DE2405894C3 - Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2405894C3
DE2405894C3 DE2405894A DE2405894A DE2405894C3 DE 2405894 C3 DE2405894 C3 DE 2405894C3 DE 2405894 A DE2405894 A DE 2405894A DE 2405894 A DE2405894 A DE 2405894A DE 2405894 C3 DE2405894 C3 DE 2405894C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
approx
mmol
sodium
shoulder
spectrum
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2405894A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2405894B2 (de
DE2405894A1 (de
Inventor
Cornelis Adrianus Koudekerk Aan De Rijn Bruynes
Johannes Karel Van Der Delft Drift
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gist Brocades NV
Original Assignee
Gist Brocades NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades NV filed Critical Gist Brocades NV
Publication of DE2405894A1 publication Critical patent/DE2405894A1/de
Publication of DE2405894B2 publication Critical patent/DE2405894B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2405894C3 publication Critical patent/DE2405894C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(D
CH3 C-H
CO-OE
O S
Il / \
CH-C-NH-CH-CH C NH O=C-N-
X=C
NH-P
ll\ γ z1
in der E ein Wasserstoffatom, ein saizbüdendes Kation oder einen Esterrest der Formel
-CH2-O-CO-Re
bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome und Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Ci_4-Alkoxy-, Ci_«-Alkyl- oder -OM'-Reste darstellen, wobei M' ein salzbildcndos Kation ist und R8 einen geradkettigen oder verzweigten Ci-s-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome. Nitrogruppen oder Ci-.»-Alkoxy-, -Alkylthio- oder -Halogenalkylreste substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an Eich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
CH,
V(H-C-NH-CH-CH
(II)
CH, O O=CN C-H
CO-C)Ei'
in der η ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder eine Silylgruppe und E' eine Ester-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 111
7? X CN-P
l!\
Y Z1
(III)
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis +300C umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz oder mit einem Alkohol der Formel
HOCEJ:-O-CO-R"
in einen Ester überführt.
J. Arzneimittel mit antibiotischcr Wirkung, ge-Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Kationen E und M' ergeben vorzugsweise nicht toxische, pharmakologisch wirksame Salze der Verbindungen (I); spezielle Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aminsalze, z. B. die Tri-niederalkylamin-. Procain- und Benzylaminsalze. Die Hydrate, Betaine oder zwitterionischen Modifikationen von Salzen der Verbindungen (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet E ein Wasserstoffatom, ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkation oder den die Resorption verbessernden Esterrest, X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom und Z1 und Z2 eine Hydroxyl-, Phenoxy- oder Phenyigruppe, einen Ci—i-Aikoxy- oder -Alkylrest oder den Rest -OM'.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Verbindung der Formel Il weist eine Carboxylgruppe auf, die in üblicher Weise geschützt werden kann. Zum Schutz der Carboxylgruppe setzt man z. B. vorzugsweise Estergruppen ein, z.B. cne Silylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise halogensubstituierte, Phenacylgruppe, eine Trichloräthyl- oder tert-Butylgruppe. Besonders bevorzugte Silylester werden dadurch hergestellt, daß man die freie Carboxylgruppe mit N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind Antibiotika. Sie zeigen ausgeprägte Aktivität gegen gram-positive Keime, wie Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus. Streptococcus haemolyttcus und faecalis sowie Diplococcus pncumoniac, und sie besitzen darüber hinaus gute Aktivität gegen Penicülinresistente Staphylococcen. Ferner sind die Verbindungen gegen gram-negative Keime wirksam, z. B. gegen Brucella miletensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis. Dies haben Versuche ergeben, wie aus dem ausgelegten Versuchsbericht ersichtlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
(A) Herstellung von Natrium-
D-ö-[<x-|3-(diäthoxyphosphinyl)-thioureido|-
benzylcarbonamidoj-penicillanat
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Suspension von 1,05 g (3 mMol) D( — )-6-«-Aminobenzylcarbonamido-penicillansäure (wasserfreies D( — )-Ampicillin) in 5OmI wasserfreiem Dichlormethan mit 0,75 m! (etwa 3 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei etwa 20°C erhält man eine klare Lösung, die bei O bis 5° G während IO Minuten mit einer Lösung von 0,6 g (3 mMol) Diäthoxyphosphinylisothiocyanat [(C2HiO)JP(O)NCS] in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Da die Reaktion keine Temperaturerhöhung bewirkt, wird das Reaktionsgemisch noch 150 Minuten bei 5° C gerührt, wobei sich ein geringer Niederschlag bildet. Nach den Dünnschichtchromatogrammen enthält das Rcaktions-
gemisch kein Ampicillin mehr. Man gießt das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser und stellt den pH auf 7,0 ein. Die Phasen werden getrennt und da die organische Phase nur einen Teil des gewünschten Penicillins enthält, wird die wäßrige Phase einmal mit 75 ml Äthylacetat bei pH 7,0 extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, engt sie zum Abtrennen des Dichlormethans unter vermindertem Druck etwas ein und behandelt schließlich mit η-Hexan, bis sich ein Niederschlag bildet, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 0,5 g (30% d. Th.) des freien Penicillansäurederivats.
Die noch einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende wäßrige Phase wird bei 00C bis pH 3,0 angesäuert und dann dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte werden einmal mit etwas Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt Durch Behandeln mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat erhält man einen Niederschlag, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 0,3 g (17% d. Th.) des Monohydrats des gewünschten Natriumsalzes erhalten. Das so erhaltene Produkt ist weniger rein, da es Natrium-ac-äthylcapronat in geringer Menge enthält.
IR-Spektrum des Natriumsalzes in KBr: ±3500, ±3250,1765,1680,1605, ± 1510,1025 und 690 cm -'.
NMR-Spektrum der Säure (CDCIj, 60 MHZ, A-Werte in ppm, TMS als Standard): 135 (aufgespaltenes it, J = 7 Hz), 1,49 und 1,53(zus&.nmen 12 H), etwa 3,9 bis 4,5 (m) und 4,39 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,4 bis ",75 (m, Ub = 4 Hz. 2H), 537 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7.0 (d J = 8 Hz, etwa 1 H), 7,4 (5 H), 7,8 (breites d, etwa 0.8 1i), 8,5 breit), 9,5 (| = 6,5 Hz, etwa 0,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium- D-6-[a-)3-(diäthoxyphosphinyl)-ureido|-benzyl-carbonamido]-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz: 173 mMol; Ausbeute: 7,7 g (78,5% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 9<5prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770. ±1690. ± 1670, ± 1605, ± 1230,1025,690 cm -'.
NMR-Spektrum (d6-DMSO, 60 MHz, ό-Werte in ppm, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat (DSS) als Standard): 1,2 (aufgespaltenes t, J = 7 Hz) sowie 1,45 und 1,56 (zusammen 12 H), etwa 3,75 bis 43 (m) und 4,05 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,25 bis 5,7 (m, zusammen 3 H)1 735 (5 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H) etwa 8,8 (breil) und 9,1 (d, J = 7 Hz) (zusammen etwa 1,5 H).
(C)Natrium-D-6-[«-{3,(diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzyicarbonamidoj-penicillana't
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isothiocyanat [(C2HiO)2P (S)NCS] eingesetzt. Ansatz: 11,4 mMol; Ausbeute 5,5 g (80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, 1685. ±1605,1560,1315,1015 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter B): 1,25 (t, J = 7,1 Hz) sowie 1,42 und 1,53 (zusammen 12H), 3,85 bis 437 (Oktett, J = 7,l Hz und )Ρ.Μ = 9,2 Hz) sowie 4,02 (s) (zusammen 5 H), 5.1 bis 5,55 (m, 2 H), 6,2 (d, J = 7,5 Hz, I H), 735 (5 H), 9,1 bis 9,35 (überlappende Dubletts. etwa 1,6 H).
(D)Natrium-D-6-[a-|3-(diäthoxyphosphinothioyl)-ureido|-benzy|carbonamido]-penicillanat
■> Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isocyanat [(C3H5O)3P(S)NCO] eingesetzt. Ansatz: 18 mMol; Ausbeute 4,2 g (etwa 40% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von etwa 85 bis 90prozentiger Reinheit.
κι IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3300, 3065 und 3035, 1765,1670-1690,1610,1560 und 1530,1020 cm-'.
NMR-Spektrum (wie unter B): 120 (t, I = 7,0 Hz) und 1,23 (t, J = 7,2 Hz) sowie 1,45 und 1,57 (zusammen 12 H), 3,75 bis 4,3 (mindestens 15 Peaks, vermutlich 2 Oktetts)
ι ι und 3,95 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,25 bis 5,65 (m und d, 3 H), 73a (5 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,!i5 (d. H = 7,0 Hz, 0,8 H).
Beispiel 2
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[Ä-{3-(d!phenoxyphosphiny!)-thioureidoj-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Nach dem Verfahren von G. W. Kenner et aU
2". |. Chem. Soc, S. 673 (1953) wird eine Lösung von 8,3 g (30,9 mMol) Diphenyloxyphosphinylchlorid [Cl-P(OXOCbHs)3] in einem Gemisch aus 25 ml wasserfreiem Benzol und 25 ml wasserfreiem Aceton mit 235 g (30,9 mMol) Ammoniumthiocyanat versetzt Hierbei
ίο bildet sich sofort ein Ammoniumchloridniederschlag. Das Gemisch wird 4 Standen bei Raumtemperatur gerührt,dann 16bis 18Stundenbei -15°Cgehalten und schließlich in einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit wasserfreiem. Benzol
Γ) ausgewaschen, wobei die Waschlösungen mit dem ersten Filtrat vereinigt werden.
30,9 mMol in Dichlormethan suspendierte« wasserfreies D(—)-Ampicillin werden gemäß Beispiel 1 A mit 30,9 mMol N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid umgesetzt.
in Anschließend wird eine Lösung von Dipher.yloxyphosphinyl-isothiocyanat [(C6HiO)2P(O)NCS] in einem Gemisch aus 25 ml Aceton und 75 ml Benzol bei Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene, leicht getrübte, jedoch farblose Lösung wird 30 Minuten bei
4". Raumtemperatur gerührt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme enthält das Reaktionsgemisch kein Ampicillin mehr, sondern einen größeren Anteil eines Reaktionsprodukts und ein Nebenprodukt in geringerer Menge. Man gießt das Reaktionsgiemisch in
"i(i 400 ml Eiswasser und stellt den pH der eirhaltenen Emulsion auf 6,8 ein. Anschließend wird Äthylacetat zugegeben, bis sich zwei klare Phasen ausgebildet haben. Uni das Nebenprodukt abzutrennen, wiird der pH des eisgekühlten Gemisches auf 8,0 eingestellt. Die
r> Phasen werden getrennt und die das Nebenprodukt sowie einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird auf pH 3,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit kalt gesättigter Natriumchloridlö-
wi sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Zusatz einer konzentrierten Lösung von Natrium-rt-äthylcapronat in Allylacetat und wasserfreiem Diäthyläther erhält man 153 g (etwa 65% d. Th.) des Natriumsalzes des Penicillansiäurederi-
h> vats, das etwa 1 Mol Äthylacetat pro Mol Penicillin enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ± J270, 1770, 1680. ±1610, 1590, 1515, 1490, 1320. 1183 und 1158. 7b0 und
685 cm-'.
NMR-Spektrum (D11-DMSO, 60 MHz, ή-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,41 und 1,55(6 H), 4,13 (s, 1 H), 5,35 bis 5,6 (m, 2 H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), etwa 7,05 bis
7.5 (18H), 9,2 bis 9,5 (überlappende Dubletts, etwa
1.6 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium-D-6-[a-|3-(diphenoxyphosphinyl)- |
ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Es wird redestilliertes Diphenoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz:!4,5 mMol; Ausbeute 8,9 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, ±1680, ±1610,1590 und 1490,1525,1185 und 1160,685 cm -'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 H), 4,06 (s, 1 H), 5,25 bis 5,75 (m und d bei ±5,65, 3 H), etwa 7,0 bis 7,6 (18 H), 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,1 (d, J = 7,5 Hz. 0.8 H).
(C)Natrium-D-6-[«-|3-(diphenoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzylcarbonamidoj-penicülanat
Nach E. S. Levchenko und I. N. Zhmurova, Ukrain. Khim. Zhur„ Bd. 22 (1956), S. 623 in situ aus Ammoniumthiocyanat und (CbH5O)2P(S)CI hergestelltes
Diphenoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
[(CbH1O)2P(S)NCS] wird als Lösung in einem Benzol-Aceton-Gemisch eingesetzt. Ansatz: 7,45 mMol; Ausbeute: 0,5 g (etwa 10% d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs von etwa 80prozentiger Reinheit (Verunreinigung: Natrium-a-äthylcapronat). Es werden jedoch 87,5 Prozent (C6H5O)2P(S)CI wiedergewonnen.
IR-Sprektrum in KBr: ±3500, ±3330, 3380, 3060, 3030, 1765, 1675, ±1610, 1590, 1490, ±1510, ±1315cm-'.
NMR-Spektrum (CDCI3 und DMSO 1 :1 sowie etwas DCO2D zum N-H-Austausch, 60 MHz, ό-Werte in ppm, TMS als Standard): 1,45 und 1,57 (etwa 6 H), 4,29 (s, 1 H), 5,35 bis 5,60 (Ab-q, J = 4.1 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H), etwa 6,95bis7,65(etwal8H).
(D)Natrium-D-6-[a-|3-(dipnenoxyphosphinothioyl)-ureido|-benzylcarbonamido]-penicillanat
Es wird eine Lösung von in situ i.ergestelltem
Diphenoxyphosphinothioyl-isocyanat
[(CH5O)2P(S)NCO
eingesetzt. Ansatz: 10 mMol; Ausbeute 5,4 g (79% d. Th.) eines farblosen Frststoffs von mindestens 95prozcntiger Reinheil.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320,3060,3035,1765, ±1670, ±1600, ±1515,1490,1183,1158 cm '.
NMR-Spektrum (d„-l)MSO, etc.): 1,44 und 1,56 (6 H), 4,06 (s, 1 H). 5,3 bis 5,8 (m sowie d bei 5,7, J = 7,0 Hz, 3 H). etwa 6,95 bis 7,6 (18 H), 7,95 (d, I = 8,0 Hz, 0,8 H), 9.05 (d, I = 7.0 Hz, 0,8 H).
Beispiel 3
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[iX-(3-(diphcnylphosphino-thioyl)·
thioureid()j-bcn/ylcarbonainido]-pcnicilianiil
Nach dem Verfahren von |. Hocdcker. /.Chum. Hd. 11.(1971). S 4b3 werden 2.52 g (10 mMol) Diphenyl phosphinothioyl-chlorid [(CVH1)Jp(S)CI] und 0.76 p (10 mMol) Ammoniinrrhioc-viimil (NH4C-NS) in 10 ml Aceton H) Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Das Gemisch wird mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend bei 22°C mit einer Lösung von 10 mMol des gemäß Beispiel 1 (A) hergestellten Trimethylsilylesters von D(-)-Ampicillin in 25 ml Dichlormethan versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigen die Dünnschichtchromatogramme an, daß in guter Ausbeute ein Reaktionshauptprodukt und ein Nebenprodukt in geringerer Menge entstanden sind. Unter Einhaltung eines pH von 7,0 gießt man dann das Reaktionsgemisch in Eiswasser, entfernt das Dichlormethan unter vermindertem Druck, versetzt mit Diäthyläther und trennt die Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch einmalige Extraktion mit Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt und dann bis pH 3,5 angesäuert. Durch mehrmalige Extraktion mit Äthylacetat läßt sich die gewünschte Verbindung praktisch vollständig aus der wäßrigen Phase abtrennen. Die Säureextrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Eiswasser gewaschen, üK°r Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und schließlich auf übliche Weise mit Natrium-aäthylcapronat und Diäthyläther behandelt, wobei 5,35 g (etwa 80% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloser nahezu reiner Feststoff erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3200,3057, 1770.1685, 1610, 1590 und 1490, ±1515, 1305, 1438, 718 und 685 cm-'.
NMR-Spektrum (dö-DMSO,60 MHz,δ-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,41 und 1,52 (6 H), 4,07 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,65 (m, 2 H), 614 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), ca. 7,3 und von ca. 8,2 bis 7,2 (zusammen ca. 15 H), 9,2 (d, J = 7 Hz) und 9,45 (d, J = 8 Hz) (zusammen ca. 11,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Natrium-D-6-[Ä-|3-diphenylphosphinothioyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird nach dem Verfahren von L. I. S a m a r a i eta al, J. Gen. Chem. USSR, Bd. 39 (1969), S. 1678 hergestelltes rohres Diphenylphosphinolhioyl-isocyanat [(CbH5)JP(S)NCO] verwendet. Ansatz: 22,4 mMol; Ausbeule 3,1 g (21% d. Th.) eines fast reinen farblosen Feststoffs.
IR-Spektrum: ±3500,3200-3400, ?Ό55,1765, ±1670, ± 1685,1605, ± 1520,1435,720 und 690 cm -'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,57 (6 H), 3,98 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3 H), Zentrum bei 7,35 und von ca. 8,25 bis 7,3 (zusammen 16-17 H). 9,05 (d, ] = 7 H z, 0,8 H).
(C) Natrium-D-6-[«-|3-(diphenylphosphinyl)-thioureidol-ben^ylcarbonamidoj-penicillanal
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertcs Diphcnylphosphinyi-isolhiocyanat [(Cf,H5)2P(O)NCS] verwendet. Ansatz: 18,^ mMol; Ausbeute: 9,0 g (etwa 70% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von clwa 90prozentigcr Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3380, ± 3260. 30b0, 1765,1680,1605, ±1515,1495und ±1320cm '.
NMR-SpektFum (wie unter A): 1,43 und 1,54 (6 H), 4.00 (s, 1 H), ca. 5,2 bis 5.6 (m, 2 H), 6,15 (d, ! H/, Zentrum bei ca. 7,3 und ab ea. 8,15 (zusammen ca. 15 II), ca. 9,0 (breit) und 9.2 (d)(zusammen ca. 1.5 H).9,8 (d, 0.7 H).
(D)Nalriuni-i)-6-[rv|3-(diphenylphosphinyl)-ureido|-bcnzyluirbonamido]-pcnicillitmil
Als Ausgangsverbindiin;.' wird rcdeslillierles Diphe-
nylphospliinyl-isocyanat [(ChH1J2P(O)NCO] verwendet. Ansatz: 19 mMol; Ausbeute 9,0 g (75% d. Th.) eines praktisch reinen farblosen Feststoffs.
IR-Spektrum in KBr: 3150 bis 3550, 3060, 1765. 1675 und 1685,1610, ± 1520,1495,1438 und ±1185 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,45 (6 H). 3,99 (s. 1 H), von ca. 5,25 bis 5,7 (m. 3 H). Zentrum bei ca. 7,35 und breites Multiplen sowie ca. 8,1 (d) (zusammen ca. 16,5H).vonca.8,25bis7,l,9.05(d,J = 7 Hz10.9 11).
Beispiel 4
(A) 1 lersiellung von Nalrium-
D-6-[<v|3-idimethylphosphinothioyl)-thioiircido(-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Line Lösung von 2.57 g (20 mMol) Dimethylphosphinothioylchlorid [(CHi)2P(S)CI] in 10 ml Aceton wird /u 1.52 g (20 mMol) Ammoniumthiocyanat (NlUCNS). das tpilwpUp in S ml Arptnn üplöct ist uptrphpn itnrl <u> /π
σ · -cc
teils gelöstem und teils als Niederschlag vorliegendem
Dimethylphosphinolhioyl-isothiocyanat
[(CH)K-P(S)NCS]
umgesetzt. Nach lOminütigcm Kochen wird der Kolbeninhalt auf einmal zu einer Lösung des Trimcthylsilylcsters von D(— )■ Ampicillin in 50 ml Dichlormethan gegeben, der auf übliche Weise aus 20 mMol D(-(Ampicillin und einer äquivalenten Menge N.O-Bis-(trimethylsilyl)-acctamid hergestellt worden ist. Das sich merklich erwärmende Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser von pH 7.0 gegossen. Nach dem Entfernen niedrigsiedender organischer Lösungsmittel unter vermindertem Druck versetzt man mit Diäthyläther und trennt die entstehenden Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch zweimalige Extraktion mit einer kleinen Menge Diethylether bei pH 7,0 gereinigt, dann auf pH 4,0 angesäuert und noch einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden einmal mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich mit einer Lösung von Natrium- väthylcapronal in Äthylacetat behandelt. Hierbei erhält man 8.3 g (76% d. Th.) des Salzes.
IR-Spektrum in KBr: ±3480. ±3300. 1770. ±1680. 1605. ±1520 und 1320 cm '
NMR-Spektrum (d„-DMSO. 60 MHz. ι)-Werte in ppm. DSS als Standard): 1.44 und 1.54 (6 H). 2.02 und 2.25 (2 schmale d, Jp-H = 14 Hz.6 H).4.01 (s. 1 H).ca. 5.25 bis 5,6 (m. 2 H). 6.18 (d. J = 6.5 Hz. 1 H). ca. 7.35 (5 H). 9,1 5 (d. J = 6.5 Hz. 9.6(d. I = 7Hz).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Natrium-D-6-[Ä-{3-(dimethylphosphinyl)-ureido[-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird rohes unreines Dimethylphosphinylisocyanat [(CHj)2P(O)NCO] verwendet. Ansatz: 28.5 mMol; 75 Prozent des D(-)-AmpicilIins werden als Hydrochlorid wiedergewonnen: Ausbeute der gewünschten Verbindung: 1 g(7% d. Th.); Reinheit: mindestens 90 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3600. 1765. ±1670. 1605. ± 1525cmT.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 H). 2,03 und 1.79 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils M' = 1.4 Hz. Jp _„ = 14.1 Hz, 6 H). 4,00 (s. 1 H), ca. 5.4 (Multiplettzentrum) und 5.60 (d. I = 8.2 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,35 (5 H), 7,75 (d. J = 8,0 Hz) und ca. 8.0 (breit) (zusammen ca. 1,4 H), 9.0(d, J = 7,5 Hz, 0.8 H).
(C) Natrium-D-6-[«-)3-(dimethylphosphinothioyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird eine Lösung von Dimethylphosphinothioyl-isocyanat [(CHjKP(S)-NCO] in Dichlormethan/Chloroform (1 : 1) verwendet. Ampicillinansatz: 15 mMol. Auch nach der Umsetzung ist
i" noch viel Ampicillin vorhanden. Ausbeute des gewünschten Produkts: 0,8 g (etwa 10% d. Th.): Reinheit: etwa 85 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3600. 1765. ± 1670. 1605. ±1530 cm '.
ι . Weitere mögliche charakteristische Absorptionen, die auch in der Verbindung des vorangehenden Beispiels auftreten: 1435. 1410. 1320. 1225. 1125.95r). 925. 735 und 700 cm '.
NJMR-.Snpktriim (u/ip iinlpr A)- 14S und ISh (h||)
·" 1.78 und 2.02 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils (Vi' = 1,0 Hz, Jp M= 14.1 Hz. 6 H). 3.96 (s. 1 H). ca. 5.4 (Multiplettzenlrum) und 5,60 (d. J = 8 Hz) (zusammen 3 H). ca. 7.35 (5 H). 8.0 (d. J = 0.8 H). 9.0 (d. | = 8 H/) und ca. 8,8 (breit)(zusammen ca. 1,4 H).
Beispiel 5
Herstellung von
D-6-[r»|3-(Bis-äthylmercapto-phosphinyl)
urcidoj-benzylcarbonamidoj-penicillansäurr
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 2,0 g (etwa 20 mMol) Phosgen in 30 ml Toluol auf - 70=C abgekühlt und dann bei etwa -70°C gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Pyridin in
;. 25 ml wasserfreiem Toluol und einer Lösung von 3.7 g (20 mMol) Bis-äthylmercapto-phosphinylamid [(C2H5S)2P(O)NH2] in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Innentemperaiur des Reaktionsgemisches allmählich
JH gleichmäßig auf etwa — 10"C erhöht, worauf man den Kolben in ein Eis/Wasserbad einbringt und weitere 90 Minuten rührt. Die erhaltene, rohes Bis-äthylmercaptophosphinylisocyanat (Cj^S)2P(O)NCO enthaltende Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 35 ml
J-. eingeengt und dann mit wasserfreiem Toluol bis zu einem Volumen von etwa 50 ml versetzt. Diese Lösung wird bei 100C zu einer aus 3,5 g (10 mMol) D(-)-AmpicilIin, 2.5 ml N.O-Bis-(trimethylsilyl) acetalamid und 25 ml wasserfreiem Dichlo-methan hergestell-
-.ιι ten Lösung getropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 10°C gerührt und hierai' bei pH 7,0 in ein gründlich gerührtes Gemisch aus Äthylacetat und einer eisgekühlten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gegossen. Die Phasen
η werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7.0 mit Äthylacetat extrahiert. Aus der verbleibenden wäßrigen Phase wird das gewünschte Produkt durch aufeinanderfolgende Extraktionen mit Diäthyläther bei
Wi pH 4,5, mit Diäthyiäther/Äthylacetat (9:1) bei pH 4.0, mit Diäthyäther/Äthylacetat (1 :1) bei pH 3.5 und schließlich mit Äthylacetat allein bei pH 3,5 vollständig und selektiv abgetrennt. Die vereinigten Extrakte werden mit einer kalt gesättigten Lösung von
hi Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml eingeengt und unter Schütteln so lange mit Diäthyläther versetzt, bis
sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mit kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei werden 1,5 g (26,5% d. Th.) des reinen und farblosen Produkts erhalten. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und wie üblich mit Natrium-iX-äthylcapronat behandelt, wobei 1,2 g (etwa 20% d. Th.) des Nairium'alzes erhallen werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±2600, ±3220, ±3270 bis 3340, ±1780, ca. 1650 bis 1720 (sehr intensive Absorptionen), ±1520 (sehr intensiv), 1455, 1375, 1305, 1270. 1160- 1235, 1135. 1050,900, 740 und 700 cm '.
NMR-Spektrum (do-DMSO, 60 MHz, Λ-Werte in ppm. DSSaIs Standard): 1,3(2 fast zumsammenfallende t. ] -
7.2 Hz), 1,42 und 1.56 (zusammen 12 H), von ca. 2.45 bis
3.3 (ausgedehnte Multiplem, 4 H), 4,21 (s, 1 H), ca. 5,4r> (m, J-,„ = 4,0 Hz) und 5,25 (d) (zusammen 3 H), ca. 7.3 und 7.5 (d) (zusammen ca. 6 H). 9,15 (d. ca. 0,8 H).
H (■ i s η i e I 6
Herstellung von
D-6-[t-(3-(Äthoxy- hydroxy -phosphiny I)-ureidoj-benzylcarbonamidoj-penicillansäurc
Eine auf übliche Weise aus 4,7 g (13,5 mMol) D(-)-Ampicillin, 3,3 ml N.O-Bis-(trimethylsilyl)-acel· arnin und 20ml Dichlormethan hergestellte lösung wird bei -65 bis - 70'C /u einer Lösung von 2,3 g (I 3.5 niMol) C'hlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat [C?HiO-P(O) (CI)NCO] in 20 ml Dichlormethan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 20 Minuten bei — f>5'C gerührt und dann langsam in Eiswasser gegossen, wobei gleichzeitig verdünnte Natronlauge zugegeben wird, um den pH bei 7,0 zu halten. Man rührt und versetz! mit Natronlauge so lange, bis sich der pH nicht mehr ändert. Hierauf trennt man die Phasen voneinander, verwirft die organische Phase und wäschi die wärige Phase mit Äthylacetat einmal bei pH 7,0 und einmal bei pH 4,5. Die Waschlösungen werden ebenfalls verworfen, während die verbleibende wäßrige Phase dreimal bei pH 1,5 mit überschüssigem Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden schnell über Magnesiumsulfat getrocknet und sofort filtriert, da sich im Filtrat recht schnell ein Niederschlag bildet. Durch Einengen des trüben Filtrats unter vermindertem Druck und gründlichem Trocknen des Rückstands im Vakuum erhall man 0,4 g (etwa 5,5% d. Th.) eines fast farblosen Feststoffs von mindestens 90prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3550, ±2600. ±3320 und ±3520. 1780. 1740- 1710, 1640-1670, ± 1530(intensiv), 1210. 1040 und 700 cm1: NMR-Spektrum (d„-DMSO. 60 MHz. «VWerte in ppm, DSS als Standard): 1.2 (t, J = 7.0Hz1JH), 1,44 und 1.58 (6 H), 3,95 (m) und 4,24 (s) (zusammen 3 H), ca. 5,5 (m, J56 = 4,0 Hz) und ca. 5,65 (d) (zusammen 3 H). ca. 7,4 (5 H), 7.7 (d, J = 8,5 Hz), 7.9 (d. I = 7.5 Hz). 9,15 (d, J = 7.5 Hz).
Beispiel 7
Herstellung von Pivaloyloxymethylestern
N-substituierter D( —)-Ampicilline
A) Herstellung von
D-6-[«-{3-(Diphenoxyphosphinyl)-ureido(-benzylcarbonamido]-penicillansäure-
pivaloyloxymethyiester
(Ester der Verbindung aus Beispiel 2 B)
Unter wasserfreien Bedingungen werden 0,5 ml in 10 ml Dichlormethan gelöstes Triethylamin und 1,0 g (3,6 mMol) in 20 ml Dichlormethan gelöstes reclestilliertes Di-penoxyphosphinylisocyanat (Ci1HUO^P(O)NCO nacheinander zu einer eisgekühlten Lösung von 1.77 g (3,54 mMol) Pivampicillin in 20 ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 25 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers von pH 7,5 versetzt. Man trennt die Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Dichlormethan und verwirft sie dann. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfal getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, mit Aktivkohle behandelt, nochmals filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf gibt man so lange η-Hexan zu, bis sich ein Niederschlag bildet, zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet im Vakuum, wobei 2,6 g (etwa 95% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten werden. Nach Aussngc der Dünnschichtchromatogramme, der IR- und NMR-Spcktren ist das Endprodukt praktisch rein.
IR-Spektrum in KBr: ±3250, 3065, 2975, 2935 (Schulter), 1790, 1760, 1720 (Schulter), 1670 (mit Schultern). 1590, ±1530, 1490. 1490. 1460 (Schulter). 1370. 1290, ±1250 (Schulter). ± 1215 (Schulter). 1195. 1165. 1120, 1055. 1030, 1015, ± 970, 780 und 695 cm ';
NMR-Spektrum (CDCIi. 60 MHz, ό-Werte in ppm. TMS als Standard): 1.17 (s, 9 H). 1,35 und 1,40 (6 H). 4.34 (s, 1 H). 5 H-Absorption von ca. 5.3 bis 5.9, bestehend aus einem ABq bei 5,76 (Breite 0.22. J = 5,3 Hz) und einem Multiplen"), einer ca. 17 H-Absorplion von ca. 6,95 bis 7.9 (einschließlich 2 NH-Dubletts bei ca. 7,6).
*) Nach Zugabe meiner geringen Menge DCO^D wandelt sich das Multiplen in ein AB-q (|=4.2 Hz) und ein Singuleil.
B) Herstellung von
D-fc-[x-j3-(Hydroxy (äthoxy)-pliosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamidoj-penicillansäiire-
pivaioyloxymcthyl-cster
(Ester der Verbindung aus Beispiel o)
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 1.5 g (9 mMol) CI(C1II1OP(O)NCO in 30 ml Dichlormethan bei -65 bis -70rC zu einer Lösung von 4,5 g (9 mMol) Pivampicillin und ! ml Pyridin in 30 ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei -70cC gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und weiter bis zu einer Temperatur von etwa (PC r'ihrt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser von pH 7,0 gegossen, mit wenig Äthylacetat versetzt und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Hierauf werden Toluol und Natriiimbicarbon?t solange zugegeben, bis sich das Produkt bei pH 8,0 in der wäßrigen Phase größtenteils löst. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die verbleibende wäßrige Phase in der Kälte bis pH 1,0 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird dann mit Äthylacetat unvollständig extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von η-Hexan bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,0 g (18% d. Th.) eines Produkts von 90prozentiger Reinheit erhalten, das etwas Wasser enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ca. 3300-3350, 2980, 1790.1760, ±1650 (mit Schultern), ca. 1530-1555,1490. 1460, 1370. 1280-131C, ±1240, 1215, 1170. 1120, 1055. 1040 (Schulier), ± 990,780 und 705 cm -'.
Il
NMR-Spektrum (CDCI1 und etwas cU.-DMSO, 60 MH.. (i-Wcrtc in ppm. TMS als Standard): ca. 1,2(12 H), 1.4 3 und 1,5 (6 H); ca. 3,95 (Miiltiplettzentrum. 2 H), 4.40 (s, 1 H); 5 Η-Absorption bei ca. 5,25 bis 6,0 (einschließlich Ab-q mit Zentrum beim 5.78.
Breite: 0,23, ) = 5,3 Hz), mindestens 9 H-Absorption von ca. 6,9 bis 8.7 (einschlielich Multiplen bei ca. 7,25).
Beispiel 8
A) Herstellung von Natrium-
D-6-[.*-|3(benz.yloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
benzy !carbon amido]· pen icillan at
["ine Lösung von rohem Benzyloxy-(äthoxyloxy)-phosphinylisocyanat [(CJI1CH .OXC2HiO)P(O)-NCO] in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird durch Umsetzen von 30 mMol rohem Benzyloxy(äihoxy)-phosphinylamid [(CH1CH-OXC1H-X))P(O)-NH,] mit Phosgen in Toluol in Gegenwart von Pyridin und anschließendes Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck hergestellt. Nach dem IR-Spektrum enthalt die Lösung etwa 20 mMol des Isocyanats. Gleichzeitig wird auf übliche Weise aus 7,0 g (20 mMol) D( — )-Ampicillin, 5,0 ml BSA und 30 ml Dichlormethan eine Lösung hergestellt, die man auf 0°C abkühlt und dann innerhalb 5 Minuten mit der Lösung des Isocyanats versetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromaiogrammc w.rd das Ampicillin zu etwa V1 in das geuunvehti' Penicillin überführt. Man gießt das Reaktionsgemisch :n F.iswasser von pH 7,0, zieht das Dichlormethan unter vermindertem Druck ab, versetzt mil Äthylacetat und senkt den pH auf 3,5. Nach dem Trennen der Phasen wird die Extraktion so lange fortgeführt, bis der größte Teil des Penicillins extrahiert ist. Die vereinigten Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man Natrium-.väthyleapronat zusetzt und das Gemisch auf übliche Weise aufarbeitet. Es werden 8,0 g (62% d. Th.) des gewünschten Penicillins mit guter Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ±3470, 3 300-3400. 3040-3070, 2980, 2930, 1770, ±1675. 1610, ±1530 (mit Schultern). 1460. 1400, 1380 (Schulter), 1330, 1220-1260, 1170, 1140, 1030-1060, 990 (Schulter), 930. 780 (Schulter), 745 und 710 cm '.
NMR-Spektrum(d„-DMSO,60MH/.<5-Werte in ppm. DSS als Standard): 1,23 (Zentrum von 2 nahen ;. ί)ν = 0,8 Hz,) = 7,0 Hz) und 1,44 (s) sowie 1,55 (s) (zusammen 9 H),ca.3.95(Multiplettzentrum)und4,06(s)(zusammen 3 H), 5.02 (Zentrum von 2 nahen d. <Vi> = 1 Hz, ) = 7.3 Hz, 2 H); ca. 5,35 (m) und 5,60 (d, | = 8 Hz) (zusammen 3 H). ca. 7,35 (10 H); 7,85 (d, J = 8 Hz. ca. 0.8 H); ca. 8,7 (breit) und 9.05 (d, j = 7,5 Hz) (zusammen 1,5 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B) Natrium-D-6-[Ä-(3-(benzyloxy-(pheny I)-
phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-
penicillanat
20 ml D( — )-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (C6H5CH2OXC6H5)P(O)NCO werden bei 15 bis 200C umgesetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme wird das D( —)-Ampicillin zu etwa 50 Prozent umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird bei pH 3,7 mit Äthylacetat aus der wäßrigen Lösung extrahiert, wobei 6,4 g (etwa 50% d. Th.) des Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, 3300-3400, 3060, 2975, 2940, 1770, +1670, 1610, 1555 (Schulter). 1530. 1460. 1445, 1405. 1380, (Sci.'jler), ±1330, ±1230. 1170 (Schulter), IHO, 1060 (Schulter). 1045-1005. 975 (Schulter),920, ±750 und 705 cm '.
NMR-Spcktrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6 H); 4,10 (s, 1 H); 5.05 (Zentrum von 2 d. <5i> = 2.8 1-1/. | = 7.7 Hz, 2 H): ca. 5,35 (m) und 5,57 (d. J = 8 Hz) (zusammen 3 H). ca. 6,95 bis 8,1 (ca. 16 H): ca. 8,8 (breit) und 9.05 (d. I = 7 Hz) (zusammen ca. 1,5 H).
C) Natrium-D-6-[.\-|3(dibenzyloxy-phosphinyl)-U reido|-benzylcarbonamido]-pen icillan at
70 mMol D( -)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (CH-,CH.O)-P(O)NCO werden bei 0 C umgesetzt. Nach Hydrolyse des Reaktionsprodukts bei pH 7,0 wird die wäßrige Phase durch Extraktion mit Äthylacetat bei pH 7.0 gereinigt. Das gewünschte Penicillin wird durch Extraktionen mit Allylacetat bei pH 3.7 gewonnen . Man erhalt 39.7 g (etwa 57"/» d. Th.) des reinen Natriumsalzes.
IR-Spektrum in KBr: η 3500, ±3380 (Schulter). 3300-3350, 3050. 2970. 1770, 1670 (mit Schultern bei ±1710. ±1685 und 1655). ±1610. 1550 (Schulter). 1520-1535. 1500 (Schulter). 1460. 1400. 1315-IiFi. 1220 -I?h5. 1165 (Schulter). 1140. 1 H3 (Schulter). 1055 (Schulter). 10 55. 1015 (Schulter) °80 (Schulter). 9 J5. 710 und 705 cm .
NMR-Spektrum (wie unter Λ): 1.45 und 1.56 (>? II): 4.01 (s. 1 H); 5.06 (d. I = 7,5 H/. 4 H): ca. 1.35 (m) und 5.6 3 (d. I = 8 Hz) (zusammen }\\). ca. 7.3 (15 H); 8.15 (d.
I = 8 Hz. 0.8 H): ca. 9.0 (breites s und d mit I = 7.5 Hz. ca. 1,3 H).
D) Natrium-D-6-|.\-|3-(beiiz> loxy-(athyI)-
phosphmvlJ-ureiduj-benzyVarbnn.Mnidd]-
penicillanat
25 mMol D( - )-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (Cl 1-,CHjOXC-H1)P(O)NCO werden bei 0 C umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird a.is der wäßrigen Lösung bei pll 4.2 mit Äthylacetat extrahiert. Vor der Herstellung des Natriumsal/cs werden die vereinigten Extrakte zuerst mit Essigsäure/Acctat-i υF-fer von pH 4.62 gewaschen, um ein Zersetzungsprodukt zu entfernen. Es werden 4,4 g (etwa 22% d. Th.) des Nairiumsalzes in guter Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, 3200-3400. 3050, 2980. 2945 (Schulter). ±1770. 1655-1675. (mit Schultern bei 1710 und 1695). 1610. 1510-1560. 1460, 1410, 1365 (Schulter), ±1330. 1260, 1185-1230. 1140. 1170 (Schulter). 1095 (Schulter). 1060 (Schulter). 1015. 920. 860.840. 740 und 705 cm-1:
NMR Spektrum (wie unter A): Sehr komplizierte
I1 Η-Absorption von ca. 0.7 bis 2.2, einschließlich Singuletts bei 1,43 und 1,55 3.97 (s. 1 H); 4,95 (Zentrum von 2 d, δν = 4,3 Hz, J = 7,7 Hz, 2 H), ca. 5,25 (m) und 5,57 (d, J = 7.5 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,3 (10 H). ca. 7,95 (d. J = 7,5 Hz, ca. 0,8 H), ca. 8.7 (breit) und 8,95 (d, J = 7 Hz) (zusammen etwa 1,5 H).
Beispiel 9
A) Herstellung des Dinatriumsalzes von
D-e-f.-x-p-Hydroxy-iäthoxyJ-phosphinylJ-ureidol-
benzylcarbonamido]-penicillansäure
Das Penicillin wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt. Nach einem anderen Verfahren wird die
Verbindung direkt durch milde Reduktion der Verbindung aus Beispiel 8 als Dinatriurriäalz hergestellt.
1,84 g (etwa 3 mMol) Natrium-D-6-[<v{3-benzyioxy-(äthoxyJ-phosphinyO-ureidol-benzylcarbonaniidoJ-penicillanat und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarborat werden r, in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Man versetzt die mit einem Magnetrührcr gerührte Lösung mit 1,7 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle und leitet bei Raumtemperatur und Atmosphärendurck einen langsamen Wasserstoffstroni m über die Oberfläche der Lösung. Unter langsamer Freisetzung von Kohlendioxid ist die Reduktion nach 3 Stunden vollständig. Hierauf wird das Gemisch mit Filterhilfe unter vermindertem Druck filtriert.
Durch Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man i". 1,5 g eines öligen Rückstands, der in 96prozentigem Äthanol gelöst und mit Aceton versetzt wird, wobei sich ein Niederschlag bildet. Um eine geringe Verunreinigung zu entfernen, wird der Feststoff in absolutem Äthanol aufgerührt, in dem sich die Verunreinigung .'< > nicht löst. Nach vollständiger Lösung de·; gewünschten Produkts werden die nicht gelösten Bestandteile abfiltriert. Das F7Htrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann gründlich im Vakuum getrocknet, wobei 1.37 g (etwa 80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs .·, von mindestens 95prozentiger Reinheit erhalten werden.
IR-Spektruni in KBr: 3300-3400. ±3060. 2980. 2940 (Schulter), 1775. ±1660 (mit Schultern, sehr intensiv). + 1610, 1595 (Schulter), i 1540, 1460, 1400. 1380, i„ 1310-1350, 1220-1250. 1175, 1140, 1090, 1040.965.900. 860. 790,740 und 710 cm ';
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B) Dinatriumsalz von D-6-[rt-|3-(Hydroxy-(phenyl)-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-
penicillansäure
Die Reduktionsbedingungen werden etwas abgewandelt, um sowohl das Dinatriumsalz als auch das Mononatriumsalz zu erhalten. 0,7 g (1,08 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 25 ml Äthanol gelöst. Man versetzt mit 1 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohlc und leitet 2 Stunden Wasserstoff ein. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und das Fillral unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat digeriert, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 0,57 g (etwa 90% d. Th.) des Natriumsalzes in etwa 90prozentiger Reinheit erhalten. Das Dinatriumsalz kann auch durch Auflösen des Mononatriumsalzes in absolutem Äthanol, Zugabe der berechneten Menge Natrium-a-äthylcapronat und schließliche Zugabe von Äthylacetat hergestellt werden.
IR-Spektrum des Dinatriumsalzes in KBr: ca. 3350-3450. 3060, 2980, 2940 (Schulter). 1770, ±1690 (Schulter). 1660 (sehr intensiv), 1640 (Schulter). 1610. ±1530 (mit Schullern), ± 1500 (Schulter), ±1470, 1445, 1410. 1380. 1320-1340. ±1215. 1145, 1060, 1040 (Schulter). 1015 (Schulter), 900, ±860, 760, 730 und 710cm '.
NMR-Spcktrum des Mononatriumsalzes (dh-DMSO, 60 MHz, Λ-Werte in ppm, DSS als Standard):!.43 und 1,57 (6 11); 4.24 (s, 1 M); 5.45 (Multiplettzentrum und 5,55 (d. I = 7,5 Hz) (zusammen 3 U); ca. 6,9 bis 8,0 (10 H): K.65(d.| = 7.5Hz.ca.0,7 H):9.05(d. | = 7 Hz,ca.0,7 H).
C) Trinatriumsalz der
D-6-[(X-j3-( Di hydroxy phosphiny l)-ureido[-
benzy !carbonamide]-penicillansäure
2,03 g (3 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 0,51 g (6 mMol) Natriumbicarbonat wer Jen möglichst vollständig in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst. Man versetzt mit 2 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle und leitet 24 Stunden einen langsamen Wasserstoffstrom über die Suspensionsoberfläche. Während der Reduktion wird die Temperatur bei OC gehalten. Die Dünnschichtchromatographic zeigt eine praktisch quantitative und praktisch selektive Umwandlung zur gewünschten Verbindung an. Nach beendeter Reduktion wird der pi I auf 7,0 eingestellt, das Gemisch mit Filterhilfe filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Versetzen des feuchten öligen Rückstands mit 40 ml absolutem Äthanol erhält man einen Feststoff, der filtriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,7 g (mehr als 90% d. Th.) eines praktisch reinen Produkts erhalten.
IR-Speklrum in KBr: ca. 3250-3450. 2970. 2935 (Schulter). 1770, 1680 (Schulter). 1655 (sehr intensiv), 1590, 1545-1565·. 1500. 1470 (Schulter). 1455, 1405, 1385 (Schulter), 1375 (Schulter). 1325. 1290, 1255. 1220. 1135, 1095. 1040.990,900,850, 795. 740 und 700 cm '.
NMR-Spcktrum*) (d„-DMSO/DCO>D (etwa 8 : 1), 60 MHz. ()- Werte in ppm, DSS als Standard): 1.44 und 1.57 (6 H), 4.16 (s. 1 H); ca. 5.4 (Multiplettzentrum) und ca. 5,55 (teilweise zu einem Singulett entwickeltes Dublett) (zusammen 3 H), 7,35 (5 H). ca. 7.8 (nicht ausgetauschter Rest eines NH-Dubletts).ca.9,0(dto.)
*) In d(,-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
D) Dinatriumsalz von
D-6-[a-(3-(Hydroxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido|-
benzylcarbonamidoj-penicillansäure
6,8 g (11,4 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 125 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,96 g (11,4 mMol) Natriumbicarbonat und 5 g lOprozentigem i;|ladiumauf-Aktivkohle versetzt, worauf man 5 Stunden bei Raumtemperatur einen langsamen Wasserstoffstrom über die Oberfläche der gerührten Suspension leitet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Filterhilfe filtriert, mit Benzol versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von absolutem Äthanol löst sich der Rückstand teilweise, während sich der nicht gelöste Teil verfestigt. Der gelöste Teil wird durch Zusatz von wasserfreiem Aceton ausgefällt. Es werden 5,85 g (mehr als 90% d. Th.) eines Produkts von 90 bis 95prozentiger Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3400, ±3600 (Schulter), 2970, 2940 (Schulter, 1760, 1740-1765, 1600, 1520-1545, ±1495 (Schulter), 1445, 1400. 1370 (Schulter). 1320-1340. ± 1240.1180.1130 (Schulter), 1060,890.855. 730 und 700 cm '.
NMR-Spektrum*)(d„-DMSO/DCO2D (etwa 6 : 1), 60 MHz, r>-Werte in ppm, DSS als Standard): sehr komplizierte 11 Η-Absorption von ca. 0,7 bis 2,2, einschließlich Singuletts bei 1,46 und 1,58, 4,23 (s, 1 H), ca. 5.3 bis 5,7 (m. 3 H). 7,35 (ca. 5 H). ca. 8.1 (Rest eines NH-Dubletts).
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
Beispiel 10
Herstellung von Natrium-
D-6-[«-{3-(äthoxy-(äthyI)-phosphinyl)-ureido|-
benzylcarbonamidoj-penic'illanat
GemäB Beispiel 1 werden 10 mMol wasserfreies D(—)-Ampicillin mit etwa der äquivalenten Menge rohem Äthoxy-äthylphosphinyl-isocyanat in Dichlormeihan bei 5°C umgesetzL Aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse beträgt der Umsatz etwa 30 Prozent Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch
ίο
bei einem pH-Wert von 4,0 erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Es werden schließlich etwa 1,7 g (15% d.Th.) des Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten.
NMR-Spektrum (d6-DMSO, 60 MHz, <5-Werte in ppm, 2,2-Dimetnylsilapentan-5-sulphonat (DSS) als Standard): sehr komplizierte 14 H-Absorptionsfläche von etwa 0,7 bis 2,2 ppm mit Singuletts bei 1,44 und 1,56 und 2 Tripletts bei 1,2, etwa 3,85 (Zentrum eines Multipletts) und 3,94 (s) zusammen 3 H, etwa 5,3 (MultipSeu) und 5,55 (d), J = 8 Hz zusammen 3 H, 735 (5 H), 8.1 (d, J = 8 Hz, etwa 0,7 H), etwa 8,6 (breit) und 9,0 (d, J = 7,5 Hz) zusammen etwa 1,4 H.
809629/191

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phosphinylureido- und -thioureidopenicillansäurederivate der Formel I
kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch I.
CH,
DE2405894A 1973-02-08 1974-02-07 Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2405894C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB626773A GB1464551A (en) 1973-02-08 1973-02-08 Alpha-substituted amino-phenylacetamido penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives methods for their preparation and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2405894A1 DE2405894A1 (de) 1974-09-26
DE2405894B2 DE2405894B2 (de) 1977-11-24
DE2405894C3 true DE2405894C3 (de) 1978-07-20

Family

ID=9811417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2405894A Expired DE2405894C3 (de) 1973-02-08 1974-02-07 Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3945994A (de)
JP (1) JPS49109393A (de)
AT (1) AT335596B (de)
BE (1) BE810744A (de)
DE (1) DE2405894C3 (de)
ES (1) ES423024A1 (de)
FR (1) FR2216994B1 (de)
GB (1) GB1464551A (de)
HU (1) HU169700B (de)
NL (1) NL7401674A (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5135437A (ja) * 1974-09-20 1976-03-25 Dainippon Jochugiku Kk Suiseieazoorusatsuchuzai
GB1523278A (en) * 1974-10-21 1978-08-31 Gist Brocades Nv Penicillanic acid derivatives
US4177189A (en) * 1977-06-01 1979-12-04 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of hydroxyphosphinylureidobenzylpenicillins
WO2007017895A2 (en) * 2005-05-05 2007-02-15 Lupin Limited Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720664A (en) * 1969-11-17 1973-03-13 Squibb & Sons Inc Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
NL7401674A (de) 1974-08-12
DE2405894B2 (de) 1977-11-24
FR2216994A1 (de) 1974-09-06
GB1464551A (en) 1977-02-16
ES423024A1 (es) 1976-10-16
HU169700B (de) 1977-02-28
US3945994A (en) 1976-03-23
BE810744A (fr) 1974-08-07
AT335596B (de) 1977-03-25
ATA95974A (de) 1976-07-15
JPS49109393A (de) 1974-10-17
FR2216994B1 (de) 1977-03-11
DE2405894A1 (de) 1974-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT405283B (de) Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung
DE2416449C2 (de) Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
CH618175A5 (en) Process for the preparation of penicillins
DE2405894C3 (de) Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1670113B2 (de) Ester der 6-aminopenicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellung
CH454148A (de) Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen
DE2809594A1 (de) Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1795151A1 (de) Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung
EP0021391B1 (de) Phosphonoameisensäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2612926A1 (de) Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure
DE2528730A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeuren und zwischenprodukte zur gewinnung von penicillansaeuren
DE2302184C2 (de) 6-[&amp;alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate
DE2318955C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen
EP0088252B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
DE2546910C3 (de) PhosphinylureidopeniciUansäurederivate und ihre Verwendung
DE2165462C2 (de) Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2062296C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten
DE2550151A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1795423C3 (de) Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat
CH645905A5 (de) Cephalosporinderivate, verfahren fuer ihre herstellung und antibakteriell wirkende zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten.
DE2026506C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen
EP0004938A1 (de) Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer beta-Lactamantibiotika
DE3018535A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-d-alpha -amino-p-hydroxyphenylacetamid-penicillansaeure
DE2065879A1 (de) Verfahren zur herstellung von dl-6- aminoacylamidopenicillansaeuren
DE3027230A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillinen und zwischenprodukten hierzu

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee