DE2809594A1 - Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
28Ü9594
- 6. riRZ. 1978
Teijin Limited
Osaka, Japan
Osaka, Japan
Neue Penicillinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Penicillinderivate und deren nicht-toxische Salze, aus diesen bestehende oder diese
enthaltende Arzneimittel mit bakterizider Wirkung sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinderivate
oder von deren nicht-toxischen Salzen.
Die Erfindung betrifft neue Penicillinderivate der Formel:
A-O-CH-CONH. ^ S. /CH3
NHCOB j -N 1 d (i)
0 < %VCOOH
worin bedeuten:
A ein Wasserstoffatöm oder eine Hydroxylgruppe und B einen Cumarinkern der Formel:
(HIa)
909838/0034
in welcher
B1, B_, B.,, B. und B1-, die gleich oder verschieden sein
können, für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls
Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten stehen,
sowie deren nicht-toxischen Salze.
Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel mit bakterizider Wirkung, die aus einem solchen Penicillinderivat oder
einem nicht-toxischen Salz desselben bestehen oder diese als Hauptbestandteile enthalten.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinderivate
und ihrer nicht-toxischen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein'Derivat von &-Aminobenzylpenicillin
der Formel:
CH3
-2
(ID COOR
worin bedeuten:
A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder
eine leichtentfernbare Schutzgruppe, mit einer Cumarincarbonsäure der Formel:
(III)
909 8 3 8/0034
28U9594
worin
B1, Β«, B_, B. und Br, die gleich oder verschieden sein
können, für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls
Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten stehen,
oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat derselben,
oder daß man 6-Aminopenicillansäure, ein Carbonsäuresalz derselben oder ein geschütztes Derivat derselben,
dessen Carboxylgruppe durch eine leichtentfernbare Schutzgruppe blockiert ist, mit einem Cumarincarbonsäurephenylglycinamid
der Formel:
A-Z-VcH-NHCO-""! ' [I I 3 (IV)
worin bedeuten:
A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und
B1, B2/ B_, B^ und Br, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder gegebenenfalls Stickstoff-,
Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten,
oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat desselben reagieren läßt und danach erforderlichenfalls eine Salzbildung
durchführt und/oder die Schutzgruppe entfernt.
Die neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung und deren nicht-toxische Salze sind bislang nicht bekannt.
Aus der US-PS 3.433.784 ist ein Verfahren zur Herstellung
909838/0034
ORiG^AL INSPECTED
von Penicillinen der Formel:
28Ü9594
.,CH R-CH-CONIl -S.-'
1 I I I PH
NH 0^J- N ----( υπ
CO(CH2)nR1 'C00H
worin bedeuten:
R eiie Phenyl-oder Thienylgruppe;
R eine 2-Chinoyl-, 4-Chinoyl- oder N-Phthalimidogruppe
oder eine genauer spezifizierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe und
η =0 oder 1
oder deren nicht-toxischen Salzen bekannt, wobei ein Aminomethylpenicillin mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer heterocyclischen Carbonsäure reagieren gelassen wird.
In der US-PS 3.433.784 findet sich jedoch keinerlei
1
Hinweis darauf, daß der Rest R ein Cumarinkern sein könnte. In der US-PS 3.433.784 ist als einziges Beispiel für Lactonringe eine Gruppe der Formel:
Hinweis darauf, daß der Rest R ein Cumarinkern sein könnte. In der US-PS 3.433.784 ist als einziges Beispiel für Lactonringe eine Gruppe der Formel:
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28Ü9594
angegeben. Die bakterizide Wirkung dieser Art von Verbindungen läßt jedoch noch zu wünschen übrig, da die mindest
inhibierende Konzentration gegen Pseudomonas aeruginosa, ein gram -negatives Bakterium, 500 μg/ml beträgt.
Erfindungsgemäß werden nun dem Fachmann neue Penicillinderivate
und deren nicht-toxische Salze, insbesondere solche der Formel (I) und deren nicht-toxische Salze,
an die Hand gegeben, die sich durch ausgeprägt starke bakterizide Eigenschaften auszeichnen.
In der Formel (I) stehen A für ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe und B für den Cumarinkern der Formel (lila) , in welcher B1, B , B-., B, und B1- Wasserstoffatome
oder gegebenenfalls Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten darstellen. Unter
solchen Substituenten sind Gruppen zu verstehen, die üblicherweise an aromatischen Kernen Wasserstoffatome
zu ersetzen vermögen.
Bevorzugte Beispiele der neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung und von deren nicht-toxischen Salzen sind
solche der angegebenen Formel, worin die am Cumarinkern der Formel (lila) befindlichen Substituenten B1, B„, B3,
B. und Br aus Hydroxylgruppen, Thiolgruppen, Alkoxylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alky!mercaptogruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Acyl- oder Acyloxygruppen
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), Aminogruppen, Alkylaminogruppen
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), Acylaminogruppen
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), Nitrogruppen,
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Halogenatomen,
Carboxylgruppen, Alkcotycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder nicht-toxischen Carbonsäuresalzresten
bestehen. Am meisten bevorzugt werden solche
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Penicillinderivate der Formel (I), bei denen mindestens einer der Substituenten B1 oder B-. aus den Substituenten B1, B9, B^,
' Jeinen ' z J
B und B5 am Cumarinkern für/von Wasserstoffatomen verschiedenen
Substituenten steht.
Bevorzugte Beispiele für Substituenten am Cumarinkern sind unter anderem Hydroxylgruppen, Thiolgruppen, Alkoxylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy- und Butoxygruppen, Alky!mercaptogruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatom (en), z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylmercaptogruppen, Acylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen),
z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Caproyl-, Caprylyl- oder Decanoylgruppen, und davon abgeleitete
Acyloxygruppen, Aminogruppen, Alky!aminogruppen mit 1 bis
8 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-,
Diäthyl-, Propyl-, Dipropyl-, Butyl-, Dibutyl- oder Octylaminogruppen,
Acylaminogruppen mit Acylresten der angegebenen Art, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen),
z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, Halogenatome, z.B. Chlor- oder Bromatome, Carboxylgruppen,
nicht-toxische Salzreste derselben, z.B. Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie Alkoxycarbonylgruppen mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylgruppen.
Beispiele für nicht-toxische Salze der neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung sind unter anderem die nichttoxischen Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium und Calcium,
Salze des Ammoniaks und Salze von substituiertem Ammoniak, z.B. die Salze des Diäthylamins, Triäthylamins und Procains.
Spezielle Beispiele für neue Penicillinderivate der Formel (I) sind:
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_ 12 _ 28ÜS5S4
(100) Ql- (Cumarin-3-carbonainido)benzylpenicillin
(102) Ot- (S-Hydroxycumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin (104) QC-(V-Hydroxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (106) Ct-(ö-Hydroxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (108) CXr- (5-Hydroxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin (110) 0(-(e-Mercaptocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (112) QL- (e-Mercaptocumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin (114) OX-(S-Methoxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (116) Qt-(V-Methoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (118) Ol·· (e-Methoxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (120) QC-(e-Äthoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(122) Ql-(e-fithoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(124) Qt- (e-Propoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (126) ^C- (S-Butoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(128) Ot-(8-Methylmercaptocumarin-3-carbonamido)benzyl-
(102) Ot- (S-Hydroxycumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin (104) QC-(V-Hydroxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (106) Ct-(ö-Hydroxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (108) CXr- (5-Hydroxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin (110) 0(-(e-Mercaptocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (112) QL- (e-Mercaptocumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin (114) OX-(S-Methoxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (116) Qt-(V-Methoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (118) Ol·· (e-Methoxycumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin (120) QC-(e-Äthoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(122) Ql-(e-fithoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(124) Qt- (e-Propoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin (126) ^C- (S-Butoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(128) Ot-(8-Methylmercaptocumarin-3-carbonamido)benzyl-
penicillin
(1 30) OL- (ö-Äthylmercaptocumarin-Sr-carbonamido)benzylpenicillin
(132)Ä-(ö-Propylmercaptocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(134) Ot-(e-Butylmercaptocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(136) Ck-(6-Formylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(138) 01-(8-Acetylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(140) CX-(e-Propionylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(138) 01-(8-Acetylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(140) CX-(e-Propionylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(142) Q^-(8-Butyrylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(144)Ot-(e-Caproylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(146) C&-(8-Caprylylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(148) Ot-(e-Decanoylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(150) CX-(e-Acetoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(152) Ofc-(7-Acetoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(154)<λ-(ö-Acetoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(156)^-(S-Acetoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
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(158) (X-(S-Decanoyloxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(1 60) °<- (e-Aminocumarin-S-carbonainido) benzylpenicillin
(162) Of- (o-Aminocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(164) CX- (e-Methylaminocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(166) Of-(6-Äthylaminocumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(168) OC-(6-Diäthylaminocumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(170) Of-(S-Propylaminocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(172) Of- (e-Dibutylaminocumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin
(174) (X-(ö-Octylaminocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(176) CX-(ö-Acetylaminocumarin-S-cärbonamido)benzylpenicillin
(178) Of-(6-Caprylylaminocumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(180) Qi-(S-Nitrocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(182) (X-(ö-Nitrocumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(184) Of- (4-Methylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(186) Of-(6-Methylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(188) Of-(e-Methylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(190) <X-(ö-Äthylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(192) (X-(S-Propylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(194) <X-(e-Butylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(196) Φ- (6-Chlorcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(198) Ot-(e-Bromcumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin
(200) Oi-(8-Carboxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(202) ^1-(e-Carboxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(204) (X-(S-Methoxycarbonylcumarin-S-carbonamidoJbenzylpenicillin
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2809B94
(206) CX-(e-Äthoxycarbonylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(208) &-(S-Butoxycarbonylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(210) W- (4,6-Dimethylcumarin-S-carbonaraido)benzylpenicillin
(212) CX-(6,B-Dibromcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(214) CY- (6,e-Dichlorcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(216) CX-(5,V-Dimethoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(218) CX-(8-Methoxy-4-nitrocumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(220) ^- (V-Chlor-S-methoxycumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin
(222) Of- (4,6,e-Triäthylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(224) CX-(6-Acetylamino-7-hydroxy-4,8-dimethylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
(226) CX -(7,8-Dihydroxy-4,5,e-trimethylcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
(228) CX-(Cumarin-3-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin
(230) CX-(8-Hydroxycumarin-3-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin
(232) CX-(T-Hydroxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin
(234) CX-(ö-Hydroxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin
(236) CX-(S-Methoxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin
(238) ^- (ö-Methoxycumarin-S-carbonamido) -p-hydroxybenzylpenicillin
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28Ü9594
(240) Ci-(e-Äthoxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
penicillin (242 ) Ot- (e-Propoxycuitiarin-B-carbonamido) -p-hydroxy-
benzylpenicillin (244) ^-(e-Äthylinercaptocumarin-S-carbonamido)-p-
hydroxybenzylpenicillin (246) O^ -(ö-Acetylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin (248) CX-(S-Caproylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin (250) Ca-(S-Acetoxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin (252) Ot-(e-Acetoxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin (254 ) W- (e-Diäthylaminocuinarin-S-carbonamido) -p-hydroxy-
benzylpenicillin (256) CX-(ö-Butylaminocumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin (258) CX-(4-Methylcumarin-3-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
penicillin (260) 0(-(ö-Methylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
■ penicillin (262) Oi-(ö-Äthylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
penicillin (264) Ov-(e-Propylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
penicillin (266) CX-(e-Chlorcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-
penicillin (268) 0(-(e-Methoxycarbonylcumarin-S-carbonamido)-p-
hydroxybenzylpenicillin (270) 0(-(S-Äthoxycarbonylcumarin-S-carbonamido)-p-
hydroxybenzylpenicillin (272) Qn- (4 ,6-Dimethylcumarin-3-carbonamide») -p-hydroxybenzylpenicillin
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28Ü9b94
(274) 0<- (6,e-Dichlorcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxyl-
benzylpenicillin
(276) (X- (5,7-Diäthoxycumarin-3-carbonamido)-p-hydroxy-
(276) (X- (5,7-Diäthoxycumarin-3-carbonamido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin
(278) Öl-(8-Propoxy-4-nitrocumarin-3-carbonamido)-p-
(278) Öl-(8-Propoxy-4-nitrocumarin-3-carbonamido)-p-
hydroxybenzylpenicillin
(280) CX-(7-Chlor-8-methoxycumarin-3-carbonamido)-p-
(280) CX-(7-Chlor-8-methoxycumarin-3-carbonamido)-p-
hydroxybenzylpenicillin
(282) (X -(e-Hydroxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin,
(282) (X -(e-Hydroxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin,
Natriumsalz
(284) Öl-(8-Äthoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin, Natriumsalz
(284) Öl-(8-Äthoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin, Natriumsalz
(286) Ol -(e-Methylcumarin-S-carbonamido)-p-hydroxy!benzylpenicillin,
Triäthylammoniumsalz und (288) (X-(4,6-Diäthylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin,
Procainsalz.
Die neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung erhält man in großtechnischem Maßstab nach einer der beiden Verfahrensvarianten.
Gemäß der ersten Verfahrensvariante erhält man die Penicillinderivate durch Umsetzen eines
CX-Aminobenzylpenicillins mit einer Cumarincarbonsäure oder
einem reaktionsfähigen Derivat derselben. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Öt-Aminobenzy !penicilline entsprechen
der Formel (II), worin A für ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe steht und R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, einschließlich ein Alkalimetall, wie
Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, ein salzbildendes Kation, z.B. ein Ammoniumkation,
oi ncs
ein Kation tertiären Amins, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), z.B. Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, oder eine zur Bildung eines reaktionsfähigen Esters
ein Kation tertiären Amins, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), z.B. Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, oder eine zur Bildung eines reaktionsfähigen Esters
9098.18/0034
28Ü959A
fähige Gruppe, z.B. eine Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, p-Nitrophenyl-,
Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, p-Nitrophenylthio-, Tetrahydropyranyl-, Succinimido- oder Phthalimidogruppe
steht. Solche reaktionsfähige Ester erhält man beispielsweise durch Umsetzen eines 0<-Aminobenzy!penicillins
der Formel (II), worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit dem entsprechenden Alkohol oder Thioalkohol in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Unter Cumarincarbonsäuren oder reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten
derselben sind Verbindungen der Formel (III) oder reaktionsfähige Carbonsäurederivate derselben einschließlich
Säurehalogenide , z.B. Säurechloride , Monomethylcarbonate, gemischte Säureanhydride derselben mit
anderen Carbonsäure, z.B. Pivalinsäure, oder reaktionsfähige Ester derselben, reaktionsfähige Amide, wie N-Acylsaccharine,
N-Acylbenzoylamide, N,N1-Dichlorhexyl-N-acylharnstoffderivate
und N-Acylsulfonamide, oder reaktionsfähige Cyanide zu verstehen.
Vorzugsweise wird die Umsetzung zwischen dem Oi-Aminobenzyl- penicillin
und der Cumarincarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen
Substanz bei einer Temperatur von -50° bis +80°, vorzugsweise von -40° bis +300C durchgeführt. Zur Vervollständigung
der Umsetzung reichen längstens 3 h aus. Als Lösungsmittel können unter anderem Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthylather, Isopropyläther,
Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder Mischungen derselben verwendet werden.
Bevorzugte basische Substanzen sind basische Alkali-
909838/0034
metallverbindungen, z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid,
Alkalimetallbicarbonate, z.B. Kaliumbicarbonat, Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, oder Alkalimetallacetate,
wie Natriumacetat, tertiäre Amine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin,
N-Methylpyridin, N-Methylmorpholin, Lutidin oder Collidin,
sowie sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin.
Wenn als Ausgangsmaterial eine Cumarincarbonsäure mit
freier Carboxylgruppe verwendet wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie
Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl—N'-morpholinoäthylcarbodiimid,
Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, eines Trialkylphosphits, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid
oder Oxalylchlorid.
