DE2546910C3 - PhosphinylureidopeniciUansäurederivate und ihre Verwendung - Google Patents

PhosphinylureidopeniciUansäurederivate und ihre Verwendung

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DE2546910C3 DE2546910A DE2546910A DE2546910C3 DE 2546910 C3 DE2546910 C3 DE 2546910C3 DE 2546910 A DE2546910 A DE 2546910A DE 2546910 A DE2546910 A DE 2546910A DE 2546910 C3 DE2546910 C3 DE 2546910C3
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Description

C=O NH
C(CH3J2
CH
COOM
in der M ein Wasserstoffatom oder ein saizbildendes Kation, Zi und Z2 eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine Gruppe der Formel OM bedeuten, und deren Salzhydrate.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
In den letzten zwei Jahrzehnten wurden halbsynthetische Penicilline, wie Ampicillin, Amoxycillin, Sulbenicil-Hn, Carbenicillin, Dicloxacillin und Nafcillin, entwickelt und in die Therapie eingeführt. Mit diesen halbsynthetischen Penicillinen lassen sich zahlreiche Infektionskrankheiten bekämpfen, die durch die verschiedensten Keime verursacht werden. Es besteht jedoch noch ein Bedarf an weiteren Antibiotica zur Bekämpfung spezieller Problemkeime, wie Pseudomonas- und Proteus-Arten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate der 6-[«-Amino-(p-hydroxybenzyI)-carbonamidoj-penicillansäure zu schaffen, die nicht nur die bekannt gute antibiotische Wirkung dieser Verbindung aufweisen, sondern auch eine hohe Aktivität gegenüber bestimmten Problemkeimen, wie Pseudomonas- und/ oder Proteus-Arten entfalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Das salzbildende Kation M in Formel I ist vorzugsweise pharmakologisch verträglich. Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, wie die Tri-nieder-alkylamin-, Procain-, Benzylamin- und Dibenzylaminsalze, oder die Hydrate der Salze.
Die Verbindungen der Formel I, deren Seitenkettensäure sich von der D-Form ableitet, haben im allgemeinen die stärkste antibakterielle Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder(a) eine Verbindung der Formel II
Q'— O
— C — NH- CH- CH
l Il
Q-NH O O=C
QCHj)2
CH
O=C=N
(III)
O Z2'
in der Zi' und Z/ die für 7.\ *Jnc. Z2 angegebene Bedeutung haben oder durch Hydrogenolyse in Zi und Zi überführbare Gruppen darstellen, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -300C bis COOE'
in der Q ein Wasserstoffatom darstellt, oder Q und Q' ein Silicium- oder Phosphoratom bedeutet, das niedere Alkyl-, niedere Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niedere Alkoxy-, Halogenalkoxy-, niedere Alkylthio-, Aralkoxy-, Di-nieder-alkylamino, niedere Alkoxyalkylreste oder Alkylendioxygruppen trägt, und E' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 111
bO + 300C umsetzt und anschließend die Schutzgruppe E' und die Gruppen Q und Q' hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet und die Gruppe Zi' und/ oder Z2' durch Hydrogenolyse in die Gruppe Zi und/oder Z2 überführt oder
(b) eine Verbindung der Formel IV
Q'— O-/~^CH—COOH (IV)
NH Z1'
I /
C —NH-P
II Il \
ο ο Z2'
mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat in Gegenwart eines Curbodiimids als Kondensationsmittel
umsetzt, anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die Gruppe Zi' und/oder Z2' durch Hydrogenolyse in die Gruppe Zi und/oder Z2 überführt, und gegebenenfalls die erhaltene Säure durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.
Die bevorzugte Alkylsiliciumgruppe Q in den Verbindungen der Formel Il ist eine Tri-nieder-alkylsilyigruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe. Die Verbindungen der Formel II werden mit den Verbindungen der Formel III in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von —30 bis +300C vorzugsweise — 5 bis +5"C, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung, in der Q, Q' und E' Wasserstoffatome bedeuten, das heißt Amoxycillin, nach Verfahren hergestellt werden, die in den britischen Patentschriften 12 41 844, 13 39 605 und 13 47 970 beschrieben sind. Die Silylderivate und Ester von Amoxycillin, die der Formel II entsprechen, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Als Derivate der 6-Aminopenicillansäure können Verbindungen der Formel V
/ NH2-CH-CH
O=C-
-N-
CH3
CH3
(V)
CH COOE"
25
30
verwendet werden, in der E" eine salzbildende Gruppe oder eine Schutzgruppe ist, die nach der Umsetzung leicht abgespalten werden kann. Spezielle Beispiele für leicht entfernbare Schutzgruppen E" sind gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen, wie die p-Nitrobeni.yl- oder p-Methoxybenzylgruppe, dii Benzhydrylgruppe, gegebenenfalls substituierte Phenacylgruppen, wie p-halogensubstituierte Phenacylgruppen, die 2,2,2-Trichloräthyl-.Trityl-, tert-Butyl- oder Isobornylgruppe, oder ein Silicium- oder Phosphoratom, das durch gegebenenfalls halogenierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- gegebenenfalls halogenierte nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Aralkoxy-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkoxyalkyl- oder Alkylendioxygruppen substituiert ist
Die D (- )-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Säuren der Formel IV oder ihrer reaktionsfähigen Derivate ist aus der DT-OS 19 42 693 bekannt
Zur Herstellung der Säuren der Formel IV setzt man eine Verbindung der Formel Vl
CH-C-OE' (VI)
Q-NH O
in der Q, Q' und E' die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmitte! bei Temperaturen von -30° C bis +300C, vorzugsweise von -5° C bis +5° C, und zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen um und entfernt anschließend gegebenenfalls die Schutz gruppen. Vorzugsweise kann die erhaltene Säure der Formel IV direkt in situ mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III ist beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieben:
G. I. Derkatsch, Angew. Chem., Bd. 81, (1969), Seiten 407-436, Ll. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 39 (1969), S. 1511, G. 1. D e r k a c h et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 38, (1968), Seiten 1784-1788, E. S. G u b η i t s k a y a et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 40, (1970), Seiten 1205-1210, Ll. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 39, (1969), Seiten 1712-1715, A. V. N a rb u l et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 38, (1968), Seilen 1321 — 1324 und G. To masche ws ki et al.. Arch. Pharm., Bd. 301, (1968) S. 520.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arznei mitteln, z. B. äußerlich, oral oder parenteral gegeben werden.
Versuch A
Natriumsalz der D-6-{a-[3-(Benzyloxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansäure
HO
O S
Il / \
CH- C— NH- CH- CH C(CH2)2
NH O=C N CH-COONa
C=O NH
O = P.
C2H5
VO—CH-
Äthanphosphonsäuredichlorid (C2H5POCI2) vom Kp. 78°C/30Torr wird in 66,6prozentiger Ausbeute aus Äthylbromid und Aluminiumchlorid-Phosphortrichlorid nach Houben-Weyl Bd. 12/1, S. 397. hergestellt.
br> Nach einer Standardmethode durch Umsetzen mit Benzylalkohol/Pyridin und anschließend mit flüssigem Ammoniak in Diäthylälher wird das Dichlorid in 43,7prozentiger Ausbeute in das Äthanphosphonsäure-
benzylesteramid [C2H5P(OXOCH2CeH5)NH2] umgewandelt Das stark hygroskopische Phosphonsäureamid wird isoliert und nach einer weiteren Standardmethode mit Phosgen/Pyridin in Toluol in das Ä'hyl-(benzyloxy)-phosphonylisocyanat [C2H5P(OXOCH2CbH5)NCO] um- -, gewandelt. 1 Mol Phosphonsäureamid wird dabei mit einem Gemisch von 1 Mol Phosgen und 2,5 Mol Pyridin bei einer Temperatur von — 600C versetzt. Anschließend wird die Temperatur langsam auf — 10°C angehoben. Danach wird zusätzlich etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Menge des Isocyanats im Rohprodukt wird durch I R-Spektroskopie bestimmt.
Unter wasserfreien Bedingungen werden 6,5 ml (etwa 26 mMol) N.O-Bis-trimethylsilyl-acetamid (BSA) bei Raumtemperatur rasch mit einer Suspension von 4,75 g (etwa 13 mMol) reiner, aber nicht wasserfreier D(-)-(6-
a-Amino-p-hydroxybenzyl-carbonamidoJ-penicillansäure (Amoxycillin), die wahrscheinlich etwa 1,0 bis 1,5 Mol Wasser pro Mol Penicillin enthält, in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird nach 10 Minuten klar und wird 90 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die klare Lösung wird im Eisbad auf +50C abgekühlt und mit einer Lösung der etwa äquimolekularen Menge des vorstehenden Isocyanats, dis in roher Form aus 30 mMol Äthanphosphonsäurebenzylesterisocyanat hergestellt wurde, in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise bei einer Temperatur »> von 0° bis 5°C versetzt. Der Fortgang der Umwandlung des Amoxycillins wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel; 5:4:1 Gemisch von Äthylacetat, Aceton und Essigsäure; Doppelflecken bei einem Rr-Wert von ungefähr 0,7) verfolgt. Das Gemisch wird bei einer r, Temperatur von etwa 5° C gerührt. Nach ungefähr 30minütigem Rühren wird eine mäßige Umwandlung zum entsprechenden Penicillin erreicht. Da das Ergebnis nach 60minütigem Rühren nicht besser ist, wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, to Nach einem Zusatz von etwas Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und anschließend in ein l:l-Gemisch von Diäthyläther und Eiswasser mit einem pH-Wert von 7,0 gegossen. Die Schichten werden getrennt Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht mehrmals mit einem 1 :1-Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen wird. Die verbleibende wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und lOmal mit dem gleichen Volumen von Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, viermal mit 20 ml mit Kochsalz gesättigtem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt Eine kleine Menge eines Niederschlags wird abfiltriert. Anschließend wird eine Lösung von Natrium-α-äthyl-hexanoat in Äthylacetat zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 3,3 g (ungefähr 40% d. Th, bezogen auf Amoxycillin; ungefähr 18% d. Th., bezogen auf das Phosphonamid). Die Reinheit des Endprodukts liegt nach der Dünnschichtchromatographie, den IR- und PMR-Spektren über 90%.
Die asymmetrische substituierte phosphorhaltige Gruppe im Produkt bildet ein chirales Zentrum. Deshalb kann die Verbindung in zwei Formen vorkommen. Mit diesem speziellen Penicillin zeigt sich dieses Phänomen in Dünnschichtchromatogrammen (zwei angrenzende Flecken) und in den PM R-Spektren.
IR-Spektrum in KBr: ± 3100-3500 (breite und intensive Bande), Schultern bei etwa 3080, 3000. 2930 und 2900, 1765, etwa 1690 (Schulter). 1665, 1600-1620, 1520, 1460, ± 1400, 1325. etwa 1260-1180, ± 1020,915,850 und 745 cm1.
PMR-Spektrum (db-DMSO, 60MHz, 2.2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat (DSS) als Standard, ό-Werte in ppm): ein sehr komplizierter 11 H-Absorptionsbereich von etwa 0,7 bis 2,2 einschließlich der Singuletts bei 1,45. und 1,57; 3,98 (s, 1 H), 4,95 (Zentrum von zwei Dubletts, όν«0,7, ] «7,6 Hz, 2 H), ungefähr 5,3 bis 5,5 (m, 3 H), 6,65 bis 7,25 (q) und etwa 7,3 (2 Signale, zusammen 9 H); 7,7 (d, J a 7,5 Hz, 0,8 H), etwa 8,4 (breit, ungefähr 0,6 H), 8.85(d,J=8,5Hz,0,8H).
Versuch B
Natriumsalz der D-6-)a-[3-(Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido!-
penicillansäure
HO
O -CH-C—NH-CH-CH
I I I
NH O=C N—
i C=O
NH
C(CH3J2
-CH-COONa
O=P
OC2H,
OCH-
Ausgehend von dem Phosphorsäureäthylesterdichlorid (CM-^OP(O)CI2) wird rohes Bcnzyloxy-(äthoxy)-phosphinylamid [(C,H,CH2OXC2H,O)P(O)NH2] nach einer Standardmethode durch Umsetzung mit Benzylalkohol/Pyridin und anschließend mit Überschuß flüssigem Ammoniak in Diäthyläther hergestellt. Das rohe
Amid (ungefähr 30 mMol) wird gemäß Versuch A in das rohe Benzyloxy-(äihoxy)-phosphonylisoeyanai
[(CH ,CH.OXCj1H-,O)P(O)-NCO] umgew anclclt, das nach der IR-Spektroskopie etwa 15 mMol des Isocyanais enthält.
Gemäß Versuch A wird eine Suspension von 5.5 g (etwa 15 mMol) Amoxycillin in 25 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 7.5 ml (etwa 30 mMol) BSA behandelt. Es wird weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die klare Lösung auf 0cC abgekühlt. Die Lösung wird mit einer Lösung des vorstehenden Phosphonylisocyanai in 25 ml Methylenchlorid innerhalb von etwa 5 Minuten bei Temperaturen von 0 bis 5'C versetzt. Wenige Minuten nach beendeter Zugabe wird ein Dünnschichtchromatogramm aufgenommen. Es zeigt eine zufriedenstellende Umwandlung des Amoxycillins in das entsprechende Penicillin (Ri-Wert bei etw a O.b5 auf Kieselgel mit einem 5:4:1 -Gemisch von Äthylacetat. Aceton und Essigsäure). Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser vom pH-Wert 7.0 und etwas Äthylacetat vermischt. Anschließend wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung bei einem pH-Wert von 7.0 dreimal mit einem 1 : 1-Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Mit dem gleichen Gemisch wird das Penicillin aus der wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4.0 extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden wiederholt mit etwas mit Kochsalz gesättigtem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Endlösung in Äthylacetat wird mit einer Lösung von Natrium-α äthylhexanoat in Äthylacetat versetzt und gemäß Versuch A aufgearbeitet. Ausbeute der Titelverbindung 8.0 g (etwa 80% d.Th.. bezogen auf das Amoxycillin. etwa 40% d. Th.. bezogen auf das rohe Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinylamid). Die Dünnschichtchromatogrammc und die PMR-Spektren zeigen eine Reinheit von mindestens 35% an.
IR-Spekirum in KBr: ungefähr 3200-3b00 (breite und intensive Bande), Schultern bei ungefähr 3060 und 2935, 2980. 1768, ungefähr lb90 (Schulter), 1670. 1610, 1535 (Schulter), 1515, 1480, 1400. 1375 (Schulter), ungefähr 1220-1260. 1180. 1135. 1040 und 1020,920,840.745, 700 cm '.
PMR-Speklrum (ein etwa 4 : !-Gemisch von d,,-ÜMSO und DCO2D, 60 MHz, DSS. rt-Werte in ppm): 1.26 (Zentrum von zwei benachbarten Tripletts, J =7.5 Hz), 1,46 (s) und 1.58 (s) (zusammen 9 II): ungefähr 3,85 bis 4,35 (in) und 4.27 (s) (zusammen 3H); 5,35 bis 3,6 (AB-q, |=4,1 Hz) und 5.4b (s) (zusammen 3 H); 6.7 bis 7,3 (q-ähnlich, )«8.5 Hz) und ungefähr 7,4 (Doppelsignal)(zusammen 9 H).
Das Spektrum der Verbindung in DMSO weist üblich drei NΗ-Absorption, zwei Dubletts bei ungefähr 7.7 und 8,9 und eine breite Absorption bei ungefähr 8.7 auf.
In analoger Weise wird das Natriumsalz der D-6- ',^-[^-(Bcnzyloxy-imethoxyJ-phosphinylJ-urcido]-p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure hergestellt.
IR-Spektrum in KBr: ± 3300-3500 (breite und intensive Bande), ± 3050 (Schulter), ± 2950 (Schulter). 1765. ungefähr 1690 (Schulter). 1660. 1590-1610. 1550 (Schulter), 1515. 1460, 1400. 1325. ungefähr 1220-1280, 1180 (Schulter), 1135. 1045 (intensive Bande) mit Schultern. 930. 850, 790. 745 700 cm .
PMR-Spektrum (D.-DMSO, 60 MHz, DSS. ή-Werte ir ppm): 1,46 und 1.56 (6 H), 3,69 (Zentrum zwe benachbarter Dubletts. Ov = 1.3 Hz, J= 11,7 Hz 3 H). 3.98 (s. i H). 5.05 (Zentrum zwei bcnachbartei Dubletts. Λ ν == 0.5 Hz. J « 7.5 Hz, 2 H) ungefähr 5.21 bis 5,6 (m. 3 H). 6.65 bis 7,3 (q) und ungefähr 7,35 (J Signale) (zusammen 9 H), 7,8 (d, |~8Hz, 0.8 H) ungefähr 8.4 (sehr breite Bande. < 1 H). 8.< (1 = 8 Hz.0.8 H)
Versuch C
Natriumsal/ der D-o-^-t^-lDibenzyloxyphosphinyD-i'reidoJ-p-hydroxybenzylcarbonamidoi-penicillansäurc
HOCH - C-- NH- CH - CH CICH,I2
NH O=C N- -CH-COONa
NH
O=P
OCH2 —■;
OCH,
Nach der Methode von O. H. Friedman und Mitarb, J. Am. Chem. Soc Bd. 76 (1954). S. 916. wird Phosphortrichlorid in Gegenwart von Pyridin mit drei Äquivalenten Benzylalkohol in wasserfreiem Benzol umgesetzt- Es wird der Phosphonsäuredibenzylester [(C6H5CH2O)2P(O)H] in 78.6prozentiger Ausbeute erhalten. Diese Verbindung wird in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Anschließend wird ir. die Lösung Ammoniakgas eingeleitet wobei die maximale 65
Umsetzungstemperatur bei 38°C liegt. Einschliel lieh des Umkristallisierens aus Tetrachlorkohlensto wird das Phosphonsäuredibenzylesteram:
[(C1H5CH2O)2P(O)NH2] mit einem F. von 104 bis 105ci in 84.4prozentiger Ausbeute erhalten. Diese Verbindun wird gemäß Versuch A zu rohem (Dibenzytoxy-pho: phoryl)-isocyanat [(C6H5CH2O)2P(O)NCO] umgewai delt
Gemäß Versuch A wird eine Suspension von 22
(etwa 6 niMol) Amoxyeillin in 10 ml Mcthylcnchlorid bei Raumtemperatur mit 3 ml (etwa 12 mMol) BSA vcrsct/i und 60 Minuten gerührt. Anschließend wird die erhaltene klare Lösung auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von etwa 6 mMol des Phosphorylisoeyanats in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die Unisetzungstemperatur wird auf 0° bis +5"C eingestellt. Nach wenigen Minuten wird ein Dünnschichtchromatogramm aufgenommen. Es zeigt eine zufriedenstellende Umwandlung in das entsprechende Penicillin (RrWert bei ungefähr 0,6 auf Kieselgel mit einem 5:4: 1-Gemisch von Äthylacetat, Aceton und Essigsäure). Das Umsetzungsgemisch wird bei einem pH-Wert von 7,0 in ein Gemisch von 100 ml Eiswasser und 100 ml Diäthyläther gegossen. Um ein klares Zweischichtensystem zu erhalten, werden 300 ml Eiswasser und etwas Kochsalz zugegeben. Die Schichten werden getrennt Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht mehrmals mit Diäthyläther bei einem pH-Wert von 7,0 gewaschen wird. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von J,5 bis 4,0 extrahiert. Aus diesen Extrakten werden gemäß Versuch A und B 3,9 g (Ausbeute ungefähr 90% d. Th., bezogen auf Amoxyeillin, und ungefähr 55% d. Th., bezogen auf das Phosphorsäureamid) der im wesentlichen reinen Titclverbindung erhalten.
IR-Spektrum in KBr: etwa 3200-3500 (breite und intensive Bande), Schulter bei 3050 und 2980, 1780, 1680. 1620, 1560 (Schulter), 1520, 1465, ± 1400. 1330, 1230-1270, 1190 (Schulter), 1140 (Schulter), 1030 mit Schultern bei 1050 und 1015, 935, 750, 710cm-1.
PMR-Spektrum (d„-DMSO, 60 MHz, DSS, ό-Werte in ppm): 1,45 und 1,56 (6 H), 4,05 (s, 1 H), 5,05 (d, I » 7,5 Hz, 4 H), ungefähr 5,2 bis 5,6 (m, 3 H), 6,65 bis 7,3 (q-ähnlich, J = 8 Hz) und 7,35 zusammen 14 H); 7,7 (d. J «8 Hz, ungefähr 0,8 H), ungefähr 8,9 (d und breites s, ungefähr 1,4 H).
Beispiel 1
Dinatriumsalz der D-6-|\-[3-(Hydroxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybcnzylcarbonamido!
pcnicillansäure
HO
O S
Ii / \
CH-C—NH-CH-CH C(CH3).
NH
C = O
NH
O=C -N-
CH-COONa
C,H,
O—Na
S.06 g (4,8 mMol) des gemäß Versuch A hergestellten Natriumsalzes der D-6- :>\-[3-(Benzyloxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure werden in einem eiskalten Gemisch von 35 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Die mit einem Magnetführer gerührte Lösung wird mit 1.5 g lOprozentigem Pailadium-auf-Kohlenstoff versetzt und unter kontinuierlichem Kühlen mit Eis wird Wasserstoff bei Atmosphärendruck über die Oberfläche der Lösung geleitet Während der Reduktion werden 410 mg (4,9 mMol) Natriumbicarbcn ν in kleinen Anteilen zugegeben. Da die Reduktion nach 4 Stunden noch nicht beendet ist wird das Hydriergefäß noch 16 bis 18 Stunden bei 00C stehengelassen. Anschließend werden weitere 1 g Katalysator und 10 ml Äthanol zugegeben, und es wird so lange Wasserstoff eingeleitet bis die Reduktion nach einigen Stunden vollständig abgelaufen ist Das Gemisch wird durch eine Filterhilfe mittels einer Säugpumpe abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck ^tngedampft Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol und Benzol versetzt Dieses Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft Anschließend wird der Rückstand in wenig Wasser eelöst Das Volumen der Lösung wird durch Zugabe von 60
65
Äthanol verdoppelt. Danach wird Aceton zugegeben, bis eine leichte Trübung erscheint. Unter gleichzeitigem Rühren wird eine Filterhilfe zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit wasserfreiem Aceton versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 2,6 g (ungefähr 90% d. Th.). Die Reinheit des Endproduktes beträgt mindestens 90%. Nach dem Dünn- schichtchromatogramm mit Kieselgel und einem λ : 1 :1 -Gemisch von n-ButanoL Essigsäure und Wasser hat die V erbindung einen Rf-Wert von ungefähr 0,1.
IR-Spektrum ungefähr 3050 (Schulter), 2980, 1765, 1640—1660, 1600-1615, ungefähr 1560 (Schulter), 1515, 1460,1400. 1370, ± 1325, + 1275,1240, 1180. 1135 (Schulter), 1060,900,850, ungefähr 730 cm -'.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 4: !-Gemisch von de-DMSO und DCO2D, 60 MHz, DSS, ό-Werte in ppm): ein sehr komplizierter 11H-Absorptionsbereich von ungefähr 0,7 bis 22 einschließlich der Singnletts bei 1,46 und 1,59; 4,24 (s, 1 H), von ungefähr 53 bis 5,6 (AB-q mit J =4 Hz und s, 3 H), 6,7 bis 73(q-ähnlich, J =8.0 Hz, 4 H).
Beispiel 2
A. Dinatriumsalz der D-6-]\-[3-(Hydroxyäthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansüure
HO—<
-CH-C—NH-CH-CH
NH
O=C
C(CHj)2
CH-COONa
C = O
NH
OC2H5
ι /
O=P
ONa
Wasserstoff wird gemäß Beispiel 1 bei 0°C über die Oberfläche eines mit einem Magnetrührer gerührten Gemisches geleitet, das aus 3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und einer Lösung von 6,3 g (9,7 mMol) gemäß Versuch B hergestellten Natriumsalz der D-6- |«-[3-(Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure in einem Gemisch von 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser besteht. Während der katalytischen Hydrierung wird eine Lösung von 0,82 g (9,7 mMol) Natriumbicarbonat in 3 ml Wasser anteilsweise zugegeben. Die Reduktion ist nach 5'/2 Stunden vollständig abgelaufen. Das Umsetzungsgemisch wird durch eine Filterhilfe mittels einer Säugpumpe filtriert. Das Filtrai wird unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Abtrennung von restlichem Wasser wird der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren mit 15OmI reinem wasserfreiem Aceton versetzt. Der erhaltene farblose Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 5,54 g (93% d. Th.). Das Endprodukt ist rein.
1R-Spektrum in KBr: ungefähr 3200-3600 (breite und intensive Bande), 2975, 2930 (Schulter), 1765, ± 1650-1670. ± 1610, 1550(Schulter), 1515, 1460, 1400,1375 (Schulter) ± 1325, ungefähr 1240 (breit), 1180,1135,1085,1050,955,900,770 cm -'.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 5:1-Gemisch von db-DMSO und DCO2, DSS, ό-Werte in ppm): 1.25 (Zentrum von zwei benachbarten Tripletts, J = 7,5 Hz), 1,46 (s) und 1,59 (s) (zusammen 9 H); ungefähr 3,75 bis 4,1 (m, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 5,42 (s) und 53 bis 5,6 (verbreitertes Ab-q) (zusammen 3 H); 6,65 bis 735 (q-ähniich. J « 8,5 Hz, 4 H).
B) In analoger Weise wird das Dinatriumsalz der D-6- {oc-[3-{Hydroxy-(methoxy)-phosphinyl)-ureido]-phydroxybenzylcarbonamido }-penicfllansäure hergestellt.
lR-Spektrum in KBr: ungefähr 3280—3600 (breite und intensive Bande) ± 2950 (Schulter) 1760, 1680 (Schalter), ungefähr 1645 bis 1665, ± 1600, ± 1540, 1500, 1455, 1395, 1370 (Schulter), 1345 (Schulter), 1310-1330.1215-1245,1180 (Schulter), 1125,1080 (intensiv), 1045,895, ± 770 cm-'.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 5 : 1-Geniisch von db-DMSO und DCO2D, 60 MHz, DSS, Λ-Wertc in ppm): 1,47 und 1,59 (6 H), 3,50 (d, ] « 11,6 Hz, 3 H), 4,27 (s, 1 H), 5,44 (s) und ungefähr 5.35 bis 5,6 (verbreitertes AB-q) (zusammen 3 H), 6,7 bis 7,35 (q-ähnlich,4H).
Beispiel 3
Trinatriumsalz der D-6- !*-[3-(Dihydroxyphosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzyl-carbonamido; -penicillansäure
690 mg (0,94 mMol) gemäß Versuch C hergestelltes Natriumsalz der D-6-|a-[3-(Dibenzyloxyphosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzyl-carbonamido | -penicillansäure und 168mg (2 mMol) Natriumbicarbonat werden in 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,1g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Anschließend wird Wasserstoff eingeleitet. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 0,2 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und die Reduktion wird fortgeführt. Nach insgesamt 6stündigem Rühren zeigt das Dünnschichtchromatogramm eine völlige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu einem Gemisch von D-6- la-[3-(Hydroxy-(benzyloxy)-phosphinyl)-iurcido]--p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure und der Titelverbindung. Die Reduktion wird 16 bis 18 Stunden fortgeführt Anschließend werden 5 ml Wasser und weitere 0,5 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben, und die Reduktion wird 2'/2 Stunden weitergeführt. Die Kohlendioxidentwicklung klingt ab. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Monobenzyloxyverbindung vollständig verschwunden ist. Nach der Zugabe von Aceton wird das Gemisch durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol digeriert Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol und wasserfreiem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Ausbeute der Titelverbindung 0,5 g (ungefähr 80% d-Th.). Nach dem Dünnschichtchromatogramm und dem PMR-Spektrum ist das Endprodukt ungefähr zu 90% rein.
IR-Spektrum in KBR: ungefähr 3100—3600, 2970 (Schulter) 1760, 1640—1660 (sehr intensiv) 1600,
13 14
1540-1560. 1510, 1450, 1400, 1370 (Schulter), 1320, PMR-Speklriim (D2O. 60 MHz, DSS, d-Wcrte in ppm): ungefähr 1250 mit Schultern, 1180, 1135 (Schulter), 1.46 und 1,53 (6 H). 4,20 (s. 1 H). 5,2 (wenig breites s,
1110(intensiv),985(intensiv),890.840,790cm '. 1 H). 5.44 (s, 2 H),6,8 bis 7.45 (q-ähnlich. 4 H).
Beispiel 4 Natriumsalz von D-6-!\-[3-(Dimcthoxy)-phosphinylurcido]-p-hydroxybcnzylcarbonamido!-pcnicillansiiurc
IK)
V CH-C-NH-τ (
NH O- J N-
CH.,
CH.,
COONa
NH
O=P
OCH.,
OCH.,
In eine Lösung von 55 g (0.5 Mol) Dimethylphosphit in 700 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter gelindem Rückflußkochen 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Nach weiterem 45minütigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 62.2 g
O.O-Diemthylphosphonsäurcesteramid
[(CH JO)2P(O)N H2] als Öl erhalten.
50 mMol dieser Verbindung werden gemäß Versuch A zum entsprechenden Isocyanat umgesetzt. Eine Lösung des erhaltenen Isocyanate in 40 ml Methylenchlorid wird tropfenweise und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 40 mMol Amoxycillin gegeben, das vorher mit 20 ml BSA in 60 ml wasserfreiem Mcthylcnchlorid silyliert wurde. Nach 2l/2siündigem Rühren bei Raum-2*' temperatur wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach Extraktion mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 3,8, Eindampfen des Extrakts und Zusatz von Natrium-2-äthylhe)ianoat zur erhaltenen Fällung wird das Natriumsalz der Titelverbindung κι in einer Ausbeute von 17% d. Th., bezogen auf Amoxycillin, erhallen.
IR-Spektrum in KBr: 3350, 1750. 1660. 1590. 1510. 1390,
1240,1040,920,840 und 770 cm1.
PMR-Spektrum (db-DMSO/DCOOD, O-Werte in ppm. i TMS als Standard): 1.42 (s. 3 H). 1.54 (s, 3 H), 3.63 (d,
6 H), 4.11 (s, 1 H). 5.3 bis 5.6 (m. 3 H), 6.70 (d, 2 H) und7.18(d.2H).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phosphinylureidopenicillansäurederivate der Forme! I
11 /
CH-C—NH-CH-CH
I I I
NH O=C N—
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