5° (c= 1, MeOH).
b) 2'-N-Äthylparomomycin (I, R = C2H5)
Eine Lösung von 2,7 g Verbindung II in 8 ml destilliertem Wasser wird mit einer 10%igen Lösung von NaIICO3 auf pH 8,5 eingestellt und anschließend unter Schütteln bei 4QC mit einer Lösung von Acetaldehyd in 8 ml destilliertem Wasser behandelt Nach 20 Minuten wird die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 0,62 g Natriumborhydrid in 11ml Wasser
versetzt Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde geröhrt und anschließend mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser behandelt Man hält die Mischung b Stunden am Rückfluß bei 135°C, kühlt ab, stellt dann den pH mit verdünnter Schwefelsäure auf 10,5 ein und extrahiert die Lösung mit n-ButanoI in Gegenwart von Benzaldehyd. Der Butanol-Extrakt wird mit Wasser gewaschen und wiederum mit verdünnter Scnwefelsäure extrahiert Der wäßrige Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit einer Lösung von Triäthylamin auf pH 5,5 eingestellt; anschließend wird er konzentriert, und man fällt mit überschüssigem Methanol.
Auf diese Weise erhält man 2 g Rohprodukt. Man löst es in Wasser und chromatographiert auf einer Säule mit Kohle/Diatomeenerde (1 :1), die zuvor mit wäßriger Schwefelsäure behandelt und mit "/asser bis zu pH 3,5 gewaschen wurde. Als Eluierrnitle! verwendet man Wasser. Nach Neutralisation mit Triäthylamin, Verdampfen des Lösungsmittels und Ausfällen mit Methanol erhält man 1,40 g Produkt in Form des Sulfats.
Schmelzpunkt 285° C (Zers.) [α]Γ+ 36 (c= 0,55, H2O).
Beispiel 2
2'-N-(3-PhenyIpropyl)-paromomycin
(I. R= -(CH2J3-C6H5)
Eine Lösung von 1 g Verbindung II in 4 ml destilliertem Wasser wird mit 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt und anschließend unter Schütteln mit 0,6 ml 3-Phenylpropionaldehyd behandelt. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei 00C, versetzt dann mit 400 mg Natriumborhydrid in 8 ml Wasser und schüttelt wiederum 1 Stunde. Anschließend versetzt ^nan die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 2,5 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser und hält bei 135° C am Rückfluß.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man 0,65 g Rohprodukt in Form des Sulfats. Dieses wird auf eine Säule mit Kohle, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, aufgegeben, wobei jedoch als Eluiermittel eine Mischung von wäßriger 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure und Methanol (1:1) verwendet wird. Nach Neutralisation mit Triäthylamin wird das Eluat konzentriert, mit Triäthylamin-Sulfat in Methanol behandelt, und man fällt mit überschüssigem Methanol. Man erhält 0,35 g Produkt in Form des Sulfats. Schmelzpunkt 2700C (Zers.). t«]iJ°+46,5° (c=0,3, H2O).

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. 2'-N-substituierte Paromomycine der allgemeinen Formel I
    CH-, OH
    HO
    HO
    HO
    NH2
    OH
    in der R für C,- bis C5-Alkyl oder Phenylpropyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säure-Addilionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) äquimolare Mengen Paromomycin und einer starken Säure mit einem Überschuß Acetanhydrid in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur umsetzt,
    b) das erhaltene Zwischenprodukt der Formel II
    HO-
    NH-C-CH3
    HO
    (II)
    jeweils in an sich bekannter Weise mit einem C\' bis Gs-Alkanal oder mit einem Phenylpropionaldchyd umsetzt und die erhaltene Schiffsche Base mit Natriumborhydrid reduziert und c) die Acetylgruppen abspaltet.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch I oder deren Säureaddilionssalzen sowie einem pharmazeutisch geeigneten Träger und/oder üblichen Hilfsmitteln.
DE2515629A 1974-04-11 1975-04-10 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2515629C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2125074 1974-04-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2515629A1 DE2515629A1 (de) 1975-10-23
DE2515629B2 DE2515629B2 (de) 1980-06-19
DE2515629C3 true DE2515629C3 (de) 1981-02-19

Family

ID=11179033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2515629A Expired DE2515629C3 (de) 1974-04-11 1975-04-10 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4021601A (de)
JP (1) JPS558516B2 (de)
CH (1) CH614215A5 (de)
DE (1) DE2515629C3 (de)
FR (1) FR2274628A1 (de)
GB (1) GB1454489A (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4170643A (en) * 1977-04-13 1979-10-09 Labaz Aminoglycoside-aminocyclitol derivatives and method of use
US5470836A (en) * 1988-04-29 1995-11-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Paromomycin or its derivatives or salts thereof in combination with sodium stirogluconate for parenteral treatment of human parasitic diseases
WO2004062674A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted polyamines as inhibitors of bacterial efflux pumps
AU2006320374B2 (en) * 2005-12-02 2012-08-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US20080300199A1 (en) * 2007-04-10 2008-12-04 Achaogen Inc. Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CA2777107A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2011044502A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8318685B2 (en) 2010-11-17 2012-11-27 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US11466044B2 (en) 2017-04-07 2022-10-11 Wayne State University Neomycin and paromomycin derivatives
WO2018187738A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Wayne State University Neomycin and paromomycin derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630462A (de) * 1962-04-03

Also Published As

Publication number Publication date
GB1454489A (en) 1976-11-03
FR2274628A1 (fr) 1976-01-09
DE2515629B2 (de) 1980-06-19
DE2515629A1 (de) 1975-10-23
FR2274628B1 (de) 1977-07-22
JPS50135056A (de) 1975-10-25
US4021601A (en) 1977-05-03
JPS558516B2 (de) 1980-03-04
CH614215A5 (de) 1979-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2154032C3 (de) Verfahren zur Demethylierung des Dimethylaminorestes in Erythromycin-Antibiotika
DE1545760C3 (de) Vincaleukoblastinderivate
DE2515629C3 (de) 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH653015A5 (de) N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2-(omega-guanidino-fettsaeure-amido)-2-substituierte ethanamide, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2432644A1 (de) Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
DD258991A1 (de) Verfahren zur selektiven sysnthese von amikacin
DE2533985C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyneamin, kanamycin B, ribostamycin, -6'-N-methylkanamycin B und paromamin
DE2724597B2 (de) 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2640615A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-acylierten hydroxyarylglycinderivaten und die dabei erhaltenen produkte
DE1958514C3 (de) Apovincaminsaureamid
CH615197A5 (en) Process for the preparation of antibiotic compounds
DE2903891A1 (de) Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung
DE2825289A1 (de) 1-n-(omega-aminoalkansulfonyl)-derivate von aminoglycosidischen antibiotika und verfahren zur herstellung derselben
DE2720199C3 (de) 5,6-Didesoxy-neamin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE1076676B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Desocytetracyclinen
DE2756057A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3',4'-dideoxykanamycin b
DE2436694A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3',4'-dideoxyneamin oder 3', 4'-dideoxyribostamycin
DE1918316C3 (de) Mitomycindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2535048A1 (de) Nitrosoharnstoffderivate und verfahren zur herstellung derselben
DE3102984A1 (de) Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten
DE2549733C2 (de) 1,3-Bis-(β-aethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2160673C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Cyanoimidazol-5-carboxyamid bzw. S-Cyanoimidazol-4-carboxyamid
AT226364B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten
DE1470196C (de) 1 Hydroxymethyl colchicindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH535235A (de) Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
OGA New person/name/address of the applicant
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee