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l, 3-Bis- (ss-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin, das auch unter der allgemeinen Bezeichnung "Hexetidin" bekannt ist (Formel I), wird auf Grund seiner antimikrobiellen Wirksamkeit vor allem als Antiseptikum für die Mundschleimhaut angewendet.
EMI1.1
Bei der in der Praxis heute üblichen Synthese des Hexetidins nach M. Senkus, J. Am. Chem.
Soc. 68, (1946) 1611-1613, entstehen Nebenprodukte, die 20 bis 30% des Syntheserohproduktes ausmachen. Ihre Abtrennung durch fraktionierte Destillation bietet in der Praxis Schwierigkeiten, da die Siedebereiche des Hexetidins und der hauptsächlich gebildeten Nebenprodukte sehr ähnlich sind. Diese Nebenprodukte sind vor allem das N t, Ng-Bis-Css-äthylhexyD-Z-methyl-propan-triamin- - (1, 2, 3), das"Triamin", und das 2,6-Bis-(ss-äthylhexyl)-hexahydro-7-α-methyl-1H-imidazo- [1,5-c]imidazol, das "Hexedin". Die im Rohhexetidin vorliegenden Nebenprodukte sind Anlass wichtiger unerwünsches Nebenwirkungen. Sie sind beispielsweise Anlass für eine beachtliche geschmackliche Beeinträchtigung bei der Verwendung des Hexetidins bzw. seiner Salze als Antiseptikum des Mund- und Rachenraumes.
Hinzu kommt, dass das Hexetidin nicht besonders stabil ist. Es kann sowohl hydrolytisch als auch thermisch gespalten werden. Das Trihydrochlorid wieder ist stark hygroskopisch und stark sauer.
Es wurde nun gefunden, dass neue Salze des 1,3-bis-(ss-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidins (Hexetidin) der Formel (I) mit aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
mikrobielle Wirkung zeigen. Die neuen Salze zeichnen sich weiterhin durch Lagerstabilität und geschmackliche Indifferenz aus und bringen damit weitere Vorteile auf dem Gebiet ihrer Anwendung in kosmetischen Mitteln mit bakteriostatischer Wirkung.
Gegenstände der Erfindung sind somit kosmetische Mittel mit bakteriostatischer Wirkung, vorzugsweise zur Wachstumsbehinderung von Mikroorganismen im Bereich der Mundhöhle, wie Gurgelmittel, Mundwässer, Mundbad-Konzentrate, Mundsprays, Lutschpastillen oder-tabletten, Zahnpasten
EMI1.4
hexahydropyrimidins (Hexetidin) der Formel (I) mit aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.5
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in der der Substituent X für-COOH,-OH,-NH :,-SOaH oder-SOsNH, steht, als Wirkstoff zusammen mit üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls andern bekannten antimikrobischen Mitteln enthalten.
Die neuen Salze zeigen in solche Präparate eingearbeitet eine starke antimikrobielle Wirkung gegen grampositive Kokken, gramnegative Keime und gewisse Pilze. Die physiologisch unbedenklichen Präparate sind damit sehr wirksam zur Bakterieninfektionsprophylaxe u. zw. insbesondere gegenüber normalerweise in der Mundhöhle vorgefundenen Organismen. Ihre Anwendung kann oral oder lokal erfolgen.
Der bakterizide Wirkstoff kann aus einem oder aus mehreren der neuen Salze bestehen, die aber auch in Abmischung mit üblichen antimikrobischen Mitteln eingesetzt werden können. Im allgemeinen beträgt die Wirkstoffmenge oder-kombination im Präparat 0, 01 bis 2% pro Dosis. Für die angeführten Darreichungsformen kommen bekannte üblicherweise benutzte Lösungsmittel und/oder Trägerstoffe und/oder Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren zur Anwendung. Beispiele hiefür sind für Gurgelmittel, Mundwässer und Mundkonzentrate Äthanol, Glycerin und andere kosmetisch übliche Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, für Lutschpastillen und-tabletten
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B.calciumphosphat, geeignete fluorhaltige Verbindungen als Antikariesmittel, z. B. Natriummonofluorphosphat.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Salze können auch in handelsübliche Kaugummigrundlagen eingearbeitet sein. Zuckerfreie Trägergemische können bevorzugt sein.
Besondere Bedeutung kommt dem Salz des Hexetidins mit der 4-Sulfamoyl-benzoesäure zu. Dieses Salz zeichnet sich durch eine vergleichsweise gute Löslichkeit in wässerig-alkoholischen Systemen und gleichzeitig durch hohe Stabilität gegenüber Einwirkung von Licht und Wärme aus. Wässerigalkoholische Lösungen sind bei Temperaturen bis -150C herunter beständig. Das reine Salz ist darüber hinaus völlig geschmacksneutral. Es hat damit besondere Bedeutung für die Anwendung als bakterizider Wirkstoff in Mitteln zur Behandlung des Mund- und Rachenraumes.
Besonders wichtige Vertreter der neuen Salze des Hexetidins sind die folgenden Verbindungen :
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
In der US-PS Nr. 2, 837, 463 werden zwar Zusammensetzungen beschrieben, die 5-Amino-hexahydropyrimidine sowie deren Salze enthalten. Die im Rahmen der Erfindung zum Einsatz gelangenden speziellen neuen Hexetidin-Salze sind dieser Literaturstelle nicht zu entnehmen. Für die in der genannten Patentschrift erwähnten Salze werden weder eine Herstellung noch irgendwelche Daten angeführt, mit Ausnahme des Trihydrochlorids, das als gut wasserlöslich herausgestellt wird.
Untersuchungen von Hexetidin-Lösungen haben die Überlegenheit der erfindungsgemäss zur Anwendung gelangenden neuen Salze nachgewiesen. Hiebei wurden Lösungen von Salzen des Hexetilins, die in der US-PS Nr. 2, 837, 463 angeführt sind, im Vergleich zu einer Hexetidin-p-sulfamoyl- ) enzoat-Lösung untersucht. Die eingesetzten Salzmengen entsprachen jeweils 100 mg Hexetidin.
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<tb>
<tb>
1.
<tb>
Hexetidin-dioxalat <SEP> 113, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Äthylalkohol <SEP> (96%) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Cremophor <SEP> RH <SEP> 40 <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb> 2.
<tb>
Hexetidin-ss-resorcylat <SEP> 145, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Äthylalkohol <SEP> (96%) <SEP> 6,0 <SEP> ml
<tb> Cremophor <SEP> RH <SEP> 40 <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb> 3.
<tb>
Hexetidin-gentisinat <SEP> 145, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Äthylalkohol <SEP> (96%) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Cremophor <SEP> RH <SEP> 40 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb> 4.
<tb>
Hexetidin-Salicylat <SEP> 141, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Äthylalkohol <SEP> (96%) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Cremophor <SEP> RH <SEP> 40 <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> 5.
<tb>
Hexetidin-p-sulfamoylbenzoat <SEP> 159,2 <SEP> mg
<tb> Äthylalkohol <SEP> (96%) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Cremophor <SEP> RH <SEP> 40 <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb>
Kontrollen
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<tb>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 22. <SEP> Juli <SEP> 19
<tb> 1. <SEP> Pli-Wert <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 45 <SEP> PH <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> pH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> a) <SEP> H <SEP> (Hell <SEP> = <SEP> 2). <SEP> Bei <SEP> der <SEP> Herstellung
<tb> b) <SEP> D <SEP> (Dunkel <SEP> = <SEP> 3). <SEP> bildet <SEP> sich <SEP> sofort
<tb> 2. <SEP> Lagerung <SEP> in <SEP> hellen <SEP> ein <SEP> kristalliner <SEP> Nie-
<tb> 2. <SEP> Lagerung <SEP> in <SEP> hellen
<tb> Flaschen <SEP> am <SEP> Fenster
<tb> 3. <SEP> Lagerung <SEP> bei
<tb> Dunkelheit
<tb> 25. <SEP> Juli <SEP> 1977 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 4.
<SEP> 9 <SEP> a) <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 51 <SEP>
<tb> b) <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> b) <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> b) <SEP> 5, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 2. <SEP> gelb <SEP> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP>
<tb>
3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k-. <SEP>
<tb>
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EMI4.2
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4. <SEP> August <SEP> 1977 <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 62 <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP>
<tb> Bei <SEP> der <SEP> Herstellung <SEP> Bei <SEP> der <SEP> Herstellung
<tb> starker <SEP> Geruch <SEP> nach <SEP> bildet <SEP> sich <SEP> sofort
<tb> Hexetidin <SEP> ein <SEP> kristalliner
<tb> Niederschlag
<tb> 16. <SEP> August <SEP> 1977 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 50 <SEP> a) <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> b) <SEP> 5, <SEP> 50 <SEP> b) <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> b) <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2. <SEP> gelb <SEP> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP>
<tb> braun
<tb> 3. <SEP> schwach <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3.
<SEP> o. <SEP> k. <SEP>
<tb> grün
<tb> 3. <SEP> Oktober <SEP> 1977 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> a) <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP>
<tb> b) <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> b) <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> b) <SEP> 5, <SEP> 50 <SEP> b) <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> b) <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP>
<tb> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 2. <SEP> schwach <SEP> gelb <SEP> 2. <SEP> schwarz-2. <SEP> schwach <SEP> 2. <SEP> o. <SEP> k. <SEP>
<tb> braun <SEP> gelb
<tb> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3. <SEP> grün <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP> 3. <SEP> o. <SEP> k. <SEP>
<tb>
o. k. = farblos
Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen :
Hexetidin-dioxalat zeigt schon bei der Herstellung einen starken Geruch nach Hexetidin.
Bei Benutzung von Hexetidin- ss-resorcylat und Hexetidinsalicylat bildete sich bei der Her- stellung sofort ein kristalliner Niederschlag. Beide Lösungen wurden bei Lagerung in hellen Fla- schen hellgelb.
Die Lösungen von Hexetidin-gentisinat verfärben sich von gelb bis grün je nach Lagerung.
Im Gegensatz dazu war das Hexetidin-p-su1famoylbenzoat klar löslich und zeigte bei der
Lagerung keine Veränderung im Aussehen.
Die Herstellung der erfindungsgemäss zum Einsatz gelangenden neuen Salze kann dadurch erfolgen, dass man die Base mit der Säure in einem Lösungsmittel umsetzt und das Salz durch Auskristallisieren gewinnt.
Base und Säure werden im allgemeinen im Mol-Verhältnis von etwa 1 : 1 eingesetzt, im Fall der Terephthalsäure und Sulfobenzoesäure werden jedoch 2 Mol der Base auf 1 Mol der Säure verwendet. Bei der Verwendung des Roh-Hexetidins als Basenausgangsmaterial werden die als Verunreinigungen vorliegenden Nebenprodukte in die stöchiometrische Rechnung mit einbezogen.
Die Umsetzung kann in einfacher Weise derart erfolgen, dass man eine Lösung von Roh-Hexetidin in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung bzw. Suspension der Säure oder des entsprechenden Säurederivates im vorgegebenen Mol-Verhältnis versetzt und die Mischung dann gegebenenfalls unter Rühren so lange im Bereich der Raumtemperatur stehen lässt, bis sich das gebildete Hexetidinsalz abgeschieden hat. Die erhaltene Salzfällung wird abgetrennt, nachgewaschen, gegebenenfalls umkristallisiert und getrocknet.
Als Lösungsmittel für die Durchführung dieser Umsetzung eignen sich insbesondere bei Raumtemperatur flüssige Alkohole, vor allen Dingen solche des C-Zahlbereichs von 1 bis 6, bei Raumtemperatur flüssige aliphatische, cyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Carbonsäureester, Säureamide, Ketone, aliphatische oder cyclische Äther und/oder Nitrile. Bei den Alkoholen kommen sowohl geradkettige wie verzweigtkettige Verbindungen in Betracht. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Isopropanol. Andere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol oder n-Propanol bzw.
