DE2150516A1 - Neue antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2150516A1 DE19712150516 DE2150516A DE2150516A1 DE 2150516 A1 DE2150516 A1 DE 2150516A1 DE 19712150516 DE19712150516 DE 19712150516 DE 2150516 A DE2150516 A DE 2150516A DE 2150516 A1 DE2150516 A1 DE 2150516A1
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Hirotomo Masuya
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Description

PATENTANWÄLTE
D R.-1 NG. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD 21505 T 6
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
6. Oktober 1971 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd., ' ■-. ·
27 3 Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer
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Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
(I)
in der A eine Gruppe ist, die bei Einführung einer Aminogruppe 6-Aminopenicillansäure (nachstehend kurz als 6-APA bezeichnet), 7-Aminocephalosporansäure (nachstehend kurz als 7-ACA bezeichnet) oder 7-Aminodesaeetoxycephalosporansäure (nachstehend kurz als 7-ADCA bezeichnet) bildet. Die Erfindung umfaßt ferner Salze dieser Verbindungen sowie ihre Acetonaddukte.
a-Aminobenzyl-penicillin und Cephalosporin zeigen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien, jedoch ist es auch bekannt, daß ihre V/irkung gegen Escherichia coli usw. ungenügend ist. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) nicht nur ein ebenso breites antibakterielles Wirkungsspektrum wie a-Aminobenzylderivate, sondern auch eine äußerst starke Wirkung gegen Escherichia coli haben. Der Erfindung liegt diese Peststellung zu- , gründe. ·
Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung auch die Acetonadduk-
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te der Verbindungen (l), die eine lang anhaltende Wirkung haben.
In der vorstehenden allgemeinen Formel (i) ist A eine Gruppe, die bei Einführung einer "Aminogruppe 6-APA, 7-ACA oder 7- :. ADCA oder ihre Salze bildet. · -
* ί
Die "Verbindungen (I) können entsprechende Salze beispielsweise mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z.B.. Natrium,- kalium, Calcium und Aluminium, oder organischen Aminen, z.B. Triethylamin, Triäthylarain, Tributylamin und Pyridin, bilden. Die Verbindungen (I) können ferner in Acetonaddukte der allgemeinen Formel . ... ... ,.- :■-·.-,. · . :. .. .%
CH.
in der A die obengenannte Bedeutung hat, überführt v/erden.
Die Verbindungen (I) oder ihre Salze können beispielsweise durch Umsetzung von 1-Cyclohexenylglycin oder seinen reaktionsfähigen Derivaten mit 6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA hergestellt werden. .,'."■■" .■.''-"-*'■' ' :
6-APA, 7-ACA und 7-ADCA können in Form von geeigneten Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern verwendet vjerden. Bei Verwendung von leicht hydrolysierbaren Estern werden die Reaktionsprodukte gegebenenfalls der.Hydrolyse unterworfen, um die gewünschten Verbindungen (i) oder ihre Salze zu erhalten.
Bei diesem Acylierungsprozeß wird das 1-Cyclohexenylglycin gewöhnlich in Form seiner reaktionsfähigen Derivate verwendet. Beispiele solcher Derivate sind die Säurehalogenide, z.B. die
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Säurechloride und Säurebromide, die Säureazide und Säureanhydride, die gemischten Alkylphosphor- oder Alkylkohlensäureanhydride, aktive Ester, z.B. entsprechende Ester mit 4-substituiertem 2,5-Oxazolidindion, Pentachlorphenol oder N-Hydroxysuccinimid. Falls erforderlich, können Kondensationsmittel, z.B. Cyclohexylcarbodiimid, Phosphorylchlorid und N,-N1 -Carbonyl-bis-imidazol, verwendet werden. Die Aminogruppe von 1-Cyclohexenylglycin wird vorzugsweise beispielsweise mit Salzsäure, einem organischen Aldehyd, o-Nitrothiophenyl, einer ß-Diketonverbindung (z.B. Acetylaceton oder Acetessigsäureester), Azid oder mit einer Carbobenzoxygruppe, p-Toluolsulfonylgruppe, Phenylthiocarbonylgruppe, Aryloxygruppe oder Phthalylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe oder ß-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe geschützt.
6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA können als entsprechende leicht hydrolysierbare Ester mit einem Silylierungsmittel,z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethoxychlorsilan oder einem Silenierungsmittel , z.B. Dimethyldichlorsilan und Dimethoxydichlorsilan, verwendet werden, z.B. Tri-n-butylzinnoxyd, Triphenylchlorid, Bis -{p - me thoxy phenyl) methylchlor id, Methoxymethylchlorid und ß-Methylthioäthylchlorid.
Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung eines leicht hydrolysierbaren Esters müssen jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Zutritt von Feuchtigkeit- zum Reaktionssystem zu verhindern. Als . Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, z.B. Äthanol und Methanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Triethylamin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, Chloroform und Methylenchlorid- .und andere organische Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Äther und Acetonitril. Die Reaktionstemperatur ist nicht wesentlich, jedoch wird die Reaktion häufig unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
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Wenn bei der Reaktion gemäß der Erfindung eine Säure als Nebenprodukt gebildet wird, ist zweckmäßig ein basisches Reagens, z.B. ein Alkali wie Alkalihydrogenearbonat, Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, oder ein organisches AmIn, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, im Reaktionssystem vorhanden.;Im Falle eines leicht hydrolysierbaren Esters wird das Produkt in üblicher V/eise hydrolysiert und dann nach üblichen Methoden, z.B. durch Konzentrierung, Phasenübergang und Chromatographie, abgetrennt. Falls erforderlich, kann das Produkt beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden.
