DE1470439C

DE1470439C - Chinohnderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470439C
Authority: DE
Inventors: Daniel East Paterson Meltzer Robert Israel Rockaway N J Kaminsky (V St A )
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morns Plains, N J (VStA)
Publication date: 1972-06-15

Description

Die Erfindung betrifft Chinolinderivate der allgemeinen Formel

-COOH

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe, z. B. eine Allyl- oder Vinylgruppe, bedeutet, deren Alkalisalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Alkalisalze besitzen antibakterielle Eigenschaften und eignen sich somit als Therapeutika für die Behandlung bestimmter äußerer und innerer bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier.

Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen gramnegative Organismen, beispielsweise die Escherichiagruppe und die Proteusgruppe. Sie wirken bakterizid auf sonst gegen bekannte Chemotherapeutika resistente Bakterien, wie etwa einen Proteus mirabilis-Stamm, der gegen 1-Äthyl-4 - oxo - 7 - methyl -1,4 - dihydro -1,8 - naphthyridin-3-carbonsäure resistent ist.

Die erfindungsgemäße 1 - Methyl - 6,7 - methylendioxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (A) wurde hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit mit der aus der USA.-Patentschrift 3 049 474 bekannten 1 - Methyl - 6 - nitro - 4 - oxo -1,4 - dihydrochinolin-3-carbonsäure (B) die Formel

COOH

CH₃
an folgenden Organismen verglichen:

I. Proteus vulgaris, Warner-Lambert Research
Institute, Stamm-Nr. M 240;

II. Proteus vulgaris, Warner-Lambert Research
" Institute, Stamm-Nr. M 61;

III. Proteus mirabilis, Warner-Lambert Research
Institute, Stamm-Nr. M 261;

IV. Escherichia coli, Warner-Lambert Research
Institute, Stamm-Nr. M 206.

A und B wurden in je 2 ml steriler, l%iger wäßriger Carboxymethylcellulose suspendiert und die Suspensionen mit so viel steriler Tryptosephosphatbrühe verdünnt, daß sich Endkonzentrationen von 880 und 660 γ/τηϊ A und B ergaben.

Je 1 ml steriler Tryptosephosphatbrühe mit dem pH-Wert 7 wurde 80 Röhrchen, aufgeteilt in vier Gestelle zu je 20 Röhrchen, zugesetzt. Dem ersten Röhrchen in jedem der vier Gestelle wurde 1 ml Α-Lösung mit einer Konzentration von 880 γ/ml zugesetzt. Die Lösung wurde reihenmäßig über neunzehn Röhrchen zweifach verdünnt. Ein nur Brühe enthaltendes Röhrchen wurde als Kontrolle belassen. Dieselbe Maßnahme wurde für Α-Lösung mit einer Konzentration von 660 y/ml und für B-Lösung mit einer Konzentration von 880 und 660 y/ml wiederholt. Die Röhrchen in jedem Gestell wurden dann mit

ίο einem der Versuchsorganismen geimpft, und zwar jedes Röhrchen mit 0,1 ml einer 1:1000-Verdünnung einer 18 bis 24 Stunden alten Tryptosephosphatbrühenkultur. Das Endvolumen in jedem Röhrchen betrug 1,1 ml. Das erste Verdünnungsschema begann bei 400y/ml und das zweite bei 300 y/ml Wirksubstanz. Die Röhrchen wurden dann sorgfältig durchgemischt und bei 37° C inkubiert. Nach 24- und 72stündiger Inkubationsdauer wurden die Röhrchen auf An- oder Abwesenheit von sichtbarem Organismenwachstum untersucht. Die niedrigste Konzentration, die kein sichtbares Wachstum zeigte, .wurde als minimale Hemmkonzentration (MIC) angegeben.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

	P 24 . Stunden	MIC	y/ml)	72 Stunden
Organismus	0.78	72 Stunden	I 24 Stunden	18,75
P. vulgaris M 240	1,56	0,78	18,75	18,75
P. vulgaris M 61	2,34	2,34	18,75	18,75
P. mirabilis M 261 ...'.	1,56	2,34	18/75	18,75
E. coli M 206	4,68	18,75

Die vorstehenden Zahlenwerte beweisen, daß A gegenüber den oben angegebenen Mikroorganismen wirksamer als B ist.

Ferner wurde noch die akute Toxizität der Verbindungen A und B nach folgendem Verfahren bestimmt: Gruppen von zehn erwachsenen, weiblichen Albinomäusen von je 18 bis 24 g Gewicht wurden abgestufte Dosen von A und B in l%igem Traganthgummi oral verabreicht und die Mäuse dann 1 Woche beobachtet. Die -=— in mg/kg Körpergewicht ausgedrückte — Dosis der verabreichten Substanz, bei der 50% der Testmäuse nicht überlebten, ist die mit LD₅₀ bezeichnete akute Toxitität. Die LD₅₀ von A betrug mehr als 4000 mg/kg ■ und die von B ungefähr 815 mg/kg.

Außerdem wurde die erfindungsgemäße 1-Allyl-6,7 - methylendioxy - 4 - oxo -1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure (LD₅₀ bei oraler Gabe an Mäusen > 3 g/kg) in ihrer Wirksamkeit gegenüber Proteus mirabilis mit l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure (LD₅₀ bei oraler Gabe an Mäusen 3,3 g/kg) verglichen. Die unterste Inhibitionskonzentration gegenüber Proteus mirabilis lag für die erfindungsgemäße Allylverbindung bei 8 y/ml, während sie für l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wesentlich höher, nämlich bei 25 y/ml lag. Die erfindungsgemäße Allylverbindung ist daher aktiver als die Vergleichssubstanz.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

katalytischer Reduktionsverfahren, ζ. Β. mittels gasförmigen Wasserstoffs und Platindioxyd als Katalysator, zur Aminogruppe reduziert.

Die erhaltene Verbindung der Formel.

H,C

COOC₂H_{5 π}

bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert oder
b) die Verbindung der Formel

OH

H, C

COOH

III

mit. einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X IV

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder
c) die Verbindung der Formel

OH

H₇C

3°

COOC₂H₅

in einem Arbeitsgang mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt und bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert

und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Säure in ein Alkalisalz überführt.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise Dimethylsulfat, Dimethylcarbonat, Methylbromid, Äthyljodid, Isopropyljodid oder -bromid, Propyljodid oder -bromid, Butyljodid oder -bromid, Isobutyljodid oder -bromid, sek.-Butyljodid oder, -bromid, Diäthylsulfat oder Allyljodid, -bromid oder -chlorid in alkalischem Medium in Frage.

Die Alkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man durch Umsetzen der freien Säure mit etwa einem Gewichtsäquivalent Alkali, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, her.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formeln II, III und V werden in einem mehrstufigen Verfahren hefgestellt, indem man zunächst Methylendioxybenzol der Formel

H₇C

VI

.

mit verdünnter Salpetersäure zu der Verbindung der Formel

/Ox

H₉C

NO,

VII

nitriert und dann die Nitrogruppe mit Hilfe üblicher H₇C

NH₇

VIII

IO wird mit Diäthyl-äthoxymethylenmalonat der Formel

COOC₂H₅
C₂H₅O-CH = C

COOC₂H₅
zur Verbindung der Formel

H₇C

COOC₂H₅

kondensiert.

Diese Verbindung erhitzt man in einer geeigneten hochsiedenden inerten Flüssigkeit, z. B. Diphenyloxid oder Mineralöl, auf etwa 200 bis 265° C und erhält dadurch das cyclisierte Produkt der Formel

H₇C

Die Verbindung kann mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel zunächst in einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Schließlich kann die Verbindung der Formel V auch durch Hydrolyse in den Ausgangsstoff der Formel III umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

B e i s ρ i e I 1

Eine Mischung aus 8 Gewichtsteilen 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-chinolin, 6,3 Gewichtsteilen Dimethylsulfat und 5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 500 Gewichtsteilen Wasser wird 2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt, mit.weiteren 6,3 Gewichtsteilen Dimethylsulfat und 5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 100 Gewichtsteilen Wasser versetzt, weitere 2 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt, danach 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Aus diesem Filtrat fällt beim Ansäuren 1 - Methyl - 6,7 - methylendioxyd - 4 - oxol^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure als lohfarbene Festsubstanz vom Schmelzpunkt 307 bis 316° C aus. Das aus Dimethylformamid umkristallisierte Produkt stellt eine farblose Festsubstanz vom Schmelzpunkt 339 bis 340° C dar. Die erzielte Ausbeute lag bei etwa 89 bis 95%.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 27 Gewichtsteilen 3,4-Methylendioxyahilin und 43 Gewichtsteilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird zunächst 3 Stunden bei Normaldruck und anschließend zur Entfernung des als Nebenprodukt entstandenen Äthylalkohols

1 Stunde bei etwa 15 mm Druck auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Der Rückstand wird aus Ligroin (Siedepunkt 60 bis 90⁰C) umkristallisiert, wobei man Diäthyl- [(3,4-methylendioxy anilino)-methylen] -ma- ίο lonat als gelbe Festsubstanz vom Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C erhält. Die Analysenprobe aus Ligroin besitzt einen Schmelzpunkt von 101 bis 102° C.

