DE3405172C2

DE3405172C2 -

Info

Publication number: DE3405172C2
Application number: DE3405172A
Authority: DE
Inventors: Camillo Corvi Piacenza It Mora
Original assignee: CAMILLO CORVI SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: CAMILLO CORVI SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1983-02-16
Filing date: 1984-02-14
Publication date: 1987-10-08
Also published as: GB2135308A; GB2135308B; GB8403886D0; US4575496A; JPH0374219B2; DE3405172A1; IT8319621A0; IT1163108B; FR2540876B1; FR2540876A1; JPS59161365A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Erythromycinsalz der 2-(1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Erythromycinsalzes.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche zur selektiven Therapie des Atmungstraktes in der Human- und Veterinärmedizin besonders geeignet sind, wobei diese pharmazeutischen Zusammensetzungen mukolytische, verflüssigende Wirksamkeit (d. h. sie erhöhen die Menge an Bronchialsekretionen und verflüssigen diese) besitzen.

Das Erythromycinsalz gemäß vorliegender Erfindung unterscheidet sich, was seine chemische Konstitution anbetrifft, deutlich von all den anderen bisher hergestellten Salzen dadurch, daß die Erythromycinbase (entweder in ihrer wasserfreien oder in ihrer Hydratform) mit einer neuen Säure, nämlich 2-(1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure oder Flubetizinsäure, welche Gegenstand der Anmeldung BE 8 92 516 des gleichen Anmelders ist, in ihr Salz überführt wird.

Diese Säure besitzt eine mukolytische, verflüssigende pharmakologische Wirksamkeit auf broncho-pulmonare Sekretionen, was besonders gut vereinbar ist mit der antibiotischen Wirksamkeit des Erythromycins.

Daher stellt die Erfindung einen neuen, zur selektiven Therapie des Atmungstraktes geeigneten antibiotischen Komplex dar.

Erythromycin ist, wie bekannt, eine zur Heilung von durch gram-positive Bakterien verursachte Infektionen geeignete antibiotische Substanz und ist sogar dann gegen Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken besonders wirksam, wenn diese gegen andere antibiotische Drogen resistent sind. Erythromycin ist auch wirksam zur Heilung von Infektionen, die durch Mischungen gram-positiver und gram-negativer Bakterien verursacht werden.

Die Verbindung mit untenstehend wiedergegebener chemischer Formel (II) hat die folgenden wesentlichen physiko-chemischen Daten:

Empirische Formel: C₃₇H₆₇NO₁₃
Molekulargewicht: 733,92 - Die Substanz kristallisiert mit 2 mol H₂O
Schmelzpunkt: 135 bis 140°C (getrocknet bei 56°C und 8 mm)
Löslichkeit in Wasser: 2 mg/ml.

Das Salz gemäß vorliegender Erfindung leitet sich aus der Kombination der Erythromycinbase der Formel (II) mit 2-(1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure (CO/1177a) der Formel (III) ab.

Insbesondere kann das erfindungsgemäße Salz durch Reaktion equimolarer Mengen (oder auch, wie dem Fachmann bekannt, mit einem leichten Überschuß eines der beiden Reaktanden) Erythromycinbase und Flubetizinsäure entweder in Wasser oder Alkohol, vorzugsweise in Alkohol, erhalten werden. Die Reaktion läuft innerhalb eines relativ großen Temperatur- und Zeitbereichs ab, je nachdem, ob Wasser oder Alkohol als Lösungsmittel benutzt wird. Üblicherweise ist die Reaktion bei Verwendung von Wasser und einer Arbeitstemperatur von 15°C bis 30°C nach etwa 20 bis 26 Stunden beendet; dagegen braucht sie bei der Verwendung von Alkohol ungefähr 40 bis 60 Minuten bis zur vollständigen Umsetzung.

Das erfindungsgemäße Salz, das von den Anmeldern mit der Code-Nummer CO/1316 bezeichnet wird, hat die folgenden physiko-chemischen Daten:

Empirische Formel: C₄₈H₇₈O₁₆N₂S
Molekulargewicht: 971,224
Löslichkeit: 3% Gew./Vol. in Wasser bei Raumtemperatur; 57% in Methanol; 50% in Chloroform; 50% in Aceton; 50% in Ethanol; 32% in 95%igem Ethanol; 15% in Dioxan; 0,3% in Toluol; 0,1% in Ethylether; praktisch unlöslich in n-Hexan.
Strukturnachweis:
IR (cm^-1, Mineralöl) : 3400, breite Bande ( γ OH); 1735 ( q _COcyclisches Lacton); 1695 ( γ _COKeton); 1620, breite Bande ( γ _asCOO^- und q _COAmid); 1585 und 1560 ( γ _C=Carom.); 1170 und 1080.
NMR ( δ ppm gegenüber Tetramethylsilan, Lösungsmittel : CDCl₃) : 8,2 ÷ 8,05 (komplexe Absorption) und 7,65 ÷ 7,20 (komplexe Absorption) (1H und 3H; arom. Wasserstoffe) 3,3 Singlett (3H, CH₃O); 2,67 Singlett [6H, (CH₃)₂, NH⊕]; 1,51 ÷ 1 (Gesamtabsorption von 10 CH₃-Gruppen).

Das stoichiometrische Verhältnis der Salzkomponenten zueinander wird durch Auswertung der sich auf die aromatischen Protonen bei 8,20 ÷ 8,05 ppm (zur Flubetizinsäure gehörend) und auf das Singlett bei 2,67 (zum salzgebundenen Erythromycin gehörend) beziehenden Integrale nachgeprüft.

Das erfindungsgemäße Salz wird nach bekannten Verfahren hergestellt, d. h. durch Umsetzung von in Wasser hydratisiertem Erythromycin mit der Flubetizinsäure und Ausführung der Salzbildung durch langsame Umformung der Base in das Salz oder durch Auflösen der zwei Salzkomponenten in absolutem Ethanol und Eindampfen zur Trockenheit und, schließlich, Auflösen der so erhaltenen Salze in Wasser, wobei die wasserfreien Salze durch Kristallisation gewonnen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

15,4 g fein gemahlene zweifach hydratisierte Erythromycinbase (Molekulargewicht 770) werden in 200 ml destilliertem Wasser mit 4,7 g Flubetizinsäure (Molekulargewicht 237,28) in einem mit einem magnetischen Rührer ausgestatteten 300-ml-Kolben suspendiert. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Es wird ein Wechsel in der Art der Suspension festgestellt, welche bei Reaktionsende einen weißen seidigen Niederschlag bildet. Dieser wird mit Hilfe eines Büchnertrichters abfiltriert und bei 56°C und einem Druck von 13,3 mBar (10 mm Hg) getrocknet. Die Ausbeute beträgt 16,3 g an trockenem Produkt, was etwa 84% Ausbeute entspricht.

Das gebildete Salz hat einen Fp. von 120-125°C.

Beispiel 2

Die gleiche Menge Reagenzien wie in Beispiel 1 wird unter Zugabe von 150 ml absolutem Ethanol in einen Rotationsverdampfer der Kapazität 500 ml gegeben; die Reaktionsmischung wird bei 50°C gelöst und dann das gebildete Salz bis zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene rohe Salz, welches ungefähr 16,9 g wiegt, wird aus Wasser kristallisiert, mittels eines Büchnertrichters filtriert und getrocknet wie in Beispiel 1 umrissen.

Die Ausbeute an reinem Salz entspricht derjenigen aus Beispiel 1.

Das Erythromycinsalz gemäß vorliegender Erfindung ist zur Therapie broncho-pulmonarer Krankheiten, welche durch sich von Bakterien ableitende Infektionen, die die antibiotische Therapie verlangen, wie auch durch katarrhalische Zustände, welche eine mukolytische verflüssigende Therapie verlangen, gekennzeichnet sind, geeignet. Beide Therapien werden durch das neue antibiotische Produkt gemäß vorliegender Erfindung ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden üblicherweise für die orale Verabreichung in Form von überzogenen Tabletten oder Kapseln angeboten, sie können aber auch als Suppositorien für die rektale Verabreichung angeboten werden.

Beispiele für geeignete Vehikel oder Träger zur Herstellung überzogener Tabletten und Kapseln sind Stärke, Lactose, Aerosil, Magnesiumstearat und Talk; dagegen wird für die Herstellung von Suppositorien eine aus gesättigten Fettsäuretriglyceriden hergestellte Masse verwandt.

In der Humantherapie kann das erfindungsgemäße Salz in einer täglichen Dosis von 250 bis 1500 mg verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt von Alter, Körpergewicht, dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit und der Art der Verabreichung ab. Üblicherweise werden an einen Erwachsenen orale Dosen von 250 bis 500 mg zwei oder drei Mal pro Tag verabreicht, über den rektalen Weg 250 mg Dosen ein bis drei Mal pro Tag.

Die bio-pharmakologischen Daten werden in den folgenden Tabellen wiedergegeben, welche zeigen:

Tabelle 1: Die Werte der antibiotischen Wirksamkeit auf 11 bedeutende Stämme, wobei das reine Antibiotikum mit dem neuen Salz in vitro verglichen wird;

Tabelle 2: Die Wirksamkeit des Salzes CO/1316 gegen Staphylococcus aureus (orale Therapie);

Tabelle 3: Die Wirksamkeit des Salzes CO/1316 gegen Staphylococcus aureus (intramuskulare Therapie);

Tabelle 4: Die Aktivitätsdaten bezogen auf die Mucusproduktion im Kaninchen gemäß der Methode von Scuri et. al., publiziert in Boll. Chim. Fram. 119, S. 181 (1980); und schließlich

Tabelle 5: Die akute orale Toxizität des Salzes, welche im wesentlichen mit der der Erythromycinbase zusammenfällt.

Tabelle 1

Antibiotische Wirksamkeit, in vitro

Tabelle 2

Wirksamkeit des Salzes CO/1316 (Erythromycinflubetizinat) gegen experimentelle Infektionen mit Staphylococcus aureus (orale Verabreichung)

Tabelle 3

Wirksamkeit des Salzes CO/1316 (Erythromycinflubetizinat) gegen Infektionen mit Staphylococcus aureus (intramusculare Behandlung

Tabelle 4

Wirksamkeit auf die Mucoproduktion im Kaninchen

Erythromycinbase:DL₅₀<5,0 g/kg CO/1316:DL₅₀<5,0 g/kg

Claims

1. Erythromycinsalz der 2-(1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure.

2. Verfahren zur Herstellung des Erythromycinsalzes der 2-(1,3-Thia zolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen stoichiometrische Mengen an Erythromycinbase und 2-(1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonylbenzoesäure in jeweils an sich bekannter Weise in Wasser bei 15°C bis 30°C über einen Zeitraum von 20 bis 26 Stunden oder in Ethanol bei einer Temperatur von 48 bis 52°C über 40 bis 60 Minuten miteinander umgesetzt werden.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung mit mukolytischer, verflüssigender Wirksamkeit auf broncho-pulmonare Sekretionen und mit antibakterieller Wirksamkeit, enthaltend als aktive Substanz eine pharmakologisch wirksame Menge des Salzes gemäß Anspruch 1 und ein oder mehrere pharmazeutische Vehikel oder Träger.