DE2549733C2 - 1,3-Bis-(β-aethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,3-Bis-(β-aethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE2549733C2 DE2549733A DE2549733A DE2549733C2 DE 2549733 C2 DE2549733 C2 DE 2549733C2 DE 2549733 A DE2549733 A DE 2549733A DE 2549733 A DE2549733 A DE 2549733A DE 2549733 C2 DE2549733 C2 DE 2549733C2
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
    • C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
    • C07C63/26—1,4 - Benzenedicarboxylic acid
    • C07C63/28—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

COOH
2. Verfahren zur Herstellung von l,3-Bis-0ff-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base und die Säure bei Raumtemperatur im Molverhältnis von etwa 1 : 0,5 in einem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneipräparate enthaltend l,3-Bis-(^äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat neben üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
l,3-Bis-08-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin, auch unter dem internationalen Freinamen Hexetidin bekannt (Formel I), wird aufgrund seiner antimikrobiellen Wirksamkeit vor allem als Antiseptikum für die Mundschleimhaut angewendet.
H2N CH3 30 C2Hs /\ C2H5
I Il I
H9C4-CH-CH2-N N-CH2-CH-C4H9 (D
Bei der Synthese des Hexetidins nach M. Senkus, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1611-1613 (1946), entstehen jedoch Nebenprodukte, die 20-30% ausmachen.
Die Abtrennung der Nebenprodukte durch fraktionierte Destillation bietet in der Praxis Schwierigkeiten, da die Siedebereiche des Hexetidins und der hauptsächlichen Nebenprodukte sehr ähnlich sind.
Bekannt sind mehrere Verfahren zur Reinigung des Rohhexetidins über schwer lösliche Salze. So werden als Säuren, die mit dem Rohhexetidin ein schwer lösliches Hexetidinsalz bilden, z. B. beansprucht: Naphthalin-1,5-disulfonsäure (DE-AS 20 11 078), Nicotinsäure (DE-OS 23 10 337 und DE-AS 23 10 338) und Oxalsäure (DE-S 23 23 150).
Die Umsetzungen werden meist in der Wärme durchgeführt, zum Teil unter Verwendung eines großen Über-Schusses an Säure. Das entstandene Salz muß aus der Lösung entweder durch Fällen mit Wasser oder durch Einengen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen werden, wobei unter Umständen zur weiteren Reinigung sogar eine Umkristallisation erforderlich ist.
Die Erfindung betrifft l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalal, ein Vcrfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittelpräparate enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung neben üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Es wurde überraschend gefunden, daß Hexetidin mit Terephthalsäure bei Raumtemperatur im geeigneten Lösungsmittel ein schwer lösliches, die Nebenprodukte dagegen leicht lösliche Salze bilden und auf diese Weise ohne großen Aufwand voneinander getrennt werden können.
Der Vorteil des eifindungsgemäßen Verfahrens ist der geringe Bedarf an Energie, Lösungsmittel und Säure, und daß mit guter Ausbeute unmittelbar ein Produkt hoher Reinheit gewonnen wird.
Aus der DE-OS 23 10 338 ist weiterhin bekannt, daß das Hexetidinnicotinat gegenüber anderen bekannten Salzen eine bessere pharmakologische Wirksamkeit aufweist. Überraschenderweise ist das erfindungsgemäße Salz der Terephthalsäure gegenüber dem Salz der Nicotinsäure weniger toxisch, so daß es bei gleicher Wirksamkeit gegenüber Hefekeimen eine größere therapeutische Breite aufweist.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt, indem man eine Lösung von Rohhexetidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Suspension von Terephthalsäure in einem geeigneten Lösungsmittel im Molverhältnis von etwa 1 : 0,5 unter Rühren bei Zimmertemperatur und/oder Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Rosafärbung umsetzt. Das so erhaltene Di-Hexetidin-terephihalat ist schwer löslich, wird in üblicher Weise abgetrennt und vorzugsweise mit wenig Äther oder Aceton nachgewaschen und getrocknet.
