DE1195767B - Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren Salicylsaeuresalzes - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren SalicylsaeuresalzesInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C65/10—Salicylic acid
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Deutsche KL: 12 q - 29/03
Nummer: 1195767
Aktenzeichen: M 47722IV b/12 q
Anmeldetag: 18. Januar 1961
Auslegetag: 1. Juli 1965
Obwohl die Salicylate in der klinischen Medizin breite Anwendung gefunden haben, verursachen doch
viele von ihnen gastrointestinale Beschwerden. Weiterhin wird die Brauchbarkeit der gegenwärtig erhältlichen
Salicylatverbindungen durch ihre Instabilität im wässerigen Medium stark eingeschränkt. Aus
diesem Grund ist die Verwendung von Acetylsalicylsäure, welche in wässeriger Lösung instabil ist, auf
wasserfreie feste Anwendungsformen beschränkt, und sie kann daher nicht leicht in die gewünschte wässerige
Lösung für pediatrische Anwendung gebracht werden.
Die Verwendung der Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze zum Lösen der normalerweise unlöslichen
Salicylsäure führt häufig zu neuen Schwierigkeiten, die aus dem Metabolismus der die Lösung
bewirkenden Ionen resultiert. Diese Schwierigkeiten werden weiterhin noch durch die relativ großen Mengen
der eingegebenen Salicylate gesteigert. Außerdem ist das Einnehmen von Natriumsalicylat kontraindiziert
bei solchen Patienten, die an einer durch Wasserretention erschwerten cardiovasculären Krankheit
leiden. Obwohl in einem solchen Fall das Kaliumsalz angewandt werden kann, sind doch häufig solche
großen Mengen an Salicylaten erforderlich, daß bei diesen Patienten die gefahrlose Kaliumgrenze überschritten
wird. Ammoniumderivate sind ebenfalls kontraindiziert, weil hierdurch die Möglichkeit einer
Störung des Säure-Basen-Gleichgewichtes im Blut gegeben ist.
Salze wie Aluminium-, Magnesium- und Calciumsalicylate beeinträchtigen die Löslichkeit der Verbindung,
so daß ihre Anwendung auf feste Präparate beschränkt ist. Außerdem sind sie oft hygroskopisch
und verursachen daher Haltbarkeitsprobleme.
Versuche, diese bei Salicylsäure auftretenden Probleme
durch Anwendung von organischen, lösungsvermittelnden Gruppen zu lösen, hatten wenig Erfolg.
Viele solcher organischen Derivate sind äußerst hygroskopisch und daher für die Tablettierung nicht
geeignet. Wegen der in der Therapie notwendigen hohen Dosierung der Salicylate und der langen Zeitspannung,
während welcher dieses Medikament eingenommen werden muß, ist die Wahl der organischen
Komponente, die mit der Salicylsäure kombiniert wird, äußerst wichtig, um eine kumulative Toxizität
zu vermeiden.
Durch die Erfindung werden die bisherigen Schwierigkeiten und Nachteile beseitigt, indem als organische
Base Betain eingeführt wird. Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren
Salicylsäuresalzes durch Umsetzung von Salicylsäure mit einer aliphatischen organischen Base
Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch
verwendbaren Salicylsäuresalzes
verwendbaren Salicylsäuresalzes
Anmelder:
Mundipharma A. G., Rheinfelden (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. A. Boehmert
und Dr.-Ing. K. Boehmert, Patentanwälte,
Bremen 1, Feldstr. 24
Als Erfinder benannt:
Alfred Halpern, Great Nefk, N. Y. (V. St. A.) - -
ist dadurch gekennzeichnet, daß Salicylsäure oder ein Metallsalz der Salicylsäure mit Betain oder einem
Betainsalz in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt
wird.
Im Gegensatz zu den Einschränkungen bei den vorher aufgeführten Salicylaten können die als Gegenstand
dieser Erfindung behandelten Betainsalicylate den Patienten in großen Mengen zugeführt werden,
sogar solchen Patienten, die Schwierigkeiten bezüglich der Wasserretention haben, ohne daß dabei gastrointestinale
Nebenwirkungen oder eine kumulative Toxizität auftritt.
Betain ist eine vollständig methylierte Aminoessigsäure
oder N-trimethyl-glycin. Es ist eine stark polare Verbindung der folgenden Formel
CH3
CH3
CH3 -—N — CHa — COOe
CH3
Die Verbindung schmilzt bei 2930C und ist in
Wasser und Alkohol löslich.
Betainsalicylat ist eine eindeutig definierte, weiße kristalline Verbindung, die bei 107 bis 1090C schmilzt.
Die Verbindung hat einen charakterischen Geruch mit einem leicht süßen, zusammenziehenden Geschmack.
Sie gibt Analysenwerte, die sehr gut mit den theoretischen Werten für Kohlenstoff, Wasserstoff und
Stickstoff übereinstimmen. Sie weist ein charakteristisches infrarotes und ultraviolettes Absorptionsspektrum
auf. Das ultraviolette Spektrum des Betainsalicylats in Methanol (s. F i g. 2) zeigt eine charakteristische
Kurve mit zwei Absorptionsbanden. Eine scharfe Absorptionsbande weist ein Minimum bei
509 593/415
3 4
220 Millimikron und ein Maximum bei 236 Millimi- Betainsalz, z. B. das Chlorid, Bromid, Nitrat oder
krön auf, und eine gedämpfte scharfe Bande hat ein Carbonat, in das Betainsalicylat eingeführt werden. An
Minimum bei 350 und ein Maximum bei 304 Muli- Stelle von Salicylsäure selbst kann irgendein Metallsalz
mikron. der Salicylsäure, ζ. Β. das Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Das Infrarotspektrum des Betainsalicylats, wieder- 5 Magnesium- oder Aluminiumsalz, für die Einführung
gegeben in F i g. 1, wurde mit einem Perkin-Elmer- des Salicylsäureanteils verwendet werden. Wenn
Spektralphotometer unter Verwendung eines Natrium- lösungsmittelunlösliche Salze eingesetzt werden, ergibt
chloridprismas erhalten. sich eine Suspension des Metallsalicylats in dem
Betainsalicylat ist schwach löslich in Wasser (0,74 g Lösungsmittel, und die Reaktionszeit muß entpro
100 bei 25°C), und der pH-Wert der gesättigten io sprechend verlängert werden. Aus diesem Grund
wässerigen Lösung beträgt 2,7. Die Verbindung ist sollte beispielsweise bei der Verwendung von Calcium-,
löslich in Methanol, Äthanol und Isopropanol und Magnesium- oder Aluminiumsalzen der Salicylsäure
unlöslich in wasserfreiem Äther und Petrolbenzin. die Reaktionszeit auf mindestens 12 Stunden erhöht
Betainsalicylat ist nicht hygroskopisch und gegenüber werden.
Hitze und Licht stabil. Das Molekulargewicht des 15 Wie aus den nachstehenden vergleichenden Angaben
Betainsalicylats beträgt 255, 27, und es kann als N-tri- ersichtlich ist, weist das erfindungsgemäß hergestellte
methyl-glycin-salicylat bezeichnet werden. Betainsalicylat gegenüber dem bekannten Cholin-
salicylat oder der Acetylsalicylsäure beträchtliche Unterschiede und Vorzüge hinsichtlich der für die
nQnCOOH 20 Anwendung ausschlaggebenden physikalischen und
8 / . 2 chemischen Eigenschaften auf, und es besitzt für viele
CH3 i Fälle der medizinischen Behandlung eine wesentlich
' /~~ \ günstigere therapeutische Wirkung.
\ /' Betainsalicylat ist eine feste kristalline Substanz,
25 die mit weniger als 1 % bei 25 0C in Wasser schwach
löslich ist, während sich Cholinsalicylat in Wasser extrem leicht in Mengen von mehr als 100 g je 100 ml
Betainsalicylat ist gegenüber sauren Lösungen und Wasser auflöst. Hierdurch ergeben sich wesentliche
schwach alkalischen Lösungen bis zum pH 8,5 be- Unterschiede hinsichtlich der Verabreichung und der
ständig. Wenn Betainsalicylat mit verdünnten alka- 30 Aufnahme durch den Körper.
