DE2150516C3 - 7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2150516C3
DE2150516C3 DE2150516A DE2150516A DE2150516C3 DE 2150516 C3 DE2150516 C3 DE 2150516C3 DE 2150516 A DE2150516 A DE 2150516A DE 2150516 A DE2150516 A DE 2150516A DE 2150516 C3 DE2150516 C3 DE 2150516C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
acid
volume
mixture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2150516A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2150516B2 (de
DE2150516A1 (de
Inventor
Tadatsugu Kyoto Hurukawa
Takenobu Suita Soma
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8991870A external-priority patent/JPS5037B1/ja
Priority claimed from JP3538271A external-priority patent/JPS531279B1/ja
Priority claimed from JP5890571A external-priority patent/JPS5118944B1/ja
Priority claimed from JP6610471A external-priority patent/JPS4832848A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2150516A1 publication Critical patent/DE2150516A1/de
Publication of DE2150516B2 publication Critical patent/DE2150516B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2150516C3 publication Critical patent/DE2150516C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/66—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with alicyclic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Cefaloglycin und Cefalexin zeigen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien, jedoch ist es auch bekannt, daß ihre Wirkung gegen Escherichia coli usw. ungenügend ist. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur ein ebenso breites antibakterielles Wirkungsspektrum, sondern auch eine äußerst starke Wirkung gegen Escherichia coli haben. Der Erfindung liegt diese Feststellung zugrunde.
Die Verbindungen (1) können entsprechende Salze beispielsweise mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, oder organischen Aminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin und Pyridin, bilden.
Die Verbindungen (I) oder ihre Salze können beispielsweise durch Umsetzung von 1-Cyclohexenylglycin oder seinen reaktionsfähigen Derivaten mit 7-ACA oder 7-ADCA hergestellt werden.
7-ACA und 7-ADCA können in Form von geeigneten Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern verwendet werden. Bei Verwendung von leicht hydrolysierbaren Estern werden die Reaktionsprodukte gegebenenfalls der Hydrolyse unterworfen, um die gewünschten Verbindungen (I) oder ihre Salze zu erhalten.
Bei diesem Acylierungsprozeß wird das 1-Cyclohexenylglycin gewöhnlich in Form seiner reaktionsfähigen Derivate verwendet. Beispiele solcher Derivate sind die Säurehalogenide, z. B. die Säurechloride und Säurebromide, die Säureazide und Säureanhydride, die gemischten Alkylphosphor- oder Alkylkohlensäiireiinhydride, aktive Ester, z. B. entsprechende Ester mit 4-substituiertem 2,5-Oxazolidindion, Pentachlorphenol oder N-Hydroxysuccinimid. Falls erforderlich, können Kondensationsmittel, z. B. Cyclohexylcarbodiimid, Phosphorylchlorid und Ν,Ν'-Carbonyl-bis-imidazol, verwendet werden. Die Aminogruppe von 1-Cyclohexenylglycin wird vorzugsweise beispielsweise mit Salzsäure, einem organischen Aldehyd, o-Nitrothiophenyl, einer /?-Diketonverbindung (z. B. Acetylaceton oder Acetessigsäureester), Azid oder mit einer Carbobenzoxygruppe, p-Toluolsulfonylgruppe, Phenylthiocarbonylgruppe, Aryloxygruppe oder Phthalylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe oder jS-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe geschützt
7-ACA oder 7-ADCA können als entsprechende leicht hydrolisierbare Ester, z. B. mit Trimethylchlorsilan, Trimethoxychlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Dimethoxydichlorsilan, Tri-n-butylzinnoxyd, Triphenylchlorid, Bis-(p-methoxyphenyl)methylchlorid, Methoxymethylchlorid oder 0-Methylthioäthylchlorid, verwendet werden.
Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung eines leicht hydrolysierbaren Esters müssen jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Zutritt von Feuchtigkeit zum Reaktionssystem zu verhindern. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, z. B. Äthanol und Methanol, Aceton, Dioxan,
2r) Tetrahydrofuran, Triäthylamin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chlorbenzol, Chloroform und Methylenchlorid und andere organische Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Äther und Acetonitril. Die Reaktionstemperatur ist nicht wesentlich, jedoch wird die Reaktion
ίο häufig unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Wenn bei der Reaktion gemäß der Erfindung eine Säure als Nebenprodukt gebildet wird, ist zweckmäßig ein basisches Reagens, z. B. ein Alkali wie Alkalihydro-
)5 gencarbonat, Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, oder ein organisches Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, im Reaktionssystem vorhanden. Im Falle eines leicht hydrolysierbaren Esters wird das Produkt in üblicher Weise hydrolysiert und dann nach üblichen Methoden,
z. B. durch Konzentrierung, Phasenübergang und Chromatographie, abgetrennt. Falls erforderlich, kann das Produkt beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden.
Natürlich fallen auch die isomeren Formen der
4ri Verbindungen (I) sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) können durch Umsetzung mit Aceton in ihre Acetonaddukte überführt werden, die eine längere Wirkungsdau-
rj() er als die ursprünglichen Verbindungen (I) haben. Bei dieser Reaktion wird das Aceton vorzugsweise in einer Menge von mehr als 1 Mol pro Mol Cyclohexenylglycinamidderivat (I) verwendet. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht in einem Lösungsmittel, z. B.
Yi Methylenchlorid, Dimethylformamid, Wasser, Chloroform und Aceton. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise im Bereich von 5,5 bis 9,5 gehalten und kann mit einer anorganischen Alkaliverbindung, z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, KaIi-
w) umhydroxyd und Kaliumcarbonat, organischen Aminen, z. B. Triäthylamin, oder Säuren, z. B. Salzsäure und Phosphorsäure, geregelt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
hi Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyclohexenylglycin kann nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von 1-Cyclohexen-l-aldehyd, mit Alkalicyanid und einem Ammoniak bildenden Material
und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem hydrophilen Lösungsmittel, z. B. Wasser, Alkoholen (z. B. Methylalkohol und Äthylalkohol), oder ihren Gemischen durchgeführt Sie kann allgemein bei 0 bis 80° C durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40° C gearbeitet
Das Alkalicyanid (z. B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid) und das Ammoniak liefernde Material (z. B. Ammoniumchlorid und Ammoniumcarbonat) werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro Mol des 1-Cyclohexen-l-aldehyde verwendet
Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 4 Stunden beendet Bei Verwendung von Ammoniumchlorid als Ammoniak liefernde Verbindung wird eine Aminonitrilverbindung gebildet, während bei Verwendung von Ammoniumcarbonat iene Hydantoinverbindung entsteht Die AminonitrilverbinJung oder die Hydantoinverbindung können isoliert oder ohne Isolierung der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen durch Behandlung des Reaktionsprodukts beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd durchgeführt Bei der Herstellung einer Aminonitrilverbindung wird die Hydrolyse zweckmäßig unter sauren Bedingungen, im allgemeinen unter Verwendung einer etwa 3- bis 12normalen Säure durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 100° C durchgeführt Bei Verwendung der Hydantoinverbindung wird die Reaktion dagegen zweckmäßig unter alkalischen Bedingungen und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch ohne Isolierung als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch kann es auch nach an sich bekannten Methoden, z. B. Einengung, Phasenübertragung, Umkristallisation und Chromatographie, gereinigt werden.
1-Cyclohexenylglycin kann auch über eine 1-Cyclohexenylverbindung der allgemeinen Formel
-CH2-B
in der B eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, hergestellt werden. Wenn B eine ungeschützte Carboxylgruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbindung (II) und anschließende Reduktion erhalten. Wenn B eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbindung (II), anschließende Reduktion und Hydrolyse, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, hergestellt.
Als geschützte Carboxylgruppen kommen beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbony), n-(oder iso)-Propoxycarbonyl, n-, Iso-, oder tert.-Butoxycarbonyl und n- oder tert.-Amyloxycarbonyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonylgruppe, z. B. Phenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl oder Pentachlorphenoxycarbonyl oder niedere Alkoxycarbonyloxycarbonylgruppen, z. B. tert.-Butoxycarbonyloxycarbonyl und Äthoxycarbonyloxyearbonyl.in Frage.