Die zweite Verfahrensvariante zur Herstellung der neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung und ihrer nichttoxischen Salze besteht in der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure,
eines Salzes derselben oder eines geschützten Derivats derselben, dessen Carboxylgruppe mit
einer leichtentfernbaren Schutzgruppe blockiert ist, mit einem Cumarincarbonsäurephenylglycinamid der Formel (IV)
oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat desselben.
Als salzbildende Gruppen bzw. Schutzgruppen der als Ausgangsmaterial
verwendeten Salze bzw. geschützten Derivate der 6-Aminopenicillansäure können dieselben Gruppen, wie
sie bei der ersten Verfahrensvariante für den Rest R in Formel (II) angegeben sind, gewählt werden.
Als reaktionsfähige Derivate des Cumarincarbonsäurephenylglycinamids
können dieselben Arten reaktionsfähiger Derivate, wie sie im Zusammenhang mit der Cumarincarbonsäure der
Formel (III) beschrieben wurden, zum Einsatz gelangen.
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Solche Cumarincarbonsäurephenylglycinamide erhält man ohne
weiteres durch Kondensationsreaktion zwischen den entsprechenden Phenylglycinen und den entsprechenden Cumarincarbonsäuren
oder deren reaktionsfähigen Derivaten in entsprechender Weise wie bei der ersten Verfahrensvariante.
Beispiele für solche Cumarincarbonsäurephenylglycinamide der Formel (IV) und deren reaktionsfähige Carbonsäurederivate
sind unter anderem N-(Cumarin-3-carbonyl)phenylglycin
, N-(e-Hydroxycumarin-S-carbonyl)phenylglycin,
N-(ö-Methylcumarin-S-carbonyl)phenylglycin, N-(6-Chlorcumarin-3-carbonyl)phenylglycin,
N-(Cumarin-3-carbonyl)-p-hydroxyphenylglycin, N-(6-Hydroxycumarin-3-carbonyl)-p-hydroxyphenylglycin,
N-(e-Äthylcumarin-S-carbonyl)-phydroxyphenylglycin
und N-(4,6-Dimethylcumarin-3-carbonyl)-p-hydroxyphenylglycin.
Die Kondensationsreaktion bei der zweiten Verfahrensvariante kann in entsprechender Weise ablaufen gelassen werden wie
bei der ersten Verfahrensvariante.
So ist es möglich, im Rahmen der ersten oder zweiten Verfahrensvariante
neue Penicillinderivate, ihre Salze oder geschützten Derivate,bei denen die Carboxylgruppe durch
eine leichtentfernbare Schutzgruppe blockiert ist, herzustellen, indem man die Aminogruppe im jeweiligen CX-Aminobenzylpenicillin
durch einen Cumarinring ersetzt. Die Isolierung des Reaktionsprodukts aus dem Reaktionsgemisch
kann in üblicher bekannter Weise erfolgen, wobei man insbesondere auf die Art des verwendeten Lösungsmittels und die
verschiedenen Reaktionsweisen je nach der Art des Ausgangsmaterials zu achten hat. Wenn das isolierte Reaktionsprodukt
aus einem geschützten Derivat besteht, läßt es sich
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durch Entfernen der Schutzgruppe beispielsweise durch Reduktion oder saure oder alkalische Hydrolyse in die
freie Säure überführen. Die erhaltene freie Säure kann dann in üblicher bekannter Weise in ein nicht-toxisches
Salz überführt werden. Auf diese Weise erhält man erfindungsgemäß die neuen Penicillinderivate der Formel (I)
und ihre nicht-toxischen Salze.
Es hat sich gezeigt, daß die neuen Penicillinderivate gemäß der Erfindung und ihre nicht-toxischen Salze eine
ausgeprägte bakterizide Aktivität besitzen.
Neben ihrer Aktivität gegen gram -positive Bakterien zeigen sie eine höhere bakterizide Aktivität gegen gram negative
Bakterien als Ampicillin, Carbenicillin oder Amoxycillin, d.h. bekannnte, gegen gram -negative Bakterien
wirksame und zu diesem Zweck weit· benutzte Mittel. Insbesondere hat es sich gezeigt, daß die neuen Penicillinderivate
gemäß der Erfindung und ihre nicht-toxischen Salze eine extrem hohe bakterizide Aktivität gegen Pseudomonas
aeruginosa, d.h. ein gram -negatives Bakterium, besitzen.
Die bakteriziden Mittel gemäß der Erfindung können durch intravenöse Injektion oder orale Verabreichung in der
Regel in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis 5 g gegeben werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
D (-) -(X- (Cumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin:
Ein Gemisch aus 0,19 g Cumarin-3-carbonsäure und 0,5 g
Oxalylchlorid wird 30 min lang auf Rückflußtemperatur
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erhitzt. Nach Entfernen überschüssigen Oxalylchlorids bei vermindertem Druck wird das erhaltene Pulver in
2 ml Aceton suspendiert.
0,371 g Natriumampicillin wird unter Kühlen auf Eis in einer Mischung aus 2,5 ml Wasser und 2,5 ml Aceton
gelöst, worauf die erhaltene Lösung tropfenweise über 10 min mit der in der geschilderten Weise zubereiteten
Suspension versetzt wird. Während der Suspensionszugabe wird der pH-Wert des Reaktionssystems durch Zugabe von
verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe der Suspension wird das
Reaktionsgemisch unter Kühlen 30 min lang gerührt und mit 10 ml Äthylacetat versetzt. Danach wird der pH-Wert des
Reaktionsgemischs durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Nun wird die Äthylacetatschicht
abgetrennt, mit 5 ml In wäßriger Salzsäure und dann mit 5 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird
der Rückstand mit Äther behandelt, wobei 0,346 g eines weißen Pulvers erhalten wird.
Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,320 g weiße Kristalle eines Fp von 172 bis 1740C (unter Zersetzung)
.
Die Elementaranalyse der Verbindung C26H3 N3O7S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 59,88 H: 4,45 N: 8,06 gefunden: C: 59,67 H: 4,20 N: 7,85
IR-Spektrum (KBr, cm ):
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3250 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1700 (Carbonsäure), 1650 (Amid ), 1700, 1640, 1560 (Lacton)
KernresonanzSpektrum (CDCl^+ Dimethylsulfoxid,E , ppm):
S\ /CH3 S ν
1,50; 1,55 (6H, V ), 4,29 (1H, s, — ^X ) .
-^ CH- Γ--
3 H
HTT
π
π
5,4 (2H, m, I I χ 5,90 (1H, d, C^-H1-CH-),
0J N
7,2-7,6 (9H, m, aromatischer Kern), 8,16 (1H,
H
d, NH), 8,90 (1H, s, Vn-^ ), 9,92 (1H, d, NH)
d, NH), 8,90 (1H, s, Vn-^ ), 9,92 (1H, d, NH)
D (-) -cL- (ö-Chlorcumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin:
Ein Gemisch aus 0,225 g ö-Chlorcumarin-S-carbonsäure und
0,5 ml Thionylchlorid wird 30 min lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach Entfernen überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aceton gelöst.
Die erhaltene Lösung wird unter Kühlen auf Eis zu einer Lösung von 0,371 g Natriumampicillin in 5 ml eines
1:1-Gemischs aus Aceton und Wasser zutropfen gelassen.
Während der Zugabe wird 'der pH-Wert des flüssigen Reaktionsgemischs
durch Zusatz verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe der
acetonischen Lösung wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt und dann mit 10 ml Äthylacetat versetzt. Danach
wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Nun wird die Äthyl-
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acetatschicht abgetrennt, mit 1n wäßriger Salzsäure und danach mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen
und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird der erhaltene Niederschlag mit Äther behandelt, wobei 0,41 g eines weißen Pulvers eines
Fp von 155°C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung ergibt folgende Werte:
berechnet: C: 56,16 H: 3,99 N: 7,56 gefunden: C: 55,82 H: 3,78 N: 7,21
IR-Spektrum (Nujiol, cm ):
3250 (NH), 1765 (ß-Lactam),' 1715 (Carbonsäure), 1640 (Amid), 1715, 1640, 1560 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl1,, S/ PPm) :
1,50 (6H, s), 4,36 (1H, s), 5,47 (1H, d), 5,6 - 6,0 (2H, m), 7,3 - 7,6 (8H, m), 8,78
(1H, s), 9,90 (1H, d)
D (-) -o- (ö-Bromcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin :
Ein Gemisch aus 0,26 9 g ö-Bromcumarin-S-carbonsäure und
1 ml Thionylchlorid wird 30 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen überschüssigen Thionylchlorids
unter vermindertem Druck wird der verbliebene Rückstand in Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter
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Kühlen auf Eis zu einer Lösung von 0,371 g Natriumampicillin in 5 ml eines 1:1-Gemischs aus Aceton und
Wasser zutropfen gelassen. Während des Zutropfens wird
der pH-Wert des Reaktionsgemischs durch Zusatz einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt und dann entsprechend Beispiel 2
weiterbehandelt. Es werden 0,22 g D (-) -Oc- (6-Bromcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 138° bis 1390C
(unter Zersetzung) erhalten.
Die Elementaranalyse der Verbindung C26H23N3O7SBr ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 51,96 H: 3,69 N: 6,99 gefunden: C: 51,70 H: 3,72 N: 6,80
Λ « "I
IR-Spektrum (Nujiol, cm ):
3300 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1700 (Carbonsäure), 1640 (Amid), 1700, 1640, 1550 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl3, S, ppm):
1,55, 1,57 (6H, d), 4,37 (1H, s), 5,47 (1H, d), 5,67 - 5,61 (2H, m), 7,3 - 7,9 (8H, m), 8,41
(1H, s), 8,82 (1H, d), 9,90 (1H, d)
D (-)-X- (6,e-Dibromcumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
0,182 g D (-) -oc- (6,8-Dibromcumarin-3-carbonamido)benzyl-
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penicillin eines PP von 174° bis 1760C (unter Zersetzung)
erhält man ausgehend von 0,348 g 6,8-Dibromcumarin-3-carbonsäure entsprechend Beispiel 2.
Die Elementaranalyse der Verbindung C„,Hp ..N^CUSBr« ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 45,92 H: 3,11 N: 6,18 gefunden: C: 45,56 H: 3,20 N: 5,90
IR-Spektrum (Nujiol, cm"1):
3300 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1725, 1610, I55O(Lacton), 1650 (Amid)
Kernresonanzspektrum (CDCl-. + Dimethylsulfoxid-dß , S 1 ppm) :
1,53, 1,60 (6H, d), 4,38 (1H, s), 5,49 (1H, d), 5,7 - 6,1 (2H, m), 7,3 - 7,9 (7H, m), 8,60 (1H, s),
8,80 (1H, d), 9,70 (1H, d)
D (-) -(X- (4, 6-Dimethylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
Eine Mischung aus 0,109 g 4,ö-Dimethylcumarin-S-carbonsäure
und 0,5 ml Thionylchlorid wird eine h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren überschüssigen
Thionylchlorids unter vermindertem Druck wird der erhaltene Destillationsrückstand in 3 ml Methylenchlorid gelöst.
Getrennt davon wird 0,202 g Ampicillintrihydrat in 6 ml
Methylenchlorid suspendiert und durch Zusatz von 0,101 g
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Triäthylamin in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Magnesiumsulfat versetzt und dann 20 min
lang gerührt.
Nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wird die Lösung des Säurechlorids in Methylenchlorid tropfenweise
unter Rühren und Kühlen auf Eis zu dem Filtrat zuge-
« ^ die
setzt. Nacnd.em / Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch
eine h lang gerührt und dann mit 30 ml Äthylacetat versetzt. Nun wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit
verdünnter wäßriger Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer
verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mit Äther
und Äthylacetat gewaschen, wobei man 0,152 g D (-)-Of-(4,6-Dimethylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 184 bis 1850C (unter Zersetzung) erhält.
Die Elementaranalyse der Verbindung C28H27N3O7S ergibt
folgende Werte:
berechnet: . C: 61,14 H: 4,95 N: 7,64 gefunden: C: 60,59 H: 4,65 N: 6,85
IR-Spektrum (KBr, cm ) :'
3350 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (Carbonsäure), 1640 (Amid), 1710, 1640, 1575 (Lacton)
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Kernresonanzspektrum (CDCl, + Dimethylsulfoxid-dfi, <f,ppm):
1,52, T,62 (6H, d), 2,45, 2,53 (6H, d) , 4,33
(1H, s), 5,47 (1H, d), 5,83 (2H, πι), 7,23 - 7,5O
(8H, m), 8,53 (1H, d), 8,74 (1H, d)
D (-)-öi- (e-Methoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
Eine Mischung aus 1,54 g e-Methoxycumarin-S-carbonsäure
und 7 ml Thionylchlorid wird eine h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids
unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand in 10 ml Aceton suspendiert. Danach wird die
erhaltene Suspension unter Rühren und Kühlen auf Eis tropfenweise in eine Lösung von 2\6 g Ampicillin in 20 ml
eines 1:1-Gemischs aus Aceton und Wasser eingetragen. Während des Eintragens wird der pH-Wert des Reaktionsgemische
durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe
wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt und dann mit 50 ml Äthylacetat versetzt. Dann wird der pH-Wert des
Reaktionsgemischs mit. einer verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Nun wird die organische Schicht
abgetrennt, zunächst mit verdünnter Salzsäure, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und schließlich mit Wasser
gewaschen und endlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei die Verbindung D (-) -O- (8-Methoxycumarin-3- carbonamido)-benzylpenicillin
eines Fp von 163° bis 164°C (unter Zersetzung) erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 1,35 g.
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Die Elementaranalyse der Verbindung C27H25N3O8S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 56,57 H: 4,57 N: 7,61 gefunden: C: 56,42 H: 4,50 N: 7,88
IR-Spektrum (KBr, cm" ):
3250 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1710 (Carbonsäure), 1640 (Amid), 1720, 1640, 1570 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl-, + Dimethylsulf oxid-dg, S1 ppm):
1,49, 1,55 (6H, d), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,28
(1H, s), 5,4 (1H, d), 5,53 (1H, q), 5,90 (1H, d), 7,25 - 7,50 (8H, m), 8,45 (1H, d), 8,78
(1H, s) , 9,88 (1H, d)
D (-) -Cx- (o-Methoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,22 g ö-Methoxycumarin-S-carbonsäure erhält man entsprechend
Beispiel 6.0,27 g D (-) -0(- (6-Methoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines FP von 164° bis 168°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C27H91-N3OoS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 56,57 H: 4,57 N: 7,61 gefunden: C: 56,55 H: 4,60 N: 7,55
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IR-Spektrum (KBr, cm ):
3450, 3300 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1700 (Carbonsäure), 1650 (Amid), 1700, 1620,
1570 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl-. + Dimethylsulfoxid-d, , S,
ppm) :
1,47, 1,55 (6H, d) , 3,85 (3H, s) , 4,27 (1H, s)., 5,40 (1H, d), 5,80 (2H, m), 7,23 (8H, m),
8,77 (1H, d), 9,00 (1H, d), 9,80 (1H, d)
D (-) -(X- (7-Methoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin :
Aus 0,22 g 7-Methoxycumarin-3-carbonsäure erhält man entsprechend
Beispiel 6 0,19 g D (-)-(X-(7-Methoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 160° bis 1630C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung folgende Werte:
berechnet: C: 56,57 H: 4,57 N: 7,61 gefunden: C: 56,62 H: 4,35 N: 7,33
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3450, 3350 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (Carbonsäure), 1650 (Amid), 1710, 1615,
1550 (Lacton)
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Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxid-d,, f,
ppm) :
1,42 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,17 (1H, s), 5,3 - 5,7 (3H, m), 7,2 - 7,5 (8H, m), 8,67
(1H, s), 9,66 (1H, d)
D (-) -Of- (o-Acetoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,248 g o-Acetoxycumarin-S-carbonsaure erhält man
entsprechend Beispiel 6 0,2 g D (-) -vX- (6-Acetoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 135° bis 138°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C^H N^OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,98 H: 4,34 N: 7,25 gefunden: C: 57,72 H: 3,99 N: 7,55
IR-Spektrum (cm ):
3450, 3300 (NH, OH), 1760 (ß-Lactam), 1720, 1610, 1570 (Lacton) 1700 (Carbonsäure),
1650 (Amid)
Kernresonanz spektrum (CDCl3 + Dimethylsulfoxid-dg,^,
ppm) :
1,51, 1,56 (6H, d), 2,35 (3H, S, -C-CH3), 4,33
(1H, S), 5,5 (1H, d), 5,6 - 5,9 (2H, m), 7,3 7,5 (8H, m), 7,85 (1H, d), 8,88 (1H, s), 9,90
(1H, d)
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Beispiel 10
D (-) -(X- (6-Hydroxycumarin-3-carbonamide-) benzylpenicillin:
0,206 g e-Hydroxycumarin-B-carbonsäure, die vorher in
8 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert worden waren, werden durch Zusatz von 0,101 g Triäthylamin in Lösung gebracht,
worauf die erhaltene Lösung bei einer Temperatur von -15°C mit 0,110 g Äthylchlorcarbonat versetzt wird.
