DE2203653B2 - 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2203653B2 DE19722203653 DE2203653A DE2203653B2 DE 2203653 B2 DE2203653 B2 DE 2203653B2 DE 19722203653 DE19722203653 DE 19722203653 DE 2203653 A DE2203653 A DE 2203653A DE 2203653 B2 DE2203653 B2 DE 2203653B2
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Description

16, 33
25, 41
1000
2000
23 31
Aus Chem. Ber. 96 (1963), S. 56 bis 67, ist es bekannt, Alkohole mit Chlorsulfonylisocyanat umzusetzen und das erhaltene Urethan-N-sulfochlorid zum Carbamidsäureester zu hydrolysieren.
Gegenstand der Erfindung ist 3-Carbamoylox ymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Hydroxymethyl-7-(2-thienyiacetamido-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit Brom- oder Chlorsulfonylisocyanat umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz überführt.
Bei Durchführung dieser Reaktion wird Chlorsulfonylisocyanat bevorzug? verwendet, da es leichter zugänglich ist. Die Reaktion erfolgt durch innige Kontaktierung des Alkohols mit dem Halogensulfonylisocyanat, bevorzugt in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, und Hydrolysierung des erhaltenen Reaktionsproduktes. Es ist zweckmäßig, daß ein Überschuß an Halogensulfonylisocyanat vorliegt, um maximale Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zu erhalten. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwisehen etwa O1C und 1000C durchgeführt werden. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgt vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem sauren pH-Wert.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Pathogenen, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Proteus vulgaris und Escherichia coli, wirksam. Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigen die nachstehenden Versuchsergebnisse.
Die zu prüfende Verbindung wurde in einer Phosphatpufferlösung gelöst, deren pH-Wert 7 betrug. Man stellte 4 unterschiedliche Verdünnungen aus diesen Lösungen her. Weibliche weiße schweizer Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 18,5 g wurden intraperitoneal mit dem zu prüfenden Erreger, der in Brühe suspendiert war, infiziert. Die Anzahl der injizierten Organismen wurde nach üblicher Plattenzähltechnik bestimmt. Zur Zeit der Infektion und nochmals 6 Stunden später wurden einige der Mäuse subkutan mit dem zu prüfenden Antibiotikum behandelt. Für jede Konzentration des zu prüfenden Antibiotikums wurden 5 Mäuse verwendet. Bei Das neue Cephalosporin ist zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren geeignet. Es kann auch in verdünnten wäßrigen Konzentrationen, die weniger als 100 Teile Antibiotikum je Million Teile Lösung enthalten, zur Beseitigung empfindlicher Organismen aus pharmazeutischen, medizinischen und zahnmedizinischen Einrichtungen und zur Isolierung von Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen verwendet werden.
Beispiel
3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu 0,2 g Kalium-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, das in 5 ml Acetonitril suspendiert ist, auf OC gekühlt ist und unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n-Phosphatpuffer aufgenommen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf etwa 1,6 eingestellt, und das Gemisch wird 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird dann auf etwa 8 mit wäßriger Trikaliumsulfatlösung eingestellt und die wäßrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit 10 ml Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 8 erneut extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt von 0,055 g Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen, und man erhält 3 - Carbamoyloxymethyl - 7 - (2 - thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure als einen blaßgelben Feststoff; Ausbeute 20 bis 30%;
IR 5,66 μ (/f-Lactam-Carl
5,79 (Ester-Carbonyl),
5,86 (Carbamat-Carbony
6,02 (Amid-Carbonyl);		 und 3,05 Jonyl),
),
O
π		 mult. I
NMR (D6DMSO): 0,9 A ?
\ H S
Il
C —NH-
2,62 H H
3,42 O- -C-NH2
Il
Il
O
4,32 (C-7 H);
4,88 {C-6 H)
5,2 IQH2-O-C-NH2
Das als Ausgangsmaterial verwendete Kalium-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetainido)-3-cephem- 4 - carboxyiat wird aus Natrium - 7 - (2 - thienylacetamido)-cephalosporanat durch Inkubierung mit Citrusacetylesterase nach bekannten Verfahren hergestellt (J. D. A. Jeff er y, E.P.Abraham und A. A. F. N e w t ο n, Biochemical Journal, Bd. 81, S.591 [1961]).

Claims (3)

Patentansprüche:
1.3- Carbamoybxymethyl - 7 - (2 - thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 - Hydroxymethyl - 7 - (2 - thienylacetamido) - 3 - cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit Brom- oder Chlorsulfonylisocyanat umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.
S aureus wurden für jede zu prüfende Verbindung zwei Versuche durchgeführt. Aus den Versuchsergebnissen wurde die ED50 ermittelt, die in der anschließenden Tabelle wiedergegeben ist.
Wirkstoff
Erfindungsgemäße
Verbindung
Cephalothin
ED,„ (-ig: zweimalige Gabe subkutan)
Pasteurella S. aureus E. coli multocida
DE19722203653 1971-01-27 1972-01-26 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2203653C3 (de)

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