Butanol, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Essigsäureäthyl- oder - butylester, niedrigsiedende Petrolätherfraktionen oder leichtflüchtige Kohlenwasserstoffe wie
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n-Hexan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Äther, wie Diisopropyläther, Dioxan oder Acetonitril.
Die Salzbildung kann zweckmässig auch im Rahmen einer Umsalzung stattfinden. Es können also in an sich bekannter Weise lösliche Salze einer oder beider Reaktionskomponenten eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass bei der Umsalzung keine störenden Fällungsnebenreaktionen auftreten.
Insbesondere kann es in dieser Ausführungsform zweckmässig sein, Salze, beispielsweise Alkalisalze, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) einzusetzen.
Die erfindungsgemäss zum Einsatz gelangenden neuen Salze wurden bakteriologischen Unter- suchungen nach dem Reihenverdünnungsverfahren im flüssigen Nährmedium unterworfen. Hiebei wird das Wachstum der Testkeime bei fallenden Konzentrationen des Wirkstoffes in einem flüssigen Nähr- boden untersucht. Nach der Bebrütung wird die letzte noch hemmende Konzentration der Substanz als sogenannte MHK (minimale Hemmkonzentration) angegeben. Verwiesen wird im einzelnen auf E. Brunner, G. Macheck, Die Antibiotika, Verlag Hans Carl, Nürnberg, 1962, und P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag, BerlinGöttingen-Heidelberg, 1957.
Als Nährmedium wurde eine Standard- [-Nährboullion (E. Merck, Darmstadt) eingesetzt, die einen Zusatz von 2% Glucose enthielt. Die MHK und die minimale bakterizide Konzentration (MBK) wurden gegenüber fünf Mikroorganismen ermittelt. Dabei handelt es sich um
Staphylococcus aureus (Staph. aureus)
Proteus sp.
Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerug.)
Streptococcus faecalis (Str. faecalis)
Candida albicans (Cand. alb.).
Als Ausgangslösung diente eine Lösung mit einer Konzentration von jeweils 100 mg Base (umgerechnet auf die jeweils eingesetzten Hexetidinsalze) auf 100 ml Lösungsmittel.
In den erhaltenen Ergebnissen liegt die MHK gegenüber den eingesetzten grampositiven Testkeimen (Str. faecalis und Staph. aureus) zwischen 1, 25 und 2, 5} lI/mI Nährmedium, gegenüber den gramnegativen Bakterien (Proteus sp. und Ps. aerug.) im Bereich von 500 pl/ml Nährmedium. Gegen- über dem Hefepilz Cand. alb. lag die MHK meist um etwa eine Zehnerpotenz höher als gegenüber den grampositiven Bakterien.
Die MBK war gegenüber den grampositiven bakteriellen Testkeimen ebenfalls sehr niedrig und lag etwa eine Verdünnungsstufe oberhalb der MHK. Ähnlich sind die Verhältnisse bei Cand. alb. Die MBK lag bei den gramnegativen Keimen bei 500 pl/ml Nährmedium.
Die Toxizität wurde mit Hilfe der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp.
Therap. 96, [1949], 99) ermittelt. Die dabei bestimmten LD-Werte lagen bei Mäusen zwischen 1200 bis 2500 mg/kg p. o.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert. Die Vorschriften 1 bis 23 erläutern hiebei die Herstellung der neuen Hexetidin-Salze, während in den Beispielen 1 bis 6 Rezepturen für verschiedenartige erfindungsgemässe Mittel mit bakteriostatischer Wirkung zusammengestellt sind, die die neuen Hexetidin-Salze enthalten. In der besonders bevorzugten Ausführungsform der
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Vorschrift 1 : 17, 0 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) werden in 15 ml Isopropanol gelöst. Hiezu gibt man unter Rühren eine Suspension von 4, 2 g Terephthalsäure in 35 ml Isopropanol. Nach zirka 3stündigem Rühren lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Es tritt Rosafärbung ein. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Äther oder Aceton nachgewaschen und getrocknet. Fp. 155 bis 1560C.
