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Verfahren zur Herstellung des neuen Betainsalicylats
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und kann synthetisch durch Reaktion von Chloressigsäure (Trichloressigsäure) mit Trimethylamin hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt bei 2930 C und ist in Wasser und Alkohol löslich. Sie kann bei gewissen biologischen Transmethylierungsreaktionen als Methylierungsmittel wirken.
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Betainsalicylat ist eine eindeutig definierte, weisse kristalline Verbindung, die bei 107 - 1090 C schmilzt und durch Reaktion von Betain und Salicylsäure erhalten wird. Die Verbindung hat einen charakteristischen Geruch mit einem leicht süssen, zusammenziehenden Geschmack. Sie gibt Analysenwerte, die sehr gut mit den theoretischen Werten für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff übereinstimmen. Sie weist ein charakteristisches Infrarot- und Ultraviolett-Absorptionsspektrum auf. Das Ultraviolett-Spektrum des Betainsalicylats in Methanol (s. Fig. 2) zeigt eine charakteristische Kurve mit zwei Absorptions-
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und eine gedämpfte scharfe Bande hat ein Minimum bei 350 und ein Maximum bei 304 mm.
Das Infrarot-Spektrum des Betainsalicylats, wiedergegeben in Fig. l, wurde mit einem Perkin-ElmerSpektralphotometer unter Verwendung eines Natriumchloridprismas erhalten.
Betainsalicylat ist schwach löslich in Wasser (0, 74 g pro 100 bei 250'C) und der pH-Wert der gesättigten wässerigen Lösung beträgt 2,7. Die Verbindung ist löslich in Methanol, Äthanol und Isopropanol und unlöslich in wasserfreiem Äther und Petrolbenzin. Betainsalicylat ist nicht hygroskopisch und gegen- über Hitze und Licht stabil. Das Molekulargewicht des Betainsalicylats beträgt 255,27, und es kann als N-Trimethylglycin-salieylat bezeichnet werden.
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Betainsalicylat ist gegenüber sauren Lösungen und schwach alkalischen Lösungen bis zum PH 8,5 bestän- dig. Wenn Betainsalicylat mit verdünnten alkalischen Lösungen zur Reaktion gebracht wird, so werden zuerst unter Bildung das entsprechende Salicylsäuresalz und dieAmmoniumbase des Betains gebildet. Diese letztere Verbindung reagiert ihrerseits mit einer weiteren Menge Alkali unter Bildung eines Metallsal- zes und Wasser. Diese Puffereigenschaft des Betainsalicylats kommt noch zu der Stabilität dieser Verbin- dung hinzu, und sie ist eigenartig für dieses Derivat, im Gegensatz zu den herkömmlichen Salzen, die sich von diesen organischen Basen ableiten. Es wird angenommen, dass die Reaktion wie nachfolgend aus- geführt abläuft.
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Betainsalicylat wird hergestellt durchReaktion von Betainbase und Salicylsäure in wasserfreiem alkoholischem Medium. Das bevorzugte Mol-Verhältnis von reagierendem Betain und Salicylsäure ist 1, 2 : 1.
DieAnwendung eines schwachen Überschusses von Betain verhindert nämlich die Bildung eines Esters durch Aufbrechen der polaren inneren Anhydridbindung des Btains. Die Reaktion kann bequem bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl eine Erwärmung auf 500 C die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt. Die gewünschte Verbindung wird in einem hohen Reinheitsgrad durch Konzentration der Reaktionsmischung und Kristallisation der gewünschten Verbindung bei verminderter Temperatur erhalten. Ein wichtiges Charakteristikum der Reaktionsbedingungen besteht darin, dass ein im wesentlichen wasserfreies Medium erreicht wird, um eine Hydrolyse der Anb. ydridgruppierung des Betains unter Wirkung der Salicylsäure zu verhindern.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung :
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Beispiel l : Zu einer Lösung von 0,12 Mol Betain in 11 wasserfreiem Isopropanol wird langsam unter Rühren eine Lösung von 1, 0 Mol Salicylsäure in 750 cm* Isopropylalkohol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 500 C erwärmt und zwei Stunden weiter gerührt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf 1/10 des ursprünglichen Volumens eingeengt und über Nacht in einem Eisbehälter abgekühlt. Das weisse, feste und kristalline Material wird abfiltriert und zweimal mit 25 cms wasserfreiem Äther und anschliessend zweimal mit 25 cms kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Das feste Material wird dann getrocknet.
Das getrocknete Betainsalicylat schmilzt bei 107-109 C und besteht aus den Anteilen 45, e Betain und 54, 1% Salicylsäure. Die erhaltenen Analysenwerte stimmen für Kohlenstoff und
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;Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1 Mol Betainhydrochlorid in 1 l absolutem Äthanol wird langsam und unter Rühren eine Lösung von 1 Mol Natriumsalicylat in 11 absolutem Äthanol gegeben. Die Reak- tionsmischung wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und das Rühren 4 Stunden fortgesetzt. Das ausgefalle- ne Natriumchlorid wird abfiltriert und die klare Lösung unter vermindertem Druck auf 250 cm* oder bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird dann über Nacht in einem Eis- behälter abgekühlt, um vollständige Kristallisation des Betainsalicylats zu erzielen. Die weisse kristalline
Verbindung wird abfiltriert und mit einer geringen Menge trockenen Äthers und dann mit kleinen Mengen kaltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Verbindung schmilzt bei 107-109 C und entspricht in allen Eigenschaften dem Betainsalicylat, das in Beispiel 1 isoliert wurde. Die Ausbeute der gewünschten Verbindung beträgt nach diesem Verfahren mehr als 80%.
Beispiel 3 : AnStelle des in Beispiel 1 als Lösungsmittel verwendeten Isopropylalkohols und des in
Beispiel 2 verwendeten Äthanols kann irgendein anderer flüssiger Alkohol der Formel ROH treten, worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, die 1 - 5 Kohlenstoffatome enthält. Die andern Ver- fahrensschritte stimmen mit den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen überein.
Beispiel 4: An Stelle der in den Beispielen l, 2 und 3 als Lösungsmittel verwendeten Alkohole kann ein inertes organisches Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in den beschriebenen Mengen treten. Das übrige Verfahren kann wie vorher beschrieben durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass die Reaktionszeit um 50-100% zu erhöhen ist.
Beispiel 5 : An Stelle des in Beispiel 2 verwendeten Betainschlorids kann der Betainbasenanteil durch ein anderes Betainsalz, z. B. das Bromid, Nitrat oder Carbonat ersetzt werden. Die andern Verfahrensschritte sind die gleichen und die Reaktion wird wie oben beschrieben durchgeführt.
Beispiel 6 : An Stelle des Natriumsalicylats in Beispiel 2 kann der Salicylsäureanteil durch ein anderes Metallderivat der Salicylsäure, z. B. ein Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz ersetzt werden. Falls im Lösungsmittel unlösliche Salze benutzt werden, entsteht eine Suspension des Metallsalicylats in dem Lösungsmittel, und die Reaktionszeit muss entsprechend verlängert werden. Aus diesem Grund muss bei der Verwendung von Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzen der Salicylsäure die Reaktionszeit bis auf mindestens 12 Stunden erhöht werden. Die andern Verfahrensschritte sind die gleichen, und die erhaltene Verbindung ist identisch mit der in Beispiel 1 dargestellten Verbindung.
Beispiel 7 : Falls es wünschenswert ist, das Betainsalicylat zur Steigerung des Salicylatblutspiegels bei der Behandlung von rheumatischen Krankheiten oder zur Bewirkung eines analgetischen Effektes zu verwenden, empfiehlt sich die Anwendung in dem Dosierungsbereich von 50 bis 500 mg dreimal täglich, natürlich in Abhängigkeit von dem besonderen individuellen Bedarf des Patienten. Dosierungseinheiten können und sollen mit einem Gehalt von 50 bis 500 mg Betainsalicylat versehen werden. Diese Dosierung kann dem Bedürfnis des Kindes durch geeignete Reduktion entsprechend dem Körpergewicht angepasst werden.
Für die Herstellung eines flüssigen Präparates des Betainsalicylats ist die Verwendung eines wässerigen alkoholischen Vehikels vorzuziehen. Es kann sowohl ein Gemisch von Alkohol und Wasser im Verhält- nis 1 : 1 oder irgendeine geeignete Mischung von Äthanol und Wasser verwendet werden, worin die Alkoholkonzentration wenigstens 20 Gew.-% beträgt. Eine geeignete Herstellungsvorschrift ist nachfolgend aufgeführt :
In 300 cm3 95%igem Äthanol werden 10 g des Betainsalicylats gelöst und mit einfachem Sirup (U. S. P.) auf 11 aufgefüllt. Ein Teelöffel (5 cm ?) dieser Lösung enthält 50 mg der therapeutischen Verbindung.
Bei angemessener Gabe von 3 bis 6 Teelöffeln täglich wird ein erhöhter Blut-Salicylsäureionen-Spiegelerhal- ten. ohne dass gastrointestinale Unverträglichkeiten oder schädliche Nebenreaktionen auftreten.
Falls es wünschenswert ist, die Salicylatverbindung in einer festen Dosierungsform auf oralem Wege
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anzuwenden, können Tabletten oder Kapseln hergestellt werden. Ein Vorteil des Betainsalicylats besteht in seiner hervorragenden Stabilität und der fehlenden hygroskopischenEigenschaft. Die Stabilität der Verbindung unter den erforderlichenHerstellungs-und Lagerbedingungen erlaubt die Fabrikation von Tabletten und Kapseln mit herkömmlichen Mitteln, ohne die Anwendung irgendeiner Spezialtechnik.
Wenn als Dosierungsform Tabletten oder Kapseln für die Verabreichung dieses neuen Salicylats ver-
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leichtes Schlucken.
Da das Betainsalicylat die Schleimhäute nicht reizt, kann die Verabreichung auf herkömmlichem Wege durch Zäpfchen erfolgen. 2g-Zäpfchen, die wenigstens 100 mg des Betainsalicylats enthalten, können unter Verwendung von Kakaobutter oder bekannten wassermischbaren Zäpfchenmassen hergestellt werden. Wiederholte Gabe bewirkt keine lokale Reizung des Zellgewebes und bewirkt eine schnelle Absorption mit dem entsprechendenAnsteigen des Blutsalicylatspiegels, was für therapeutische Zwecke wünschenswert ist.
Die Erfindung ist keineswegs durch die angeführten Beispiele sondern nur durch die nachfolgenden Ansprüche beschränkt.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung des neuen Betainsalicylats, dadurch gekennzeichnet, dass der Betainbasenanteil mit demSalicylsäureanteil in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.