DE2733658C2 - - Google Patents

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DE2733658C2
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Yoshio Osaka Jp Kuroda
Masakuni Ikeda Jp Okuhara
Eiko Osaka Jp Iguchi
Hatsuo Ikeda Jp Aoki
Hiroshi Osaka Jp Imanaka
Takashi Suita Jp Kamiya
Masashi Toyonaka Jp Hashimoto
Keiji Kyoto Jp Hemmi
Hidekazu Nara Jp Takeno
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Description

Die Erfindung betrifft Phosphonsäurederivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Phosphonsäurederivate und pharmazeutische Mittel, in denen diese Verbindungen enthalten sind.
Gegenstand der Erfindung sind Phosphonsäurederivate der allgemeinen Formel: worin A Propylen oder 1-Propenylen bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und sind für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate durch die im Patentanspruch 2 angegebene Verfahrensweise A), B), C) oder D).
Die Ausgangsverbindung (VI) für die Verfahrensweise A) kann hergestellt werden, indem man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, R ein Esterrest ist und R⁴ Alkyliden ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
  • b) die Verbindung der allgemeinen Formel: worin A und R die bereits angegebene Bedeutung haben, R¹ Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R² Wasserstoff, Arylniederalkyl oder Acyl bedeutet, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A und R² die bereits angegebene Bedeutung haben, R acyl bedeutet und R³ Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
  • d) Hydroxylamin oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A die bereits angegebene Bedeutung hat und X² ein Säurerest ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verfahrensweise a) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R⁴, R und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Beispiele für R sind:
Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl);
Arylniederalkyl (z. B. Benzyl, Phenetyl, Benzhydryl oder Trityl);
Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl oder Naphthyl);
Aroylniederalkyl (z. B. Phenacyl)
und Esterreste von Silylverbindungen (z. B. von Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan oder Trialkoxyhalogensilan), wobei Niederalkyl bevorzugt wird.
Unter Niederalkyl ist Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Beim Esterrest R kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy oder Nitro.
Zu bevorzugten Beispielen für den durch R⁴ der Ausgangsverbindung (II) wiedergegebenen Alkylidenrest gehören niedere und höhere Alkylidenreste wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, Pentyliden, Hexyliden, Heptyliden, Octyliden, Nonyliden und Decyliden.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (VI) durch Hydrolyse der Verbindung (II) erhalten werden. Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann z. B. durch Umsetzung eines Alkanal- oder Alkanon-oxims mit der nachstehend erläuterten Verbindung (Xa) erhalten werden, bei der R³ ein Esterrest ist.
Bezüglich der detaillierten Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) wird auf die später folgende "Herstellung von Ausgangsverbindung" verwiesen.
Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Bevorzugte Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und organische Säuren wie Ameisensäure und Trifluoressigsäure.
Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in irgendeinem Lösungsmittel, das keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion hat, wie z. B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Die gewünschte Verbindung (VI) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt und auch in ein Säureanlagerungssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure umgewandelt werden, wie in das Formiat, Acetat, Trifluoracetat, p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat, und ferner kann sie auch mit einer organischen oder anorganischen Base etwa in Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triethylaminsalz oder Ethanolaminsalz umgewandelt werden.
Die Verfahrensweise b) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R¹, R², R und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Beispele für durch R¹ bzw. R² wiedergegebene Acrylrest sind nachstehend angegeben:
Allgemein wird unter "Acyl" eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
  • Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl);
    Niederalkenoyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Acryloyl, Methacryloyl und Crotonoyl);
    Niederalkylthioniederalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl und Ethylthioacetyl);
    Niederalkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl und Propansulfonyl);
    Niederalkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl);
    Niederalkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylcarbamoyl);
    (N-Niederalkyl)-thiocarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl);
    Niederalkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl);
    Oxalo;
    Niederalkoxalyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl und Propoxalyl).
Bei den vorstehenden Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino), Acyloxy (z. B. Acetoxy oder Benzoyloxy); als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituiertes Alkanoyl zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht-substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
  • Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl oder Phthaloyl);
    Ar-niederalkanoyl (z. B. Phenylacetyl);
    Ar-niederalkanoyl (z. B. Cinnamoyl);
    Aryloxy-niederalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl);
    Arylthio-niederalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl);
    Arylamino-niederalkanoyl (z. B. N-phenylglycyl);
    Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl oder Naphthalinsulfonyl);
    Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl);
    Ar-niederalkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl);
    Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl);
    Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der alipahtische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe und Alkangruppe bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten können mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und z. B. mit Hydroxy, Hydroxyimino, oder Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Ar-niederalkanoyl sowie z. B.
  • Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl und
  • Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl) erwähnt werden.
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl oder Nicotinoyl) und
Heterocyclus-niederalkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl oder 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl).
Bei den vorstehenden Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
Beispiele für durch R² wiedergegebenes Arylniederalkyl sind nachstehend angegeben.
Zu "Arylniederalkyl" gehören Mono-, Di- oder Triphenyl- niederalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy oder Ethoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom) oder Nitro.
Bei der Verfahrensweise b) kann die gewünschte Verbindung (VI) durch Hydrolyse der Verbindung (III) oder eines Säureanlagerungssalzes derselben erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Säureanlagerungssalz sind die gleichen, wie sie nachstehend im Zusammenhang mit der Erläuterung des Salzes der Verbindungen (I) angegeben wurden.
Das Hydrolyseverfahren umfaßt herkömmliche Verfahrensweisen, wie eine Hydrolyse in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombinationsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Verbindung (VI) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrests.
Die Hydrolyse kann insbesondere in Gegenwart von organischer oder anorganischer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure erfolgen, die in einer herkömmlichen Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können.
Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Ferner kann die gewünschte Verbindung (VI) im Falle, daß die Verbindung (III) ein Niederalkylester (d. h. R = Niederalkyl) oder ein Arylniederalkylester (d. h. R = Arylniederalkyl) ist auch durch Umwandlung dieses Niederalkylesters oder Arylniederalkylesters in den Silylester (d. h. R = Rest der Silylverbindung) durch Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Silylesters als zweite Stufe hergstellt werden.
Die in der ersten Stufe beim Kombinationsverfahren anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan und Trialkoxyhalogensilan umfassen.
Die Umsetzung der Verbindung (III) mit der Silylverbindung erfolgt üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N,N- Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung.
Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (III) angewandt.
Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise zu der oben beschriebenen direkten Hydrolysemethode dieses Verfahrens durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des resultierenden Produktes unmittelbar mit Wasser.
Bei diesem Verfahren werden die funktionellen Gruppen der Verbindung (III), d. h. die Acylgruppe oder Acylgruppen, wie sie für R¹ und/oder R² definiert werden, oder Aralkylgruppe bzw. -gruppen, wie sie für R² definiert werden, unter Umwandlung in Wasserstoff zusammen mit der Hydrolyse der betrachteten Phosphonsäureesterbindung entfernt.
Die gewünschte Verbindung (VI) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfonat oder des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Triethylaminsalz isoliert und gereingt werden.
Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (VI) bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz derselben Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt in die freie Form der Verbindung (in herkömmlicher Weise).
Die Verfahrensweise c) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R², R³, R und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Beispiele des durch R wiedergegebenen Acyls sind die gleichen, wie sie vorstehend für das Acyl gemäß R¹ angegeben wurden.
Es ist zu bemerken, daß die bevorzugten Beispiele für die Reste R² und R³ der Verbindung (IV) die gleichen sind, wie sie bereits angegeben wurden. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung (IV) sind die gleichen, wie sie nachstehend für Salze der Verbindung (I) genannt werden.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (VI) durch Hydrolyse der Verbindung (IV) erhalten werden. Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure sowie einer organischen oder anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid (z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) von Alkalimetalloxid (z. B. Lithiummethoxid, Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid), von quaternärem Ammoniumsalz (z. B. Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraethylammoniumhydroxid oder Diemthyldibenzylammoniumhydroxid) erfolgen.
Die gewünschte Verbindung (VI) kann in üblicher Weise in der freien Form oder in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie z. B. als p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat oder eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base wie z. B. als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Triethylaminsalz isoliert und gereinigt werden.
Ferner kann ein Salz der Verbindung (VI) bei dieser Gelegenheit auch in üblicher Weise in ein anderes Salz bzw. in die freie Form der Verbindung (VI) umgewandelt werden.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivats (I) aus der Verbindung (VI) gemäß Verfahrensweise A) erfolgt durch Umsetzung mit einem Formylierungsmittel. Die bei der Formylierung angewandten Bedingungen und die Isolierung und Reinigung der erzeugten Phosphonsäurederivate (I) sind dieselben wie bei der nachstehenden beschriebenen Acylierung zur Bildung der Ausgangsverbindungen (IXd).
Die Ausgangsverbindung (IIIa) für die Verfahrensweise B) kann hergestellt werden:
  • 1. wie die nachstehend beschriebene Ausgangsverbindung (III), wobei in diesem Fall R¹ eine Formylgruppe ist und R² Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl bedeutet, und
  • 2. wie die nachstehend beschriebene Ausgangsverbindung (IV), wobei in diesem Fall R eine Formylgruppe ist und R² Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl bedeutet.
Die Verfahrensweise B) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R², R und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Es ist zu bemerken, daß bevorzugte Beispiele für die Reste R² und R die gleichen sind, wie sie weiter oben erläutert wurden.
Zu der Definition "Niederalkyl" für R² kann ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gehören, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschten Verbindung (I) durch Hydrolyse der Verbindung (Ia) oder eines Säureanlagerungssalzes derselben erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Säureanlagerungssalz sind die gleichen, wie sie nachstehend im Zusammenhang mit der Erläuterung des Salzes der Verbindung (I) angegeben wurden.
Das Hydrolyseverfahren umfaßt herkömmliche Verfahrensweisen, wie eine Hydrolyse in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombinationsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Verbindung (IIIa) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrests.
Die Hydrolyse kann insbesondere in Gegenwart von organischer oder anorganischer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure erfolgen, die in einer herkömmlichen Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können.
Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Ferner kann die gewünschte Verbindung (I) im Falle, daß der Ester der Verbindung (IIIa) (d. h. -OR , wobei R ein Esterrest ist) ein Niederalkylester (d. h. -OR mit R = Niederalkyl) oder ein Ar-niederalkylester (d. h. -OR mit R = Ar-niederalkyl) ist, auch durch Umwandlung dieses Niederalkylestes oder Ar-niederalkylesters in den Silylester (d. h. -OR mit R = Rest der Silylverbindung) durch Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Silylesters als zweite Stufe hergestellt werden.
Die in der ersten Stufe beim Kombinationsverfahren anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan oder Trialkoxyhalogensilan umfassen.
Die Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit der Silylverbindung erfolgt üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung.
Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (IIIa) angewandt.
Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise zu der oben beschriebenen direkten Hydrolysemethode dieses Verfahrens durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des resultierenden Produktes unmittelbar mit Wasser.
Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p- Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfonat und dergleichen oder von Salz mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Triethylaminsalz isoliert und gereinigt werden.
Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (I) bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz derselben Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt in die freie Form der Verbindung (in herkömmlicher Weise).
Die Verfahrensweise C) entspricht der nachstehend beschriebenen Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV), wobei R = Formyl, R²=H und R³=H.
I. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III)
Dieses Verfahren umfaßt eine Umsetzung, die durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann: wobeiR¹, R², R und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben;
R³ für Wasserstoff oder einen Esterrest steht und
X¹ ein Säurerest ist.
Zu bevorzugten Beispielen für den Säurerest X¹ der Ausgangsverbindung (VII) gehören Halogenreste wie z. B. Chlor, Brom und Jod; Alkansulfonyloxy (z. B. Mesyloxy und Äthansulfonyloxy) und Arensulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy).
Beispiele für den Esterrest R³ sind vorstehend als Beispiele für den Esterrest R bereits erwähnt worden.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (III) durch Umsetzung der Verbindung (VII) oder ihres Säureanlagerungssalzes mit der Verbindung (VIII) hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Säureanlagerungsalze der Verbindung (VII) sind die gleichen, wie sie nachstehend bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen (I) angegeben wurden.
Zu geeigneten Beispielen für pharmazeutisch verträgliche Salze der Phosphonsäurederivate (I) gehören Säureanlagerungssalze mit organischer oder anorganischer Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Tartrat oder Benzoat), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz oder N,N′-Dibenzylethylendiaminsalz) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz oder Glutaminsäuresalz).
Zu den Ausgangsverbindungen (VII) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p- toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972), Seite 1462 angegebenen Verfahren hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser neuen Verbindungen finden sich in der später angegebenen "Herstellung der Ausgangsverbindung".
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören herkömmliche Vertreter wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsuloxid und N,N-Dimethylformamid.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise zwischen Raumtemperatur und einer durch Erwärmung erzielten Aufheiztemperatur.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium oder Magnesium), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid); Trialkylamin (z. B. Triäthylamin), Pyridin, Diazabicycloverbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5) oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undecen-(5)) oder quaternärem Ammoniumsalz (z. B. Triton B) durchgeführt werden.
Optimale Reaktionsbedingungen können aus den vorstehend erwähnten, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder anzuwendender Base, ausgewählt werden.
Wenn man beispielsweise Dialkylphosphonat als Ausgangsverbindung (VIII) anwendet, bei der R³=H und R ein Esterrest ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base erfolgen. Wenn als Verbindung (VIII) andererseits ein Trialkylphosphit verwendet wird, bei dem R³ und auch R Esterreste sind, so kann die Umsetzung üblicherweise in Abwesenheit von Lösungsmittel und Base durchgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung (III) kann in herkömmlicher Weise (z. B. durch Verdampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation usw.) gereinigt und isoliert werden.
II. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)
Die Umsetzung dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: wobei R , R², R³ und A die bereits angegebene Bedeutung haben und X² ein Säurerest ist. (X)=(V), wenn R³=H.
Bevorzugte Beispiele für den Saurerest X² der Verbindung (X) sind die gleichen, wie sie in Verbindung mit X¹ genannt wurden. Ferner ist klar, daß die bevorzugten Beispiele für die Reste R , R², R³ und A dem bereits gesagten entsprechen.
Bei dieser Verfahrensweise werden die gewünschte Verbindung (IV) oder ein Salz derselben durch Umsetzung der Verbindung (X) oder eines Salz derselben mit einer Verbindung (IX) oder einem Salz derselben erhalten. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung IV, X und (XI) sind die gleichen, wie sie nachstehend im Zusammenhang mit dem Salz der Verbindung (I) nachstehend angegeben werden.
Zu den Ausgangsverbindungen (X) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-3-brom-propylphosphonat und 3-Brom-propyl- phosphonsäure, werden nach dem im Journal of the American Chemical Society Bd. 66 (1944), Seite 1511 beschriebenen Verfahren hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Zu der weiteren Ausgangsverbindung (IX) gehören ebenfalls bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972), Seite 1462 beschriebenen Verfahren erhalten, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden. Das detaillierte Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen (IX) und (X) wird ebenfalls bei der später folgenden "Herstellung von Ausgangsverbindungen" näher beschrieben.
Die Reaktion dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Begrenzung, und diese Reaktion kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis Aufheiztemperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumethoxid), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat), Trialkylamin (z. B. Triethylamin), oder Diazabicycloverbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5)) erfolgen.
Die gewünschte Verbindung (IV) oder deren Salz können in herkömmlicher Weise gemäß den Angaben des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) der Verfahrensweise a) isoliert und gereinigt werden.
III. Herstellung der Ausgangsverbindung (VII)
De Umsetzung dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R¹, R², X¹, X² und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (VII) durch Umsetzung der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XII) erhalten werden. Zu den Ausgangsmaterialien (XI) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach der im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahrensweise hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid und üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt und isoliert werden.
IV. Herstellung der Ausgangsverbindung (X) (1) Bildung von C-P-Bindungen
Die Umsetzung gemäß dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R³, R , X¹, X² und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Xa) durch Umsetzung der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XIII) erhalten werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für Lösungsmittel gehören Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Hexan, Pyridin, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) angegeben wurden.
Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art der Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel und/oder angewandten Base unter den vorstehenen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Halogenierung
Die Reaktion gemäß dieser Verfahrensweise kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden: worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, X Halogen bedeutet und A′′ für einen Alkenylenrest steht.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Xb) durch Umsetzung der Verbindung XIII mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Zu dem Ausgangsmaterial (XIII) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-1-propenylphosphonsäure, können nach der im Journal of General Chemistry of The USSR, Bd. 33 (1963), Seite 429 angegebenen Verfahrensweise erhalten werden, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden.
Zu den bei dieser Umsetzung anzuwendenden Halogenierungsmitteln gehören Halogen (z. B. Chlor oder Brom), N-Halogenimid (z. B. N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid oder N-Brom-phthalimid), Alkylhypohalogenit (z. B. t- Butyl-hypochlorit oder Amylhypochlorit), unterhalogenige Säure und ihre Salze (z. B. unterchlorige Säure, unterbromige Säure oder Natriumhypochlorit) und Sulfurylchlorid, Trichlormethansulfurylchlorid.
Diese Halogenierung findet üblicherweise an einer sogenannten "allylischen" Stellung statt und erfolgt in herkömmlicher Weise und vorzugsweise in Anwesenheit von Radikalinitatoren wie Licht (z. B. UV-Strahlung), Peroxid (z. B. Dibenzoylperoxid oder Di-t-butylperoxid) oder Azo-Verbindungen (z. B. Azobisisobutyronitril):
Die Umsetzung dieses Verfahren erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Cyclohexan u. dgl. bei Raumtemperatur bis in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels.
Das Reaktionsprodukt (Xb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(3) Dehydrohalogenierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R , R und A′′ die bereits angegebene Bedeutung haben und A′′′ ein Halogenalkylenrest ist, als welcher eine Alkylengruppe bezeichnet wird, die ein Halogen wie z. B. Chlor, Brom, oder Jod aufweist.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Xb), durch eine sog. 1,2-Dehydrohalogenierungsreaktion der Verbindung (XIV) erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (XIV) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-2,3-dibrom-propylphosphonat, können nach dem im Zhurnal Obshchei Khimii, Bad. 22 (1952), Seite 1052 angegebenen Verfahren hergestellt werden, und die anderen neuen Verbindungen können in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise und wird vorzugsweise in Gegenwart von einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt, wofür bevorzugte Beispiele die gleichen sind, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.
Die Dehydrohalogenierung erfolgt üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan oder Ether und vorzugsweise bei Kühl- bis Erwärmungstemperaturen.
Das Reaktionsprodukt (Xb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
V. Herstellung der Ausgangsverbindung (IX) (1) O-Aralkylierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat und R ein Arylniederalkylrest ist.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IXa) durch Umsetzung der Verbindung (IXb) mit einem Aralkylierungsmittel erhalten werden. Zu bevorzugten Beispielen für Aralkylierungsmittel gehören Aralkylhalogenid wie Benzylchlorid, Benzylbromid, p-Methoxybenzylbromid, Phenethyljodid, Benzhydrylchlorid oder Tritylchlorid, Aralkylsulfonate wie Aralkylalkansulfonat (z. B. Benzylmethansulfonat oder Phenethylethansulfonat) oder Aralkylarensulfonate (z. B. Benzyl-p-toluolsulfonat, p-Methoxy- benzyl-p-brombenzolsulfonat oder Benzhydryl-p-toluolsulfonat und Diaralkylsulfat (z. B. Dibenzylsulfat).
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Ether, Benzol, Toluol oder n-Hexan und üblicherweise in der Nähe von Raumtemperatur oder unter Kühlung.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt (IXa) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Acylierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: wobei R = H oder Aralkyl ist, R für Acyl oder Aralkyl steht und R die bereits angegebene Bedeutung hat.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IXd) durch Umsetzung der Verbindung (IXc) mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden.
Das bei dieser Umsetzung anzuwendende Acylierungsmittel umfaßt eine organische Säure (R -OH, wobei R ein Acylrest ist) wie eine einbasige oder zweibasige organische Carbonsäure, eine organische Kohlensäure oder eine organische Carbaminsäure sowie die entsprechende Thiosäure oder Imidsäure; ferner eine organische Sulfonsäure, insbesondere aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure sowie die entsprechende Kohlensäure, Carbaminsäure, Thiocarbonsäure, Thiokohlensäure, Thiocarbaminsäure, Carboximidsäure, Carbamimidsäure und Sulfonsäure; ihre reaktiven Derivate und auch Isocyanat (z. B. Kalium-, Alkyl- oder Arylisocyanat), Isothiocyanat (z. B. Alkylisothiocyanat) sowie einen Isothioharnstoff (z. B. Ethylisothioharnstoff).
Geeignete Beispiele für diese organischen Säuren entsprechen den organischen Säuren, die den Acylgruppen zugrundeliegen, wie sie weiter oben im einzelnen bei der Beschreibung geeigneter Beispiele für Acylgruppen gemäß R¹ der Verbindung (III) angegeben wurden.
Diese als Acylierungsmittel dienende organische Säure kann in aktivierter Form, d. h. als reaktives Säurederivat, angewandt werden. Als reaktive Derivate sind Säurehalogenid, Säureazid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid, aktivierter Ester usw. zu nennen, und zusätzlich können Isocyanat und Isothiocyanat vorzugsweise als reaktives Derivat der Carbamin- bzw. Thiocarbaminsäure angewandt werden.
Bevorzugte Beispiele für solche reaktiven Derivate sind:
  • - Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid oder Säurebromid);
  • - Säureazid;
  • - Säureanhydrid einschließlich gemischter Säureanhydride mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Monoalkylkohlensäure, aliphatische Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Trichloressigsäure), aromatische Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) und "symmetrisches" Säureanhydrid;
  • - aktiviertes Amid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; und
  • - aktivierter Ester wie Methylthioester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioestere, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol.
Die obigen reaktiven Derivate werden je nach Art der anzuwendenden Säure ausgewählt.
Bei der Umsetzung kann die Acylierungsreaktion, wenn freie Säure als Acylierungsmittel dient, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie von Carbodiimidverbindungen (z. B. N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-morpholino- ethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-(4-diethylaminocyclohexyl)- carbodiimid, N,N′-Diethylcarbodiimid, N,N′-Di- isopropylcarbodiimid oder N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid), N,N′-Carbonyldi(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N- cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chlor-ethylen, Trialkylphosphit, Ethylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorverbindungen (z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid), Thionylchlorid, Oxalchlorid, 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Ethyl-5-(m-sulfo- phenyl)isoxazoliumhydroxid, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid; 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphazol, 1-Benzolsulfonyloxy-6-chlor-1H-benzotriazol, p-Toluolsulfonylchlorid, Isopropoxybenzolsulfoxyl- chlorid oder gemischte Kondensationsmittel wie Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrahalogenid (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff) oder ein Komplex von N,N-Dimethylformamid mit Phosphorylchlorid, Phosgen oder Thionylchlorid.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Ethylether, Dioxan, Acetonitril, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform oder Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin und anderen konventionellen Lösungsmitteln und einer Mischung derselben.
Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie von Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium), Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid oder Calciumhydrid), Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid), Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat), Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid (z. B. Natriumethoxid, Lithiummethoxid, Magnesiummethoxid), Trialkylamin (z. B. Triethylamin), Pyridin oder Bicyclodiazaverbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo- [3,4,0]nonen-(5) oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5)).
Von diesen Basen können flüssige Vertreter auch als Lösungsmittel dienen.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung, und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Kühl- bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt (IXd) kann ggf. in Form von freier Phosphonsäure oder Salz mit einer Base in herkömmlicher Weise, wie oben beschrieben, isoliert und gereinigt werden.
Beim Acylierungsverfahren können natürlich N-Monoacyl- und N,O-Diacylderivate oder deren Mischung, je nach der bei der Reaktion angewandten Acylierungsmittelmenge, gebildet werden. Das heißt, die Verbindung (IXc), bei der R = H ist, wird mit einem in einer Menge von 1 Mol-Äquivalent angewandten Acylierungsmittel vornehmlich zum N-Monoacylderivat acyliert, und mit nahezu 2 Mol Acylierungsmittel erhält man hauptsächlich das N,O-Diacylderivat.
Im Falle der Bildung einer Mischung von N-Monoacyl- und N,O-Diacylderivaten bei dieser Reaktion können die einzelnen Acylderivate aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
VI. Herstellung der Ausgangsverbindung (II)
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden: worin R , R⁴, X² und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren kann also die Verbindung (II) durch Umsetzung der Verbindung (XV) mit der Verbindung (Xa) erhalten werden. Eine der Ausgangsverbindungen (XV) kann beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonylverbindung mit Hydroxylamin in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung durchgeführt. Sie kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base erfolgen; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Verbindungen (VII) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
  • (1) 61,4 g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol (Na: 4,6 g; absoluter C₂H₅OH: 540 ml) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 121,2 g 1,3-Dibrompropan versetzt und dann 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit einer Mischung von Ethylacetat und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Öls, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert wurde unter Erzielung von 75,1 g N-(3-Brompropyl)- N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid mit einem Fp. von 89,5∼91,5°C.
  • In praktisch gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen erhalten: (2) Ausgangsmaterial:
    Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (19,75 g),
    1,3-Dibrom-propan (47,1 g)
    Produktverbindung:
    Isobutyl-N-(3-brom-propyl)-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (17,48 g) in Form einer öligen Substanz.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max : 1720 (Stufe), 1705, 1610, 1590 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm):0,95 (6 H; d; J=7 Hz)
    1,8∼2,4 (2 H; m)
    3,35 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,55 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,74 (3 H; s)
    3,94 (2 H; d; J=6 Hz)
    4,77 (2 H; s)
    6,86 (2 H; d; J=9 Hz)
    7,30 (2 H; d; J=9 Hz)(3) Ausgangsmaterial:
    N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol-sulfonamid (18,4 g),
    1-Brom-3-chlor-propan (14,2 g).Produktverbindung:
    N-(3-Chlor-propyl)-N-(p-methoxylbenzyloxy) -p-toluolsulfonamid (20 g) in Form von Kristallen, Fp: 84∼86°C.(4) Ausgangsmaterial:
    N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (27,7 g),
    1-Brom-3-chlor-propan (23,6 g).Produktverbindung:
    N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p- toluolsulfonamid (32,65 g), Fp: 84∼87°C.
Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Verbindung (X) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben:
(i) Für die Bildung von C-P-Bindungen
(1) 5,76 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 200 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 19,4 g Dibutylphosphonat unter Rückfluß über 35 Minuten hinweg zugetropft und die Mischung weitere 2,5 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurden 23,63 g 1-Brom- 3-chlor-propan hinzugegeben und die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluß und Rühren aufgeheizt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 21,15 g Dibutyl-3-chlor-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm ν max :
    1270 (Stufe), 1240 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (pur): innerer Standard: TMS, δ (ppm):
    0,91 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,2∼2,2 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,65 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,96 (4 H; Quartett; J=7 Hz)
(2) Eine Mischung von 305 g 1,3-Dibrompropan und 47,5 g Triethylphosphonat wurden 30 Minuten lang bei 150°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 77,7 g Diethyl-3-brompropylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm ν max : 1270 1240, 1060, 1030, 970 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (pur): innerer Standard: TMS, δ (ppm):
    1,33 (6 H; t; J=7 Hz)
    4,08 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
(3) 16,3 g einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 150 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde mit 55,2 g Diethylphosphonat bei -8 bis -10°C versetzt und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 126,0 g 1-Brom-3-chlor-propan zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurden. Die resultierende Mischung wurde mit 50 ml Ethanol vermischt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt zur Abtrennung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde bei 35 bis 40°C unter vermindertem Druck (12 Torr) destilliert, um 1-Brom-3-chlor-propan abzutrennen. Danach wurde der Rückstand erneut bei 110 bis 120°C unter vermindertem Druck (4 Torr) destilliert unter Erzielung von 52,9 g öligem Diäthyl-3-chlor-propylphosphonat.
  • IR (Film) n max :
    1270 (Stufe), 1240, 1160 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    1,36 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,6-2,5 (4 H; m)
    3,65 (2 H; t; J=6 Hz)
    4,16 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
(ii) Halogenierungen
(1)-1: 15,0 g Di-tert.-Butyl-cis-1-propenylphosphonat wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butylalkohol (K: 250 mg; tert.-C₄H₉OH: 150 ml) hinzugegeben, wonach die Mischung 6 Stunden lang bei 55 bis 60°C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von 400 ml Ethylacetat und 100 ml Eiswasser geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 13,34 g eines öligen Rückstandes, der unter vermindertem Druck destilliert wurde unter Erzielung von 12 g öligem Di-tert.-Butyl-trans-1-propenylphosphonat mit einem Kp² von 78-80°C.
  • IR (Flüssigkeitsfilm) n max : 1630, 1260, 1160 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    1,45 (18 H; s)
    1,80 (3 H; m)
    5,67 (1 H; m)
    6,80 (1 H; m)
(1)-2: Zu einer Lösung von 12,0 g Di-tert.-Butyl- trans-1-propenylphosphonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 24,0 g basisches Aluminiumoxid, 10,95 g N-Brom- succinimid und dann 1,4 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 17,2 g öligem Di-tert.-butyl-3-brom-trans- 1-propenylphosphonat.
  • IR (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    1630, 1260, 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    1,51 (18 H; s)
    4,01 (2 H; d; J=7 Hz)
    5,95 (1 H; m)
    6,77 (1 H; m)
(2) Zu einer Lösung von 32,04 g Diethyl-trans- 1-propenylphosphonat in 320 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 41,65 g N-Bromsuccinimid und 2,8 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt und 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 63,09 g eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen und mit Chloroform eluiert wurde. Die Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 27,04 g öligem Diethyl-3-brom-trans- 1-propenylphosphonat.
  • IR (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    1630, 1240, 1160 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    1,32 (6 H; t; J=7 Hz)
    3,9-4,3 (6 H; m)
    5,93 (1 H; m)
    6,81 (1 H; m)
(3) Zu einer Lösung von 6,10 g Dimethyl-cis-1- propenylphosphonat in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7,97 g N-Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen und mit einer 8 : 2 Mischung von Chloroform und Ethylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4,94 g Dimethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonsäure.
  • IR (Flüssigkeitsfilm) ν max : 1630, 1250, 1190 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    3,71 (6 H; d; J=10 Hz)
    4,00 (2 H; m)
    5,88 (1 H; m)
    6,82 (1 H; m)
(iii) Dehydrohalogenierungen
(1)-1: Zu einer Lösung von 5,34 g Diethylallylphosphonat in 107 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Lösung von 5,04 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Eis-Kühlung innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Waschen mit 100 ml 5%iger wäßriger Thiosulfatlösung und dann mit 100 ml Wasser wurde die resultierende Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 9,74 g öligem Diethyl-2,3-dibrompropylphosphonat.
  • IR (Flüssigkeitsfilm) ν max : 1250 (breit), 1160 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    1,32 (6 H; t; 7 Hz)
    2,00-3,12 (2 H; m)
    3,50-4,63 (7 H; m)
(1)-2: Zu einer Lösung von 3,34 g Diethyl- 2,3-dibrompropylphosphonat in 10 ml tert.-Butanol wurde eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (K: 430 mg; tert.- C₄H₉OH: 14 ml) innerhalb von 14 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 50 Ethylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,13 g einer öligen Mischung von isomeren Diethyl-3-brom-propenylphosphonaten. Ein aliquoter Teil davon (1,86 g) wurde durch eine Säulenchromatographie an Silicagel (mit Chloroform als Entwicklungsmittel) in 2 Fraktionen (Fraktion A und Fraktion B) aufgetrennt. Die Fraktion A wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 10 ml öligem Diethyl-3-brom-cis-1-propenylphosphonat. Die Fraktion B wurde ebenfalls unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 1,65 g einer öligen Mischung von Diethyl-3-brom-2-propenylphosphonat und Diethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat (im Molverhältnis von etwa 1 : 1).
Die Struktur dieser isomeren Produkte wurde durch NMR-Spektren wie folgt bestimmt:
  • NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    (a) Diethyl-3-brom-cis-1-propenylphosphonat:
    1,34 (6 H; t; J=7 Hz)
    3,9-4,35 (4 H; m)
    4,47 (2 H; m)
    5,69 (1 H; m)
    6,65 (1 H; m)
  • (b) Diethyl-3-brom-2-propenylphosphonat:
    1,32 (6 H; t; J=7 Hz)
    2,80 (2 H; d; d; J=23 und 7 Hz)
    3,9-4,25 (4 H; m)
    6,1-6,5 (2 H; m)
  • (c) Diethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat:
    1,32 (6 H; t; J=7 Hz)
    3,9-4,25 (6 H; m)
    5,95 (1 H; m)
    6,80 (1 H; m)
Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (XI) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
(i) O-Aralkylierung
(1) Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxycarbamat in 400 ml absolutem Ethanol wurde bei ca. 25°C unter Rühren zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol (Na: 6,9 g; absoluter C₂H₂OH: 500 ml) zugetropft. Die Mischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren unterhalb von 30°C tropfenweise mit 60 g p-Methoxybenzylbromid versetzt. Nach Weiterrühren bei Raumtemperatur für weitere 14 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit 500 ml Ethylether extrahiert, mit 0,1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol als Elutionsmittel unterzogen wurde. Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 20,0 g Isobutyl-N-(p-methoxy- benzyloxy)carbamat in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max: 3290, 1725 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): innerer Standard: TMS, δ (ppm):
    0,89 (6 H; d; J=7 Hz)
    1,92 (1 H; m)
    3,71 (3 H; s)
    3,88 (2 H; d; J=7 Hz)
    4,74 (2 H; s)
    6,70∼7,40 (4 H; m)
    7,86 (1 H; s)
(ii) Acylierung
(1) Eine Lösung von 156,7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde über 2,5 Stunden hinweg unter Kühlung auf 0∼5°C zu einer Lösung von 102,3 g p-Methoxy- benzyloxyamin in 210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 l Ethylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das aus einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert wurde unter Gewinnung von 162,2 g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid in Form von Kristallen mit einem Fp von 109∼111°C.
(2) 312,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558,0 g Natriumhydroxid in 3,6 l Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025,4 g Ethylchlorformiat über 1,5 Stunden hinweg unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Methylisobutylketon (3 l und 1,5 l) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1,5 l Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit 0,9 l Methylisobutylketon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265,5 g Kaliumhydroxid in 1,13 l Ethanol versetzt unter Ausscheidung von Kristallen bei Eis-Kühlung (0 bis 5°C) und 4 Minuten Rühren. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758,0 g kristallines Ethyl-N-ethoxycarbonyloxycarbamat-mono- kaliumsalz mit einem Fp von 169,5-170°C (Zers.) erhalten.
Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (II) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
(1) 4,52 g Butyraldehydoxim wurden bei 5 bis 10°C zu einer ethanolischen Natriumethoxidlösung (hergestellt aus 1,17 g Natrium und 100 ml absolutem Ethanol) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit 12,69 g Diethyl- 3-brom-propylphosphonat versetzt und 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgesondert, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 7,1 g öligem Diethyl-3-butylidenaminopropylphosphonat-N-oxid.
  • NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    0,98 (3 H; t; J=7 Hz)
    1,32 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,1-2,6 (8 H; m)
    3,8-4,3 (6 H; m)
    6,8 (1 H; t; J=7 Hz)
(2) 20,67 g Octanaloxim wurden in einer methanolischen Natriummethoxidlösung (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 100 ml absolutem Methanol) bei 5 bis 10°C gelöst. Zu der Lösung wurden 25,9 g Diethyl-3-brompropyl- phosphonat zugetropft, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rest in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 38,9 g öligem Diethyl-3-octylidenaminopropylphosphonat- N-oxid.
  • NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
    0,88 (3 H; t; J=7 Hz)
    1,32 (6 t; J=7 Hz)
    1,2-2,6 (16 H; m)
    3,8-4,3 (6 H; m)
    6,80 (1 H; t; J=7 Hz)
Verfahrensweise D (Herstellung durch Fermentation)
Die Fermentation des im Patentanspruch 2 erwähnten Stammes in einem Nährmedium mit assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff und Stickstoff unter aeroben Bedingungen (z. B. als Schüttelkultur oder Tauchkultur); Einzelheiten werden aus dem nachfolgenden hervorgehen.
Die bevorzugten Kohlenstoffquellen im Nährmedium sind Kohlehydrate wie Glucose, Fructose, Glycerin und Stärke. Zu weiteren Quellen gehören Lactose, Arabinose, Xylose, Dextrin und Melassen.
Die bevorzugten Stickstoffquellen sind Hefeextrakt, Pepton, Glutenmehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, getrocknete Hefe, Weizenkeime usw. sowie anorganische und organische Stickstoffverbindungen wie Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat oder Ammoniumphosphat), Harnstoff und Aminosäuren.
Die Kohlenstoff- und Stickstoffquellen, die vorteilhafterweise in Kombination angewandt werden, brauchen nicht in ihrer reinen Form benutzt zu werden, da weniger reine Materialien, die Spuren von Wachstumsfaktoren und beträchtliche Mengen mineralischer Nährstoffe enthalten, auch für die Anwendung geeignet sind. Nach Wunsch können zum Medium Mineralsalze wie Calciumcarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphat, Natrium- oder Kaliumchlorid, Magnesiumsalz und Kupfersalz zugesetzt werden. Bei Bedarf - insbesondere wenn das Kulturmedium merklich zur Schaumbildung neigt - können Schaumbremsmittel wie flüssiges Paraffin, fettiges Öl, Pflanzenöl, Mineralöl und Silicone zugesetzt werden.
Wie im Falle der bevorzugten Verfahrensweisen zur Gewinnung anderer Antibiotika in massiven Mengen werden aerobe Tauchkulturbedingungen für die Gewinnung der Verbindungen (I) in massiven Mengen bevorzugt. Für die Erzeugung in kleinen Mengen wird eine Schüttelkultur oder Oberflächenkultur in einem Kolben oder einer Flasche vorgesehen. Ferner wird bei der Durchführung der Züchtung in großen Tanks die Anwendung vegetativer Formen der Mikroorganismen für die Impfung im Fermentationstank bevorzugt, um eine Wachstumsverzögerung beim Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (I) zu vermeiden. Demgemäß ist es erwünscht, zuerst ein vegetatives Impfpräparat der Organismen durch Impfung relativ geringer Mengen Kulturmedium mit Sporen oder Mycelien der Organismen und Züchtung derselben herzustellen und dann aseptisch in größere Tanks zu überführen. Das Medium, in dem das vegetative Impfpräparat erzeugt wird, kann im wesentlichen das gleiche sein, wie das für die Gewinnung der Verbindung (I) angewandte oder es kann von diesem verschieden sein.
Eine Bewegung bzw. Umwälzung und Belüftung der Kulturmischung kann auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Eine Bewegung oder Umwälzung kann mit einem Flügelrührer oder einer ähnlichen mechanischen Rühreinrichtung, durch Drehen oder Schütteln des Fermenters, durch unterschiedliche Pumpanlagen oder durch Hindurchleiten von steriler Luft durch das Medium erreicht werden. Eine Belüftung kann durch Hindurchleiten von steriler Luft durch die Fermentationsmischung bewirkt werden.
Die Fermentation erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 40°C, vorzugsweise bei 30°C für eine Zeitdauer von 50 bis 100 Stunden.
Die Verbindung (I) kann aus dem Kulturmedium durch herkömmliche Mittel gewonnen werden, die üblicherweise für die Gewinnung anderer bekannter Antibiotika angewandt werden.
Allgemein findet sich der Hauptteil der gebildeten Verbindung (I) in der Kulturbrühe, und dem gemäß kann die Verbindung (I) aus dem Filtrat derselben abgesondert werden, das durch Filtrieren oder Zentrifugieren der Brühe erhalten wird; für die Absonderung dienen herkömmliche Verfahrensweisen wie Einengen unter vermindertem Druck, Gefriertrocknung, Lösungsmittelextraktion, pH- Einstellung, Behandlung mit einem Harz (z. B. Anionen- oder Kationenaustauscherharz oder mit nicht-ionischem Adsorptionsharz), Behandlung mit Adsorptionsmitteln (z. B. Aktivkohle, Kieselsäure, Silicagel, Cellulose, Aluminiumoxid), Kristallisation oder Umkristallisieren.
Herstellung von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure (nachfolgend als FR-31 705 bezeichnet) und/oder von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure (nachfolgend als FR-9 00 136 bezeichnet)
Das Antibiotikum FR-31 705 und/oder das Antibiotikum FR-9 00 136 können durch einen Fermentationsprozeß mit einem zur Gattung Streptomyces wie Streptomyces lavendulae gehörenden, antibiotisches FR-31 705 und/oder antibiotisches FR-9 00 136 erzeugenden Stamm in einem Nährmedium erhalten werden.
(1) Der Mikroorganismus
für die Erzeugung der neuen Antibiotika FR-31 709 und/oder FR-9 00 136 ist ein aus einer bei der Stadt Fukue, Präfektur Nagasaki, Japan, gesammelten Bodenprobe neuerlich isolierter Stamm von Streptomyces lavendulae brauchbar. Eine Kultur des lebenden Organismus' wurde beim American Type Culture Collection unter der ATCC-Nr. 31 279 und beim Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan unter der Nr. 3808 hinterlegt.
Es ist zu bemerken, daß die Erzeugung von FR-31 705 und FR-9 00 136 nicht auf die Anwendung des hier speziell beschriebenen Mikroorganismus beschränkt ist, der lediglich zu Illustrationszwecken angegeben wird. Das heißt eine künstliche oder eine natürliche Mutante können ebenfalls benutzt werden. Eine solche künstliche Mutante ist von dem hier beschriebenen Mikroorganismus auf konventionelle Weise, wie oben erwähnt, erhältlich.
1) Mikrobiologische Eigenschaften
Der Streptomyces lavendulae ATCC 31 279 hat die folgenden morphologischen, Kultur- und physiologischen Eigenschaften:
1. Morphologische Eigenschaften
Die Morphologie der Kultur wurde mikroskopisch untersucht unter Beobachtung des Mycel-Wachstums an Glycerin-Asparagin-Agar, Hefe-Malzextrakt-Agar, Hafermehl- Agar bzw. anorganischen Salzen-Stärke-Agar.
  • (1) Typ der Abzweigung von sporenbildenden Hyphen: monopodiale Abzweigung,
  • (2) Form der sporenbildenden Hyphen: retinaculiaperti: offene Schleife, Haken und gelegentlich Rektus und Spirale,
  • (3) Sporenzahl: 10-50 Sporen,
  • (4) Oberfläche und Größe der Sporen: glatt; 0,5-1,2×1,4-2,0 µ,
  • (5) Existenz von Zoosporen: nicht beobachtet,
  • (6) Existenz von Sporangium: nicht beobachtet,
  • (7) Bildung von Sporen: am der Luft ausgesetzten Mycel,
  • (8) Fragmentbildung beim Substrat-Mycel: nicht beobachtet.
2. Kultureigenschaften
Bei der Züchtung auf den nachfolgend angegebenen Medien bei 30°C für 10 bis 14 Tage zeigte der Stamm die folgenden Kultureigenschaften:
3. Physiologische Eigenschaften
  • (1) Wachstumstemperaturbreich (an Bennett-Agar): 12-40°C, optimal: 26°C,
  • (2) Gelatineverflüssigung an Glucose-Pepton-Gelatinestich (stab): negativ,
  • (3) Hydrolyse von Stärke (an Stärke-anorganischen Salzen-Agar): positiv,
  • (4) Koagulation und Peptonbildung bei Magermilch:
    • Koagulation: negativ,
    • Peptonbildung: langsame Peptonisierung,
  • (5) Bildung von Melanoid-pigment:
    • (a) positiv an Pepton-Hefe-Eisen-Agar,
    • (b) negativ an Tyrosin-Agar,
  • (6) Verteilung der Ausnutzung von C-Quellen (an Pridham- Gottlieb Agar:)
Die obigen mikrobiologischen Eigenschaften besagen, daß der Stamm ATCC 31 279 zum Genus der Streptomcyes gehört. Als Ergebnis einer Überprüfung der Stämme auf Eigenschaften der vorstehend genannten Art in der Literatur: "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology" 8. Auflage (1975), "The Actinomycetes" Bd. II (1961) von S. A. Waksman und "The International Streptomyces Project Reports" von E. B. Shirling und D. Gottlieb (siehe auch International Journal of Systematic Bacteriology Bd. 18, Seiten 69-189 und 279-392 (1968), Bd. 19, Seiten 391-512 (1969) und Bd. 22, Seiten 265-394 (1972), wurde festgestellt, daß die mikrobiologischen Eigenschaften des Stamms ATCC 31 279 mit denjenigen von Streptomyces lavendulae identisch sind.
Diese Beobachtung wurde auch durch Vergleich der mikrobiologischen Eigenschaften des Stamms ATCC 31 279 mit denjenigen einer Typ-Kultur von Streptomyces lavendulae IAM 0009 bestätigt.
Aufgrund der Ergebnisse obiger Untersuchungen wurde der Stamm als Streptomyces lavendulae bezeichnet.
(2) Re: Fermentation
Die Fermentation zur Herstellung des antibiotischen FR-31 705 und des antibiotischen FR-9 00 136 kann nach herkömmlichen Verfahren, wie oben erwähnt, durchgeführt werden, und die Isolierung dieser Antibiotika kann ebenfalls grundsätzlich nach herkömmlichen Methoden, wie oben erwähnt, erfolgen.
Wie erwähnt wurde, enthält die Kulturbrühe sowohl das antibiotische FR-31 705 als auch das antibiotische FR-9 00 136, und demgemäß können diese beiden Antibiotika in herkömmlicher Weise, wie durch Chromatographie, getrennt werden. Nachfolgend wird als Beispiel eine Trennmethode skizziert:
Re: Schritt a′
Das Filtrat der Kulturbrühe wurde in herkömmlicher Weise (z. B. auf pH 2,0) angesäuert und die Lösung durch eine Säule eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Kohle, geschickt. Die Elution erfolgte mit einem wäßrigen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Aceton usw.).
Re: Schritt b′
Das Eluat wurde durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes (z. B. DEAE-Sephadex, Duolite A-6 usw.) geleitet; die Elution erfolgte z. B. mit wäßriger Natriumchloridlösung (z. B. 0,3 M) und wäßrigem Ammoniak (z. B. 0,2 n).
Re: Schritt c′
Das Eluat wurde einer Säulenchromatographie an Cellulose unterzogen unter Verwendung eines geeigneten Entwicklungsmittels (z. B. von wäßrigem Propanol usw.). FR-31 705 kann z. B. durch Entwicklung mit 97%igem wäßrigem Propanol abgetrennt werden und FR-9 00 136 durch Entwicklung mit 95%igem wäßrigem Propanol.
Die in der Kulturbrühe erzeugten oder aus der Kulturbrühe abgesonderten Antibiotika FR-31 705 und FR-9 00 136 können in freier Form, d. h. FR-31 705 per se isoliert werden. Ferner können diese Antibiotika auch in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze durch Behandlung einer die Antibiotika enthaltenden Lösung mit Alkali oder Erdalkali (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Calciumcarbonat) während der Prozesse z. B. der Extraktion, Isolierung oder Reinigung isoliert werden.
Die Antibiotika können auch in ihrer freien Form mit Basen wie anorganischen Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniak usw.) oder organischen Basen (z. B. Ethanolamin, Trimethylamin oder Dicyclohexylamin usw.) in herkömmlicher Weise in ihre Salze umgewandelt werden.
Die Salze dieser Antibiotika können leicht in die freie Form umgewandelt werden, indem man sie mit einer Säure wie z. B. einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure usw.) in herkömmlicher Weise behandelt.
(3) Die Antibiotika FR-31 705 und FR-9 00 136 (3)-1 Das Antibiotikum FR-31 705
Dieses nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Antibiotikum hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
  • (a) Elementaranalyse: C: 21,62%; H: 4,07%; N: 6,36; K: 17,99%.
  • (b) Fp: 202-204°C (Zers.).
  • (c) IR-Absorptionsspektrum (Nujol) ν max :
    2950, 2925, 2850, 2550, 2380, 1650, 1460, 1410, 1395, 1375, 1320, 1300, 1260, 1220, 1190, 1150, 1120, 940, 890, 810, 785, 700 cm-1.
  • (d) NMR-Spektrum: δ (ppm) in D₂O:
Anhand der obigen physikalischen und chemischen Eigenschaften sowie von Ergebnissen weiterer Untersuchungen zur Identifizierung der chemischen Struktur wurde dem Antibiotikum FR-31 705 die folgende Formel zugeschrieben: [3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)propylphosphonsäure]
(3)-2 Das Antibiotikum FR-9 00 136
Dieses nach dem obigen Verfahren erhaltene Antibiotikum FR-9 00 136 hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
  • (a) Elementaranalyse: C: 21,32%; H: 3,26%; N: 6,00; H₂O: 1,49%.
  • (b) Fp: 178-180°C (Zers.).
  • (c) IR-Absorptionsspektrum (Nujol) ν max :
    2960, 2930, 2870, 2600, 2350, 1660, 1530, 1460, 1440, 1400, 1380, 1365, 1290, 1250, 1180, 1125, 1070, 1010, 980, 960, 950, 890, 830, 780, 700 cm-1.
  • (d) NMR-Spektrum: δ (ppm) in D₂O:
Anhand der obigen physikalischen und chemischen Eigenschaften sowie von Ergebnissen weiterer Untersuchungen zur Aufklärung der chemischen Struktur wurde dem Antibiotikum FR-9 00 136 die folgende Formel zugeschrieben: [3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure]
Biologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate Antimikrobielle Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate (I) sowie Salze derselben zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschließlich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften der Verbindungen (I) nachfolgend beschrieben.
Hypolipidämische Aktivität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zeigen auch hypolipidämische Wirkungen wie eine hypocholesterolämische Aktivität und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar.
1. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure -monoammoniumsalz Minimale inhibierende Konzentration (MIC)
Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10⁶ Zellen/ml) unter Verwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde, ermittelt. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mono- ammoniumsalz (in µg/ml) an, die das Mikroorganismen- Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen
  • (a) Testverbindung:
    3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- monoammoniumsalz.
  • (b) Versuchstiere:
    4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24±1 g Gewicht; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren.
  • (c) Testverfahren:
    Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien (suspendiert in 5%iger wäßriger Mucinlösung [0,5 ml]) wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.
Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem der Versuchstiere subkutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 Stunden oder oral einmal 1 Stunde nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.
Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf Todes- und Überlebensfälle überprüft und die ED₅₀-Werte nach der "probit method" ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Akute Toxizität
  • (a) Testverbindung:
    3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- mononatriumsalz.
  • (b) Versuchstiere:
    Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen.
  • (c) Beobachtungsdauer:
    1 Woche.
  • (d) Berechnungsmethode:
    Litchfield-Wilcoxon Methode.
2. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenyl- phosphonsäure-monokaliumsalz Minimale inhibierende Konzentration (MIC)
Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10⁵ Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1- propenylphosphonsäure-monokaliumsalz (µg/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Phosphonsäurederivate (I) aufweisende pharmazeutische Mittel
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz oder Dicyclohexylaminsalz sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat oder p-Toluolsulfonat und ferner Salze mit einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Das heißt, die antimikrobiellen Mittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten wie z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form angewandt werden, die eine aktive erfindungsgemäße Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äußere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z. B. mit üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendwelche anderen geeigneten Gebrauchsformen kompoundiert werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Erzeugung von Präparaten geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff in dem gewünschten Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive erfindungsgemäße Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozeß oder -zustand enthalten.
Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 200 mg und 500 mg ist allgemein verabreichbar.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindung (III)
(1) Eine 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl (5,7 g) wurde mit trockenem Pertrolether (100 ml) gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der unter Rückfluß befindlichen Suspension wurden im Verlaufe von 30 Minuten tropfenweise 19,2 g Dibutylphosphonat hinzugegeben, wonach die Mischung weitere 3 Stunden unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde dann eine Lösung von 38,4 g N-(3-Brom-propyl)- N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid in 140 ml trockenem Benzol tropfenweise unter Rückfluß im Verlaufe von 40 Minuten hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes (46 g). Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 20 Vol-.Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Ethylacetat als Elutionsmittel unterzogen. Die die beabsichtigte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 29,5 g Dibutyl-3-[N-(p-methoxybenzyloxy)-N-tosylamino]- propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max : 1620, 1600, 1370, 1360, 1260, 1170 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 0,92 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,05∼2,00 (8 H; m)
    2,37 (3 H; s)
    2,94 (2 H; m)
    3,78 (3 H; s)
    4,02 (4 H; Quartett; J=6 Hz)
    5,04 (2 H; s)
    6,89 (2 H; d; J=8 Hz)
    7,32 (4 H; m)
    7,74 (2 H; d; J=8 Hz)
(2) 3,87 g 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 100 ml trockenem Pertrolether gewaschen und in 250 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 15 Minuten 13,2 g Dibutylphosphonat unter Rückfluß zugetropft, wonach die Mischung weitere 3 Stunden unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Isobutyl-N-(p- methoxybenzyloxy)-N-(3-brom-propyl)-carbamat (16,6 g) in trockenem Benzol (50 ml) im Verlaufe von 35 Minuten unter Rückfluß zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 8 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 23,07 g eines öligen Rückstandes. Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Vol-.Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Methanol als Elutionsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Dibutyl-3-[N-isobutoxycarbonyl-N-(p-methoxybenzyloxy)- amino]-propylphosphonat (15,6 g) in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) n max :
    1720 (Stufe), 1710, 1610, 1590, 1255, 1030 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 0,95 (12 H; m)
    1,2∼2,1 (13 H; m)
    3,50 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,79 (3 H; s)
    3,95-4,23 (6 H; m)
    4,78 (2 H; s)
    6,90 (2 H; d; J=8 Hz)
    7,33 (2 H; d; J=8 Hz)
(3) 12,2 g einer 50%igen Natriumhydriddisperion in Mineralöl wurden mit 100 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 600 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 30 Minuten unter Rückfluß 40,0 g Dibutylphosphonat tropfenweise hinzugegeben, wonach die Mischung unter Rühren weitere 3,5 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (64,1 g) in trockenem Benzol (250 ml) unter Rückflußbedingungen im Verlaufe von einer Stunde zugetropft, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (77,0 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Dibutyl-3-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-propyl- phosphonat (58,7 g) in Form einer öligen Substanz.
  • NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 0,92 (3 H; t; J=8 Hz)
    1,2∼2,0 (16 H; s)
    2,38 (3 H; s)
    2,94 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,99 (4 H; q; J=7 Hz)
    5,09 (2 H; s)
    7,2∼7,5 (7 H; s)
    7,71 (2 H; d; J=8 Hz)
(4) 630 mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petrolether (20 ml) gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Di- methylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,52 g Diethylphosphonat bei 80°C innerhalb von 5 Minuten zugetropft, wonach die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Zu der Mischung wurde dann N-(p-Methoxybenzyloxy)- N-(3-chlorpropyl)-P-toluolsulfonamid (3,84 g) bei 80°C innerhalb von 5 Minuten zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes. Dieser wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Diethyl- 3-[N-(p-methoxybenzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat (3,79 g) in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    1610, 1590, 1250 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 1,29 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,6∼2,0 (4 H; m)
    2,34 (3 H; s)
    2,90 (2 H; m)
    3,75 (3 H; s)
    4,06 (4 H; Quartett; J=7 Hz)
    5,00 (2 H; s)
    6,85 (2 H; d; J=8 Hz)
    7,28 (4 H; m)
    7,69 (2 H; d; J=8 Hz)
(5) 3,53 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petrolether (50 ml) gewaschen und in 60 ml trockenem N,N-Di- methylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 8,47 g Diethylphosphonat bei 80°C im Verlaufe von 25 Minuten zugetropft und die Mischung bei derselben Temperatur 25 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Mischung mit N-(3-Chlor- propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (20 g) versetzt und die Reaktionsmischung dann 15 Minuten lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde bis 120°C abgekühlt und bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines restlichen Öls, das in 300 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 28,9 g restlichem Öl. Dieses wurde einer Säulenchromatographie mit Chloroform als Elutionsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Diethyl-3-(N-benzyloxy-N- tosylamino)-propylphosphonat (25,5 g) in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    1590, 1350, 1240 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 1,28 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,6∼2,0 (4 H; m)
    2,35 (3 H; s)
    2,89 (2 H; m)
    4,05 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
    5,07 (2 H; s)
    7,2∼7,4 (7 H; m)
    7,71 (2 H; d; J=9 Hz)
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)
(1) N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid (9,21 g) wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol (Na : 690 mg, absoluter C₂H₅OH : 80 ml) bei 70°C zugesetzt und die Mischung bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Mischung wurde Diethyl-3-brom-propylphosphonat (7,77 g) tropfenweise hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (13,85 g). Der Rückstand wurde einer Säurenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 5 Vol.-Teilen Chloroform Chloroform und einem Vol.- Teil Methanol als Elutionsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Diethyl-3-[N-(p-methoxybenzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat (10,50 g) in Form einer öligen Substanz.
  • IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    1610, 1600, 1370, 1350, 1255, 1170 cm-1.
    NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃): δ (ppm): 1,28 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,55-2,05 (4 H; m)
    2,37 (3 H; s)
    2,92 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,76 (3 H; s)
    4,07 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
    5,01 (2 H; s)
    6,85 (2 H; d; J=9 Hz)
    7,30 (4 H; m)
    7,71 (2 H; d; J=9 Hz)
54852 00070 552 001000280000000200012000285915474100040 0002002733658 00004 54733
(2) Eine Lösung von Ethyl-N-benzyloxycarbamat (7,80 g) in absolutem Ethanol (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol [Na : 920 mg, absoluter C₂H₅OH : 100 ml] bei 70°C hinzugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dibutyl-3-chlorpropylphosphonat (10,8 g) wurde tropfenweise zu der Mischung hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 22 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde unter Erzielung von Ausscheidungen abgekühlt, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (16,6 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Dibutyl-3-(N- benzyloxy-N-ethoxycarbonylamino)-propylphosphonat (7,33).
  • IR(Film) ν max : 1700, 1380, 1270, 1240, 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm): 0,90 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,2-2,1 (15 H; m)
    3,52 (2 H; t; J=6 Hz)
    3,99 (4 H; Quartett, J=7 Hz)
    4,20 (2 H; Quartett; J=7 Hz)
    4,83 (2 H; s)
    7,34 (5 H; m)
(3) 580 mg 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 10 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2,77 g N-Benzyloxy- p-toluolsulfonamid bei 70°C hinzugegeben, wonach die Mischung 30 Minuten lang bei 70°C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 2,71 g Dibutyl-3-chlorpropylphosphonat bei 74°C versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 100°C gerührt und 1,5 Stunden unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene ölige Rest mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von öligem Dibutyl-3-(N- benzyloxy-N-tosylamino)-propylphosphonat (3,12 g).
  • IR(Film) ν max : 1600, 1250, 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 0,91 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,0-2,0 (12 H; m)
    2,38 (3 H; s)
    2,90 (2 H; m)
    4,01 (4 H; Quartett; J=7 Hz)
    5,11 (2 H; s)
    7,15-7,50 (7 H; m)
    7,74 (2H; d; J=9 Hz)
(4) 810 mg einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 50 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 5,54 g N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid bei Raumtemperatur hinzugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten lang bei 40°C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 4,27 g Diethyl-3-chlor-propylphosphonat versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 70°C und eine Stunde lang bei 90°C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest in 80 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, zwimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von öligem Diethyl-3-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-propylphosphonat (8,98 g).
  • IR(Film) ν max : 1590, 1350, 1240 cm-1.
    NMR: δ (ppm): 1,28 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,6-2,0 (4 H; m)
    2,35 (3 H; s)
    2,89 (2 H; m)
    4,05 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
    5,07 (2 H; s)
    7,2-7,4 (7 H; m)
    7,71 (2H; d; J=9Hz)
(5) Zu einer Lösung von 430,6 g Diethyl-3-chlor-propyl- phosphonat in 2,25 l trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 429,2 g Kaliumethyl-N-ethoxycarbonyloxy- carbamat hinzugegeben. Diese Mischung wurde 3 Stunden lang bei 64-66°C gerührt. Nach Abfiltrieren des gebildeten Kaliumchlorids wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2,0 l Ethylacetat gelöst und mit 4,0 l Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (1,2 und 0,8 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit 1,5 l gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Diethyl- 3-(N-ethoxycarbonyl-N-ethoxycarbonyloxyamino)-propyl- phosphonat (643,7 g).
  • IR(Film) ν max : 1780, 1730, 1720 (Stufe) cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,1-1,5 (12 H; m)
    1,6-2,1 (4 H; m)
    3,74 (2 H; t; J=6 Hz))
    3,95-4,45 (8 H; m)
(6) Zu einer Lösung von 17,1 g Di-tert.-butyl-3-brom- trans-1-propenylphosphonat in 55 ml trockenem N,N- Dimethylformamid wurden 11,03 g Kalium-ethyl-N- ethoxycarbonyloxycarbamat hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang unter Eis-Kühlung und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung dreimal mit Ethylacetat (300 ml, 200 ml und 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden dreimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes (20,23 g) Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) mit einer 4 : 1 Mischung von Chloroform und Ethylacetat als Entwicklungsmittel unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Di-tert.-butyl-3-(N-ethyloxycarbonyl-N-ethoxy- carbonyloxyamino)-trans-1-propenylphosphonat (8,84 g).
  • IR(Flüssigkeitsfilm) ν max : 1790, 1730, (breit), 1640, 1250 (breit), 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,20-1,40 (6 H; m)
    1,46 (18 H; s)
    4,10-4,45 (6 H; m)
    5,92 (1 H; m)
    6,54 (1 H; m)
(7) Zu einer Lösung von 5,24 g Dimethyl-3-brom-trans- 1-propenyl-phosphonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden 5,01 g Kalium-ethyl-N-ethoxy-carbonyloxy- carbamat hinzugegeben. Nach 10 Minuten Rühren der Reaktionsmischung unter Eis-Kühlung und 50 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 250 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (200 ml und 2×100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (4,72 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) mit Chloroform als Entwicklungsmittel unterzogen unter Gewinnung von öligem Dimethyl-3-(N-ethoxycarbonyl-N-ethoxycarbonyloxyamino)- trans-1-propenylphosphonat (4,07 g).
  • IR(Flüssigkeitsfilm) ν max : 1790, 1720, 1640, 1250 (breit) cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,15-1,45 (6 H; m)
    3,72 (6 H; d; J=12 Hz)
    4,0-4,5 (6 H; m)
    5,94 (1 H; m)
    6,85 (1 H; m)
(8) Eine Lösung von 23,83 g Diethyl-3-brom-trans-1-pro- penylphosphonat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von Ethyl-N-ethoxy- carbonyloxycarbamat (19,94 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei -25 bis -30°C im Verlaufe von 20 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -30°C und 1 Stunde lang bei -5 bis -10°C gerührt. Danach wurde die resultierende Mischung in eine Mischung von 1 l Wasser und 0,7 l Ethylacetat gegossen. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert und die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (28,89 g), der einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer 4 : 1- Mischung von Chloroform und Ethylacetat als Entwicklungsmittel unterzogen wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Diethyl-3-(N-ethoxycarbonyl-N-ethoxy- carbonyloxyamino)-trans-1-propenylphosphonat (13,80 g).
  • IR(Flüssigkeitsfilm) ν max : 1795, 1730, 1640, 1210 (breit), 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,10-1,45 (12 H; m)
    3,83-4,50 (10 H; m)
    5,95 (1 H; m)
    6,74 (1 H; m)
Beispiele für die Verfahrensweise a) zur Herstellung der Ausgangsverbindung (VI)
(1) Eine Mischung von 6,5 g Diethyl-3-(N-butylidenamino)- propylphosphonat-N-oxid, 20 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen wurde. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde die wäßrige Schicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in einem kleinen Ethanolvolumen aufgelöst und unlösliche Materialien abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der in 8 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 4,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 4,5 g eines Öls, das in 8 ml Wasser gelöst und über Nacht bei 5°C stehengelassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge 50%igem wäßrigem Ethanol gewaschen unter Gewinnung von kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)- propylphosphonsäure (0,48 g); Fp=161-168°C (Zers.).
(2) Eine Mischung von 16,7 g Diethyl-3-(N-octylidenamino)- propylphosphonat-N-oxid, 45 ml Essigsäure und 45 ml konzentrierter Salzsäure wurde 6,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der in einem kleinen Volumen Wasser aufgelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rests, der in einer kleinen Menge Ethanol aufgelöst wurde. Nach Abfiltrieren unlöslicher Materialien wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst. Diese Lösung wurde durch eine mit Anionenaustauscherharz, Amberlite® IR 400 (OH-Typ) (der Röhm & Haas Co.), gepackte Säule geschickt. Die fragliche Verbindung wurde mit 1 n Salzsäure eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 4,5 g eines Öls, das durch eine mit einem Kationenaustauscherharz Amberlite® IR 120B (H-typ) (der Röhm & Haas Co.) gepackte Säure geschickt wurde, aus der dann die fragliche Verbindung 1 n Salzsäure eluiert wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 3,0 g eines Öls, das in 4 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 4,0 eingestellt und über Nacht bei 5°C stehengelassen unter Erzielung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von kristalliner 3-(N-Hydroxyamino)- propylphosphonsäure (1,0 g). Die Kristalle wurden aus 4 ml Wasser umkristallisiert unter Gewinnung von 0,42 g gereinigter 3-(N-Hydroxyamino)- propylphosphonsäure mit einem Fp von 159-162°C (Zers.).
Beispiele für die Verfahrensweise b) zur Herstellung der Ausgangsverbindung VI
(1) Eine Mischung von 12,9 g Diethyl-3-(N-hydroxylamino)- propylphosphonat, 65 ml Essigsäure und 130 ml 1 n Salzsäure wurde 8 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht und dann zur Abtrennung von Essigsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft zur Gewinnung eines öligen Rückstandes (9,5 g), der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (ca. 4,2 g) auf pH 4 eingestellt unter Erzielung von 4,80 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 160-163,5°C (Zers.). Weitere Kristalle der gleichen Verbindung (0,91 g) wurden aus der Mutterlauge nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur gewonnen (Fp=159-163°C [Zers.]). Die IR- und NMR-Spektren dieser Kristalle waren denjenigen von authentischen Proben (Fp=160-166°C [Zers.]) überlagerbar.
(2) Eine Mischung von 3,0 g Diethyl-3-[N-(p-methoxy- benzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat, 25 ml 6 n Salzsäure und 25 ml Essigsäure wurde 12 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines bräunlichen, öligen Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Ethylether gewaschen, wonach 100 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben wurden. Unlösliche Materialien wurden von der Mischung abfiltriert, wonach das Filtrat mit Ethylether gewaschen und dann mit Aktivkohle behandelt wurde. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines schwach gelblichen öligen Rückstandes. Dieser wurde im Exsiccator unter vermindertem Druck über Nacht stehengelassen unter Erzielung von Kristallen, die mit Ethylether gewaschen wurden unter Erzielung von 1,50 g p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N-Hydroxylamino)- propylphosphonsäure in Form von schwach gelblichen Kristallen mit einem Fp von 129-135°C.
(3) Eine Mischung von 28,4 g Dibutyl-3-[N-(p-methoxy- benzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat, 280 ml 6 n Salzsäure und 280 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der dann mit Wasser versetzt wurde. Die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Acetonitril und Ethylether gewaschen unter Gewinnung von p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure (12,4 g) in Form von Kristallen mit einem Fp von 129-135°C.
Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N- Hydroxylamino)-propylphosphonsäure (12,0 g), das wie vorstehend erhalten worden war, in 100 ml Wasser wurde durch eine mit Kationenaustauscherharz, Amberlite® IR 120B (der Röhm & Haas Co.; H⁺ Typ) gepackte Säule geschickt. Die Säule wurde mit 800 ml Wasser gewaschen und die Elution dann mit 800 ml 1 n Salzsäure durchgeführt. Das Eluat wurde zur vollständigen Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 300 ml Acetonitril "pulverisiert" unter Erzielung eines Pulvers, das zweimal mit Ethylether (50 ml) gewaschen wurde unter Erzielung von 4,30 g pulverförmigem Salzsäuresalz von 3-(N-Hydroxylamino)- propylphosphonsäure.
  • NMR Absorptionsspektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,4∼2,2 (4 H; m)
    3,16 (2 H; m)
(4) Eine Mischung von 13,2 g Diethyl-3-(N-benzyloxy-N- tosylamino)-propylphosphonat, 130 ml konzentrierter Salzsäure und 130 ml Essigsäure wurde 45 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, zu dem dann Wasser und Aktivkohle zugesetzt wurden, wonach die Mischung filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende restliche Öl (8,59 g) wurde in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 2,08 g Pyridin und 5 ml Ethanol versetzt und dann über Nacht bei 4°C stehengelassen unter Erzielung von 2,30 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 160∼166°C (Zers.).
(5) Eine Mischung von 6,04 g Dibutyl-3-[N-isobutoxycarbonyl- N-(p-methoxybenzyloxy)-amino]-propylphosphonat, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Essigsäure wurde 21 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit Acetonitril gewaschen und dann in 10 ml Wasser gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 800 ml Pyridin und 4 ml Ethanol hinzugegeben und die Mischung dann über Nacht bei 4°C stehengelassen unter Gewinnung von 1,02 g kristalliner 3-(N-Hydroxyl- amino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 160∼166°C (Zers.).
(6) Eine Lösung von 6,72 g Dibutyl-3-(N-benzyloxy-N- ethoxycarbonylamino)-propylphosphonat in 70 ml Essigsäure und 70 ml konzentrierter Salzsäure wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der dann mit 30 ml Wasser versetzt wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (2,60 g). Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 1,08 g Pyridin und 2 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen unter Gewinnung von 1,12 g kristalliner 3- (N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure.
  • NMR: δ (ppm) in D₂O: 1,3-2,4 (4 H; m)
    3,37 (2 H; t)
(7) Eine Lösung von 146,0 g Diethyl-3-(N-ethoxycarbonyl- N-ethoxycarbonyloxyamino)-propylphosphonat in 1020 ml konzentrierter Salzsäure wurde 9 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und mit 6 g Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende Öl (86,7 g) in 160 ml Wasser gelöst. Nach Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 4,0 mit 30%igem wäßrigen Ammoniak unter Eis- Kühlung wurden 80 ml Ethanol hinzugegeben unter Erzielung von Kristallen, die abfiltriert und mit 80 ml Ethanol gewaschen wurden unter Gewinnung von 37,78 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure.
Die Mutterlauge und die Ethanol-Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und über Nacht stehengelassen unter Erzielung der gleichen kristallinen fraglichen Verbindung (6,07 g) mit einem Fp von 162-164°C (Zers.).
  • IR (Nujol) ν max : 1640, 1595, 1240, 1220, 1190 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
    1,3-2,35 (4 H; m)
    3,36 (2 H; t; J=7 Hz)
(8) Eine Mischung von 8,60 g Di-tert.-butyl-3-(N- ethoxycarbonyl-N-ethoxycarbonyloxyamino)-trans-1- propenylphosphonat und 250 ml 1 n Salzsäure wurde 15 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 100 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4 g eines Rückstandes, der in 10 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 n Natronlauge auf pH 4 gebracht und durch eine Säule mit Anionenaustauscherharz, Amberlite® IRA-400 (der Röhm Co.; OH′-Form), geschickt. Die fragliche Verbindung wurde von dem Harz mit 1 n Salzsäure eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 3,4 g eines öligen Rückstandes, der in einer Mischung von 0,5 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Pyridin auf pH 4 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt zur Gewinnung eines Rückstandes, der mit Methanol "pulverisiert" wurde unter Erzielung von 1 g Pulver. Dieses wurde in 0,5 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Methanol versetzt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert und getrocknet wurden, unter Gewinnung von 280 mg pulverförmiger 3-(N-Hydroxylamino)-trans-1-propenyl- phosphonsäure. Die gleiche fragliche Verbindung (120 mg) wurde ferner aus der Mutterlauge gewonnen.
  • IR (Nujol) ν max :
    1630, 1260 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
    3,99 (2 H; d.d. J=5 und 1 Hz)
    6,05-6,65 (2 H; m)
Beispiel für die Verfahrensweise c) zur Herstellung der Ausgangsverbindung (VI)
Eine Mischung von 8,53 g 3-(N-Ethoxycarbonyl-N- ethoxycarbonyloxyamino)-trans-1-propenylphosphonsäure und 250 ml 1 n Salzsäure wurde 16 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 5,85 g eines öligen Rückstandes, der in 10 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde durch eine Säule mit 100 ml Anionenaustauscherharz, Amberlite® IRA 400, geschickt. Die Säule wurde mit 600 ml Wasser gewaschen und die fragliche Verbindung mit 300 ml 1 n Salzsäure eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 3,9 g eines öligen Rückstandes, der mit 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser versetzt wurde. Die Mischung wurde mit Pyridin auf pH 4-4,5 eingestellt und dann mit 30 ml Äthanol versetzt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert unter Gewinnung eines Rückstandes, der mit 30 ml Ethanol "pulverisiert" wurde, unter Gewinnung von 2,38 g pulverförmiger 3-(N- Hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure.
  • IR (Nujol) ν max :
    1630, 1260 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
    3,99 (2H; d, d; J=5 und 1 Hz)
    6,05-6,65 (2 H; m)
Beispiele für die Verfahrensweise d) zur Herstellung der Ausgangsverbindung (VI)
(1) Zu einer Lösung von 55,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser wurde eine Lösung von 32,0 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser unter Eis-Kühlung und dann 75 ml Methanol hinzugegeben. Zu dieser Lösung wurden 25,5 g Diethyl-3-brom-propylphosphonat zugesetzt, wonach die Mischung 3 Stunden lang unter Rühren auf 40 bis 45°C erwärmt wurde. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt, dreimal mit Benzol gewaschen, das verworfen wurde (1×150 ml und 2×100 ml) und dann mit drei 150 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsuflat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von öligem Diethyl-3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonat (13,05 g).
  • IR(Flüssigkeitsfilm) ν max :
    3350 (breit), 1240, 1170 cm-1.
    NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,33 (6 H; t; J=7 Hz)
    1,5-2,2 (4 H; m)
    2,90 (2 H; t; J=7 Hz)
    4,13 (4 H; Quintett; J=7 Hz)
    5,94 (2 H; breites s)
(2) 13,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in 70 ml heißem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Natriummethoxid in absolutem Methanol [Na: 4,6 g; absoluter CH₃OH: 70 ml] über 15 Minuten hinweg in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben, wonach die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das resultierende Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Zum vereinigten Filtrat und Waschwasser wurden 4,06 g 3-Brom-propylphosphonsäure unter Rühren in Stickstoffatmosphäre hinzugegeben und die resultierende Mischung dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur 3 Stunden lang eingeengt unter Erzielung von 10,4 g Rückstand, der in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde durch eine Säule von 200 ml Anionenaustauscherharz Amberlit® IRA 400 (der Röhm & Haas Co.) geschickt, die dann mit 1 l Wasser gewaschen wurde. Danach wurde die gewünschte Verbindung mit 500 ml 1 n Salzsäure eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4,01 g Rückstand, der durch eine Säule von Kationenaustauscherharz Amberlite® IR 120B (150 ml; der Röhm & Haas Co.) geleitet wurde. Nach Waschen der Säule mit 1 l Wasser wurde die fragliche Verbindung mit 500 ml 1 n Salzsäure eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 2,48 g Rückstand, der in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 4 eingestellt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde unter Gewinnung von kristalliner 3-(N-Hydroxyamino)-propylphosphonsäure (1,47 g) Fp: 151-154°C (Zers.).
Beispiele für die Verfahrensweise a) der Herstellung der Phosphonsäurederivate (I)
(1) 20 ml Ameisensäure wurden bei 0-5°C über 15 Minuten hinweg unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur und dann bei 45-50°C für 15 Minuten wurde die Mischung auf 0-5°C abgekühlt. Zu dieser abgekühlten Mischung wurde eine Lösung von 32,8 g 3-(N- Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in 60 ml Ameisensäure bei der gleichen Temperatur über 20 Minuten hinweg zugetropft, wonach weitere 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und die resultierende Mischung dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml Ethanol aufgelöst, mit 6 g Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml Ethanol verdünnt und unter Rühren und Eis-Kühlung mit 28 ml 28%igem wäßrigen Ammoniak behandelt unter Erzielung einer öligen Ausscheidung. Diese wurde durch Dekantieren abgesondert und in 120 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 4 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Zum wäßrigen Filtrat wurden 800 ml Ethanol bei 80°C zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen unter Erzielung von kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- monoammoniumsalz (30,55 g) mit einem Fp von 158-160,5°C (Zers.). Weiteres Monoammoniumsalz (4,35 g) wurde aus der Mutterlauge durch Einengen auf etwa 100 ml unter vermindertem Druck und Vermischen mit 300 ml Ethanol und 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur gewonnen.
(2) Zu einer gekühlten Mischung von 2 ml Ameisensäure und 4 ml Essigsäureanhydrid von 0-5°C, die wie oben hergestellt worden war, wurden 3,28 g 3-(N-Hydroxyl- amino)-propylphosphonsäure zugetropft und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Ether (50 ml×3) gewaschen und dann in 60 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 n Natronlauge auf pH 4,8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Ethanol bei 60°C versetzt unter Erzielung einer öligen Ausscheidung, die durch Dekantieren abgetrennt wurde. Die alkoholische Lösung wurde mit 50 ml Ethanol behandelt unter Erzielung fester Ausscheidungen, die durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wurden unter Erzielung von 3,52 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- propylphosphonsäure-mononatriumsalz in Form von Pulver. Dieses Pulver wurde durch erneute Ausfällung in folgender Weise weiter gereinigt: Eine Lösung des Pulvers in 80 ml Methanol wurde mit 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren verdünnt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet wurden unter Erzielung von 2,50 g gereinigtem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- mononatriumsalz.
  • IR(Nujol) ν max :
    3600-2200, 1675, 1510, 1270, 1230, 1165, 1015, 985, 920, 885 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
(3) Eine gekühlte Mischung von 1 ml Ameisensäure und 2 ml Essigsäureanhydrid von 0-5°C, die wie oben hergestellt worden war, wurde tropfenweise mit 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure versetzt, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml 1 n Kalilauge gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nach 3 Stunden Stehen bei Raumtemperatur kristallin, mit Methanol behandelt und durch Filtrieren gesammelt (1,13 g) und aus 20%igem wäßrigen Ethanol umkristallisiert unter Erzielung von 0,73 g kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxyl- amino)-propylphosphonsäure-kaliumsalz mit einem Fp von 202-204°C (Zers).
  • IR (Nujol) ν max :
    2700-2200, 1655, 1560, 1310, 1260, 1220, 1190, 1155, 1125, 1000, 940, 890 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
(4) 4,5 ml Ameisensäure wurden innerhalb von 3 Minuten unter Rühren bei 15-20°C zu 9,4 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 7,75 g 3-(N-Hydroxylamino)- propylphosphonsäure zugesetzt und die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 100 ml Benzol versetzt und dann zur Ausscheidung eines Öls 10 Minuten lang gerührt. Das Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 50 ml Benzol gewaschen und dann in 25 ml Wasser gelöst. Zu dieser wäßrigen Lösung wurden 2,37 g Calciumcarbonat bei 15-20°C unter Rühren zugesetzt. Nach Behandlung der resultierenden wäßrigen Lösung mit Aktivkohle wurde das Filtrat mit 300 ml Methanol bei 0-5°C verrieben zur Erzielung von Ausscheidungen. Nach 30 Minuten Rühren wurden die Ausscheidungen durch Dekantieren gesammelt und in 25 ml Wasser gelöst. Eine kleine Menge unlöslicher Materialien wurde durch Filtrieren entfernt, wonach zum Filtrat 300 ml Methanol unter Rühren bei 0-5°C zugetropft wurden unter Bildung von Ausscheidungen. Nach 1 Stunde Weiterrühren wurden die Ausscheidungen durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet zur Erzielung von 3,72 g pulverförmigem Calcium- bis-[3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat].
  • IR (Nujol) ν max :
    3600-2200, 1660, 1230, 1190, 1100, 1050, 920 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
(5) 1,67 g Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu 1,86 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer Lösung von 2,14 g 3-(N-Hydroxyl- amino)-trans-1-propenylphosphonsäure in 7 ml Ameisensäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines Rückstandes, der mit 20 ml Methanol versetzt wurde. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit einer methanolischen Lösung (3 ml) von Kaliumhydroxid (780 mg) versetzt unter Bildung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 0,76 g kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-pro- penylphosphonsäure-monokaliumsalz. Die gleiche Verbindung (0,73 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Fp = 178-180°C (Zers.).
  • IR (Nujol) ν max :
    1665, 1250 cm-1. NMR: w (ppm) in D₂O:
(6) 2 ml Ameisensäure wurden tropfenweise zu 2,45 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugegeben. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 3,10 g 3-(N-Hydroxyl- amino)-propylphosphonsäure zu der Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 25 ml Wasser gelöst wurde. Zu der wäßrigen Lösung wurde eine Lösung von 3,60 g N,N′-Dibenzylethylendiamindiacetat in 15 ml Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rests, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit einer Mischung von 30 ml Methanol und 40 ml Ethanol zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 20 ml Ethanol gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung von 3,34 g Kristallen. Die gleichen Kristalle (1,00 g) wurden aus dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten durch Einengen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml und Stehenlassen des Konzentrats über Nacht bei 4°C gewonnen. Ein Teil (3 g) der wie beschrieben erhaltenen vereinigten Kristalle wurde aus einer 1 : 6-Mischung von Wasser und Ethanol (40 ml) umkristallisiert unter Gewinnung von 2,60 g N,N′-Dibenzyl- ethylendiamin-bis-[3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propyl- phosphonat] in Form von Nadeln.
Fp=155-157°C (Zers.).
  • IR (Nujol) ν max :
    3400-2200, 1665, 1220, 1110, 1020, 925 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
(7) 2,0 ml Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise zu 2,45 g Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach 30 Minuten fortgesetztem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 3,10 g 3-(N- Hydroxylamino)-propylphosphonsäure zur Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 25 ml Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 0,60 g Ethylendiamin versetzt und die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der zur Bildung von Kristallen mit 30 ml Ethanol versetzt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 10 ml Ethanol gewaschen unter Erzielung von 3,95 g kristallinem Ethylendiamin-bis-[3-(N-formyl-N- hydroxylamino)-propylphosphonat], von dem ein Teil (3 g) aus 90%igem wäßrigen Methanol umkristallisiert wurde unter Erzielung von 1 g Nadeln der gleichen Verbindung mit einem Fp von 112-118°C.
  • IR (Nujol) ν max :
    3600-2000, 1630, 1200, 1120, 1010, 910 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
(8) 1,0 ml Ameisensäure wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu 1,2 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 1,51 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure zu der Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 20 ml Ethanol aufgelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 0,61 g Ethanolamin versetzt unter Ausfällung eines Öls, das durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 ml Ethanol zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 1,75 g kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl- phosphonsäure-monoethanolaminsalz, von dem ein Teil (1,5 g) aus 90%igem wäßrigen Ethanol umkristallisiert wurde unter Gewinnung der gereinigten Verbindung (1,15 g) mit einem Fp von 139-142°C.
  • IR (Nujol) ν max :
    3600-2200, 3190, 1660, 1190, 1100, 1035, 1020, 925, 880 cm-1. NMR: δ (ppm) in D₂O:
Referenzbeispiel
(9) 300 mg Ameisensäure wurden zu 220 mg Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft und die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 430 mg 2-Hydroxy-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure und dann mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und die Mischung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf pH 6-7 eingestellt zur Erzielung öliger Ausscheidungen, die durch Dekantieren gesammelt und durch Verreiben mit Methanol pulverisiert wurden unter Erzielung von 80 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropylphosphonsäure- monoammoniumsalz.
  • IR (Nujol) ν max :
    3700-2200, 1620, 1160, 1000 cm-1. NMR: w (ppm) in D₂O:
(10) 31,0 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure wurden zu einer Mischung von 24,6 ml Essigsäureanhydrid und 19,6 ml Ameisensäure [gemäß der Herstellung von Referenzbeispiel (9)] hinzugeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang unter Zugabe von 400 ml Benzol gerührt unter Erzielung öliger Ausscheidungen, die durch Dekantieren gesammelt und mit 200 ml Benzol unter Dekantieren gewaschen wurden. Das ölige Produkt wurde in 120 ml Wasser gelöst, 15 Minuten lang unter Eis-Kühlung mit 11,2 g Calciumoxid behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 20%iger Natronlauge sorgfältig auf pH 7 eingestellt (unter Eis-Kühlung) und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen unter Erzielung von 34,6 g 3-(N-Formyl-N- hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monocalciumsalz mit einem Fp<250°C.
  • IR (Nujol) ν max :
    3700-2500, 1650, 1320, 1265, 1220, 1145, 1060, 980, 895 cm-1.
Weitere Kristalle des gleichen Calciumsalzes (9,6 g) wurden durch Einengen der Mutterlauge etwa auf das halbe Volumen gewonnen.
(11) Ölige 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl- phosphonsäure wurde aus 9,30 g 3-(N-Hydroxylamino)- propylphosphonsäure und einer Mischung von 7,4 ml Essigsäureanhydrid und 6,0 ml Ameisensäure in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel (10) erhalten. Dieses Öl wurde in 70 ml Wasser unter Bildung einer klaren Lösung (81 ml) aufgelöst, von der ein aliquoter Teil (27 ml) mit einer Lösung von 3,48 g Arginin in 30 ml Wasser gemischt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol verrieben unter Erzielung von 6,76 g festem 3-(N-Formyl-N- hydroxylamino)-propylphosphonsäure-argininsalz.
  • IR (Nujol) ν max :
    3700-2200, 1640, 1160, 1030 cm-1.
(12) Zu einer Lösung von 2,80 g Diethyl-3-(N-hydroxylamino)- propylphosphonat in 30 ml Chloroform wurde eine Mischung von 2,04 g Essigsäureanhydrid und 1,38 g Ameisensäure (gemäß gleicher Herstellung wie in Referenzbeispiel (9) unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei 0-5°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in einer Mischung von 15 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgelöst, mit 1 n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Von der Lösung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene wäßrige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert (1×30 ml und 3×10 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,89 g rohem Diethyl-3-(N- formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat, das durch eine mit 60 g Silicagel gepackte Säule geschickt wurde. Die Säule wurde mit einer 25 : 1 (Vol)-Mischung von Chloroform und Methanol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung der gleichen reinen gewünschten Verbindung (1,71 g).
  • IR (Flüssigkeitsfilm) ν max :
    3500 (breit), 1620, 1200, 1030 cm-1. NMR: δ (ppm) in CDCl₃:
Weitere Beispiele für die Bildung von Salzen der erfindungsgemäßen Phosphorsäurederivate
(1) Zu 45 ml einer wäßrigen Lösung von Kaliumalaun (9,17 g) wurden 3,08 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- propylphosphonsäure-mononatriumsalz unter Rühren hinzugegeben und die Lösung mit 10%iger Natronlauge auf pH 6-7 eingestellt und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ausscheidende Material wurde abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 2,28 g 3-(N- Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-aluminiumsalz.
  • IR (Nujol) ν max :
    3700-2300, 1640, 1100, 920.
(2) 12,05 g einer Umsetzung von 15,5 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 12,3 g Essigsäureanhydrid und 9,8 ml Ameisensäure in praktisch gleicher Weise wie in Referenzbeispiel (9) hergestellten öligen 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure wurden in 80 ml Wasser gelöst und mit 5,83 g Magnesiumhydroxid 15 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren behandelt.
Die Mischung wurde filtriert und etwa die Hälfte des Filtrats unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Verreiben mit 60 ml Ethanol "pulverisiert" unter Erzielung von 12,05 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-magnesiumsalz mit einem Fp<250°C.
  • IR (Nujol) ν max :
    3700-2300, 1660, 1100, 1005 cm-1.
Fermentationsbeispiele [Verfahrensweise d]
(1) Ein wäßriges Medium mit 2% Kartoffelstärke, 1% Glutenmehl, 1% trockener Hefe und 1% Maisquellwasser wurde mit 6 n Natronlauge auf pH 7,0 eingestellt. Sodann wurden je 100 ml des Mediums in sechs 500-ml-Erlenmeyer- Kolben gegossen und 20 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Jedes Medium wurde mit einer Öse voll Schrägkultur von Streptomyces lavendulae ATCC 31 279 geimpft und die Mikroorganismen drei Tage lang bei 30°C auf einem Drehschüttler gezüchtet.
Andererseits wurden 20 l eines wäßrigen Mediums mit 3% Methyloleat, 1% Baumwollsamenmehl, 1% Weizenkeimen, 0,5% trockener Hefe, 0,5% Maisquellwasser, 1% Kaliumbiphosphat, 1% sek.-Natriumphosphat in einen 30 l Rüttelfermenter gegossen und 30 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Zu dem Medium wurde das Gesamtvolumen der wie oben erhaltenen Kulturbrühe zugesetzt, wonach die Mikroorganismen 3 Tage lang bei 30°C gezüchtet wurden. Während der Kulturperiode erfolgt die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 250 Upm und Hindurchleiten und 20 l/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung des internen Drucks im Fermenter bei 0,5 kg/cm².
Nach Beendigung der Kultur wurde die Kulturbrühe unter Zuhilfenahme von 2 kg Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat (15 l) wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und durch eine Aktivkohlesäule (5 l) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 4 l 70%igem wäßrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde auf ein Volumen von 1 l eingeengt, mit 6 n Salzsäure auf pH 2 gebracht und dann durch eine Säule mit einem Anionenaustauscherharz Duolite® A-6 (OH′-Typ; Diamond Shamrock Chemical Co.; 500 ml) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser erfolgte die Elution mit 1,5 l 0,1 n Natronlauge. Das Eluat wurde durch eine Kationenaustauscherharzsäule Duolite® C-20 (H⁺ Typ; der Diamond Shamrock Chemical Co.) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 500 ml 60%igem wäßrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an 300 ml Cellulose mit 80%igem wäßrigen Acetonitril als Entwicklungsmittel unterzogen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit 1 n Kalilauge auf pH 7,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an Cellulose (300 ml; Entwicklungsmittel: 60%iger wäßriger Propanol) unterzogen wurden. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 2 ml Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 20 ml Aceton und 200 ml Diethylether hinzugegeben unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 150 mg eines rohen Pulvers. Dieses Pulver wurde in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung auf pH 7 eingestellt und durch eine Aktivkohlesäule (100 ml) geschickt. Die hindurchgehende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an 200 ml Cellulose mit 65%igem wäßrigen Propanol als Entwicklungsmittel unterzogen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 1 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde auf 50°C erwärmt und mit 10 ml Aceton versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 4°C stehengelassen unter Gewinnung von Kristallen, die abfiltiert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 5 mg Monokaliumsalz von FR-31 705 in Form von Nadeln.
(2) Je 100 ml eines wäßrigen Mediums mit 1% Kartoffelstärke, 1% Glycerin, 1% Baumwollsamenmehl und 1% trockener Hefe wurden in zehn 500-ml-Erlenmeyer-Kolben gegossen und 20 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Dieses Medium wurde jeweils mit einer Öse voll Schrägkultur von Streptomyces lavendulae ATCC 31 279 geimpft und der Mikroorganismus 3 Tage lang bei 30°C auf einem Rotationsschüttler gezüchtet.
Andererseits wurden 80 l eines wäßrigen Mediums mit 3% Methyloleat, 1% Baumwollsamenmehl, 1% Weizenkeimen, 0,5% Maisquellwasser, 0,5% trockener Hefe, 1% Kaliumbiphosphat und 1% sek.-Natriumphosphat in einem 100-l-Rüttelfermenter gegossen und 30 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Das Gesamtvolumen der wie oben erhaltenen Kulturbrühe diente als Impfung für das Medium, und der Mikroorganismus wurde 72 Stunden lang bei 30°C gezüchtet. Während der Kulturperiode erfolgte die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 130 Upm und unter Hindurchleiten von 80 l/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung des internen Drucks im Fermenter bei 1 kg/cm².
Nach Beendigung der Kultur wurde die Kulturbrühe unter Zuhilfenahme von 5 kg Diatomeenerde filtriert, das Filtrat (70 l) mit 6 n HCl auf pH 2 eingestellt und dann mit 20 l Aktivkohle behandelt. Die Elution erfolgte mit 20%igem wäßrigen Aceton. Vom Eluat wurde Aceton unter vermindertem Druck abgetrennt und die resultierende wäßrige Lösung mit einer Kationenaustauscherharz, Duolite® C-20 (H⁺Typ), auf pH 2 eingestellt und dann durch eine Anionenaustauscherharzsäule (Duolite® A-6; OH⁻Typ) geschickt. Die Elution erfolgte mit 0,2 n wäßrigem Ammoniak. Das Eluat wurde auf pH 6 eingestellt und unter Gewinnung von 100 g rohem Pulver gefriergetrocknet, das in 3 l Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 6 l Aktivkohle behandelt. Die Elution erfolgte mit 0,03 n wäßrigem Ammoniak. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen 1 l eingeengt. Das Konzentrat wurde auf pH 2 eingestellt und weiter unter vermindertem Druck eingeengt und dann einer Säulenchromatographie an 1 l Cellulose unterzogen. Die Säule wurde mit 1 l Aceton gewaschen. Danach erfolgte die Elution mit 97%igem wäßrigen Aceton unter Gewinnung eines Eluats mit FR-31 705 sowie gleichfalls mit 95%igem wäßrigen Aceton unter Gewinnung eines Eluats mit FR-9 00 136. Das FR-9 00 136 enthaltende Eluat wurde mit 1 n Natronlauge neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit einer Mischung von Aceton und Diethylether "pulverisiert" wurde unter Gewinnung von 50 mg Mononatriumsalz von FR-9 00 136 in Pulverform.
Beispiele für antimikrobielle Mittel (i) Präparate für Injektionen
(1) Die erforderlichen Mengen sterilen Antibioticums, 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- monoammoniumsalz wurden in Fläschchen oder Ampullen verteilt, die dann 250 mg Wirkstoff enthielten. Die Fläschchen wurden zum Ausschluß von Bakterien hermetisch abgeschlossen. Für Injektionen wurden jeweils 2 ml steriles destilliertes Wasser zu den Fläschchen hinzugegeben und der Inhalt verabreicht.
Im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend unter (1) beschrieben wurde, wurden
(2) 250 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans- 1-propenylphosphonsäure-monokaliumsalz als Wirkstoff für die Injektion verwendet.
(ii) Herstellung von Tabletten
(1) Eine geeignete Tablettenrezeptur wird durch die folgende Mischung gebildet:
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl-
phosphonsäure-mononatriumsalz200 mg Mannit400 mg Stärke 50 mg Magnesiumstearat 10 mg
(iii) Herstellung von Kapseln
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl-
phosphonsäure-monokaliumsalz300 mg Magnesiumstearat 15 mg
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und dann in eine harte Gelatinekapsel in herkömmlicher Weise eingebracht.
(iv) Herstellung einer öligen Suspension
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl-
phosphonsäure-mononatriumsalz200 mg Lanette-Wachs SX® 50 mg weiches Paraffin100 mg Brillant-blau FCF 25 mg
Die obigen Besandteile wurden mit flüssigem Paraffin für eine Gesamtmenge von 3 g vermischt unter Erzielung eines Infusionspräparates.
Versuchsbericht 1. Testverbindung
  • (1) Testverbindung Nr. 1 (2) Testverbindung Nr. 2 (3) Testverbindung Nr. 3 (Vergleichsverbindung)
2. Untersuchungsmethode
Die antibakterielle Wirksamkeit der Testverbindungen wurde nach der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Ein pathogener Bakterienstamm Enterobacter cloacae 4 wurde in einer Nährlösung (Eiken, Japan) 20 Stunden lang bei 37°C kultiviert. Diese Kultur wurde 1000fach verdünnt und mit einem Mehrfach- Impfinstrument in ein Nährstoffagar (Difco) eingeimpft, die abgestufte Konzentration der Testsubstanzen enthielten. Die geringste Konzentration, bei der eine Inhibierung eintrat (MIC) wurde für jede Substanz nach einer Inkubationsdauer von 18 bis 20 Stunden bei 37°C bestimmt. Die Testergebnisse sind nachstehend aufgeführt.
3. Testergebnis
Aus den vorstehenden Untersuchungsergebnissen ergibt sich, daß die bakterielle Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen gegenüber Enterobacter cloacae sehr viel höher ist als diejenige des bekannten Antibiotikums Fosfomycin.

Claims (3)

1. Phosphorsäurederivate der allgemeinen Formel: worin A Propylen oder 1-Propenylen bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem Formylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
  • B) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, R² Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl bedeutet und R ein Esterrest ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
  • C) die Verbindung der Formel: mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat und X² ein Säurerest ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
  • D) einen 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure bzw. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure erzeugenden, zur Gattung Streptomyces, insbesondere zur Art Streptomyces lavendulae, gehörenden Stamm in einem wäßrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen kultiviert, bis dem Nährmedium eine wesentliche antibiotische Aktivität verliehen worden ist, wobei das Antibiotikum 3-(N-Formyl-N- hydroxylamino)-propylphosphonsäure bzw. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- trans-1-propenylphosphonsäure erhalten wird.
3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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