Danach wird das Reaktionsgemisch 30 min lang bei einer Temperatur zwischen -15°C und -20°C gerührt.
Getrennt davon wird 0,403 g Ampioillintrihydrat in 6 ml
Methylenchlorid suspendiert, worauf die erhaltene Suspension nach und nach mit 0,35 g Triäthylamin und 0,3 g
Magnesiumsulfat versetzt und dann 30 min lang gerührt wird. Nach Entfernen des Magnesiumsulfats wird die Lösung des
gemischten Säureanhydrids in Methylenchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von -15° bis -200C in das Filtrat
eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt. Währenddessen wird die Temperatur
auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach beendeter Umsetzung werden 50 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt,
worauf der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 1n-Salzsäurelösung auf 2 eingestellt wird. Nun wird die
organische Schicht abgetrennt, zweimal mit jeweils 15 ml 1n-Salzsäure und danach zweimal mit 15 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wird der Destillationsrückstand mit Äther behandelt, wobei man 0,137 g D (-) -(X- (6-Hydroxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 161° bis 163°C (unter Zersetzung) erhält.
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Die Elementaranalyse der Verbindung C?fiH2_N O„S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 58,04 H: 4,31 N: 7,81 gefunden: C: 57,55 H: 4,00 N: 7,42
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3300 (NH, OH), 1760 (ß-Lactam), 1720 (Carbonsäure), 1650 (Amid), 1720, 1650,
1570 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCIn + Dimethylsulf oxid-d,-, O1
ppm) :
1,56, 1,62 (6H, d), 4,34 (1H, s), 5,45 (2H,m), 6,0 (1H, d), 7,45 - 7,55<
(8H, m>, 7,77 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,81 (1H, d)
D (-) -Öt- (7-Hydroxycumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin:
Aus 0,206 g 7-Hydroxycumarin-3-carbonsäure erhält man entsprechend
Beispiel 10 0,193 g D (-) -CX- (7-Hydroxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 145° bis 150°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C26H2-N-OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 58,04 H: 4,31 N: 7,81 gefunden: C: 57,63 H: 4,10 N: 7,50
909838/0034
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3400 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1745, 1620, 1570 (Lacton), 1680 (Carbonsäure, Amid)
Kernresonanzspektrum (CDCl., + Dimethylsulf oxid-dfi , ä,
ppm) :
1,43, 1,57 (6H, d), 4,25 (1H, s), 4,93 (1H, d), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,15 - 7,80
(8H, m), 8,25 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,75 (1H, d)
D (-)->.- (7-Acetoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,052 g 7-Acetoxycumarin-3-carbonsäure erhält man entsprechend Beispiel 8 0,095 g D (-)->-(7-Acetoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines FP von 155° bis 159°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C2rH25N3O9S er9ibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,98 H: 4,31 N: 7,25 gefunden: C; 57,65 H: 4,20 N: 7,01
IR-Spektrum (cm ):
3450, 3300 (OH, NH), 1760 (ß-Lactam), 1705, 1610, 1565 (Lacton), 1700 (Carbonsäure),
1650 (Amid)
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Kernresonanzspektrum:
1,42, 1,53 (6H, d), 2, 3O (3H, s, -C-CH3), 4,20
(1H, S), 5,40 (2H, m), 5,85 (1H, d), 7,1 - 7,6 (8H, m), 8,76 (1H, s), 8,69 (1H, d)
D (-) -CX- (ö-Nitrocumarin-S-carbonainido)benzylpenicillin:
Aus 0,235 g 6-Nitrocumarin-3-carbonsäure und 1 ml Thionylchlorid erhält man entsprechend Beispiel 1 0,138 g
D (-) -ex- (ö-Nitrocumarin-S-carbonaniidoJbenzylpenicillin
eines Fp von 177° bis 179°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C36H22N4OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 54,98 H: 3,90 N: 9,86 gefunden: C: 54,82 H: 3,60 N: 9,97
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3250 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1720 (Carbonsäure), 1660 (Amid), 1720, 1615, 1565 (Lacton),
1520 (Nitro)
Kernresonanzspektrum (CDCl3 + Dimethylsulfoxid-dg,S,ppm):
1,45, 1,52 (6H, d), 4,2 (1H, s), 5,70 (1H, d), 6,00 (2H, m), 7,2 - 7,5 (8H, m), 8,4 (1H, d),
8,93 (1H, s), 8,70 (1H, d)
909838/0034
Beispiel 14
D (-) -(X- (e-Methoxycarbonylcumarin-S-carbonamido (benzylpenicillin:
Aus 0,252 g e-Methoxycarbonylcumarin-S-carbonsäure und
1 ml Thionylchlorid erhält man durch Tstündiges Erhitzen
auf Rückflußtemperatur und Weiterarbeiten entsprechend Beispiel 1 0,068 g D (-)-<*- (8-Methoxycarbonylcumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 159° bis 163°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C28H25N-O9S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,98 H: 4,34 N: 7,25 gefunden: C: 57,66 H:, 4,23 N: 6,87
IR-Spektrum (KBr, cm" ):
3450, 3350 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 17OO (Carbonsäure) 1660 (Amid), 1730, 1610,
1580 (Lacton)
Kernresonanzspektrum' (CDCl-. + Dimethylsulf oxid-dg , S,
ppm) :
1,48, 1,57 (6H, d), 3,97 (3H, s, -CO2CH3),
4,25 (1H,s), 4,93 (1H, d), 72 - 7,6 (8H, m), 7,93 (1H, d), 8,8 (1H, s), 9,73 (1H, d)
D(-)-X-(8-Methy!cumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
909838/0034
/809594
Ein Gemisch aus 0,2 g e-Methylcumarin-S-carbonsäure, einem
ml Thionylchlorid und einem ml Benzol wird 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels und überschüssigen Thionylchlorids wird der Destillationsrückstand in 3 ml Aceton gelöst.
Die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf Eis in eine Lösung von 0,5 g Ampicillintrihydrat
in 5 ml eines 1:1-Gemischs aus Aceton und Wasser, dessen pH-Wert vorher mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf 8,0 eingestellt worden war, eingetragen. Während der Zugabe wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs
durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch eine h lang gerührt und danach in der in Beispiel 1 geschilderten Weise aufgearbeitet, wobei man 0,096 g D (-) -Of- (e-Methylcumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin eines Fp von 225° bis "2290C (unter Zersetzung) erhält.
Reaktionsgemisch eine h lang gerührt und danach in der in Beispiel 1 geschilderten Weise aufgearbeitet, wobei man 0,096 g D (-) -Of- (e-Methylcumarin-S-carbonamido) benzylpenicillin eines Fp von 225° bis "2290C (unter Zersetzung) erhält.
Die Elementaranalyse der Verbindung C27H35N3O7S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 60,50 H: 4,70 N: 7,84
gefunden: C: 59,98 H: 4,65 N: 7,58
gefunden: C: 59,98 H: 4,65 N: 7,58
IR-Spektrum (KBr, cm~ ):
3400, 3300 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1705
(Carbonsäure), 1720, 1610, 1585 (Lacton),
1655 (Amid)
(Carbonsäure), 1720, 1610, 1585 (Lacton),
1655 (Amid)
Kernresonanzspektrum:
1,57 (6H, s), 1,68 (3H, s, -CH3), 4,35 (1H, s),
5,50 (3H, m), 7,47 (8H, m), 8,88 (1H, s),
9,82 (1H, d)
9,82 (1H, d)
909.838/0034
Beispiel 16
D (-) ->>- (Cuinarin-3-carbonamido) -p-hydroxybenzylpenicillin:
Ein Gemisch aus 0,19 g Cumarin-3-carbonsäure und 0,5 ml
Thionylchlorid wird eine h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand in Aceton suspendiert. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf Eis in eine Lösung von 0,419 g Amoxycillin in 5 ml Wasser, dessen pH-Wert vorher durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt worden war, eingetragen. Während der Zugabe wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird
das Reaktionsgemisch eine h lang gerührt und dann mit 20 ml Äthylacetat versetzt. Nun wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 1n wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Thionylchlorid wird eine h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand in Aceton suspendiert. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf Eis in eine Lösung von 0,419 g Amoxycillin in 5 ml Wasser, dessen pH-Wert vorher durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt worden war, eingetragen. Während der Zugabe wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird
das Reaktionsgemisch eine h lang gerührt und dann mit 20 ml Äthylacetat versetzt. Nun wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 1n wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Danach wird die organische Schicht abgetrennt, zweimal
mit jeweils 10 ml einer 1n wäßrigen Salzsäure und dann
gesättigten
zweimal mit 10 ml einer / Natriumchloridlösung
zweimal mit 10 ml einer / Natriumchloridlösung
gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck und Behandeln des Rückstands mit Benzol erhält man 0,275 .g D(-)-&-(Cumarin-3-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin eines Fp von 172° bis 173°C
(unter Zersetzung).
unter vermindertem Druck und Behandeln des Rückstands mit Benzol erhält man 0,275 .g D(-)-&-(Cumarin-3-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin eines Fp von 172° bis 173°C
(unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C36H23N3OgS ergibt
folgende Werte:
folgende Werte:
berechnet: C: 58,04 H: 4,31 N: 7,81
gefunden: C: 57,59 H: 3,92 N: 7,62
gefunden: C: 57,59 H: 3,92 N: 7,62
909.838/0034
-1
IR-Spektrum (KBr, cm ):
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3300 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1710 (Carbonsäure), 1660 (Amid), 1725, 1615, 1570 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl-. + Dimethylsulfoxid-d,-, q ,
ppm) :
1,50, 1,56 (6H, d), 4,30 (1H, s), 5,43 (1H), 5,5 - 5,8 (2H, m), 6,7 (2H, d), 7,2 - 7,6
(6H, m), 8,17 (1H, d), 8,83 (1H, s), 9,73 (1H, d)
D(-)-Λ-(ö-Acetoxycumarin-S-carbonamido)-p-hydroxybenzylpenicillin:
Aus 0,232 g 6-Acetoxycumarin-3-carbonsäure erhält man entsprechend Beispiel 16 0,10 g D (-) -5c- (6-Acetoxycumarin-3-carbonamido)-p-hydroxy!benzylpenicillin
eines Fp von 163° bis 168°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C28H2J-N3O.. S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C; 56,42 H: 4,23 N: 7,05 gefunden: C: 56,03 H: 4,35 N: 6,88
IR-Spektrum (KBr, cm ):
335Ο (NH, OH), 1760 (ß-Lactam), 171Ο (Carbonsäure), 1760 (Amid), 1730, 1620, 1580 (Lacton),
1210 (OH)
909.8 38/0034
Kernresonanz spektrum (CDCl3 + Dime thy lsu 1 f oxid-d, ,<$,
ppm) :
1,52, 1,62 (6H,d), 2,27 (3H, s) , 5,43 (1H, s),
6,17 - 6,6 (3H, m), 6,77 (2H, d) , 7,13 - 7,5
(5H, m>, 8,77 (1H, s), 9,63 (1H, d)
D(-)->-(e-Methoxycumarin-S-carbonamidoJ-p-hydroxylbenzylpenicillin:
Ein Gemisch aus 0,66 g e-Methoxycumarin-S-carbonsäure
und 2,5 ml Thionylchlorid wird 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen
Thionylchlorids in Vakuum erhält man 8-Methoxycumarin-3-carbonsäurechlorid.
Die' Umsetzung des Säurechlorids mit 1,257 g Amoxycillin entsprechend Beispiel liefert 0,95 g D (-)-Oc-(e-Methoxycumarin-S-carbonamido) p-hydroxy!benzylpenicillin
eines Fp von 187° bis 189°C unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C2-H35N-OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,09 H: 4,44 N: 7,40
gefunden: C: 56,62 H: 4,30 N: 7,29
-1
IR-Spektrum (KBr, cm ):
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3400 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 172O (Carbonsäure),
1655 (Amid), 1720, -162O, 1585 (Lacton)
90 9 8 38/0034
Kernresonanz Spektrum (Dimethylsulf oxid-dfi , ·', ppm):
1,50, 1,63 (6H, d), 4,00 (3H, s), 425 (1H, s), 5,41 (2H, m), 5,80"(1H, d), 6,77 (2H, d), 7,27
(5H, m), 7,83 (1H, s), 8,8O (1H, s), 9,63 (1H, d)
D(-)- -(e-Athoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,234 g e-Athoxycumarin-S-carbonsaure erhält man
entsprechend Beispiel 1 0,164 g D (-) -(X- (8-Äthoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 150° bis 155°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C„OH„-N0O0S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 59,41 H: 4,81 N: 7,42 gefunden: C: 58,96 H: 4,90 N: 7,27
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3450, 3350 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 1710 1610, 1580 (Lacton), 1690 (Carbonsäure),
1650 (Amid)
Kernresonanzspektrum (CDCl0 + Dimethylsulfoxid-d,, <f,
ppm) :
1,17 (3H, t, -OCH2CH3), 1,47 (6H, s), 3,47
(2H, q, -OCH 2CH3>' 4'10 (1H'd)' 4'6° ΠΗ, d) ,
5,5 (2H, m), 7,15 - 7,5 (8H, m), 8,80 (1H, s), 9,87 (1H, d)
90 9.8 38/0034
D (-) -Oi- (6-Acetylaminocumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin:
Aus 0,247 g o-Acetylaminocumarin-S-carbonsäure erhält man
entsprechend Beispiel 10 0,145 g D (-) -<X- (6-Acetylaminocuinarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 181° bis 184°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C H26N4O8S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 58,08 H: 4,53 N: 9,66 gefunden: C: 57,55 H: 4,45 N: 9,52
IR-Spektrum (KBr, cm" ):
3500, 3350 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 1720, 1620, 1570 (Lacton), 1700 - 1660 (Carbonsäure,
Amid)
Kernresonanzspektrum (CDCl., + Dimethylsulfoxid-d,, S,
ppm) :
1,37, 1,48 (6H, d), 2,03 (3H, s, -NHCOCH3),
4,17 (1H, s), 5,33 (2H, m), 5,83 (1H, d), 7,25 - 8,1 (8H, m), 8,73 (1H, s), 9,13 (1H, d),
9,7 (1H, d), 10,0 (1H, s)
D-&- (e-Acetoxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin:
90 9.8 38/0034
Ein Gemisch aus 0,248 g e-Acetoxycumarin-S-carbonsaure
und 1,5 ml Thionylchlorid wird 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen
Thionyl Chlorids wird der Destillationsrückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren
und Kühlen auf Eis in eine Lösung von 0,403 g Natriumampicillin in 5 ml eines 1:1-Gemischs aus Aceton und Wasser
eingetragen. Währenddessen wird der pH-Wert des Reaktionsgemische durch Zusatz verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf 7 bis 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min lang weitergerührt, worauf 10 ml Äthylacetat
zugegeben werden. Der pH-Wert wird nun mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nach und nach mit 1n wäßriger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
und Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels
in Vakuum und Behandeln des Destillationsrückstands mit Äther erhält man 0,140 g Dr-OC-(e-Acetoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 159° bis 160°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C23H25N3O9S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,98 H: 4,34 N: 7,25 gefunden: C: 57,65 H: 4,25 N: 6,90
IR-Spektrum (cm ):
35OO, 3400 (NH, OH), 178O (ß-Lactam), 1730
(Carbonyl), 1655 (Amid), 1620, 1585 (Lacton)
90 9.8 38/0034
Kernresonanzspektrum (CDCl., + Dimethylsulf oxid-dfi , Si
ppm) :
1,52, 1,65 (6H, 2CH3), 2,47 (3H, S, -COCH3),
4,28 (1H, s), 5,4 - 5,7 (2H, m), 6,0 (1H, d), 7,27 - 7,83 (8H, m, aromatischer Kern), 8,93
(1H, s), 9,37 (1H, d), 9,63 (1H, d)
D-Ol- (5 ,7-Dimethoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,248 g 5^-Dimethoxycumarin-S-carbonsäure erhält
man entsprechend Beispiel 21 0,315 g D-(X-(5, 7-Dimethoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von
165° bis 167°C (unter Zersetzung).
165° bis 167°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C28H37N3OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,78 H: 4,68 N: 7,22
gefunden: C: 57,15 H: 4,53 N: 6,94
gefunden: C: 57,15 H: 4,53 N: 6,94
— 1
IR-Spektrum (cm ) : ...
3500, 3400 (NH, OH), 1790 (ß-Lactam), 1630 (Amid), 1715, Ί610, 1570 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl3 + Dimethylsulfoxid-d,, S,
ppm) :
1,42, 1,55 (6H, 2Ch3), 3,81 (6H, 2CH3), 4,17
(1H, s), 5,23 - 5,6 (2H, ra), 5,93 (1H, d),
90 9 8 38/0034
7,15 - 7,5 (7H, m), 7,9 (1H, s), 9,13 (1H, d), 9,53 (1H, d)
D-(X- (e-Äthoxycumarin-Scarbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,351 g ö-Äthoxycumarin-S-carbonsäure erhält man entsprechend
Beispiel 21 0,619 g D-OC-(6-Äthoxycumarin-3-carbonamido)
benzylpenicillin eines Fp von 176° bis 1780C
(unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C«qH„7N,O„S ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 59,41 H: 4,81 N: 7,42 gefunden: C: 59,12 H: '4,75 N: 7,05
IR-Spektrum (cm ):
3350 (NH, OH), 1790 (ß-Lactam), 1655 (Amid), 1710, 1620, 1580 (Lacton)
Kernresonanzspektrum (CDCl3 + Dimethylsulfoxid-d,,S,
ppm) :
1,15 (3H, t), 1,47, 1,50 (6H, 2CH3), 3,43
(2H, q), 4,23 (1H, s), 5,33 - 5,53 (2H, m), 5,93 (1H, d), 7,16 - 7,90 (9H, m), 9,87 (1H, d)
D-K- (5-Methoxycumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
Aus 0,043 g 5-Methoxycumarin-3-carbonsäure erhält man ent-
909.838/0034
^809594
sprechend Beispiel 21 0,03 g D-Of- (S-Methoxycumarin-B-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 131° bis 1320C
(unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C?7H?t-N_ORS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 56,57 H: 4,57 N: 7,61 gefunden: C: 56,08 H: 4,23 N: 7,35
— 1
IR-Spektrum (KBr, cm ):
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3450 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1670 (Amid)
Beispiel 25
D-(X- (8-Äthoxycumarin-3-carbonamido) -p-hydroxybenzylpenicillin:
Eine Mischung aus O7234 g 8-Äthoxycumarin-3-carbonsäure
und 1 ml Thionylchlorid wird 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen
Thionylchlorids im Vakuum wird der Destillationsrückstand in 5 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung
wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf Eis in eine Suspension von 0.,4l9gAmoxycillin in 5 ml eines
1:1-Gemischs aus Wasser .und Aceton, dessen pH-Wert durch Zusatz verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf
8 eingestellt worden war, eingetragen. Während des Eintragens wird der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz von
1n wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8 bis 9 gehalten.
Nach beendeter Zugabe der acetonischen Lösung wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt und danach mit 30 tnl
Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wird nun mit verdünnter
90 98 38/0034
- 4β - ^809594
wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nach und nach mit 1n wäßriger Salzsäure, gesättigter Natrxumchloridlösung
und Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
und Behandeln des Rückstands mit Äther erhält man D-Οί- (8-Äthoxycumarin-3-carbonamido) -p-hydroxybenzylpenicillin
eines Fp von 185° bis 187°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C-oH^N^OgS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 57,78 H: 4,68 N: 7,22 gefunden: C: 57,53 H: 4,53 N: 7,05
-4
IR-Spektrum (KBr, cm" ):
3400 (NH, OH), 1780 (ß-Lactam), 1650 (Amid),
1720, 162Ο, 1580 (Lacton)
D (-) -Oi- (8-Hydroxycumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin:
Eine Lösung aus 2,06 g 8.-Hydroxycumarin-3-carbonsäure in 10 ml Thionylchlorid wird 3 h lang auf Rückflußtempereratur
erhitzt. Durch Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids erhält man S-Hydroxycumarin-S-carbonsäurechlorid.
Dieses wird in geringen Anteilen innerhalb von 40 min unter Rühren und Kühlen auf Eis in eine Lösung von 4,1 g
90 9.8 38/0034
" 47 " 28Ü9594
Ampicillintrihydrat und 3,5 ml Triäthylamin in 100 ml
Methylenchlorid eingetragen.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen auf Eis eine h lang gerührt und dann mit 80 ml
Wasser und 150 ml Äthylacetat versetzt. Nun wird der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz von 1n wäßriger Salzsäure
auf 2,0 eingestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml 1n wäßriger Salzsäure und zweimal mit jeweils 30 ml
Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck und Reinigen des Rückstands mit Äthylacetat/Diäthyläther erhält man 2,87 g
D(-)-OQ- (e-Hydroxycumarin-S-carbonamido)benzylpenicillin
eines Fp von 195° bis 2000C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C2fiH2_N_O„ ergibt
folgende Werte:
berechnet: C: 58,04 H: 4,31 N: 7,81 gefunden: C: 57,83 H: 4,25 N: 7,77
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3350 (NH, OH), .1780 (ß-Lactam) , 1720, 1650, 1580 (Lacton), 1610 (Carbonsäure, Amid)
D (-y-(X- (Cumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
90 9.8 38/0034
— ά ft
2803594
Ein Gemisch aus 0,57 g Cumarin-3-carbonsäure und 3 ml Thionylchlorid wird eine h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck erhält man das
Säurechlorid.
0,453 g Phenylglycin wird in 5 ml eines 1:1-Gemischs
aus Aceton und Wasser suspendiert, worauf der pH-Wert der Suspension durch Zusatz verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf 8 eingestellt wird. In die erhaltene Suspension wird unter Kühlen auf Eis eine Lösung des
erhaltenen Säurechlorids in 5 ml Aceton eingetragen. Während des Eintragens wird der pH-Wert des Reaktionsgemische
durch Zusatz verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 9 gehalten.
Nach beendeter Zugabe wird das Re'aktionsgemisch 30 min
lang gerührt, worauf die unlöslichen Substanzen abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit 1n wäßriger Salzsäure versetzt,
worauf 0,75 g ausgefallenes N-(Cumarin-3-carbonyl)-phenylglycin abfiltriert wird.
Zu 0,323 g des erhaltenen Phenylglycins wird 1 ml Thionylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt wird. Beim Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids erhält man das Säurechlorid.
Getrennt davon wird 0,202 g Triäthylamin in eine Suspension von 0,216 g 6-Aminopenicillansäure in 5 ml
Methylenchlorid eingetragen. Nach 2stündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur erhält man eine klare Lösung.
909838/0034
" 49 " 28Ü9594
Die erhaltene Lösung wird nun unter Kühlen auf Eis mit einer Suspension des erhaltenen Säurechlorids in 5 ml
Methylenchlorid versetzt, worauf das Ganze weitere 1,5 h lang weitergerührt wird. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat
und 50 ml Wasser wird die oganische Schicht abgetrennt, zweimal mit jeweils 20 ml 1n wäßriger Salzsäure,
zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen
und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren
des Destillationsrückstands aus Äthylacetat erhält man 0,362 g D (-) -Ct- (Cumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin
eines Fp von 172° bis 174°C (unter Zersetzung). Die Eigenschaften des erhaltenen Produkts entsprechen den Eigenschaften
des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts.
Natriumsalz von D(-)-W-(Cumarin-3-carbonamido)benzylpenicillin:
Eine 50 %ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoesäure in
n-Butanol wird solange zu einer Lösung von 1,04 g D (-) -0(- (Cumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin in 80 ml
Äthylacetat eingetragen bis sich keine Kristalle mehr abscheiden. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert
und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei das Natriumsalz von D (-)-Oi-(Cumarin-3-carbonamido) benzylpenicillin
eines Fp von 205° bis 2070C (unter Zersetzung) erhalten
wird. Die Ausbeute beträgt 0,81 g.
9 09838/0034
28Ü959A
IR-Spektrum (KBr, cm ):
3400, 3300 (NH, OH), 1760 (ß-Lactarn), 1610
(Carboxylat), 1640 (Amid), 1710, 1610, 1560 (Lacton)
Aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 0,36 g Trimethylchlorsilan
werden in üblicher bekannter Weise 1,9 g Bis(Trimethylsilyl)-6-aminopenicillansäure hergestellt.
0,36 g der Bis(Trimethylsilyl)-6-aminopenicillansäure wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 0,13 g
Chinolin zugesetzt wird. Danach wird die erhaltene Lösung unter Kühlen mit 0,342 g des Säurechlorids von N-(8-Methoxycumarin-3-carbonyl)phenylglycin
versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert, worauf 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat
zugesetzt und der pH-Wert durch Zusatz von verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt werden.
Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer 3 %igenwäßrigen
Natriumacetatlösung extrahiert. Danach wird der wäßrige Extrakt mit Äthylacetat gewaschen, worauf der pH-Wert
des Extrakts mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt wird. Nun wird der Extrakt erneut mit Äthylacetat
extrahiert, worauf der Extrakt nach und nach mit verdünnter wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen und schließlich
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck und Behandeln des Destillationsrückstands mit Äther erhält man 1,55 g D(-)-Oi-(e-Methoxycumarin-a-carbonamido) benzylpenicillin
eines Fp von 162° bis 1640C (unter Zersetzung)
.
909838/0034
Die Eigenschaften des erhaltenen Produkts entsprechen den
Eigenschaften des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts.
Die folgende Tabelle enthält die Ergebnisse von mit Penicillinderivaten gemäß der Erfindung durchgeführten
bakteriziden Tests (MIC, r/ml).
909.838/0034
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909838/0034
28Ü9594
Die folgende tabellarische Zusammenstellung enthält Angaben über die akuten Toxizitätswerte LD50 bei Mäusen
einiger Penicillinderivate gemäß der Erfindung:
Verbindung des Beispiels Nr.
bei oraler
Verabreichung
Verabreichung
bei intraabdominaler Verabreichung
2g/kg
Die folgende tabellarische Zusammenstellung enthält Angaben über das Ausmaß einer Proteinfixierung (Humanserumprotein)
einiger Penicillinderivate gemäß der Erfindung:
| Verbindung | des | Ausmaß der Proteinfixierung |
| Beispiels | Nr. | in % |
| 2 | 67 | |
| 3 | 80 | |
| 6 | 58 | |
| 9 | 80 | |
| 16 | 45 |
909838/0034
Claims (1)
- Teijin Limited Osaka, JapanMöhlstraße 37 D-8000 München 80Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoidPatentansprüche- a MRZ. 1S781. Penicillinderivate der Formel:CH,"3 "COOH(Dworin bedeuten:A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und B einen Cumarinkern der Formel:B1. ß(IHa)909838/0034ORiGlNAL INSPtCTEDin welcherB1, Β«, B-, B. und B1-, die gleich oder verschieden seinkönnen, für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten stehen,sowie deren nicht-toxischen Salze.2. Penicillinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin die Substituenten B.., B2, B,, B. und Bn. am Cumarinkern, die gleich oder verschieden sein können, aus Hydroxylgruppen, Thiolgruppen, Alkoxylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatorn(en), Acyl- oder Acyloxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom (en) , Acy!aminogruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Halogenatomen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder nicht-toxische Carboxylsalze stehen,
sowie deren nicht-toxische Salze.3. Penicillinderivate nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens 3 der Substituenten B1, B2, B^, B. und B5 am Cumarinkern Wasserstoffatome darstellen, sowie deren nicht-toxische Salze.4. Penicillinderivate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens der Substituent B1 oder B3 der Substituenten B1, B2, B3, B4 und B5 am Cumarin-+) einer909838/0Q34einen
kern/von Wasserstoffatomen verschiedene Substituentendarstellt,sowie deren nicht-toxische Salze.ο Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten nach Anspruch 1 oder deren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 0?-Aminobenzylpenicillinderivat der Formel:CH A^)-CH-CONH.- S /*NH2 J N J, 3 (ID° COORworin bedeuten:A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine leichtentfernbare Schutzgruppe mit einer Cumarincarbonsäure der Formel:COOH(III)worinB1, B2,B_, B. und B1-, die gleich oder verschieden seinkönnen, für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituenten stehen,oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat hiervon umsetzt und erforderlichenfalls eine Salzbildung durchführt und/oder die Schutzgruppe entfernt.909838/003428Q9594Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten nach Anspruch 1 oder deren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 6-Aminopenicillansäure, ein Carbonsäuresalz derselben oder ein geschütztes Derivat derselben, dessen Carboxylgruppe mit einer leichtentfernbaren Schutzgruppe blockiert ist, mit einem Cumarincarbonsäurephenylglycinamid der Formel:(IV)worin bedeuten:A ein Wasserstoffatom oder'eine Hydroxylgruppe und B1, B2, B.,, B. und B-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltende Substituentenoder einem reaktionfähigen Carbonsäurederivat hiervon umsetzt und erforderlichenfalls anschließend eine Salzbildung durchführt und/oder die Schutzgruppe entfernt-7. Arzneimittel mit bakterizider Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem Penicillinderivat nach Anspruch 1 oder einem nicht-toxischen Salz desselben besteht oder als Hauptbestandteil mindestens ein Penicillinderivat nach Anspruch 1 oder nicht-toxisches Salz desselben enthält.8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem Penicillinderivat nach An-909838/0034spruch 2 oder einem nicht-toxischen Salz desselben besteht oder als Hauptbestandteil mindestens ein Penicillinderivat nach Anspruch 2 oder nicht-toxisches Salz desselben enthält.9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem Penicillinderivat nach Anspruch 3 oder einem nicht-toxischen Salz desselben besteht oder als Hauptbestandteil mindestens ein Penicillinderivat nach Anspruch 3 oder nicht-toxisches Salz desselben enthält.10. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem Penicillinderivat nach Anspruch 4 oder einem nicht-toxischen Salz desselben besteht oder als Hauptbestandteil mindestens ein Penicillinderivat nach Anspruch 4 oder nicht-toxisches Salz desselben enthält.909838/0034
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- 1978-03-08 US US05/884,509 patent/US4303664A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0203216A1 (de) * | 1985-04-02 | 1986-12-03 | T P O "Pharmachim" | Penicillin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4303664A (en) | 1981-12-01 |
| GB1582217A (en) | 1981-01-07 |
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