Natürlich fallen auch die isomeren Formen der Verbindungen (I) sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) können durch Umsetzung mit Aceton in ihre Acetonaddukte überführt werden, die eine längere Wirkungsdauer als die ursprünglichen Verbindungen (I) haben. Bei dieser Reaktion wird das Aceton vorzugsweise in einer Menge von mehr als 1 Mol pro Mol Cyclohexenylglycinamidderivat (I) verwendet. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht in einem Lösungsmittel, z.B. Methylenehlorid, Dimethylformamid, Wasser, Chloroform und Aceton. Der pjj-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise im Bereich von 5,5 bis 9,5 gehalten und kann mit einer anorganischen Alkaliverbindung, z.B. Nätriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd und Kaliumcarbonat, organischen Aminen, z.B. Triäthylamin, oder Säuren, z.B. Salzsäure und Phosphorsäure, geregelt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyelohexenylglycin kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung von 1-Cyclohexen-1-aldehyd, mit Alkalicyanid und einem Ammoniak bildenden Material und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem hydrophilen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Alkoholen (z.B. Methylalkohol und A'thyl-
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alkohol), oder ihren Gemischen durchgeführt. Sie kann allgemein bei O bis 8O°C durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 40°C gearbeitet.
Das Alkalicyanid (z.B. Natriumcyänid und Kaliumcyanid) und das Ammoniak liefernde Material (z.B. Ammoniumchlorid und Ammoniumcarbonat) werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro Mol des 1-Cyclohexen-l-aldehyde verwendet.
Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 4 Stunden beendet. Bei Verwendung von Ammoniumchlorid als Ammoniak liefernde Verbindung wird eine Aminonitrilverbindung gebildet, während bei Verwendung von Ammoniumcarbonat eine Hydantoinverbindung entsteht. Die Aminonitrilverbindung oder die Hydantoinverbindung können isoliert oder ohne Isolierung der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen durch Behandlung des Reaktionsprodukts beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariurahydroxyd durchgeführt. Bei der Herstellung einer Aminonitrilverbindung wird die Hydrolyse zweckmäßig unter sauren Bedingungen, im allgemeinen unter Verwendung einer etwa 3- biß 12-normalen Säure durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 1000C durchgeführt. Bei Verwendung der Hydantoinverbindung wird die Reaktion dagegen zweckmäßig unter alkalischen Bedingungen und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur durchgeführt .
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch ohne Isolierung als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch kann es auch nach an sich bekannten Methoden, z.B. Einengung, Phasenübertragung, Umkristalllsation und Chromatographie, gereinigt werden.
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l-Cyclohexenylglyein kann auch über eine 1-Cyclohexenylverbindung der allgemeinen Formel (~\~CR,~-B (il), in der B eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, hergestellt werden. Wenn B eine ungeschützte Carboxylgruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbindung (II) und anschließende Reduktion erhalten. Wenn B eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrierung der Verbindung (II), anschließende Reduktion und Hydrolyse, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, hergestellt.
Als geschützte Carboxylgruppen kommen beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen, z.B. Methoxyearbonyl, Äthoxycarbonyl, n- (oder iso)-Propoxycarbonyl, n-, Iso-, s- oder tert.-Butoxycarbonyl und n- oder tert.-AmyIoxycarbonyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonylgruppe, z.B. Phenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl oder Pentachlorphenoxycarbonyl oder niedere Alkoxycarbonyloxycarbonylgruppen, z.B. tert.-Butoxycarbonyloxycarbonyl und Äthoxycarbonyloxycarbonyl, in Frage.
os
Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung der 1-Cyclohexenylverbindung (II) mit Nitriten oder Nitritestern in Gegenwart einer Säure (z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure) oder einer Base (z.B. Natriumhydrid, entsprechende Alkal!alkoholate oder Alkaliamide mit Natrium oder Kalium) durchgeführt. Geeignete Nitrite sind beispielsweise Natriumnitrit und Kaliumnitrit. Als Nitritester eignen sich beispielsweise Alkylnitrite, z.B. Methylnitrit, A'thylnitrit, n-Butylnitrit, tert.-Butylnitrit und Isoamylnitrit.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 5 bis 6O0C durchgeführt. Sie verläuft glatt in geeigneten Lösungsmitteln. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, aromatische Kohlemvasser-
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stoffe, z.B. Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und Äther, z.B. Äthyläther und Tetrahydrofuran. Das Nitpferungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 1,2 Mol pro Mol 1-Cyclohexenylverbindung (II) verwendet, ist jedoch nicht auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 2 Stunden beendet.
Die in dieser Weise hergestellte 1-Cyclohexenyl-a-nitrosoessigsäureverbindung wird weiter reduziert, um ihre a-Nitrosogruppe in die Aminogruppe umzuwandeln. Zu diesem Zweck können an sich bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden, ohne die Doppelbindung der 1-Cyclohexenylgruppe zu beeinflussen. Geeignet sind beispielsweise Reduktionsverfahren unter Verwendung von Metallen (z.B. Eisen, Zinn und Zink) oder Zinn(lV)-chlorid in Gegenwart einer Säure (z.B. Salzsäure), unter Verwendung eines Amalgams, z.B. Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff und seiner Salze (z.B. Natriumsulfid oder Natriumpolysulfid) unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen. Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel, z.B. Eisessige und Alkoholen, z.B. Methanol und Äthanol, durchgeführt werden.
Wenn B in den in dieser Weise hergestellten Verbindungen eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, werden diese Verbindungen zur Bildung des 1-Cyclohexenylglycins hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Behandlung der Verbindung (II) mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Diese Säuren oder Basen werden im allgemeinen in Konzentrationen von 3- bis 6~normal verwendet, jedoch ist man nicht unbedingt auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion wird im allgemeinen in'einer wäßrigen Lösung durchgeführt. Durch Zusatz von Alkoholen wie Methanol und Äthanol' kann sie mit hoher Konzentration der Verbindung (il) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen
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4O bis 10O0C, zweckmäßig 70 bis 100°C.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte 1-Cyelohexenylglycin hat als solches eine verhältnismäßig starke antibakterielle Wirkung und kann daher als Fungizid verwendet werden. Da 1-Cyclohexenylglycin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, fällt es im allgemeinen als Racemat an, das gegebenenfalls der optischen Trennung nach an sich bekannten Methoden unterworfen werden kann. Dies kann beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren wie L-Weinsäure und D-Camphersulf onsäure, oder optisch aktiven Basen wie Cinchonin oder durch Synthetisieren der N-Acylverbindung von 1-Cyclohexenylglycin und Hydrolyse der N-Acylverbindung mit einem Enzym, z.B. Diastase, geschehen.
Die Verbindungen (i) gemäß der Erfindung und ihre Acetonaddukte haben eine stark hemmende Wirkung gegen, grampositive und gramnegative Bakterien. Sie werden bei oraler Verabreichung vom Dünndarm leicht resorbiert und dringen bei parenteraler Verabreichung schnell in die Gewebe ein, zu denen sie gute Affinität haben. Die Verbindungen (i) sind daher wertwoll als antibakterielle Mittel. Zu diesem Zweck können sie sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und ihre Acetonaddukte oral oder parenteral als solche oder in Form von geeigneten Zubereitungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen (i), ihre Salze und Acetonaddukte können zur Behandlung fast der gleichen Krankheiten, die mit a-Aminobenzy.lpenicillin oder Cephalosporinen geheilt werden, oder der durch Escherichia coli oder dergleichen verursachten Krankheiten verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen (I) oder ihrer Acetonaddukte ist verschieden in Abhängigkeit von den Verbindungen, der Schwere
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der Krankheit usw., liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 5 "bis 500 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg/kg pro Tag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesem Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
In einen Reaktor, aus dem die Luft mit trockenem Stickstoff verdrängt worden ist, werden 250 Raumteile tert.-Butylalkohol und dann 12 Teile metallisches Kalium gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter trockenem Stickstoff am Rückfluß erhitzt, um das Kalium vollständig zu lösen. Zur lösung werden 100 Raumteile trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt. Bei der gleichen Temperatur werden 33»6 Teile Äthyl-1-cyclohexenylacetat und dann 35,2 Teile Isoamylnitrit innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit 200 Raumteilen Alkohol werden dem Reaktionsgemisch 78 Teile Zinkpulver und dann tropfenweise 250 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis unter 30°C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die abfiltrierten unlöslichen Bestandteile werden mit Alkohol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Piltrat vereinigt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf etwa 150 Teile Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Hierbei scheidet sich eine ölige Substanz ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 130 Raumteile einer 10bigen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 130 Raumteile
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21 S0516
C_ 8 H 9, 03
61 ,91 8 ,44 8, 86
61 ,66 ,49
Äthylalkohol gegeben, worauf er "bei 700C eingeengt wird. Nach 2 Stunden wird das Reaktionagemisch zur Entfernung der unlöslichen Substanz filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 5,0 eingestellt, wobei 1-Cyclohexenylglycin in Form von Kristallen abgeschieden wird. Nach Abkühlung werden die Kristalle isoliert, nacheinander mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 16 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 2410C (Zerse) erhalten werden. '
Elementaranalyse:
Berechnet für CgH12
Gefunden:
Infrarotspektrum (KBr, cm"1): 3160, 2600, 1600, 1490, 1400, 1341, 1143, 1108, 718.
1-Cyclohexenylglycin kann auch in der gleichen Weise, jeunter Verwendung von 1-Cyclohexenylglycinäthoxycarbonatanhydrid an Stelle von Äthyl-1-cyclohexenylacetat hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu einer gekühlten Lösung von 12 Teilen metallischem Kalium in 350 Raumteilen tert.-Butanol werden unter strömendem Stickstoff 24,2 Teile 1-Cyclohexenylacetonitril und dann 35,2 Teile Isoamylnitrit bei 3O0C gegeben, worauf 2 Stunden gerührt wird, Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit 300 Raumteilen Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther-gewaschen und mit 19 Raumteilen Essigsäure angesäuert, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und dann eingeengt, wobei Kristalle von 1-Cyclohexenyl-cc-nitroso-acetonitril erhalten werden.
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Aluminiumamalgam, das aus 10 Teilen Aluminiumstreifen hergestellt worden ist, wird mit 200 Raumteilen einer Lösung von 10$ Methylalkohol in Äther bedeckt, worauf portionsweise 100 Raumteile einer Ätherlösung der in der oben beschriebenen Weise hergestellten a-Nitrosoverbindung zugesetzt werden. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Nach Entfernung des nicht umgesetzten Metalls aus dem Reaktionsgemisch wird das Piltrat mit 6n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt.
Das Konzentrat wird mit Alkali neutralisiert, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden nacheinander mit Äthylalkohol, Äther und Wasser gewaschen und dann in einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit 1n-Salzsäure auf den Pg-Wert des isoelektrischen Punktes von 1-Cyclohexenylglyoin eingestellt, wobei 9»5 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 2410C (Zers.) erhalten werden.
Es wird festgestellt, daß die erhaltene Verbindung mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,5 Teilen des gemäß Beispiel 2 hergestellten 1-Cyclohexenyl-a-nitrosoacetonitrils in 20 Raumteilen Äthylalkohol wird hergestellt. Zur Lösung werden 10 Teile Zinkpulver gegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt, worauf tropfenweise 10 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter kräftigem Rühren zugesetzt werden, wobei die Temperatur bei 100C gehalten wird. 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
die Temperatur bei 100C gehalten wird. Anschließend wird
Unlösliche Bestandteile werden vom Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt. Das Geraisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat werden
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10 Raumteile konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann mit wässrigem Ammoniak auf Pu 5,0 eingestellt wird. Hierbei werden 0,7 Teile 1-Cyclohexenylglycin erhalten.
Beispiel 4
Unter strömendem Stickstoff werden 13,8 Teile metallisches Natrium in 200 Raumteilen Methylalkohol gelöst, worauf der Methylalkohol abdestilliert wirdo Der Rückstand wird in 200 Raumteilen trockenem Benzol suspendiert» Fach Abkühlung der Lösung auf 0 bis 5 C werden 48,4 Teile 1-Cyclohexenylacetonitril unter kräftigem Rühren zugesetzt, worauf 70,4 Teile Isoamylnitrit bei der gleichen Temperatur zugegeben werden. Die Lösung wird eine Stunde bei 100C gerührt, wobei sich das Natriumsalz der Nitrosoverbindung abscheidet. Das Salz wird in 200 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird weiterhin zweimal mit je 200 Raumteilen Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt und mit 200 Raumteilen Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und tropfenweise innerhalb von 2 Stunden unter kräftigem Rühren zu einer siedenden wässrigen Lösung von 60 Teilen Natriumhydroxyd in 200 Raumteilen Wasser gegeben. Anschließend wird die Reaktionslösung 3 Stunden gerührt, während das hierbei gebildete Ammoniak abdestilliert wird. Die zurückbleibende Lösung wird mit 170 Raumteilen konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobei oc-Nitroso-1-cyclohexenylessigsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 136 bis 1370C erhalten werden.
Die Fällung wird mit 104 Teilen Zinkpulver gemischt. Zum erhaltenen Gemisch werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von nicht mehr als, 3O0C tropfenweise 320 Raumteile konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf weitere 30 Minuten gerührt wird. Das nicht umgesetzte Zink wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf die Hälfte seines ur-
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sprünglichen Volumens eingeengt»
Das Konzentrat wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf p„ 6 eingestellt. Die hierbei abgeschiedenen rohen Kristalle werden isoliert und gewaschen. Die Kristalle werden in einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf
etwa 5 eingestellt, wobei 1-Cyclohexenylglycin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 241 C erhalten wird. Diese Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch»
Beispiel 5
Eine Lösung von 4,4 Teilen 1-Cyclohexen-i-aldehyd in 8 Raumteilen Methanol wird zu einer Lösung von 2 Teilen Natriumcyanid und 2,36 Teilen Ammoniumchlorid in 8 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 20 Raumteile Wasser zugesetzt. Die erhaltene Aminonitrilverbindung wird mit 20 Raumteilen Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird dreimal mit je 10 Raumteilen 6n-Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die harzartige Substanz wird mit Aktivkohle entfernt und das Filtrat auf etwa 15 Raumteile eingeengt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak (28$ig) auf einen
von p„-Wert von etwa 5,0 eingestellt, wobei sich rohe Kristalle/ DL-1-Cyclohexenylglycin abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und in einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und das Gemisch filtriert. Zum Filtrat wird Äthanol (halbes Volumen dea Filtrats) gegeben. Das Gemisch wird gekocht, worauf sein p^-Wert mit Salzsäure auf etwa 5,0 eingestellt wird. Hierbei werden 1,1 Teile DL-1-Cyclohexenylglycin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 242 bis 2430C erhalten.
Infrarotspektrum (KBr, cm~1): 3160, 2960, 1605, 1490, 1400, 1345, 1274, 1145, 720.
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NMR-Spektrum (Lösungsmittel: 1n
1,5 - 2,4 (Multiplett, 8H)
3,81 (Singlett, 1H, -CH - COOH)
5,84 (Multiplett, 1H, - CH = C -)
Beispiel 6
Zn einer Lösung von 13 Teilen Kaliuracyanid werden 11 Teile 1-Cyclohexen-i-aldehyd, 38,4 Teile Ammoniumcarbonat und 100 Raumteile Äthylalkohol (50$ig) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 650C gerührt» Nach dieser Zeit wird der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei Kristalle ausgefällt werden. 5 Teile der Kristalle werden hydrolysiert, wobei 2,7 Teile 1-Cyclohexenylglycin erhalten werden. Der Schmelzpunkt eines Gemisches dieser Substanz mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt ist nicht niedriger als der Schmelzpunkt des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts.