Ausbeute : 15, 1 g = 89% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen "Hexetidin".
Analyse : Cs, HNO.. Mol.-Gewicht 845, 37
EMI5.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 04% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 50% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 95%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Vorschrift 2 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) und 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden in zirka 40 ml Isopropanol unter Rühren bei Zimmertemperatur gelöst. Nach kurzer Reaktionszeit fällt ein weisser Niederschlag aus, der nach einiger Zeit abgesaugt wird. Nach dem Waschen mit wenig Isopropanol wird getrocknet. Fp. 134 bis 1350C.
Ausbeute : 6, 6 g = 76% der Theorie, unter Zugrundelegen des in der Ausgangsmenge enthaltenen "Hexetidin".
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> : <SEP> C2. <SEP> HS2 <SEP> N. <SEP> o. <SEP> S <SEP> Mol. <SEP> -Gewicht <SEP> : <SEP> 540, <SEP> 82Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 69% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 289ó <SEP>
<tb>
EMI6.3
in 30 ml Isopropanol nach Vorschrift 2 umgesetzt. Es wird mit wenig Äther gewaschen und ge- trocknet. Fp. 118 bis 1200C.
Vorschrift 4 : 10, 2 g Rohhexetidin (= zirka 80% Hexetidin) werden in 20 ml Isopropanol gelöst.
Hiezu gibt man unter Rühren eine Lösung von 4, 2 g 4-Hydroxybenzoesäure in 40 ml Isopropanol.
Nach kurzer Reaktionszeit fällt ein weisser Niederschlag aus. Aufarbeitung nach Vorschrift 2.
Fp. 155 bis 1560C.
Vorschrift 5 : 3, 4- g Rohhexetidin (= zirka 80% ig) und 1, 4 g 2-Amino-benzoesäure werden unter
Rühren bei Zimmertemperatur in 20 ml Isopropanol gelöst. Nach 8stündigem Rühren lässt man über
Nacht im Kühlschrank stehen. Es wird mit wenig Isopropanol nachgewaschen, abgesaugt und ge- trocknet. Fp. 98 bis 100 C.
Vorschrift 6 : 17, 0 g Rohhexetidin (= zirka 80% Hexetidin) werden in 50 ml Methanol einge- tragen und auf 500C erwärmt. Man gibt dann portionsweise 4, 2 g Terephthalsäure zu, rührt danach noch zirka 30 min und destilliert dann im Vakuum bei zirka 400C etwa die Hälfte des Lösungsmit- tels ab. Die ausgefallene Verbindung wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit wenig Äther nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 11, 8 g = zirka 68% Ausbeute unter Zugrundelegung des in der Ausgangsmenge ent- haltenen"Hexetidin". Fp. 154 bis 1550C.
Vorschrift 7 : 17, 0 g Rohhexetidin (= zirka 80% ig) und 10, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden in 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren gelöst. Nach 5stündigem Rühren lässt man das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Nach dem Einengen im Vakuum auf etwa 1/2 Volumen fällt in der Kälte ein weisser Niederschlag aus, der abgesaugt und mit zirka 25 ml Äther/Methanol (95 : 5) nachgewaschen wird. Fp. 134 bis 1360C.
Vorschrift 8 : 17, 0 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) und 10, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden in 100 ml n-Propanol bei Zimmertemperatur unter Schütteln gelöst. Nach 6stündigem Schütteln lässt man die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen. Nach Ankratzen mit einem spitzen Glasstab fiel schlagartig ein Niederschlag aus. Nach dem Absaugen wurde mit zirka 30 ml Äther nachgewaschen. Fp. 133 bis 1360C.
Vorschrift 9 : Es wurde nach Vorschrift 8 in 100 ml Aceton gearbeitet. Fp. 134 bis 135 C.
Vorschrift 10 : 6, 8 g Rohhexetidin (= zirka 80% Hexetidin) werden in 40 ml n-Butanol gelöst. Portionsweise gibt man 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure unter Rühren bei Zimmertemperatur zu. Nach 6stündigem Rühren stellt man die Lösung über Nacht in den Kühlschrank. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Fp. 134 bis 135 C.
Vorschrift 11 : 6, 8 g Rohhexetidin (= zirka 80% ig) werden in 40 ml Petroläther (40 bis 60 C) gelöst. Unter Rühren gibt man in kleinen Portionen 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure zu. Nach zirka 2stündigem Rühren wandelt sich das Gemisch zu einem graustichigen durchscheinenden Gel um.
Es wird abgesaugt und aus zirka 25 ml Isopropanol umkristallisiert. Fp. 134 bis 135 C.
Vorschrift 12 : Es wurde nach Vorschrift 11, aber in 50 ml n-Hexan gearbeitet. Der Rückstand wurde mit zirka 20 ml Äther/Methanol (95 : 5) gewaschen. Fp. 133 bis 1350C.
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löst, man setzt dann unter Schütteln bei Zimmertemperatur portionsweise 10, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure zu. Nach 8stündigem Schütteln stellt man über Nacht in den Kühlschrank. Der Kristallbrei wird abgesaugt und mit zirka 30 ml Äther/Methanol (95 : 5) nachgewaschen. Fp. 134 bis 136 C.
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Vorschrift 14 : Es wird wie in Vorschrift 13 gearbeitet, aber mit 100 ml Äthylacetat. Fp.
134 bis 135 C.
Vorschrift 15 : 17 g Rohhexetidin (= 80% ig) und 10, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf 1/2 Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Äther fällt man das Salz aus, das aus zirka 40 ml Isopropanol umkristallisiert und mit zirka 20 ml Äther nachgewaschen wird. Fp. 133 bis 135 C.
Vorschrift 16 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% Reinhexetidin) und 2, 6 g Mononatrium-4-sulfo- benzoat. Z H. 0 werden in 40 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 8stündigem Rühren lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und trennt vom Ungelösten ab. Der nach dem Einengen im Vakuum erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, zuerst mit 40 ml Aceton, dann mit wenig Äther gewaschen. Fp. 152 C.
Di-hexetidin-4-sulfobenzoat :
Analyse : C 49 H9. N. osS MoL-Gewicht 881, 42
EMI7.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 77% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 98% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 53% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 02% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 50%. <SEP>
<tb>
Vorschrift 17 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% Reinhexetidin) und 4, 0 g 4-SuIfamoyl-benzoesäu- re werden in 40 ml Diisopropyläther 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird abgesaugt, der Niederschlag dreimal mit Diisopropyläther gut nachgewaschen und getrocknet. Fp. 128 bis 1310C.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol hat das Salz einen Schmelzpunkt von 134 bis 1360C.
Vorschrift 18 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% Reinhexetidin) werden unter Rühren bei Raum-
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von4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure in 25 ml Cyclohexan. Nach 6stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und Aufbewahren über Nacht im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Fp. 126 bis 129 C. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 134 bis 1360C.
Vorschrift 19 : Es wurde wie in Vorschrift 16 gearbeitet, aber mit 40 ml Tetralin. Fp. 133 bis 1350C.
Vorschrift 20 : 17, 0 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) werden bei Raumtemperatur in 100 ml Butyl- acetat gelöst ; man setzt dann unter Schütteln bei Zimmertemperatur portionsweise 10, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure zu. Nach 8stündigem Schütteln bei Raumtemperatur stellt man über Nacht in den Kühlschrank. Der Kristallbrei wird abgesaugt und mit wenig Äther nachgewaschen. Fp.
134 bis 135 C.
Vorschrift 21 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 40 ml Acetonitril gelöst. Man gibt dann unter Rühren portionsweise 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure zu, rührt weitere 5 h bei Zimmertemperatur und stellt die Mischung über Nacht in den Kühlschrank. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Fp. 134 bis 135 C.
Vorschrift 22 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) und 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in 40 ml Dioxan gelöst. Nach weiterem 5stündigem Rühren wird die Lösung über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 135 bis 136 C.
Vorschrift 23 : 6, 8 g Rohhexetidin (zirka 80% ig) und 4, 0 g 4-Sulfamoyl-benzoesäure werden bei Zimmertemperatur in 40 ml Methyläthylketon gelöst. Nach weiterem 5stündigen Rühren stellt man die Lösung über Nacht in den Kühlschrank. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit wenig Äther nachgewaschen und getrocknet. Fp. 134 bis 136 C.
Beispiel l : Lösung : l Esslöffel unverdünnt zum Mundspülen bzw. Gurgeln.
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<tb>
<tb>
"Hexetidin"-S & lz <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Äthanol <SEP> 96% <SEP> ig <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
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<tb>
<tb> Nichtionogener <SEP> Emulgator <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Aromaöl <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Beispiel 2 : Mundbad-Konzentrat, Mundwasser :
Als Mundbad 1 Teelöffel auf 1/2 Glas Wasser ; als Mundwasser : 20 bis 40 Tropfen auf 1/2 Glas Wasser.
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<tb>
<tb>
"Hexetidin"-Salz <SEP> 1,0 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Äthanol <SEP> 96%ig <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> nichtionogener <SEP> Emulgator <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Aromaöl <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Beispiel 3 : Kaugummi :
Aus dem Ansatz werden 100 Streifen á 1, 0 g hergestellt.
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<tb>
<tb> Kaugummibase <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Glucosesirup <SEP> 43'Be <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Puderzucker <SEP> 55, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> "Hexetidin"-Salz <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Aromaöl <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Beispiel 4 : Lutschtablette :
Aus 100 g werden 200 Tabletten zu 0, 5 g hergestellt.
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<tb>
<tb> "Hexetidin"-Salz <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Menthol <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> g <SEP>
<tb> Gemische <SEP> von <SEP> Mono- <SEP> und <SEP> DiGlyceriden <SEP> höherer <SEP> Fettsäuren <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Sorbit-Granulat <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Beispiel 5 :
Zahnpaste
EMI8.5
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Amorphe <SEP> Kieselsäure <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> DAB <SEP> 7 <SEP> 15,0 <SEP> bis <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> "Hexetidin"-Salz <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 4-Hydroxybenzoesäureester <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Natrium-monolfuorphosphat <SEP> 0,6 <SEP> bis <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Dicalciumphosphatdihydrat <SEP> 25,0 <SEP> bis <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Dicalciumphosphatanhydrid <SEP> 0,8 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb>
<tb> Natriumlaurylsulfat <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 3,
<SEP> 0 <SEP> g
<tb> Aromaöl <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Beispiel 6 : Transparente Zahnpaste
EMI9.2
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> bis <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 4-Hydroxybenzoesäure <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 1, <SEP> 26 <SEP> g/ml <SEP> 50, <SEP> 00 <SEP> bis <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> "Hexetidin"-Salz <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Natrium-monofluorphosphat <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> g
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Hochreine <SEP> gefällte <SEP> Kieselsäure <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 22,
<SEP> 0 <SEP> g
<tb> Natriumlaurylsulfat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Aromaöl <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> bis <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Kosmetische Mittel mit bakteriostatischer Wirkung, vorzugsweise zur Wachstumsbehinderung von Mikroorganismen im Bereich der Mundhöhle, wie Gurgelmittel, Mundwässer, Mundbad-Konzentrate, Mundsprays, Zahnpasten bzw. transparente Zahnpasten, Zahnfleischsalben,-cremen bzw.
- gele, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens ein neues Salz des 1,3-Bis-(ss-äthylhexyl)- - 5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidins (Hexetidin) mit aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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:,-SOamen mit üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls andern bekannten : mtimikrobischen Mitteln enthalten.