Als Lösungsmittel für das Rohhexetidin und als Suspensionsmittel für die Terephthalsäure kommen /. B. Alkohole, vorzugsweise Isopropanol, flüssige aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Säureamide, wie Dimethylformamid, und/oder Sulfoxide in Betracht.
Fine Nacharbeitung der Beispiele der DE-AS 23 10 338 unter Verwendung von Rohhexetidin ergab, daß mit Nicotinsäure nur Ausbeuten zwischen 13 und 21% erzielt werden können, während unter Verwendung der gleichen Bedingungen und Lösungsmittel das Terephthalat in Ausbeuten zwischen 68 und 90% anfällt.
Pharmakologische Vergleichsversuche zwischen dem Nicotinat und dem Terephthalat ergaben, daß die minimalen Ilcmmkonzcntrationen gegenüber bakteriellen Kranheitserregern gleich groß sind, jedoch gegenüber Candida albicans eine ca. 3mal stärkere Wirkung zu beobachten ist Da die akute Toxizität des Nicotinats etwa mal so hoch ist wie die des Terephthalats, besitzt das erfinrlungsgemäße Terephthalat eine größere therapeutische Breite.
Das erfindungsgemäße l,3-Bis-03-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat kann daher als bakteriostatiscb.es und antimykotisches Mittel verwendet werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
17,0 g Rohhexetidin 80%ig werden in 15 ml Isopropanol gelöst. Hierzu gibt man unter Rühren eine Suspension von 4,2 g Terephthalsäure in 35 ml Isopropanol. Nach ca. 3stündigem Rühren läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen,. Es tritt Rosafärbung ein. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Äther oder Aceton nachgewaschen und getrocknet.
Fp. 155-156° C.
Ausbeute: 15,Ig = 89% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
CS(,H%N(1O4 (Molgewicht 845,37): Berechnet: C 71,04, H 11,45, N 9,94%,
gefunden: C 70,64, H 11,50, N 9,95%.
Beispiele 2 bis 9 nachgereicht am 2. Februar 1977.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1, jedoch mit insgesamt 50 ml Methanol.
Fp. 154-155° C.
Ausbeute: 11,6 g = 68% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
B e i s ρ i e 1 3
Analog Beispiel 1, jedoch mit insgesamt 50 ml Äthanol.
Fp. 155-156°C.
Ausbeute: 12,Og = ca. 71 % der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1, jedoch mit insgesamt 50 ml n-Propanol.
Fp. 155° C.
Ausbeute: 13,5 g = ca. 80% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
Beispiel 5
13,6 g Rohhexetidin (ca. 80%ig) werden in 20 ml Petroläther (90/100° C) gelöst. Hierzu gibt man unter Rühren eine Suspension von 3,3 g Terephthalsäure in 40 ml Petroläther (90/100°C). Nach ca. 5stündigem Rühren läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgetrennt, zunächst mit wenig Petroläther, dann mit Äther nachgewaschen.
Fp. 154-156° C
Ausbeute: 12,0 g = ca. 89% derTheorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexe-
Beispiel 6
Analog Beispiel 5, jedoch mit insgesamt 60 ml Benzol.
Fp. 154-155°C.
Ausbeute: 11,7 g = ca. 87% dsr Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
Ό B eisp i el 7
Analog Beispiel 5, jedoch mit insgesamt 60 ml Dimethylformamid. Fp. 155-156° C.
Ausbeute: 12,2 g = ca. 90 % der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen I lexetidins.
Beispiel 8
20
Analog Beispiel 5, jedoch mit insgesamt 60 ml Acetonitril.
Fp. 154-155°C.
Ausbeute: 12,1 g = ca. 89% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen Hexetidins.
Beispiel 9
3,3 g Terephthalsäure werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 13,6 g Rohhexetidin (ca. 80%ig), wobei spontan ein gallertartiger Niederschlag ausfällt, der nach ca. 6stündigem Rühren kristallin wird. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, trennt dann den Niederschlag ab und wäscht zunächst mit wenig Dimethylsulfoxid, anschließend mit Äther nach und trocknet.
Fp. 154-155°C.
Ausbeute: 10,7 g = ca. 79% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen ücxctidins.
Versuchsbericht
Untersuchung der antimikrobiellen Wirksamkeit
In einem Reihenverdünnungstest in flüssigen Nährmedien wurde die MHK (minimale Hemmkonzentration) der erfindiingsgemäßen Verbindung und der Vergleichsverbindung gegenüber
Staphylococcus aureus (Staph. aureus) SG 511,
Streptococcus faecalis (Str. faecalis) Rl,
Proteus sp. R 3,
Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerug.) R2 und
Candida albicans (Cand. alb.) A 1626/76
ermittelt. Als Nährböden wurden fiir die Bakterienarten Standard-I-Bouillon (E. Merck, Darmstadt) und für die Hefe (Cand. alb.) Sabouraud-Glucose-Bouillon (E. Merck, Darmstadt) verwendet. Da die Testsubstanzen in den wäßrigen Nährböden nicht ausreichend löslich waren, mußte den Nährböden 2% Methanol zugesetzt werden. In Vorversuchen ist ermittelt worden, daß der Zusatz von 2 % Methanol allen Keimen ein deutliches Wachstum ermöglichte.
Die zu testenden Substanzen wurden in Konzentrationen von 0,5,0,1,0,03,0,01,0,003 und 0,001 mg/ml in den entsprechenden Nährböden geprüft. Für jede Konzentration wurden zwei Röhrchen angesetzt, mit den Tcstkeimen geimpft und nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C (Bakterien) bzw. nach 48stündiger Bebrütung bei 30°C (Cand. alb.) makroskopisch auf Keimwachstum untersucht. Als Kriterien hierfür dienten eine deutliche Trübung der Bouillon und/oder die Ausbildung eines deutlich sichtbaren Bodensatzes. Als Inokulum wurde ein Tropfen einer 1 : 100 verdünnten Standard-I-Bouillon (Bakterien) bzw. Bierwürze (Cand. alb.) verwendet, in der die jeweiligen Keime 24 Stunden bei 37°C (Bakterien) bzw. 300C angezüchtet worden waren. Die ermittelten MHK-Werte (mg/ml) sind in der Tabelle zusammengestellt:
-β-
Substanz Staph. Str. Proteus Ps. Cand.
aureus faecalis sp. aerug. alb.
I lexctidintercphthalat 0,003 0,003 0,5 0,1 0,03
llexctidinnicotinat 0,003 0,003 0,5 0,1 0,1
(bekannt aus DE-AS 23 10 388)
Bestimmung der akuten Toxizität
Für den Versuch wurden je 10 männliche und weibliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g verwendet. Das Salz wurde in einer Suspension von Carboxymethylcellulose per Magensonde verabreicht. Das
Il Applikationsvolumen betrug 20 ml/kg Körpergewicht. Die Beobachtungszeit betrug 7 Tage. Die Ergebnisse _
wurden nach der Methode von G. T. Litchfield und F. G. Wilcoxon (Pharmacol, exp. Therap. 96 11949] 99) errechnet. Für das Hexetidin-terephthalat wurde eine LD50 p. o. von 4980-7470 mg/kg ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, daß Hexetidin-terephthalat weniger toxisch als Hexetidin-nicotinat (LD50 Maus p. o. 1331-2516 mg/kg) ist und daher eine größere therapeutische Breite besitzt. Außerdem hemmt Hexetidinterephthalat das Wachstum von Hefekeimen (Cand. alb.) noch in einer wesentlich stärkeren Verdünnung als 20 Hexetidin-nicotinat.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    . l,3-Bis-(/^äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat
    H2N^ CH3 C2H5 /\ C2H5
    H9C4-CH-CH2-N N-CH2-CH-C4H, \/
DE2549733A 1975-11-06 1975-11-06 1,3-Bis-(β-aethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin-terephthalat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2549733C2 (de)

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