Eine Mischung aus 48 Gewichtsteilen Diäthyl-[(3,4-methylendioxyanilino)-methylen]-malonat und 500 Gewichtsteilen Diphenyläther wird zunächst Γ Stunde unter Rückfluß gekocht, danach unter Rühren auf etwa 25° C abgekühlt und mit 500 Gewichtsteilen Petroläther versetzt, worauf man 3-Carbäthoxy- 6,7 -methylendioxy- 4- hydroxy -chinolin als braune Festsubstanz vom Schmelzpunkt 276 bis 281°C abfiltrieren kann. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man ein fast farbloses analysenreines Material vom Schmelzpunkt 285 bis 286° C (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Mischung aus 26 Teilen 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-chinolin, 16 Teilen Natriumhydroxyd und 50 Teilen Dimethylformamid wird

2 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt und anschließend im Laufe einer Stunde und unter fortgesetztem Erwärmen und Rühren mit 31 Teilen Äthyljodid versetzt. Nach weiterem 3- bis 4stündigem Erwärmen (auf 70 bis 75° C) und Rühren wird die Mischung mit 500 Teilen Wasser verdünnt, 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf man 18 bis 22 Teile 1-Äthyl-6,7 - methylendioxy - 4 - oxo -1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 309 bis 314⁰C (Zersetzung) abfiltrieren kann. Die Analysenprobe aus Dimethylformamid. besitzt einen Schmelzpunkt von 314 bis 316⁰C (Zersetzung).

Beispiel3

Eine Mischung aus 17 Teilen S-Carbäthoxy-oJ-methylendioxy - 4 - hydroxy - chinolin, 350 Teilen Dimethylformamid und 1,4 Teilen Natriumhydrid wird 1 Stunde auf 70 bis 90° C erhitzt, danach mit einer Lösung von 17 Teilen Isopropyljodid in 55 Teilen Dimethylformamid versetzt und weitere 20 Stunden unter Rühren auf 70 bis 90⁰C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (50 bis 70⁰C bei etwa 1 mm) wird der Rückstand mit 250 Teilen 5%iger Natronlauge verdünnt, die entstandene Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat fallen beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure 10 bis 12 Teile 1 - Isopropyl - 6,7 - methylendioxy - 4 - oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 292 bis 294° C (Zersetzung) aus. Die Analysenprobe aus Acetonitril besitzt einen Schmelzpunkt von 294 bis 296° C (Zersetzung).

Beispiel4 ₆,

Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 34 Teilen n-Propyljodid an Stelle von Isopropyljodid 14 Teile l-Propyl-6,7-methylendioxy -4-oxo-l,4- dihydro - chinolin - 3 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 27ibis 273⁰C (Zersetzung). Die Analysenprobe aus 90%igem wäßrigem Dimethylformamid besitzt einen Schmelzpunkt von 272 bis 274° C (Zersetzung).

Bei spiel 5

Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 25 Teilen Allylbromid an Stelle von Isopropyljodid 12 bis 14 Teile 1-Allyl-6,7 - methylendioxy - 4 - oxo - 1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 282° C (Zersetzung). Die Analysenprobe besitzt einen Schmelzpunkt von 282 bis 284° C unter Zersetzung.

Beispiel 6

Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 22 Teilen n-Butyljodid an Stelle von Isopropyljodid 16 Teile l-Butyl-6,7-methy lendioxy -4-oxo-l,4- dihydro - chin olin - 3 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 229 bis 231 ° C. Die Analysen- * probe aus 80%igem, wäßrigem Dimethylformamid besitzt einen Schmelzpunkt von 232 bis 233° C.

Claims

Patentansprüche: 1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel

COOH

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenylgruppe bedeutet, und deren Alkalimetallsalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOC₂H₅

bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert oder b) die Verbindung der Formel

OH

H,C

COOH

III

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X IV

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder

c) die Verbindung der Formel

OH

H, C

COOCH

'2¹¹S

in einem Arbeitsgang mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt und bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert · '-.-■'' .

und gegebenenfalls anschließend dieso erhaltene Säure in ein Alkalisalz überfuhrt. ■