lischen Lösungen zur Reaktion gebracht wird, so Betainsalicylat reagiert sauer, und eine gesättigte
reagiert das Alkaliion zuerst unter Bildung des Salicyl- Lösung hat einen pH-Wert von 2,7. Cholinsalicylat hat
säuresalzes, während die OH-Gruppe des Trimethyl- einen pH-Wert von 6,75 und ist bei pH-Werten unterglycins
freigesetzt wird. Diese letztere Verbindung halb 4 unbeständig, wobei es sich in seine Komporeagiert
ihrerseits mit einer weiteren Menge Alkali 35 nenten zersetzt. Demgemäß ist Betainsalicylat bei
unter Bildung eines Metallsalzes und Wasser. Diese einem pH-Wert von 3 vollständig stabil, während
Puffereigenschaft des Betainsalicylats kommt noch zu Cholinsalicylat zerfällt. Darüber hinaus ist Betainder
Stabilität dieser Verbindung hinzu, und sie ist salicylat über den sehr breiten pH-Bereich von 2 bis
eigenartig für dieses Derivat, im Gegensatz zu den 8,5 beständig, Cholinsalicylat wird dagegen sowohl
herkömmlichen Salzen, die sich von anderen orga- 40 durch alkalische Substanzen als auch durch saure
rüschen Basen ableiten. · Substanzen zersetzt.
Das bevorzugte Ionenverhältnis von reagierendem Infolge der pH-Empfindlichkeit von Cholinsalicylat
Betain und Salicylsäure ist 1,2 : 1. Die Anwendung müssen mit dieser Verbindung zur Vermeidung einer
eines schwachen Überschusses von Betain verhindert Zersetzung geeignete Puffermittel verwendet werden,
die Bildung eines Esters durch Aufbrechen der polaren 45 um dieses Salz in Kombination mit anderen Mediinneren
Bindung des Betains. Die Reaktion kann kamenten bei der Behandlung von Menschen und
bequem bei Raumtemperatur durchgeführt werden, Tieren einzusetzen. Demgegenüber sind keine Pufferobwohl
eine Erwärmung auf 500C die Reaktionsge- mittel erforderlich, wenn Betainsalicylat in Verbindung
schwindigkeit beschleunigt. Die gewünschte Verbin- mit anderen Arzneien verwendet wird,
dung wird in einem hohen Reinheitsgrad durch Kon- 50 Cholinsalicylat ist hygroskopisch und kann nicht zentration der Reaktionsmischung und Kristallisation in festen Dosierungsformen, z. B. in Form von der gewünschten Verbindung bei verminderter Tem- Tabletten, bereitet werden. Infolge der hygroskopischen peratur erhalten. Ein wichtiges Charakteristikum der Eigenschaften ist die therapeutische Verwendung von Reaktionsbedingungen besteht darin, daß ein im Cholinsalicylat auf flüssige Dosierungen oder flüssigwesentlichen wasserfreies Medium erreicht wird, um 55 keitsgefüllte Kapseln beschränkt, was die Anweneine Veresterung des Betains durch die Salicylsäure dungsbreite der Verbindung insgesamt stark begrenzt, zu verhindern. Im Gegensatz hierzu ist Betainsalicylat völlig be-
dung wird in einem hohen Reinheitsgrad durch Kon- 50 Cholinsalicylat ist hygroskopisch und kann nicht zentration der Reaktionsmischung und Kristallisation in festen Dosierungsformen, z. B. in Form von der gewünschten Verbindung bei verminderter Tem- Tabletten, bereitet werden. Infolge der hygroskopischen peratur erhalten. Ein wichtiges Charakteristikum der Eigenschaften ist die therapeutische Verwendung von Reaktionsbedingungen besteht darin, daß ein im Cholinsalicylat auf flüssige Dosierungen oder flüssigwesentlichen wasserfreies Medium erreicht wird, um 55 keitsgefüllte Kapseln beschränkt, was die Anweneine Veresterung des Betains durch die Salicylsäure dungsbreite der Verbindung insgesamt stark begrenzt, zu verhindern. Im Gegensatz hierzu ist Betainsalicylat völlig be-
Geeignete wasserfreie alkoholische Reaktionsmedien ständig und nicht hygroskopisch und eignet sich somit
sind beispielsweise wasserfreier Isopropylalkohol, ab- für feste Dosierungsformen. Es kann ohne jede Besoluter
Äthylalkohol oder irgendein anderer flüssiger 60 schränkung oder Begrenzung sowohl zu flüssigen als
Alkohol der Klasse ROH, worin R aus einer gerad- auch zu festen Dosierungsformen verarbeitet werden,
kettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis Die Möglichkeit einer Verabreichung von Betain-5
Kohlenstoffatomen besteht. Andere inerte organische salicylat auch in Form von Tabletten und Trocken-Lösungsmittel
sind beispielsweise Benzol oder Toluol. kapseln eröffnet eine breitere pharmazeutische und
Wenn Benzol oder Toluol benutzt wird, muß die 65 therapeutische Anwendung.