Die Nitrosierung wird in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung der 1-Cyclohexenylverbindung (II) mit Nitriten oder Nitritestern in Gegenwart einer Säure (z. B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure) oder einer Base (z. B. Natriumhydrid, entsprechende Alkalialkoholate oder Alkaliamide mit Natrium oder Kalium) durchgeführt Geeignete Nitrite sind beispielsweise Natriumnitrit und Kaliumnitrit Als Nitritester eignen sich beispielsweise Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit, Äthylnitrit n-Butylnitrit, tert-Butylnitrit
ίο und Isoamylnitrit
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 5 bis 60° C durchgeführt Sie verläuft glatt in geeigneten Lösungsmitteln. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z. B. Me-
i> thanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und Äther, z.B. Äthyläther und Tetrahydrofuran. Das Nitrosierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 1,2MoI pro Mol 1-Cyclohexenylverbindung (II) verwendet, ist jedoch nicht auf diesen Bereich beschränkt Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 2 Stunden beendet
Die in dieser Weise hergestellte l-Cyclohexenyl-Λ-ηΐ-
2) trosoessigsäureverbindung wird weiter reduziert, um ihre ac-Nitrosogruppe in die Aminogruppe umzuwandeln. Zu diesem Zweck können an sich bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden, ohne die Doppelbindung der 1 -Cyclohexenylgruppe zu beeinflus-
jo sen. Geeignet sind beispielsweise Reduktionsverfahren unter Verwendung von Metallen (z. B. Eisen, Zinn und Zink) oder Zinn(IV)-chlorid in Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure), unter Verwendung eines Amalgams, z. B. Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff und
r> seiner Salze (z. B. Natriumsulfid oder Natriumpolysulfid) unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen. Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel, z. B. Eisessig und Alkoholen, z. B. Methanol und Äthanol, durchgeführt werden.
4(i Wenn B in den in dieser Weise hergestellten Verbindungen eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, werden diese Verbindungen zur Bildung des 1-Cyclohcxenylglycins hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch
Vi Behandlung der Verbindung (II) mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. D;ese Säuren oder Basen werden im allgemeinen in Konzentrationen
in von 3- bis 6-normal verwendet, jedoch ist man nicht unbedingt auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einer wäßrigen Lösung durchgeführt. Durch Zusatz von Alkoholen wie Methanol und Äthanol kann sie mit hoher Konzentra-
« tion der Verbindung (II) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 40 bis 100° C, zweckmäßig 70 bis 100° C.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte 1-Cyclohexenylglycin hat als solches eine verhältnismäßig
ίο starke antibakterielle Wirkung und kann daher als Fungizid verwendet werden. Da 1-Cyclohexenylglycin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, fällt es im allgemeinen als Racemat an, das gegebenenfalls der optischen Trennung nach an sich bekannten Methoden
h> unterworfen werden kann. Dies kann beispielsweise un'er Verwendung von optisch aktiven Säuren wie L weinsäure und D-Camphersulfonsäure, oder optisch aktiven Basen wie Cinchonin oder durch Svntheiisieren
der N-Acylverbindung von l-Cyclohexenylglycin und Hydrolyse der N-Acylverbindung mit einem Enzym, z. B. Diastase, geschehen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine stark hemmende Wirkung gegen gran (positive und gramnegative Bakterien. Sie werden bsi oraler Verabreichung vom Dünndarm leicht resoi Liiert und dringen bei parenteraler Verabreichung schnell in die Gewebe ein, zu denen sie gute Affinität haben. Die Verbindungen (I) sind daher wertvoll als antibakterielle Mittel. Zu diesem Zweck können sie sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und ihre Acetonaddukte oral oder parenteral als solche oder in Fcrm von geeigneten Zubereitungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen (I), ihre Salze und Acetonaddukte können zur Behandlung fast der gleichen Krankheiten, die mit «-Aminobenzylpeniciilin oder Cephalosporin geheilt werden, oder der durch Eschsrichia coli verursachten Krankheiten verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen (I) oder ihrer Acetonaddukte ist verschieden in Abhängigkeit von den Verbindungen und der Schwere dar Krankheit liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 5 —500 mg/ kg/Tag, vorzugsweise etwa 10—200 mg/kg/Tag.
Die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten, struktur- und wirkungsmäßig vergleichbaren Mitteln Cefalexin und Cefradin ergibt sich aus dem folgenden Versuchsbericht.
Tabelle 1 (a)
Versuchsbericht
Test Verbindung
Test Organismen
Escherichia Klebsielhi
coli NIHJ pncumoniac
KbI
Proteus
vulgaris
Hb 50
^V-CH- CONH-
NH2 A
(B) Cefalexin (CEX)
-CH-CONH
NH2
(C) Cefradin
jjj J-CH2GCOCH3 COOH
3,125
1,56
6,25
25
25
CH3
50
100
100
CII3
COOH
(D) Cefaloglycin
3,125
3,125
6,25
.-CH2OCOCH3 COOH
CH2OCOCH,
COOH
6,25
6,25
12,5
Bemerkung:
Verbindung (A) ist eine Verbindung gemäß der Erfindung und die Verbindung (IJ) bis (Ii) sind Verbindungen des Standes der Technik, wovon die Verbindungen (B), (C) und (D) im Handel erhältlich sind.
Tabelle 1 (b)
Organismus
Medium MIC*) CHX
SCH-KK) 0,78
Trypticase soy agar 0,39
~ 10% bovine blood 0,78
desgl. 0,78 0,78
desgl. 0,78 0,78
desgl. 0,39 25,0
desgl. 12,5 6,25
desgl. 3.13 1,56
desgl. 1,56 3.13
desgl. 1,56
Streptococcus pyogenes E-14
Streptococcus pyogenes Dick Streptococcus pyogenes S-8 Streptococcus pyogenes NY-5 Streptococcus mitior America Streptococcus pneumoniae Type I Streptococcus pneumoniae Type II Streptococcus pneumoniae Type III
*) Minimale Hemmkonzentration in y.g/ml
Bemerkung:
In der vorstehenden Tabelle bedeutet »SCE-100« eine Verbindung gemäß der Erfindung mit folgender Formel
CHCONH
NH2
und »CEX« bedeutet Cefalexin der Formel
^—CHCONH
NH,
COOH
COOH
Tabelle 2 (a) SCt-KK) CHX Tabelle 2 (b) bO Mittelwert SCH-100 CEX
Cephalosporin 0.39 0,78 Cephalosporin 3,13 6,25
MIC (ug/ml) oral oral MIC (Tg/ml) oral oral
Verabreichung 1.00 - Verabreichung 63.7 63.7
EDi0 (mg/kg) !.75 1.56 ED.,, (mg/kg) - 40.0
2.20 1.56 44.1 56,2
- 2,78 - 70,9
1,33 - 42,0 89.3
1.56 1.56 32,5 89,3
1.57 1.86 35,2 80,0
Mittelwert 34,5 56,2
42.0 68,2
Bemerkung:
Mäuse wurden durch imraperitoneale Injektion von 10* lebenden Einheiten in 5% Mucin infiziert. Die Antibiotika wurden a!s Einzeldosis unmittelbar nach der Infektion verabreicht Bemerkung:
Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von 10 lebenden Einheiten in TSB infiziert, die Antibiotika wurden in 3 Dosen 3, 6 und 21 Stunden nach der Infektion verabreicht Die Zahlen geben die EDs0-Werte als Einzeldosis an.
10
CP
60
C U O OJ jo •Η Ό -P O „
C \ φ Ο"ΐ
O C
Plasma
i^_^ SCE-IOO
0 13 6 9 IS Ιβ 21
160 KO 120 ICO 80 60 40 20
Leber
scE-IOO
Ol 3 6
13 Ιβ 21
Nieren
Lunge
Stunden
0 13 6 9 15 Ιβ 21
Stunden
Tabelle 3
Verabreichung Cephalosporin
Dosis (mg/kg) Mittlere Ausscheidung
in % Bereich		 Galle
Urin 3,2**
10 58,8** (2,12
4,09)
(39,8-73,1) 1,5**
10 57,8** (0,49
1,99)
(35,3-71,8)
I.V. SCE-IOO
(n* = 4)
Cefalexin (n = 3)
* Zahl der verwendeten Kaninchen. ** Innerhalb 6 Stunden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ,, „ . . .
weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die « Herstellung des Ausgangsprodukts
Teile als Gewichtsteüe, falls nicht anders angegeben. a) In einen Reaktor, aus dem die Luft mit trockenem
Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm Stickstoff verdrängt worden ist, werden 250 Raumteile
zu Kubikzentimeter. tert-Butylalkohol und dann 12 Teile metallisches
Kalium gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter trockenem Stickstoff am Rückfluß erhitzt, um das Kalium vollständig zu lösen. Zur Lösung werden 100 Raumteile trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt. Bei der gleichen Temperatur werden 33,6 Teile Äthyl- 1-cyclohexenylacetat und dann 35,2 Teile Isoamylnitrit innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit 200 Raumteilen Alkohol werden dem Reaktionsgemisch 78 Teile Zinkpulver und dann tropfenweise 250 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis unter 30° C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die abfiltrierten unlöslichen Bestandteile werden mit Alkohol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf etwa 150 Teile Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Hierbei scheidet sich eine ölige Substanz ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 130 Raumteile einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 130 Raumteile Äthylalkohol gegeben, worauf er bei 700C eingeengt wird. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung der unlöslichen Substanz filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Sa'zsäure auf einen pH-Wert von etwa 5,0 eingestellt, wobei 1-Cyclohexenylglycin in Form von Kristallen abgeschieden wird. Nach Abkühlung werden die Kristalle isoliert, nacheinander mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 16 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 241°C (Zers.) erhalten werden.
b) 1) Eine Lösung von 5 Teilen 1-Cyclohexenylglycin in 33,2 Raumteilen einer wäßrigen 1n-Natriumhydroxydlösung wird hergestellt. Zur Lösung werden abwechselnd eine wäßrige ln-Natriumhydroxydlösung und Chloracetylchlorid gegeben, während der pH-Wert im alkalischen Bereich gehalten und mit Eis gekühlt wird, bis die Gesamtmenge der wäßrigen Natriumhydroxydlösung 39,2 Raumteile und die Gesamtmenge des Chloracetylchlorids 4,2 Raumteile erreicht. Das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Einstellung auf pH 8,0 wird das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet
Die Ätherlösung wird destilliert, wobei Kristalle gebildet werden, die aus Benzol-Äther umkristallisiert werden. Hierbei werden 4,5 Raumteile N-Chloracetyl-lcyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 137 bis 1400C erhalten.
2) Eine Suspension von 1 Teil des in dieser Weise hergestellten N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycins in 25 Raumteilen Wasser wird hergestellt Zur Suspension werden 4,5 Raumteile einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Der Lösung wird eine Lösung von 5 Teilen Diastase in 40 Raumteilen Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung auf pH 7,2 eingestellt und dann 115 Stunden bei 37° C gerührt Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Ablagerungen filtriert. Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten ■j Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat werden 0,2 Teile D( - )-N-Chloracetyl-1 -cyclohexenylglycin vom
Schmelzpunkt 137 bis 138°C in Form von farblosen κι pulverförmigen Kristallenerhalten.
Mo= - 136° (EtOH C= 1,0%)
3) Eine Suspension von 0,1 Teilen D( —)-N-Chloracetyl-1 -cyclohexenylglycin in 4 Raumteilen 6n-Salzsäure
r> wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 1 Raumteil eingeengt. Das Konzentrat wird mit wäßrigem 7n-Ammoniak auf pH 5,0 eingestellt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und
2(i getrocknet, wobei 0,03 Teile D( — )-l-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 224 bis 225° C erhalten werden.
Ho= -147,7 (In-HCl, C= 1,0%)
4) Die gemäß Abschnitt (2) erhaltene wäßrige Schicht _'■> wird mit einer wäßrigen 1 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 5,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird an 20 Raumteilen des unter dem Handelsnamen »Amberlite 1R-120B« erhältlichen Ionenaustauscherharzes adsor-Jd biert. Das Harz wird abfiltriert und mit 500 Raumteilen Wasser gewaschen, worauf mit wäßrigem l,5n-Ammoniak extrahiert wird. Der Extrakt wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Als Produkt werden 0,15 Teile L( + )-l -Cyclohexenylglycin erhalten.
r> [<x]o= + 147° (In-HCl, C= 1,0%)
Beispiel 1
In 20 Raumteilen Methanol werden 0,72 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat gelöst. Zur Lösung werden 0,47 Teile Methylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50° C gerührt und dann zur Trockene eingedampft Die hierbei erhaltene Enaminverbindung wird unmittelbar in 25 Raumteilen Chloroform gelöst. Bei —15° C wird eine Lösung von 0,55 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform zugesetzt Das Gemisch wird 90 Minuten bei -8° C gerührt
Dann wird eine Lösung von 1,08 Teilen 7-Aminocephalosporansäure und 0,41 Teilen Triäthylamin in 30 Raumteilen Chloroform innerhalb von 10 Minuten bei — 5° C zugetropft, worauf 2 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis 5° C gerührt wird. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand in 100 Raumteilen einer l%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2^5 eingestellt, 30 Minuten gerührt und mit Äther ausgeschüttelt Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 3,8 eingestellt und dann
to eingeengt, wobei 7-(l'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.
Beispiel 2
In einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylacetat und o5 1,64 Teilen Triäthylamin werden 2,16 Teile 7-Aminocephalosporansäure suspendiert Zur Suspension werden 0,87 Teile Trimethylsilylchlorid bei einer Temperatur von 0° bis 10° C gegeben. Die Temperatur wird
allmählich erhöht. Bei Raumtemperatur wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt. Während mit Eis gekühlt wird, werden 1,05 Teile Chinolin und anschließend eine Lösung von 1,68 Teilen 1-Cyclohexenylglycinchlorid in 20 Raumteilen Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und dann in 160 Raumteilen einer l%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht mit 2n-Salzsäure auf pH 3,8 eingestellt und dantf eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7-(l'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosphoransäure vom Schmelzpunkt 195 bis 2000C (Zers.) erhalten wird.
Rf-Wert:
0,25(n-BuOH : H2O : Tetrahydrofuran = 3 :1 : 1)
0,57(n-BuOH : H2O : Essigsäure = 3 : 1 :1).
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci8H23N3SO6 · H2O:
C 50,57 H 5,89 N 9,82 S 7,50
Gefunden:
C 50,24 H 5,74 N 9,83 S 7,54
UV-Spektrum (in H2O): 258 πιμ (ε = 7,737).
Beispiel 3
In 40 Raumteilen Äthylalkohol werden 1,8 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat suspendiert. Zur Suspension werden 1,45 Teile Äthylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 65°C am Rückfluß erhitzt. Der Äthylalkohol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das dann getrocknet wird. Der Rückstand (Enaminverbindung) wird in 50 Raumteilen Chloroform gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1,36 Raumteilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei einer Temperatur von —15 bis — 1O0C zugesetzt, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 2,14 Teilen S-Desacetoxy^-aminocephalosporansäure und 1,1 Teilen Triethylamin in 100 Raumteilen Chloroform bei -50C zugetropft, worauf das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von — 5 bis 00C gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer wäßrigen Lösung von 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und 30 Minuten gerührt Die wäßrjge Lösung wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht auf pH 4,5 eingestellt und eingeengt. Das Konzentrat wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 3-Desacetoxy-7-(l '-cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.
Beispiel 4
In 25 Raumteilen trockenem Methylenchlorid werden 1,1 Teile 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure suspendiert Der Suspension werden 1,1 Teile trockenes Triethylamin und anschließend 0,63 Teile N,N-Dimethylanilin zugesetzt Das Gemisch wird gut gerührt. Während mit Eis-Wasser gekühlt wird, werden 0,65 Teile Dimethyldichlorsilan tropfenweise bei 10° C zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,1 Teile pulverförmiges D( -)-1 -Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid bei einer Temperatur unter 10°C portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10° C,
-, 1,5 Stunden bei 10 bis 150C und 1,5 Stunden bei 15 bis 17°C gerührt. Es wird dann in 30 Raumteile Eiswasser gegossen. Die Lösung wird auf pH 1,3 eingestellt und 15 Stunden gerührt, worauf 1,0 Teil Kieselgur »Celite« zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten
κι gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit In-KOH auf pH 4,7 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 3,0 Teile eines blaßgelblichen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch von
ii Essigsäure, n-Butanol und Wasser (1 :3 : 1) verwendet wird. Dieses Produkt erweist sich als Gemisch von vier verschiedenen Verbindungen.
Zu 20 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des Pulvers gegeben, worauf der pH-Wert mit einer
:o wäßrigen ln-Kaliumhydroxydlösung auf 6,9 eingestellt wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule des lonenaustauscherharzes »Amberlite XAD II« · gereinigt. Der mit 10%igem Äthylalkohol erhaltene Anteil (positiv bei der Ninhydrinreaktion und Palladiumchlo-
:~i ridreaktion) wird gefriergetrocknet, wobei 0,85 Teile
7-(D( — )1 '-CyclohexenylglycinamidoJ-desacetoxycephalosporansäure in Form von weißen federartigen Kristallen erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden
jo bei 1770 cm-1, 1690 cm1, 1600 cm1 (breit) und 1520 cm-'.
Beispiel 5
In 25 Raumteilen Aceton werden 3,5 Teile 7-(D(-)l-ι Cyclohexenylglycinamido)-desacetoxycephalosporansäure suspendiert Zur Suspension werden 1,5 Raumteile Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und
■ti das Aceton abdestilliert. Zum Rückstand werden 25 Raumteile Eiswasser gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Gemisch mit ln-Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt.
·»■■> während mit Eis gekühlt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet wobei 2.4 Teile 7-[2'2 Dimethyl-4'-(D( — )1 "-cyclohexenylJ-S'-oxo-1 '-imidazol-
5« idinyrj-desacetoxycephalosporansäure als weißes Pulver erhalten werden.
Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionen bei 1785 cm-' (ß-Lactamcarbonyl) und 1700 cm-' (breit) (Imidazolidinonring -CO). Die Absorptionsbanden des Amids bei 1680 und 1 520 cm- · fehlen.
Beispiel 6
In 8 Raumteilen trockenem Dimethylformamid
bo werden 2,0 Teile 7-(D-( —Jl'-Cyclohexenylglycinamidocephalosporansäure gelöst Die Lösung wird mit 0,7 Raumteilen Triäthylamin gemischt Dann werden 0,5 Teile Methylchlormethylsulfid bei 100C tropfenweise zugesetzt Das Gemisch wird 4 Stunden hei Raumtem-
b5 peratur gerührt und dann filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einige Zeit eingeengt und dann in 400 Raumteile Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des Gemisches auf pH 7.0 werden die unlöslichen
16
Bestandteile abfiltriert, mit 2 Raumteilen Eiswasser gewaschen und in einem Vakuurr-Exsiccator über PjO5 getrocknet. Hierbei wird d<?r rohe 7-(D( — )1'-Cyelohejcenylglycinamidoj-ceph ilosporansäure-methylsulfenylmerhylester als blaßgelbliches Pulver erhalten. Das Pulver wird in 10 Raumteilen Aceton gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupanige Rückstand zu 20 Raumteilen Eiswasser gegeben, worauf einige Zei Das Gemisch wird dann mit 1:
eingestellt. Die ausgefällten Kristalle mit Eiswasser gewaschen und in eint
ϊ cator über Phosphorpentoxyd getr
Teile 7-[2',2'-Dimethyl-4'-(D(-]
5'oxo-1 'imidazolidinyl]-cephalospora Pulver erhalten werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 7-[ac-Amino-1 '-cyclohexenyl-acetamidoj-cephalosporansäuren der allgemeinen Formel
CHCONH
NH2
in der A ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe ist, und die Salze sowie die Acetonaddukte dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-Cyclohexenylglycin oder seine reaktionsfähigen Derivate mit 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure oder einem Salz dieser Säuren oder einem leicht hydrolysierbaren Ester dieser Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit Aceton umsetzt.
DE2150516A 1970-10-12 1971-10-09 7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2150516C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8991870A JPS5037B1 (de) 1970-10-12 1970-10-12
JP3538271A JPS531279B1 (de) 1971-05-24 1971-05-24
JP5890571A JPS5118944B1 (de) 1971-08-03 1971-08-03
JP6610471A JPS4832848A (de) 1971-08-28 1971-08-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2150516A1 DE2150516A1 (de) 1972-08-03
DE2150516B2 DE2150516B2 (de) 1980-10-16
DE2150516C3 true DE2150516C3 (de) 1981-07-23

Family

ID=27460088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2150516A Expired DE2150516C3 (de) 1970-10-12 1971-10-09 7-[ α -Amino-1'-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3824237A (de)
AU (1) AU465482B2 (de)
BE (1) BE773773A (de)
CA (1) CA972362A (de)
CH (1) CH572934A5 (de)
DE (1) DE2150516C3 (de)
DK (1) DK133005C (de)
FR (1) FR2110380B1 (de)
GB (1) GB1377956A (de)
NL (1) NL7113953A (de)
SE (1) SE393986B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4028046A1 (de) * 1990-09-05 1992-03-12 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend substituierte 2-cyclohexen-1-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten
US20060094120A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-04 Clark Douglas P Solution for calibrating a chemical analyzer for alcohol, carbonate and ammonia assays
FR3121440A1 (fr) * 2021-03-30 2022-10-07 Shenzhen Sungening Bio-Medical Co., Ltd. Procédé de préparation de la 4’,5’-dihydrocéfradine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1156078C2 (de) * 1960-08-25 1973-10-25 Beecham Res Lab Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin
US3507861A (en) * 1966-09-14 1970-04-21 Lilly Co Eli Certain 3-methyl-cephalosporin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA972362A (en) 1975-08-05
FR2110380B1 (de) 1975-06-06
DE2150516B2 (de) 1980-10-16
AU465482B2 (en) 1975-10-02
SE393986B (sv) 1977-05-31
NL7113953A (de) 1972-04-14
BE773773A (fr) 1972-01-31
AU3446271A (en) 1973-04-19
DE2150516A1 (de) 1972-08-03
GB1377956A (en) 1974-12-18
DK133005B (da) 1976-03-08
FR2110380A1 (de) 1972-06-02
CH572934A5 (de) 1976-02-27
DK133005C (da) 1976-08-02
US3824237A (en) 1974-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795292B2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0195947A2 (de) Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als und in Arzneimitteln
DE2461526C2 (de) N-Acylderivate von &amp;alpha;-Aminobenzylpenicillinen
DE2158855A1 (de) Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine
DE2204574A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4)
DE2222434C2 (de) Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2524321A1 (de) Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2150516C3 (de) 7-[ α -Amino-1&#39;-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0197294B1 (de) Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2638067A1 (de) Neue penicilline und verfahren zu deren herstellung
DE2311005A1 (de) Beta-lactamderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3035259C2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2311328A1 (de) Penicilline und verfahren zu deren herstellung
DE69816057T2 (de) Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte
DE2055531B2 (de) Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten
CH521374A (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren
AT309684B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen
DE2539214C2 (de) 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2600880A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben
DE2941717A1 (de) Penicillinverbindung, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
AT343283B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 6- (d-2- (3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2- (p-hydroxyphenyl)-acetamido)-penicillansaure und ihrer salze
DE1795290C3 (de) hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel
DE2330296A1 (de) Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1810093A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporansaeurederivaten
AT316750B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Kanamycinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee