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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivaten sowie deren Estern und Salzen, die insbesondere antimikrobielle Wirksamkeiten gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen aufweisen.
Die neuen Verbindungen sind für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
Die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten pharmazeutischen Mittel können einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Hydroxylaminohydrocarbylphosphon- säurederivate und deren Estern und Salzen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäurederivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl Wasserstoff oder Acyl, R Nasserstoff, nied. AlkyI, Aryl-nied. alkyl oder Acyl bedeutet, R 3 Wasserstoff oder einen Säurerest darstellt und A nied. Alkylen, nied. Alkenylen oder Hydroxy- (nied.) alkylen ist, und deren Estern (der Phosphonogruppe) und pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben :
Der Ausdruck"nied."bedeutet einen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Allgemein wird unter "Acyl" eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen obigen Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen, sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören : nied. Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl usw.) ; nied. Alkenoyl mit 3 bis 6 C-Atomen (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl usw.) ; nied. Alkylthio-nied. alkanoyl (z. B. Methylthio- acetyl, Äthylthioacetyl usw.) ; nied. Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl usw.) ; nied. Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl usw.) ; nied. Alkylcarbamoyl mit 2 bis 6 C-Atomen (z.
B. Methylcarbamoyl usw.) ; (N-nied.Alkyl)-thiocarbamoyl mit 2 bis 6 C-Atomen [z. B. (N-Methyl) -thiocarbamoyl usw. ] ; nied. Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbam- imidoyl usw.) ; Oxalo nied. Alkoxalyl mit 2 bis 6 C-Atomen (z. B. Methoxalyl, Äthoxalyl, Propoxalyl usw.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw. ), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino usw. ), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy usw. ) u. dgl. ; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino od. dgl. substituiertes Alkanoyl zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nichtsubstituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl u. dgl. umfassen kann ; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben :
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B.(z. B. N-Phenylglycyl, usw.) ; Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl usw.) ; Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl usw.) ; Ar-nied. alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl usw.) ; Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl usw.) ; Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl usw.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die bereits als geeignete Substituenten für Alkyl und Alkan angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten sind mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl od. dgl. und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino od. dgl. substituiertes Ar-nied. alkanoyl, sowie Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl usw.) ; Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl usw.) ; u. dgl.
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit hetero- cyclische Gruppe stammt ; dazu gehören : heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5-bis 6gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl usw.) ; Heterocyclus-nied. alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6gliedrig ist und zumindest
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B.usw.) u. dgl.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl und Alkan angegeben wurden.
Zu"nied. Alkyl" gehört gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.
Zu"Aryl-nied. alkyl" gehören Mono-, Di-oder Triphenyl-nied. alkyle, wie Benzyl, Phenäthyl, Benzhydryl, Trityl u. dgl., wobei der aromatische Teil gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy usw. ) Halogen (z. B.
Fluor, Chlor ; Brom usw. ), Nitro u. dgl.
Zu"nied. Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige nied. Alkylengruppen, die bis zu 6 C-Atome aufweisen und durch die Formel
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wiedergegeben werden können, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Methyläthylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Äthyläthylen, Pentamethylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropyläthylen, Hexamethylen u. dgl. ; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 C-Atome, insbesondere 3 C-Atome, wie Trimethylen.
Zu"nied. Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige nied. Alkenylengruppen mit bis zu 6 C-Atomen, die kdurch die Formel
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len, 2-Äthylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen u. dgl. ; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 C-Atomen, insbesondere 3 C-Atome aufweisen, wie z. B. 1-Propenylen.
Zu"Hydroxy- (nied.) alkylen"gehören gerad-oder verzweigtkettige nied. Alkylenreste mit bis zu 6 C-Atomen, wobei ein wahlweises Kohlenstoffatom mit Hydroxy substituiert ist ; diese Reste können durch die Formel
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wiedergegeben werden, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyäthylen (z. B. 1-Hydroxy- äthylen und 2-Hydroxyäthylen), Hydroxytrimethylen (z. B. l-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z. B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy- - 2-methyltrimqthylen, Hydroxypentamethylen (z. B. 2-Hydroxypentamethylen), Hydroxyhexamethylen (z. B. 2-Hydroxyhexamethylen) u. dgl.
Besonders bevorzugt wird nied. Hydroxyalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere mit 3 C-Atomen, wie 2-Hydroxytrimethylen.
Zu geeigneten Beispielen für Ester an der Phosphonogruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) zählen geeignete Mono-und Diester ; zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören nied. Alkylester (z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butyl-
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; Ar-nied. alkylester (z. B.Aroyl-nied. alkylester (z. B. Phenacylester usw.) ; und Ester von Silylverbindungen (z. B. von Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan usw.) u. dgl.
Beim obigen Ester kann der Alkan-und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro od. dgl. In diesem Zusammenhang wird bemerkt, dass der Ester an der Phosphonogruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) durch die nachfolgende Formel (1') wiedergegeben werden kann.
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Zu geeigneten Beispielen für Salze der Verbindungen (1) und der Ester gehören Säureanlagerungssalze mit organischen oder anorganischen Säuren (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid,
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B.Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Äthylendiaminsalz, N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalz usw. ) sowie Salze mit Aminosäuren (z.
B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz usw.) u. dgl.
Es ist zu bemerken, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) räumliche Isomeren (d. h. eis-und trans-isomeren sowie syn-und anti-Isomeren) sowie optische Isomeren (d- und l-Isomeren oder ihre Mischungen) je nach der chemischen Struktur umfassen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Bevorzugte Beispiele für den Säurerest X der Verbindung (III) sind Halogen, wie Chlor, Brom, Jod usw. ; Alkansulfonyloxy (z. B. Mesyloxy, Äthansulfonyloxy usw. ), Arensulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy usw.) u. dgl.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird somit die Verbindung (I) oder ein Salz hievon durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung (III) oder einem Salz hievon erhalten. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindungen (II) und (III) sind die gleichen, wie sie oben im Zusammenhang mit dem Salz der Verbindung (I) angegeben wurden.
Zu den Ausgangsverbindungen (III) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diäthyl-3-brom-propylphosphonat und 3-Brom-propylphosphonsäure, werden nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 66 [1944], S. 1511, beschriebenen Verfahren hergestellt ; andere neue Verbindungen können in ähnlicher Weise erhalten werden.
Zu der Ausgangsverbindung (II) gehören ebenfalls bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45, [1972], S. 1462, beschriebenen Verfahren erhalten ; andere neue Verbindungen können ebenfalls in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid usw. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Begrenzung ; diese Reaktion kann vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium), Alkalimetallhydrid (z. B.
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B.- undecen- (5) usw. ) u. dgl.
Bei Anwendung einer Ausgangsverbindung (III), worin A Hydroxyalkylen ist, wird die Durchführung der Reaktion unter Schutz der Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Gruppe, wie Tetrahydropyranyl u. dgl., bevorzugt. In einem solchen Falle kann die Verbindung (I) sowie die Verbindung (III) mit geschützter Hydroxylgruppe an ihrer Alkylengruppe erhalten werden. Eine solche Schutzgruppe kann in herkömmlicher Weise leicht hydrolysiert (bzw. durch Hydrolyse entfernt) werden. Optimale Umsetzungsbedingungen können unter den obigen Reaktionsbedingungen je nach Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder der angewandten Basen ausgewählt werden.
Die gewünschte Verbindung (1) oder deren Salz können in herkömmlicher Weise z. B. durch Eindampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation u. dgl. isoliert und gereinigt werden.
Biologische Eigenschaften der Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate
Antimikrobielle Wirksamkeit :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihre Ester an der Phosphonogruppe sowie ihre Salze zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen, wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften einiger repräsentativer Verbindungen (I) nachfolgend beschrieben.
1. 3- (N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäuremononatriumsalz :
Minimale inhibierende Konzentration (MIC) :
Die MIC-Bestimmung erfolgte nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen unter Anwendung eines Nähr-Agars, der 20 h lang bei 370C inkubiert wurde. Die
MIC-Werte werden als minimale Konzentration des Mononatriumsalzes von 3- (N-Acetyl-
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-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure (pg/ml) angegeben, die das Wachstum der Mikroorganismen hemmt.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten :
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<tb>
<tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> () <SEP> Jg/ml) <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC6633 <SEP> 125
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 8
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 63
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-29 <SEP> 32
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 500
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 125
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 30 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 15 <SEP> 63
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 250
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> T-287 <SEP> 2
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP>
8
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 5 <SEP> 250
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 20 <SEP> 500
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 10 <SEP> 32
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 25 <SEP> 63
<tb>
Schutzwirkung beim Versuch mit infizierten Mäusen : Die Wirksamkeit von 3- (N-Acetyl-N-hydroxyIamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz in vivo gegenüber Escherichia coli wurde unter Verwendung von 20 bis 25 g schweren männlichen Mäusen von ICR-Stamm getestet. Zwei Gruppen von je 4 Mäusen wurden vor dem Test 24 h lang nüchtern gehalten.
Eine Suspension von pathogenen Bakterien, Escherichia coli, Stamm Nr. 1341-29 in 2, 5% iger wässeriger Mucin-Lösung (0, 5 ml) wurde intraperitoneal jeweils allen Mäusen injiziert (Infekt-Dosis : 1 x10 6 lebende Zellen/Maus), wobei eine Gruppe für die Prüfung der Schutzwirkung und die andere zu Kontrollzwecken diente.
1 h nach der Infektion wurden jeder Maus der Verbindungstestgruppe subkutan 4 mg 3- (N-Acetyl-N-hydroxylamino) -propylphosphonsäure-mononatriumsalz in 0, 5 ml Wasser injiziert, während die Mäuse der Kontrollgruppe nicht mehr mit dem Antibiotikum behandelt wurden.
Die Tiere beider Gruppen wurden eine Woche lang auf Todes-und Überlebensfälle untersucht : Alle Mäuse der Verbindungstestgruppe überlebten, während alle Mäuse der Kontrollgruppe starben.
Akute Toxizität : Eine Lösung von Na-3- (n-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat in Wasser (0, 5 ml) wurde jeder von 5 Mäusen in einer Dosis von 5 g/kg Maus intravenös injiziert. Die Ergebnisse aller Prüfungen innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung waren normal.
Hypolipidämische Aktivität : Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen auch hypolipidämische Wirkungen, wie eine hypocholesterinämische Aktivität, und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar.
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gen mit Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Nahrung mit Cholesterin verabreicht wurde.
2. 3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz :
Minimale inhibierende Konzentration (MIO) :
Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10. Zellen/ml)
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hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten :
EMI6.2
<tb>
<tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (pg/ml) <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 800
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC6633 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 200
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-18 <SEP> (R) <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 1433-2 <SEP> > <SEP> 800
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 3,
<SEP> 13 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 25
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW <SEP> 33 <SEP> 100
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> 100
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen : a) Testverbindung :
3- (N-FormyI-N-hydroxyIamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz. b) Versuchstiere :
4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24 1 g Masse ; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren. c) Testverfahren
Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien (suspendiert in 5%iger wässeriger Mucin-Lösung (0, 5 ml) wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.
Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0, 25 ml) jedem Versuchstier sub- kutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 h oder oral einmal 1 h nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.
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Überlebensfällesind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
EMI7.2
<tb>
<tb> pathogene <SEP> eingeimpfte <SEP> lebende <SEP> ED <SEP> (mg/Maus)
<tb> Bakterien <SEP> Zellen <SEP> pro <SEP> Maus <SEP> subkutan <SEP> oral <SEP>
<tb> verabreicht <SEP> verabreicht
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10.
<SEP> 0, <SEP> 228 <SEP> 0, <SEP> 280 <SEP>
<tb> 1101-76
<tb> Escherichia <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0, <SEP> 167 <SEP> 2, <SEP> 559
<tb> coli <SEP> 1341-67
<tb> Proteus <SEP> mira-8, <SEP> 0x <SEP> 107 <SEP> 0, <SEP> 236 <SEP> 4, <SEP> 331 <SEP>
<tb> bilis <SEP> 1432-75
<tb>
Akute Toxizität a) Testverbindung : 3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz. b) Versuchstiere :
Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen c) Beobachtungsdauer :
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d) Berechnungsmethode :
Litchfield-Wilcoxon Methode
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<tb>
<tb> LDso <SEP> (mg/kg)
<tb> Tier <SEP> Geschlecht
<tb> oral <SEP> verabreicht <SEP> subkutan <SEP> verabreicht
<tb> Maus <SEP> männlich <SEP> > 11000 <SEP> 8050 <SEP>
<tb> Maus <SEP> weiblich <SEP> > 11000 <SEP> 8270
<tb> Ratte <SEP> männlich <SEP> > 11000 <SEP> 8000
<tb>
EMI7.5
Bacillus subtilis ATCC6633 6, 25 Sarcina lutea PCI 1001 0, 2 Escherichia coli 1341-18 (R+) 25 Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100 Proteus vulgaris IAM 1025 1, 56 Proteus mirabilis 1432-75 0, 39 Proteus morganii 1433-2 > 100
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EMI8.1
<tb>
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 25
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 25
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 50
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW33 <SEP> 25
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> > <SEP> 100
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 50
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate sowie deren Ester an der Phosphonogruppe und pharmazeutisch akzeptablen Salze können für die Verabreichung in geeigneter Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Äthanolamin-, Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz u. dgl., sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat u. dgl., und ferner Salze mit einer Aminosäure, wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz u. dgl.
Die antimikrobiellen Mittel können somit in Form von pharmazeutischen Präparaten, wie z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form, angewandt werden, die eine aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z. B. mit üblichen., pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und andern geeigneten Gebrauchsformen kombiniert werden.
Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere geeignete Träger in fester,
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bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff im Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess oder-zustand enthalten.
Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff/kg Körpermasse von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50,100, 200 und 500 mg ist allgemein verabreichbar.
Herstellung der Ausgangsverbindung (III)
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worin R 3, X und A die obige Bedeutung haben.
Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für Lösungsmittel gehören Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Hexan, Pyridin, Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid usw.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion wird vorzzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt.
Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art der Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel und/oder angewandten Base unter den obigen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Halogenierung
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:andern neuen Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Zu den bei dieser Umsetzung anzuwendenden Halogenierungsmitteln gehören Halogen (z. B.
Chlor, Brom usw. ), N-Halogenimid (z. B. N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid, N-Brom-phthalimid usw. ), Alkylhypohalogenit (z. B. tert. Butylhypochlorit, Amylhypochlorit usw. ), unterhalo-
EMI9.5
Die Halogenierung findet üblicherweise an einer sogenannten "allylischen" Stellung in herkömmlicher Weise und vorzugsweise in Anwesenheit von Readikalinitiatoren, wie Licht (z. B.
UV-Strahlung usw.), Peroxyd (z. B. Dibenzoylperoxyd, Di-t-butylperoxyd usw. ), Azo-Verbindungen (z. B. Azobisisobutyronitril usw. ) u. dgl., statt.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan u. dgl., bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.
Das Reaktionsprodukt (IIIb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(3) Dehydrohalogenierung
Diese Reaktion kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden :
EMI9.6
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Khimii, Bd. 22 [1952] S. 1052 angegebenen Verfahren hergestellt werden, und die andern neuen Verbindungen können in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise und wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt.
Die Dehydrohalogenierung erfolgt üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, tert. Butylalkohol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Äther u. dgl. und vorzugsweise bei Kühl- bis Erwärmungstemperaturen.
Das Reaktionsprodukt (IIIb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Herstellung der Ausgangsverbindung (II)
EMI10.2
EMI10.3
EMI10.4
Zu bevorzugten Beispielen für das Aralkylierungsmittel gehören Aralkylhalogenid, wie Benzylchlorid, Benzylbromid, p-Methoxybenzylbromid, Phenäthyljodid, Benzhydrylchlorid, Tritylchlorid usw. ; Aralkylsulfonate, wie Aralkylalkansulfonat (z. B. Benzylmethansulfonat, Phenäthyl- äthansulfonat usw.), oder Aralkylarensulfonate (z. B. Benzyl-p-toluolsulfonat, p-Methoxybenzyl- - p-brombenzolsulfonat, Benzhydryl-p-toluolsulfonat usw.) ; und Diaralkylsulfat (z. B. Dibenzylsulfat usw.) u. dgl.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, N, N-Dimethylformamid, Äther, Benzol, Toluol, n-Hexan u. dgl. und üblicherweise von Zimmertemperatur bis unter Kühlung.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt (Ila) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Acylierung
EMI10.5
EMI10.6
EMI10.7
:hat.
Bei der Acylierung können natürlich N-Monoacyl-und N, O-Diacylderivate oder deren Mischun-
EMI10.8
-Äquivalent angewandten Acylierungsmittel vornehmlich zum N-Monoacylderivat acyliert, und mit nahezu 2 Mol Acylierungsmittel erhält man hauptsächlich das N. O-Diacylderivat.
Im Falle der Bildung einer Mischung von N-Monoacyl-und N, O-Diacylderivaten bei dieser Reaktion können die einzelnen Acylderivate aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Beispiele für die Herstellung der Verbindung (III) werden nachfolgend näher beschrieben :
<Desc/Clms Page number 11>
(i) Für die Bildung von C-P Bindungen : (1) 5, 76 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden zweimal mit 200 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspen- diert. Zu dieser Suspension wurden 19, 4 g Dibutylphosphonat unter Rückfluss während
35 min zugetropft und die Mischung weitere 2 1/2 h auf Rückflussbedingungen ge- bracht. Danach wurden 23, 63 g 1-Brom-3-chlor-propan zugegeben und die Mischung weitere 7 h unter Rückfluss und Rühren aufgeheizt.
Nach Abkühlen wurde die resul- tierende Mischung zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 21, 15 g
EMI11.1
=NMR (pur) : innerer Standard : TMS S (ppm) : 0. 91 (6H, t, J=7Hz, 1, 2, 2, 2 (2H, t, J=6Hz), 3, 65 (2H, t, J=6Hz), 3, 96 (4H, Quartett, J=7Hz).
(2) Eine Mischung von 305 g 1, 3-Dibrompropan und 47, 5 g Triäthylphosphonat wurde
30 min bei 150 C gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt unter Erzielung von 77, 7 g DiäthyJ-3-brompropylphosphonat in
Form einer öligen Substanz.
IR (Flüssigkeitsfilm) : v Max = 1270,1240, 1060,1030, 970 cm
EMI11.2
:J=7Hz).
(3) 16, 3 g einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit
150 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 400 ml Tetrahydrofuran suspen- diert. Die Suspension wurde mit 55, 2 g Diäthylphosphonat bei-8 bis-10 C versetzt und dann 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt, wonach 126, 0 g l-Brom-3-chlor-propan zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt wurden.
Die resultierende Mischung wurde mit 50 ml Äthanol vermischt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt zur Abtrennung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde bei 35
EMI11.3
lang bei 160 C gerührt, wonach überschüssiges 1, 5-Dibrompentan unter vermindertem Druck abdestilliert wurde unter Erzielung von 129, 6 g Diäthyl-5-brompentylphospho- nat in Form einer öligen Substanz.
EMI11.4
: 6J=7Hz), 4, 05 (4H, m).
(5) Eine Mischung von 95 g 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan und 61, 4 g Triäthylphosphit wurde 5 1/2 h lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen erhitzt, wonach über- schüssiges 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan unter vermindertem Druck abdestilliert wurde unter Gewinnung von 48, 3 g öligem Diäthyl-3-chlor-2-methylpropylphosphonat.
NMR : 6 (ppm) in CDCI : 1, 18 (3H, d, J=6Hz), 1, 31 (6H, t, J=6Hz), 1, 48 bis 2, 52 (3H, m), 3, 58 (2H, d, J=5Hz), 4, 12 (4H, m).
(ii) Halogenierungen : (1) -1 : 15, 0 g Di-tert. butyl-cis-l-propenylphosphonat wurden zu einer Lösung von Kalium- - tert. butoxyd in tert. Butylalkohol (K : 250 mg ; tert. C H , OH : 150 ml) hinzuge-
<Desc/Clms Page number 12>
geben, wonach die Mischung 6 h lang bei 55 bis 60 C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand mit einer Mischung von 400 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser geschüttelt.
Die Äthyl acetatschicht wurde abgesondert, mit 50 ml Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft unter Erzielung von 13, 34 g eines öligen Rückstandes, der unter vermindertem Druck destilliert wurde unter Erzielung von 12 g öli- gem Di-tert.butyl-trans-1-propenylphosphonat mit einem Kp. von 78 bis BOOC.
IR (Flüssigkeitsfilm) \) : 1630,1260, 1170 cm
NMR (ppm) in CDCl3 : 1, 45 (18H, s), 1, 80 (3H, m), 5, 67 (lH, m), 6, 80 (lH, m).
(1) -2 : Zu einer Lösung von 12, 0 g Di-tert.butyl-trans-1-propenylphosphonat in 120 ml Tetra- chlorkohlenstoffwurden 24,0 g basisches Aluminiumoxyd, 10, 95 g N-Bromsuccinimid und dann 1, 4 g Dibenzoylperoxyd zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang auf
Rückflussbedingungen erhitzt und dann 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 17, 2 g öligem Di-tert. butyl-
EMI12.1
NMR S (ppm) in CDCIs : 1, 51 (18H, s), 4, 01 (2H, d, J=7Hz), 5, 95 (lH, m), 6, 77 (1H, m).
(2) Zu einer Lösung von 32, 04 g Diäthyl-trans-1-propenylphosphonat in 320 ml Tetrachlor- kohlenstoff wurden 41, 65 g N-Bromsuccinimid und 2, 8 g Dibenzoylperoxyd hinzugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1 1/2 h auf Rückflussbedingungen erhitzt und 30 min unter Eis-Kühlung gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 63, 09 g eines öligen Rückstan- des, der einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit Chloroform eluiert wurde. Die Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 27, 04 g öligem Diäthyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) 9 max 1630,1240, 1160 cm" NMRS (ppm) in CDCIs : 1, 32 (6H, t, J=7Hz), 3, 9 bis 4, 3 (6H, m), 5, 93 (lH, m),
6, 81 (lH, m).
(3) Zu einer Lösung von 6, 10 g Dimethyl-cis-1-propenylphosphonat in 60 ml Tetrachlorkohlen- stoff wurden 7, 97 g N-Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
2 h lang auf Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt unter Bil- dung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Die Filtrate wurden unter verminder- tem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der einer Säulen- chromatographie an Silikagel unterworfen und mit einer 8 : 2 Mischung von Chloro- form und Äthylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4, 94 g Dimethyl-3-brom-trans- - l-propenylphosphonsäure.
IR (Flüssigkeitsfilm) 9 max 1630,1250, 1190 cm-l
EMI12.2
(pom)(iii) Dehydrohalogenierungen (1)-1 : Zu einer Lösung von 5, 34 g Diäthylallylphosphonat in 107 ml Tetrachlorkohlen- stoff wurde eine Lösung von 5, 04 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff unter
Eis-Kühlung innerhalb von 15 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde
2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach zweimaligem Waschen mit 100 ml 5%iger wässeriger Thiosulfatlösung und dann mit 100 ml Wasser wurde die resultierende
Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft unter Erzielung von 9, 74 g öligem Diäthyl-2,3-dibrompropyl- phosphonat.
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
:NMRS (ppm) in CDCl : 1, 32 (6H, t, J=7Hz), 2, 00 bis 3, 12 (2H, m), 3, 50 bis
4, 63 (7H, m).
(1)-2 : Zu einer Lösung von 3, 34 g Diäthyl-2, 3-dibrompropylphosphonat in 10 ml tert. Butanol wurde eine Lösung von Kalium-tert. butoxyd (K : 430 mg ; tert.- - C 4 H OH : 14 ml) innerhalb von 15 min bei Zimmertemperatur zugetropft. Die
Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer
Mischung von 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt. Die Äthylacetat- schicht wurde abgesondert, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzie- lung von 2, 13 g einer öligen Mischung von isomeren Diäthyl-3-brom-propenyl- phosphonate.
Ein aliquoter Teil davon (1, 86 g) wurde durch Säulenchromato- graphie an Silikagel (mit Chloroform als Entwicklungsmittel) in 2 Fraktionen (Fraktion A und Fraktion B) aufgetrennt. Die Fraktion A wurde unter verminder- tem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 10 mg öligem Diäthyl- - 3-brom-cis-1-propenylphosphonat. Die Fraktion B wurde ebenfalls unter vermin- dertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 1, 65 g einer öligen
Mischung von Diäthyl-3-brom-2-propenylphosphonat und Diäthyl-3-brom-trans- - l-propenylphosphonat (im Molverhältnis von etwa 1 : 1).
Die Struktur dieser isomeren Produkte wurde durch NMR-Spektren wie folgt bestimmt :
NMR 6 (ppm) in CDCIa (a) Diäthyl-3-brom -cis-1-propenylphosphonat : 1, 34 (6H, t, J=7Hz), 3, 9 bis
4, 35 (4H, m), 4, 47 (2H, m), 5, 69 (lH, m), 6, 65 (lH, m).
EMI13.2
d, J=23 und 7Hz), 3, 9 bis 4, 25 (4H, m) 6, 1 bis 6, 5 (2H, m).
(c) Diäthyl- 3 -brom-trans-1-propenylphosphonat : 1, 32 (6H, t, J=7Hz), 3, 9 bis
4, 25 (6H, m), 5, 95 (lH, m), 6, 80 (lH, m).
(iv) Halogenierungen (II) (1)- (a) : 82, 8 g 47%ige wässerige Bromwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung und
Rühren innerhalb von 5 min zu 77, 6 g Diäthyl-2, 3-epoxypropylphosphonat zugetropft. Nach 1 h Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 3 h bei Zimmertempera- tur wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl- acetatschicht wurde abgesondert, dreimal mit gesättigter wässeriger Natrium- bicarbonatlösung (200 ml und 2 x 100 ml) sowie zweimal mit gesättigter wässe- riger Natriumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 94, 7 g öligem Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) v : 3350,1230, 1160 cm
NMR 6 (ppm) in CDCl, : 1, 33 (6H, t, J=7Hz), 1, 90 bis 2, 33 (2H, m), 3, 49 (2H, d, d, J=l und 4Hz), 3, 88 bis 4, 48 (5H, m).
(l)- (b) : Zu einer Mischung von 82, 5 g Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropyl phosphonat und 1, 03 g p-Toluolsulfonsäure wurden 250 g 3, 4-Dihydro-2H-pyran unter
Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 10 min Rühren der Reaktionsmi- schung bei der gleichen Temperatur und 1 1/2 h bei Zimmertemperatur wurde das Dihydropyran unter vermindertem Druck abgedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 500 ml Äthylacetat gelöst wurde.
Die Äthylacetat- lösung wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge- dampft unter Gewinnung von 138 g öligem Diäthyl-3-brom-2- (tetrahydro-2H- - pyran-2-yloxy)-propylphosphonat.
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IR (Flüssigkeitsfilm) v max: 1240,1190 cm-'
NMR 6 (ppm) in CDCIa : 1, 42 (6H, t, J=7Hz), 1, 75 (6H, m), 2, 00 bis 2, 56 (2H, m), 3, 45 bis 4, 40 (9H, m), 4, 86 (lH, m).
(2) Zu einer Lösung von 0, 97 g Diäthyl-2, 3-epoxypropylphosphonat in 2 ml Dichlormethan wurden 3, 06 g Trimethylbromsilan unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach
30 min Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 1 1/2 h bei Zimmertemperatur wurde die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen
Rückstandes, der in 8 ml Wasser gelöst und dreimal mit Chloroform (3x5 ml) gewaschen wurde. Die wässerige Schicht wurde abgesondert, mit konzentriertem wässerigen Ammo- niak auf p H 5 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 20 ml Äthanol versetzt wurde.
Unlös- liche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat 3 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Ausscheidung von Kristallen, die durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxyd getrocknet wurden unter Gewinnung von 560 mg 3-Brom- - 2-hydroxypropylphosphonsäure-monoammoniumsalz in Form von Kristallen, Fp. von
119 bis 124 C (Zers.).
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindung (II) werden nachfolgend im einzelten beschrieben.
(i) 0-Aralkylierung
Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxy-carbamat in 400 ml abs. Äthanol wurde bei zirka 250C unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in abs. Äthanol
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versetzt. Nach Weiterrühren bei Zimmertemperatur für weitere 14 h wurde das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml
Wasser versetzt, mit 500 ml Äthyläther extrahiert, mit 0, 1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einer Mischung von 100 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Methanol als Elu- tionsmittel unterworfen wurde.
Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von
20, 0 g Isobutyl-N- (p-methoxybenzyloxy) carbamat in Form einer öligen Substanz.
IR (Flüssigkeitsfilm) : max = 3290,1725 cm-1
NMR (CDCI ) : innerer Standard : TMSS (ppm) : 0, 89 (6H, d, J=7Hz), 1, 92 (lH, m), 3, 71 (3H, s), 3, 88 (2H, d, J=7Hz), 4, 74 (2H, s), 6. 70'-7 40 (4H, m),
7, 86 (lH, s).
(ii) Acylierung (1) Eine Lösung von 156, 7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde während 2 1/2 h unter Kühlung auf 0-5 C zu einer Lösung von 102, 3 g p-Methoxybenzyloxyamin in
210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 1 Äthylacetat gelöst.
Die unlöslichen Substanzen wurden ab- filtriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das zu einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurde unter Gewinnung von
162, 2 g N- (p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid in Form von Kristallen, Fp. von 109-111 C.
(2) 312, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558, 0 g Natrium- hydroxyd in 3, 6 1 Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025, 4 g Äthylchlorformiat während 1 1/2 h unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 min Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit
Methylisobutylketon (3 1 und 1, 5 1) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1, 5 1
<Desc/Clms Page number 15>
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit
0, 9 1 Methylisobutylketon gewaschen wurde.
Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265, 5 g Kaliumhydroxyd in 1, 13 1 Äthanol versetzt unter Ausschei- dung von Kristallen bei Eis-Kühlung (0 bis 5 C) und 40 min Rühren. Nach
30 min Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758, 0 g kristallines Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat-monokaliumsalz mit einem Fp. von 169, 5 bis 170 C (Zers.) erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : 9, 21 g N- (p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in abs. Äthanol (Na : 690 mg, abs. CHOH : 80 ml) bei 700C zugesetzt und die Mischung bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. Zu der Mischung wurden 7, 77 g Diäthyl-3-brom-propylphosphonat tropfenweise hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung 6 h lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter Bildung von Ausscheidungen abgekühlt, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 13, 85 g eines öligen Rückstandes erhalten wurde, der einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einer Mischung von 5 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Methanol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 10, 50 g Diäthyl-3- [N- (p-methoxy- benzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat als ölige Substanz erhalten wurden.
IR (Flüssigkeitsfilm):v max = 1610, 1600,1370, 1350,1255, 1170 cm-l
NMR 6 (ppm) in CDCI : 1, 28 (6H, t, J=7Hz) 1, 55-2, 05 (4H, m), 2, 37 (3H, s), 2, 92 (2H, t, J=6Hz), 3, 76 (3H, s), 4, 07 (4H, Quintett, J=7Hz), 5, 01 (2H, s),
6, 85 (2H, d, J=9Hz), 7, 30 (4H, m), 7, 71 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 7, 80 g Äthyl-N-benzyloxycarbamat in 5 ml abs. Äthanol wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in abs. Äthanol [Na : 920 mg, abs. C HsOH : 100 ml] bei 70 C zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt. 10, 8 g Dibutyl- - 3-chlorpropylphosphonat wurden tropfenweise zu der Mischung zugegeben, wonach die Mischung unter Rühren 22 h lang auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter Erzielung von Ausscheidungen abgekühlt, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 16, 6 g öligen Rückstandes erhalten wurden, der einer Säulenchromatographie an Silikagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7, 33 g öliges Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-
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äthoxycarbonylamino)-prophylphosphonatNMR : S (ppm) in CDCl. : 0, 90 (6H, t, J=7Hz), 1, 2 bis 2, 1 (15H, m), 3, 52 (2H, t, J=6Hz),
3, 99 (4H, Quartett, J=7Hz), 4, 20 (2H, Quartett, J=7Hz), 4, 83 (2H, s), 7, 34 (5H, m).
Beispiel 3 : 580 mg 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 10 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 20 ml trockenem N, N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2, 77 g N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid bei 70 C zugegeben, wonach die Mischung 30 min lang bei 70 C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 2, 71 g Dibutyl-3-chlorpropylphosphonat bei 74 C versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 min bei 1000C gerührt und 1 1/2 h unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene ölige Rest mit Äthylacetat und Wasser
<Desc/Clms Page number 16>
verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3, 12 g öliges Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-tosylamino) - - propylphosphonat erhalten wurden.
IR (Film) v max : 1600, 1250,1170 cm
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mit 50 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 20 ml trockenem N, N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 5, 54 g N-Benzyloxy-p-tol uolsulfonamid bei Zimmertemperatur hinzugegeben, wonach die Mischung 15 min lang bei 40 C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 4, 27 g Diäthyl-3-chlor-propylphosphonat versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 h lang bei 70 C und 1 h lang bei 90 C gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest in 80 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser gelöst.
Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 8, 98 g öliges Diäthyl-3- (N-benzyloxy- -N-tosylamino)-propylphosphonat erhalten wurden.
IR (Film) v max : 1590,1350, 1240 cm-1 NMR : S (ppm) in CDCIs : 1, 28 (6H, t, J=7Hz) 1, 6 bis 2, 0 (4H, m), 2, 35 (3H, s), 2, 89 (2H, m), 4, 05 (4H, Quintett, J=7Hz), 5, 07 (2H, s), 7, 2 bis 7, 4 (7H, m), 7, 71 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 5 : 13, 9 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in 70 ml heissem Methanol gelöst.
Zu der Lösung wurde eine Lösung von Natriummethoxyd in abs. Methanol [Na : 4, 6 g ; abs. CH, OH : 70 ml] während 15 min in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wonach die Mischung 30 min bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das erhaltene Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Zum vereinigten Filtrat und Waschwasser wurden 4, 06 g 3-Brom-propylphosphonsäure unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugegeben und die erhaltene Mischung dann unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur 3 h lang eingeengt, wobei 10, 4 g eines Rückstandes erhalten wurden, der in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde durch eine Säule von 200 ml eines stark basischen Anionenaustauschharzes auf Polystyrolbasis mit quaternären Ammoniumgruppen (Amberlite IRA 400 der Fa.
Röhm & Haas Co.) geschickt, die dann mit 1 1 Wasser gewaschen wurde. Danach wurde die gewünschte Verbindung mit 500 ml 1 n Salzsäure eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4, 01 g Rückstand, der durch eine Säule von 150 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes auf Polystyrolbasis mit Sulfonatgruppen (Amberlite IR 120B der Fa. Röhm q Haas Co.) geleitet wurde. Nach Waschen der Säule mit 1 1 Wasser wurde die fragliche Verbindung mit 500 ml 1 n Salzsäure eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 2, 48 g Rückstand, der in 5 ml Wasser gelöst wurde.
Die wässerige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 4 eingestellt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde unter Gewinnung von 1, 47 g kristalliner 3- (N-Hydroxy- amino)-propylphosphonsäure, Fp. 151 bis 154 C (Zers. ).
Beispiel 6 : 810 mg 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 10 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 15 ml trockenem N, N-Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde tropfenweise unter Eis-Kühlung mit einer Lösung von 1, 47 g Methyl-N-methoxycarbamat in 3 ml N, N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 min und dann 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 3, 63 g Diäthyl- - 3-brom-propylphosphonat zugetropft und die Mischung 45 min bei Zimmertemperatur und 45 min bei 60 C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der mit 40 ml 3%iger Salzsäure versetzt wurde.
Die resultierende Mischung wurde fünfmal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 4, 12 g öligem Diäthyl-3- (N-methoxy-N-methoxycarbonylamino) -propylphosphonat.
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Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 430, 6 g Diäthyl-3-chlor-propylphosphonat in 2, 25 1 trockenem N, N-Dimethylformamid wurden 429, 2 g Kaliumäthyl-N-äthoxycarbonyloxy-carbonat zugegeben. Diese Mischung wurde 3 h lang bei 64 bis 66 C gerührt. Nach Abfiltrieren des gebildeten Kaliumchlorid wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2, 0 1 Äthylacetat gelöst und mit 4, 0 1 Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat (1, 2 und 0, 8 1) extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 1, 5 1 gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 643, 7 g öligem Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -propylphosphonat.
IR Flüssigkeitsfilm) vmax : 1780, 1730, 1720 (Stufe) cm-
NMR s (ppm) in CDC1, : 1, 1 bis 1, 5 (12H, m), 1, 6 bis 2, 1 (4H, m), 3, 74 (2H, t, J=6Hz), 3, 95 bis 4, 45 (8H, m).
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 28, 7 g Diäthyl-5-brom-pentylphosphonat in 144 ml trockenem N, N-Dimethylformamid wurden 21, 5 g Kaliumäthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h lang bei 30 C gerührt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat (200 bzw. 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden viermal mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet unter Gewinnung von 36, 2 g öligem Diäthyl-5- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxy- amino)-pentylphosphonat.
NMR S (ppm) in CDCI : 1, 14 bis 1, 48 (12H, m), 1, 08 bis 2, 08 (8H, m), 3, 64 (2H, t, J=6Hz), 3, 88 bis 4, 46 (8H, m).
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 17, 1 g Di-tert. butyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat in 55 ml trockenem N, N-Dimethylformamid wurden 11, 03 g Kalium-äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang unter Eis-Kühlung und 1 1/2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung dreimal mit Äthylacetat (300,200 und 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 20, 23 g eines öligen Rückstandes.
Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 200 g Silikagel mit einer 4 : 1 Mischung von Chloroform und Äthylacetat als Entwicklungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 8, 84 g öligem Di-tert.butyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyl- oxyamino)-trans-l-propenylphosphonat.
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Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 5, 34 g Dimethyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat in 25 ml N, N-Dimethylformamid wurden 5, 01 g Kalium-äthyl-N-äthoxy-carbonyloxycarbamat zugegeben.
Nach 10 min Rühren der Reaktionsmischung unter Eis-Kühlung und 50 min bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in 250 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat (200 ml und 2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4, 72 g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 30 g Silikagel mit Chloroform als Entwicklungsmittel unterworfen unter Gewinnung von 4, 07 g öligem Dimethyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)- - trans-1-propenylphosphonat.
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IR (Flüssigkeitsfilm) : 1790, 1720, 1640,1250 (breit) cm-'
NMR S (ppm) in CDCIs : 1, 15 bis 1, 45 (6H, m), 3, 72 (6H, d, J=12Hz), 4, 0 bis 4, 5 (6H, m), 5, 94 (lH, m), 6, 85 (lH, m).
Beispiel 11 : Eine Lösung von 23, 83 g Diäthyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat in 50 ml N, N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 19, 94 g Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat in 100 ml N,N-Dimethylformamid bei -25 bis -30 C 20 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei-20 bis-30 C und 1 h lang bei-5 bis-10 C gerührt.
Danach wurde die resultierende Mischung in eine Mischung von 1 1 Wasser und 0, 7 1 Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert und die wässerige Schicht zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 28, 89 g eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einer 4 : 1 Mischung von Chloroform und Äthylacetat als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 13,80 g öligem Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-trans-1-propenylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) \I : 1795, 1730, 1640, 1210 (breit), 1170 cm-1
NMR 6 (pom) in CDCl3: 1,10 bis 1, 45 (12H, m), 3, 83 bis 4,50 (10H, m), 5, 95 (lH, m),
6, 74 (lH, m).
Beispiel 12 : Eine Mischung von 22, 8 g Diäthyl-3-chlor-2-methyl-propylphosphonat,
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Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit einer Mischung von 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat versetzt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert und die resultierende wässerige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 30, 2 g öligem Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-methylpropylphosphonat.
NMR S (ppm) in CDCI, : 1, 03 bis 1, 53 (lH, m), 1, 46 bis 2, 53 (3H, m), 3, 58 (2H, d,
J=6Hz), 3, 83 bis 4, 50 (8H, m).
Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 55, 6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser wurde eine Lösung von 32, 0 g Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser unter Eis-Kühlung und dann 75 ml Methanol zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 25, 5 g Diäthyl-3-brom-propylphosphonat zugesetzt, wonach die Mischung 3 h lang unter Rühren auf 40 bis 450C erwärmt wurde. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wässerige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 8 eingestellt, dreimal mit Benzol gewaschen, das verworfen wurde (1 x 150 ml und 2 x 100 ml) und dann mit drei 150 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 13, 05 g öligem Diäthyl-3-(N-hydroxyamino)propylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) \) : 3350 (breit), 1240,1170 cm
NMR 6 (ppm) in CDCl : 1, 33 (6H, t, J=7Hz), 1, 5 bis 2, 2 (4H, m), 2, 90 (2H, t, J=7Hz),
4, 13 (4H, Quintett, J=7Hz), 5, 94 (2H, breites s).
Beispiel 14 : Zu einer Lösung von 134, 4 g Diäthyl-3-brom-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- - propylphosphonat in 880 ml N, N-Dimethylformamid wurden 88, 45 g Kalium-äthyl-N-äthoxycarbonyl- oxycarbamat unter Eis-Kühlung zugegeben und die Mischung 1/2 h bei Zimmertemperatur und dann weitere 2, 4 h bei 50 bis 60 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1300 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit Äthylacetat (1000 und 800 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (500 und 300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
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und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 143, 2 g eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an 700 g Silikagel unterworfen und durch Elution mit einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (deren Verhältnis allmählich von 9 : 1 auf 1 : 1 (Vol./Vol.) verändert wurde) und dann mit Äthylacetat fraktioniert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne
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6Zusätzlich wurden 21, 8 g Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-hydroxyamino)-2-(tetrahydro-2H- - pyran-2-yloxy)-propylphosphonat aus den späteren Fraktionen der Äthylacetateluate erhalten.
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Beispiel 15 : Eine Mischung von 54, 0 g Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonat, 100 ml Äthanol und 100 ml 0, 1 n Salzsäure wurde 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Äthanol von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert unter Gewinnung einer wässerigen Lösung, die dreimal mit Äthylacetat (200 ml und 2 x 50 ml) extrahiert wurde.
Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 39, 25 g öligem Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-hydroxypropylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) v : 3350, 1780, 1720, 1220,1020 cm-l
NMR S (ppm) in CDCl, : 1, 1 bis 1, 5 (12H, m), 1, 90, 2, 20 (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz), 3, 4 bis
3, 8 (2H, m), 3, 8 bis 4, 5 (9H, m).
Beispiel 16 : (1) 7, 8 g Diäthyl-2 (R), 3-dihydroxypropylphosphonat wurden in 40 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 7, 7 g Tosylchlorid unter Eis-Kühlung und unter Rühren während
10 min zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 30 min wurde die Reaktionsmischung
60 h lang in einem Kühlschrank (4 C) stehen gelassen, in 400 ml gekühlte 5%ige Salz- säure gegossen und zweimal mit Äthylacetat (200 und 100 ml) extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9, 8 g öliges Diäthyl-2(R)-hydroxy-3-tosyloxypropylphosphonat erhalten wurden.
Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen (Entwicklungslösungsmit- tel Äthylacetat), wobei 7, 3 g gereinigte Verbindung erhalten wurden.
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d, J=10Hz).
(2) 7, 3 g Diäthyl-2(R)-hydroxy-3-tosyloxypropylphosphonat wurden in 100 ml N, N-Dimethyl- formamid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eis-Kühlung 12, 2 g bis- (Trimethylsilyl)- - acetamid zugesetzt. Nach Rühren der Mischung bei der gleichen Temperatur während
30 min wurden. 5, 16 g Kaliumsalz von Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 10 h lang bei 700C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0, 86 g Kaliumsalz von Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat zugesetzt und dann die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 70 C gerührt. Nach Einengen der erhaltenen
Mischung unter vermindertem Druck wurde der ölige Rückstand zu einer Mischung
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von 200 ml Äthylacetat und 100 ml 2%iger Salzsäure zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7, 05 g öliges Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-
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N-äthoxycarbonyloxyamino)-2 (R)-hydroxypropylphosphonat(1H, m), 4, 0 bis 4,5 (1OH, m).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäurederivaten der allgemeinen Formel
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in der R I Wasserstoff oder Acyl, R Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl-nied. alkyl oder Acyl bedeutet, R'Wasserstoff oder einen Säurerest darstellt und A nied. Alkylen, nied. Alkenylen oder Hydroxy- - (nied.) alkylen ist, und deren Estern (der Phosphonogruppe) und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R'die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und A die obige Bedeutung haben und X ein Säurerest ist, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung verestert oder in ein Salz überführt.