Reaktionszeit um 50 bis 100% erhöht werden. Betainsalicylat ist lichtbeständig, während Cholin-
Reaktionszeit um 50 bis 100% erhöht werden. Betainsalicylat ist lichtbeständig, während Cholin-
Der Betainbasenanteil kann nicht nur durch die salicylat seine Farbe ändert, wenn es dem Licht aus-Betainbase
selbst, sondern auch durch irgendein gesetzt wird.
10
Betainsalicylat ist geruchlos, während Cholinsalicylat einen typischen Geruch nach Cholin aufweist.
In Verbindung mit Cholinsalicylat sind daher geeignete Geruchs- und Maskierungsbestandteile für
Medikamente erforderlich, die an Patienten verabreicht
werden sollen, die diesen Geruch nicht vertragen.
Cholinsalicylat wird viel rascher absorbiert als Betainsalicylat, und es wird ein höherer Blutspiegel
an Salicylat in einer kürzeren Zeit erreicht. Demgemäß übt Cholinsalicylat eine raschere analgetische
Wirkung aus. Das ist von Bedeutung, wenn eine sofortige analgetische Wirkung erwünscht ist, jedoch
ist das häufig nicht der Fall; der höhere Blutspiegel und die sofortige Wirkung sind nicht für alle Patienten
geeignet, und in gewissen Fällen, die im Verlauf der Anwendung eines Medikamentes auf Salicylatbasis
auftreten, ist eine langsamere, anhaltende Wirkung erwünscht. Eine solche langsame und anhaltende
Wirkung wird mit Betainsalicylat beobachtet, das hierdurch das volle Spektrum der klinischen Nutzung
des Salicylatanteils in der Therapie von Menschen und Tieren zur Wirkung bringt.
Diese mehr verzögerte Wirkung zeigt sich beispielsweise bei einer Untersuchung der Salicylat-Blutspiegel
1 Stunde nach Verabreichung von Betainsalicylat, Acetylsalicylsäure und Cholinsalicylat in vergleichbarer
Dosis an Menschen. Die 1 Stunde nach Verabreichung bestimmten Blutspiegel betragen:
Verbindung
Betainsalicylat...
Acetylsalicylsäure
Cholinsalicylat...
Acetylsalicylsäure
Cholinsalicylat...
Blutspiegel mg/100 ml
1,44
3,04
3,38
3,04
3,38
35
Eine Untersuchung des Blutspiegels bei Cholinsalicylat, sowohl 10 Minuten als auch 20 Minuten nach
der Einnahme, ergibt folgendes: 10 Minuten nach der Einnahme wird ein Blutspiegel (Salicylat) von 3,66 mg/
100 ml beobachtet, 20 Minuten nach der Einnahme werden Salicylat-Blutspiegel von 3,94 mg/100 ml beobachtet.
Derartige Blutspiegel werden niemals nach Einnahme von vergleichbaren Dosierungen an Betainsalicylat
innerhalb der gleichen Zeitspanne beobachtet, was auf den Löslichkeitsfaktor und die spezifischen
Eigenschaften des Moleküls, die einen Übergang auf dem gastrointestinalen Trakt, zurückzuführen
ist.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung:
Zu einer Lösung von 1,2 Mol Betain, gelöst in 11 wasserfreiem Isopropanol, wird langsam unter Rühren
eine Lösung von 1,0 Mol Salicylsäure, gelöst in 750 cm3 Isopropylalkohol, gegeben. Die Reaktionsmischung
wird auf 50°C erwärmt und 2 Stunden weiter gerührt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf
ein Zehntel des ursprünglichen Volumens eingeengt und über Nacht in einem Eisbehälter abgekühlt. Das
weiße, feste und kristalline Produkt wird abfiltriert und zweimal mit 25 cm3 wasserfreiem Äther und
anschließend zweimal mit 25 cm3 kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Das feste Produkt wird dann
getrocknet. Das getrocknete Betainsalicylat schmilzt bei 107 bis 1090C und besteht aus den Anteilen
45,9% Betain und 54,1 % Salicylsäure. Die erhaltenen Analysenwerte stimmen für Kohlenstoff und Wasserstoff
gut mit den theoretischen Werten überein (Kohlenstoff theoretisch 56,5%, gefunden 56,52%;
Wasserstoff theoretisch 6,7%» gefunden 6,55%; Stickstoff theoretisch 5,5%, gefunden 5,41%). Die
Ausbeute liegt über 85 %·
Zu einer Lösung von 1 Mol Betainchlorid, gelöst in 11 absolutem Äthanol, wird langsam und unter
Rühren eine Lösung von 1 Mol Natriumsalicylat, gelöst in 11 absolutem Äthanol, gegeben. Die Reaktionsmischung
wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und das Rühren 4 Stunden fortgesetzt. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert und die
klare Lösung unter vermindertem Druck auf 250 cm3 oder bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wird dann über Nacht in einem Eisbehälter abgekühlt, wobei vollständige
Kristallisation des Betainsalicylats erfolgt. Die weiße kristalline Verbindung wird abfiltriert und mit einer
geringen Menge trockenem Äther und dann mit kleinen Mengen kaltem destilliertem Wasser gewaschen
und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 107 bis 1090C und entspricht in allen Eigenschaften
dem Betainsalicylat, das im Beispiel 1 isoliert wurde. Die Ausbeute der gewünschten Verbindung
beträgt nach diesem Verfahren mehr als 80%·
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren Salicylsäuresalzes durch Umsetzung von Salicylsäure mit einer aliphatischen organischen Base, dadurch gekennzeichnet, daß Salicylsäure oder ein Metallsalz der Salicylsäure mit Betain oder einem Betainsalz in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 561 523, 582 148;
belgische Patentschrift Nr. 583 513;
französische Patentschrift Nr. 1 015 575.Hierzu 1 Blatt Zeichnungen509 598/415 6.65- © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM47722A DE1195767B (de) | 1961-01-10 | 1961-01-18 | Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren Salicylsaeuresalzes |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB101561A GB950505A (en) | 1961-01-10 | 1961-01-10 | Improvements in betaine salicylates and the method for their preparation |
| DEM47722A DE1195767B (de) | 1961-01-10 | 1961-01-18 | Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren Salicylsaeuresalzes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1195767B true DE1195767B (de) | 1965-07-01 |
Family
ID=25987067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEM47722A Pending DE1195767B (de) | 1961-01-10 | 1961-01-18 | Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch verwendbaren Salicylsaeuresalzes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1195767B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672077A (en) * | 1984-12-05 | 1987-06-09 | Istituto Biochimico Pavese Spa | Novel soluble salt having analgesic and anti-inflammatory activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical forms containing them |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE561523C (de) * | 1930-06-13 | 1932-10-15 | Carl August Rojahn Dr | Verfahren zur Herstellung von Salzen der Salicylsaeure |
| DE582148C (de) * | 1931-11-28 | 1933-08-09 | Carl August Rojahn Dr | Verfahren zur Darstellung von Salzen der Salicylsaeure |
| FR1015575A (fr) * | 1947-12-23 | 1952-10-15 | Procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales | |
| BE583513A (fr) * | 1959-10-12 | 1960-04-12 | Mundipharma Ag | Procédé de préparation du salicylate de choline. |
-
1961
- 1961-01-18 DE DEM47722A patent/DE1195767B/de active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE561523C (de) * | 1930-06-13 | 1932-10-15 | Carl August Rojahn Dr | Verfahren zur Herstellung von Salzen der Salicylsaeure |
| DE582148C (de) * | 1931-11-28 | 1933-08-09 | Carl August Rojahn Dr | Verfahren zur Darstellung von Salzen der Salicylsaeure |
| FR1015575A (fr) * | 1947-12-23 | 1952-10-15 | Procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales | |
| BE583513A (fr) * | 1959-10-12 | 1960-04-12 | Mundipharma Ag | Procédé de préparation du salicylate de choline. |
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|---|---|---|---|---|
| US4672077A (en) * | 1984-12-05 | 1987-06-09 | Istituto Biochimico Pavese Spa | Novel soluble salt having analgesic and anti-inflammatory activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical forms containing them |
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