Beispiel 7
1) Eine Lösung von 5 Teilen 1-Cyclohexenylglycin in 33,2 Raumteilen einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung wird hergestellt. Zur Lösung werden abwechselnd eine wässrige 1n-Natriumhydroxydlösung und Chloracetylchlorid " gegeben, während der ρττ-Wert im alkalischen Bereich gehalten und mit Eis gekühlt wird, bis die Gesamtmenge der wässrigen Natriumhydroxydlösung 39,2 Raumteile und die Gesamtmenge des Chloracetylchlorids 4,2 Raumteile erreicht. Das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einstellung auf PH 8,0 wird das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.
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C 6 JL 6 N 1.5 Cl
51 ,84 5 ,09 5 ,04 15 ,30
51 ,78 ,86 ,83 ,52
Die Ätherlösung wird destilliert, wobei Kristalle gebildet werden, die aus Benzol-Äther umkristallisiert werden. Hierbei werden 4,5 Raumteile N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 137 bis 1400C erhalten»
Elementaranalyse: Berechnet für C10H14NO5Cl: Gefunden:
Infrarotspektrum (KBr, cm"*1): 3360, 2650, 1730, 1625, 1545, 1410, 1255, 1210, 1155, 1010, 885, 785.
2) Eine Suspension von 1 Teil des in dieser Weise hergestellten N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycins in 25 Raumteilen Wasser wird hergestellt. Zur Suspension werden 4,5 Raumteile einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Der Lösung wird eine Lösung von 5 Teilen Diastase in 40 Raumteilen Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung auf ρττ 7,2 eingestellt und dann 115 Stunden bei 37°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Ablagerungen filtriert. Das FiI-trat wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat werden 0,2 Teile D(-)-N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 137 bis 1380C in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhalten.
B-J-Si = "136° (EtOH C=1,0#)
Elementaranalyse: Berechnet für C10H14NO3Cl: Gefunden:
C_ 6, H_ )■■■ N 1 5 Cl
51 ,84 5, 09 6 ,04 1 5 ,30
52 ,03 71 5 ,97 ,30
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21§0516
3) Eine Suspension von 0,1 Teilen D(-)-N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin in 4 Raumteilen 6n-Salzsäure wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktiοnsgemisch wird auf etwa 1 Raumteil eingeengt. Das Konzentrat wird mit wässrigem 7n-Ammoniak auf pH 5,0 eingestellt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,03 Teile D(-)-1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten werden.
/ä_7D = -147,7 (In-HOl, C=1,0#)
4) Die gemäß Abschnitt (2) erhaltene wässrige Schicht wird mit einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung auf p™ 5,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird an 20 Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite IR-12OB" (Hersteller Rohm &. Haas Co.) adsorbiert. Das Harz wird abfiltriert und mit 500 Raumteilen Wasser gewaschen, worauf mit wässrigem 1,5n-Ammoniak extrahiert wird. Der Extrakt wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Als Produkt werden 0,15 Teile L(+)-1-Cyclohexeny!glycin erhalten.
= +H7° (In-HCl, 0=1,0#)
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,63 Teilen Natrium-1-cyclohexenylglycinat und 0,42 Teilen Methylacetacetat in 40 Raumteilen Methanol wird 3 Stunden bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und die erhaltene Enaminverbindung gut getrocknet und in 25 Raumteilen trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf -200C gekühlt, worauf eine Lösung von 0,49 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform innerhalb von 5 Minuten zugesetzt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis -80C gerührt. Dann wird bei -10 C eine Lösung, die 0,78 Teile 6-Aminopenicillansäure, 0,4 Teile Triäthylamin und 30 Raumteile Chloroform enthält, zuge-
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setzt, worauf 2 Stunden bei -5 bis +50C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer Lösung von 0,75 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 50 Raumteilen Wasser gelöst. Nach einer Wäsche mit Äther wird die wässrige Schicht isoliert und mit 2n-Salzsäure auf Pu- 2,5 eingestellt. Die Schicht wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die abgetrennte ölige Substanz zweimal mit Äther ausgeschüttelt» Die Ätherachicht wird verworfen und die wässrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat auf PH 4,0 eingestellt und dann gefriergetrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,3 Teile 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure aus dem mit Wasser-Äthanol (4:1) erhaltenen Eluat erhalten werden.
Infrarotspektrum (KBr, cm"1): 3400, 3350, 1775, 1685, 1600, 1530, 1510, 1200.
Nachstehend sind die wachstumshemmenden Mindestkonzentrationen von 6-(i'-Cyelohexenylglycinamidojpenicillansäure genannt.
(γ/ml) Staphylococcus aureus 209P 0,2
Bacillus subtilis 0,2
Sarcina lutea 0,2
Escherichia coli 0,5
Proteus morganii Eb54 ' 1
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Beispiel 9
In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5,2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und 51 Raumteile trockenes Methylenchlorid gegeben, worauf gut gerührt wird. Zum Gemisch werden 7,3 Raumteile Triäthylamin und 3,4 Raumteile ΪΤ,Ν-Dimethylanilin gegeben. Dann werden 6,9 Raumteile Trimethylchlorsilan bei einer !Temperatur von O bis 5 C tropfenweise dem Gemisch zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 10 C gerührt wird» Das Reaktionsgemisch wird dann der Erwärmung überlassen und 2,5 Stunden bei Raum- f temperatur gerührt. Nach Zusatz von 5,05 Teilen 1-Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid bei einer Temperatur von 0 bis 50C wird 30 Minuten bei 0 bis 100C, 1,5 Stunden bei 10 bis 150C und 1,5 Stunden bei 15 bis 17°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes Wasser gegossen und 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Zugabe von 0,7 Teilen Kieselgur MCelite" wird das Gemisch filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Piltrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und die wässrige Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Fatriumbicarbonat auf Ptt 4»0 eingestellt, wobei 6-(i '-CyclohexenyIglycin- ^ amido)penicillansäure als weiße Fällung erhalten wird.
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Beispiel 10
Eine Lösung von 0,51 Teilen Natrium-D(-)-1-cyclohexenylglycin und 0,37 Teilen Methylacetacetat in 30 Raumteilen Methylalkohol wird 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, wobei eine Enaminverbindung erhalten wird. Nach gutem Trocknen wird die Enaminverbindung in 25 Raumteilen trockenem Chloroform gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 0,5 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei -200C gegeben, worauf 2 Stunden bei einer Temperatur von -15 bis -80C gerührt wird. Nach Zugabe einer Lösung von 0,63 Teilen 6-Aminopenicillansäure und 0,3 Teilen Triäthylamin in 30 Raumteilen Chloroform bei der oben genannten Temperatur wird 2 Stunden bei einer Temperatur von -2 bis 5°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer Lösung von 1 Teil Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf p„ 2,6 eingestellt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther ausgeschüttelt und die wässrige Schicht auf p„ 4,0 eingestellt und anschließend durch Chromatographie gereinigt, wobei 0,2 Teile 6-^D(-)-a-Amino-1'-cyclohexenyl-acetoamidoTpenicillansäure erhalten werden.
- +225,2° .CIn-HCl, C=O,55%)
Infrarotspektrum (KBr, cm""1): 1780, 1690, 1605, 1510,
1390, 1310, 1245, 1127.
Rf-Wert: 0,6 (Lösungsmittel: n-Butylalkohol-Essigsäure-Wasser-Gemisch 3:1:1).
Beispiel 11
In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5»2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und 51 Raumteile trockenes Methylenchlorid, 6,8 Raumteile Triäthylamin und 3,36 Raumteile N,N-Dimethyl-
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anilin gegeben, worauf gerührt wird. Dem Gemisch werden 3,1 Teile Dirnethyldichlorsilan bei einer Temperatur von 10 bis 150C innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann der Erwärmung überlassen und 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Der erhaltenen Lösung werden 5»05 Teile I-Cyclohexenylglycylchloridhydrochlorid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C innerhalb von 45 Minuten zugesetzt, worauf I5 Minuten bei 0° bis 5°C, 1,5 Stunden bei 5 bis 100C und 1,5 Stunden bei 100C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes Wasser gegossen, worauf das Gemisch I5 Minuten bei 5 bis 100C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 0,7 Teilen Kieselgel "CeIite" filtriert.
Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Piltrat vereinigt. Zur wässrigen Schicht werden 20 Raumteile Ithylacetat gegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 5»62 Raumteilen Diphenylsulfonsäure in 15 Raumteilen Wasser tropfenweise bei einer Temperatur von 0° bis 5°C zugetropft, während der p-g-Wert mit einer wässrigen 5n-Natriumhydroxydlösung bei 1,5 gehalten wird. Hierbei wird das Diphenylsulfonat von 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)penicillansäure ausgefällt.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 5°C gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 30 Raumteilen kaltem Wasser, das einen ρττ-Wert von 1,5 bis 2,0 hat, und mit 30 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Er wird anschließend zweimal mit je 6 Raumteilen Äthylacetat gewaschen, worauf der Filterkuchen gut abgenutscht wird. Hierbei werden 15 Teile des Diphenylsulfonats von 6-(1-0yclohexenylglycinamido)-penicillansäure erhalten. Das Salz wird in 17 Raumteilen 85%igem Isopropylalkohol suspendiert. Nach Zusatz von 17 Raumteilen Triäthylamin zum Gemisch wird dieses 45 Minuten bei 60 bis 70°C gerührt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Die Fällung wird unter Erhitzen ab-
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filtriert und dreimal mit je 5 Raumteilen 85%isem Isopropylalkohol gewaschen und anschließend über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,0 Teile 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäureanhydrid als weißes Pulver erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei 3340 cm"1 (-KH-), 1760 cm""1 (ß-Lactamcarbonyl),
Ί 1
1690 cm (Amidocarbonyl), 1600 cm (Carboxylat) und 1510 cm"*1 (Amid).
Die wachstumshemmende Mindestkonzentration beträgt 0,2 ng/ml bei Staphylococcus pyogenes var. aureus und 0,8yUg/ml bei Escherichia coli.
Beispiel 12
In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5»2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und dann 5I Raumteile trockenes Methylenchlorid gegeben. Nach Zusatz von 6,8 Raumteilen Triäthylamin und 3,36 Raumteilen N,N-Dimethylanilin wird das Gemisch gerührt, worauf 3»1 Teile Dimethyldichlorsilan innerhalb von 20 Minuten bei 10 bis 150O tropfenweise zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung überlassen und 1,5 Stunden bei 250C gerührt. Der hierbei erhaltenen Lösung werden 5»05 Teile 1-Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid innerhalb von 45 Minuten bei O0O bis 5°0 zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0 bis 5°C, 1,5 Stunden bei 5 bis 1O0G und 1,5 Stunden bei 100O gerührt· Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes V/asser gegossen und dann I5 Minuten bei 5 bis 100C gerührt. Nach Zusatz von 0,7 Teilen Kieselgur"Celite" wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen und das Filtrat mit der Waschflüssigkeit vereinigt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen. Bei einer Temperatur'von 0 bis 5°C wird die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat auf p^ 4,0 eingestellt, wobei 6-(1'-0yclohexenylglycinamido)-penicillansäure als weiße Fällung erhalten wird.
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Beispiel 13
In 20 Raumteilen Methanol werden 0,72 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat gelöst. Zur Lösung werden 0,47 Teile Methylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 500C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Die hierbei erhaltene Enaminverbindung wird unmittelbar in 25 Raumteilen Chloroform gelöst. Bei -150C wird eine Lösung von 0,55 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei -8°C gerührt.
Dann wird eine Lösung von 1,08 Teilen 7-Aminocephalosporan-. säure und 0,41 Teilen Triäthylamin in 30 Raumteilen Chloroform innerhalb von 10 Minuten bei -50C zugetropft, worauf 2 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis 5°C gerührt wird. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand in 100 Raumteilen einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf p™ 2,5 eingestellt, 30 Minuten gerührt und mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf Pjt 3»8 eingestellt und dann eingeengt, wobei 7-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.
Beispiel 14
In einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylacetat und 1,64 Teilen Triäthylamin werden 2,16 Teile 7-Aminocephalosporansäure suspendiert. Zur Suspension werden 0,87 Teile Trimethylsilylchlorid bei einer Temperatur von 0° bis 10°C gegeben. Die Temperatur wird allmählich erhöht. Bei Raumtemperatur wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt. Während mit Eis gekühlt wird, werden 1,05 Teile Chinolin und anschließend eine Lösung von 1,68 Teilen 1-Cyclohexenylglycinchlorid in 20 Raumteilen Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. · ,
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und dann in 160 liaumteilen einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogenearbon«tlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und die wäss-
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G 57 5 H 9 N 7 S
50, 24 5 ,89 9 ,82 7 ,50
50, ,74 ,83 ,54
rige Schicht mit 2n-Salzsäure auf pH 3,8 eingestellt und dann eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7-0'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosphoransäure vom Schmelzpunkt 195 bis 200°C (Zers.) erhalten wird.
Rf-Wert: 0,25 (n-BuOH:H2O:Tetrahydrofuran=3:1:1) 0,57 (n-Bu0H:H20:Essigsäure=3:1:1).
Elementaranalyse:
Berechnet für G18
Gefunden:
UV-Spektrum (in H2O): 258 mu (£=?737).
Beispiel 15
In 40 Raumteilen Äthylalkohol werden 1,8 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat suspendiert. Zur Suspension werden 1,45 Teile Äthylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 650C am Rückfluß erhitzt. Der Äthylalkohol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das dann getrocknet wird. Der Rückstand (Enaminverbindung) wi.rd in 50 Raumteilen Chloroform gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1,36 Raumteilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei einer Temperatur von -I5 bis -100C zugesetzt, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 2,14 Teilen 3-Desacetoxy-7-aminocephalospoΓansäure und 1,1 Teilen Triäthylamin in 100 Raumteilen Chloroform bei -5 C zugetropft, worauf das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis O0C gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer wässrigen Lösung von 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und 30 Minuten gerührt. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt und die wässrige Schicht auf Pj1 4,5 eingestellt und ein-
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geengt. Das Konzentrat wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 3-Desacetoxy-7~(1'-cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.
Beispiel 16
In 25 Raumteilen trockenem Methylenchlorid werden 1,1 Teile 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure suspendiert. Der Suspension werden 1,1 Teile trockenes Triäthylamin und anschließend 0,63 Teile Ν,ΪΤ-Dimethylanilin zugesetzt. Das Gemisch wird gut gerührt. Während mit Eis-Wasser gekühlt wird, werden 0,65 Teile Dimethyldichlorsilan tropfenweise bei 10°C zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,1 Teile pulverförmiges D(-)1-Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid bei einer Temperatur unter 100C portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1' Stunde bei 10°C, 1,5 Stunden bei 10 bis 15°C und 1,5 Stunden bei 15 bis 17°C gerührt. Es wird dann in JO Raumteile Eiswasser gegossen. Die Lösung wird auf ρΗ 1,3 eingestellt und 15 Stunden gerührt, worauf 1,0 Teil Kieselgur "Celite" zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit In-KOH auf pH 4,7 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 3»0 Teile eines blaßgelblichen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch von Essigsäure, n-Butanol und Wasser (1:3:1) verwendet wird. Dieses Produkt erweist sich als Gemisch von vier verschiedenen Verbindungen.
Zu 20 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des Pulvers gegeben, worauf der pg Wert mit einer wässrigen 1n-Kaliumhydroxydlösung auf 6,9 eingestellt wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD II" (Hersteller Rohm & Haas Co., USA) gereinigt. Der mit 1Obigem Äthylalkohol erhaltene Anteil (positiv bei der Ninhydrinreaktion und Palladiurachlorid-
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reaktion) wird gefriergetrocknet, wobei 0,85 Teile 7-(D(-)1'-Gyclohexenylglycinamido)desacetoxycephalosporansäure in Form von weißen federartigen Kristallen erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im InfrarotSpektrum charak-
—1 —1 teristische Absorptionsbanden bei 1770 cm , 1690 cm ,
1600 cm""1 (breit) und 1520 cm"1.
Beispiel 17
Eine aus 6,0 Teilen 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure, 1,1 Teilen Wasser, 4,9 Raumteilen Triäthylamin und 35 Raumteilen Aceton bestehende Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen. Gleichzeitig wird 2n-Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden in einem Pg-Bereich von 2,5 bis 3,0 gerührt, während es mit Eis gekühlt wird. Die Fällung wird mit kalter Salzsäure gewaschen (p™ 2,5) und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 6-/2"' ^•-Dimethyl-V-Ci "-cyclohexenyl)-5'-oxo-1 '-imidazolidinyl7penicillansäure in Form eines weißen Pulvers erhalten wird. Das Infrarotspektrum dieses Produkt zeigt eine dem ß-Lactamring entsprechende Absorption bei 1785 cm und eine dem Ύ-Lactamring entsprechende Absorption bei 1720 cm .
Elementaranalyse: C H N S
Berechnet für C19H27N5O^S: 57,99 6,92 10,68 8,15 Gefunden: 57,50 6,99 10,65. 7,60
Beispiel 18
In 25 Raumteilen Aceton werden 3,5 Teile 7-(D(-)1-Cyclohexenylglycinamido)desacetoxycephalosporansäure suspendiert· Zur Suspension werden 1,5 Raumteile Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Aceton abdestilliert· Zum Rückstand werden 25 Raumteüe Eiswasser gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Gemisch mit 1n-Salzsäure auf Pj1 3,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung abscheidet.
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Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 2,4 Teile 7-</2*l2'-Dimethyl-4l-(D(-)1" -cyclohexenyl) -5' -oxo-1 '-imidazolidinyl/desacetoxycephalosporansäure als weißes Pulver erhalten werden, .
Dieses Produkt zeigt im InfrarotSpektrum charakteristische
—1 -»1
Absorptionen bei 1785 cm" (ß-Lactamcarbonyl) und I7OO cm"
(breit) (Imidazolidinonring -CO). Die Absorptionsbanden des Amids bei 1680 und 1520 cm""1 fehlen.
Beispiel 19
In 8 Raumteilen trockenem Dimethylformamid werden 2,0 Teile 7-(D-(-)1·-Cyclohexenylglycinamido-cephalosporansäure gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 Raumteilen Triethylamin gemischt. Dann werden 0,5 Teile Methylchlormethylsulfid bei 100C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Fütrat wird unter vermindertem Druck einige Zeit eingeengt und dann in 400 Raumteile Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des Gemisches auf ρττ 7»0 werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit 2 Raumteilen Eiswasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über ^2^5 66*ΓΟθ1α1β*· Hierbei wird der rohe 7-(D(-)1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure-methylsulfenylmethylester als blaßgelbliches Pulver erhalten. Das Pulver wird in 10 Raumteilen Aceton gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand zu 20 Raumteilen Eiswasser gegeben, worauf einige Zeit gerührt wird.
Das Gemisch wird dann mit In-HCl auf pH 3,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phoßphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,4 Teile 7-/2"',2'-
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Dimethyl-4' -( D( -) -1"-cyclohexenyl)-5'-oxo-1*-imidazolidinyicephalosporansäure als weißes Pulver erhalten werden.
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Claims (6)

  1. Köln, den 28. Dezember I97I Kl/En
    P 21 50 5I6.8
    Patentansprüche
    1) Verbindungen der allgemeinen Formel
    OHCONHA
    in der A eine Gruppe ist, die bei Einführung einer Aminogruppe 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure bildet, und die Salze sowie die Acetonaddukte dieser Verbindungen.
  2. 2) 6-(11-Cyclohexenylglycinamido)penicillansäure.
  3. 3) 7-O'-Cyclohexenylglycinamido)cephalosporansäure.
  4. 4) 7-0 I-Cyclohexenylglycinamido)desacetoxycephalosporansäure.
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Cyclohexenyl~ glycin oder seine reaktionsfähigen Derivate mit 6~Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino- · desacetoxycephalosporansäure oder einem Salz dieser Säuren oder einem leicht hydrolysierbaren Ester dieser Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls hydrolysiert. " * .
  6. 6) Verfahren zur Herstellung von Acetonaddukten der allgemeinen Formel
    O-
    Il
    CH-C
    HN -JT - A
    j C (-*Π··Ζ
    in der A eine Gruppe ist, die bei Einführung einer Aminogruppe 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporan-
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    säure oder V-Aminodesacetoxycephalosporansäure bildet, und von Salzen dieser Addukte, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    {\- CHCONHA
    in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit Aceton umsetzt.
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