CH646980A5 - Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. - Google Patents

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CH646980A5
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CH42684A
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Takashi Kamiya
Masashi Hashimoto
Keiji Hemmi
Hidekazu Takeno
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer hydroxylamin-substituierter Phosphonsäuren der Formel:
OH O
I II H-N-A-P -OH
OH
in welcher A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet, sowie neuer Ester und Salze derselben. Dieser Typus von chemischen Verbindungen ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antimikrobielle Wirkung gegenüber unterschiedlichen pathognen Mikroorganismen aus. Sie sind Antibioti-
in welcher R2a Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R3 Wasserstoff oder den Rest eines Esters und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylen-15 grappe bedeutet.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
Als «Nieder-» wird in der vorliegenden Beschreibung und den Beispielen ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ver-20 standen, wenn nichts anderes angegeben ist.
(1) Re: durch R'a (siehe Formel der Ausgangsprodukte, nachfolgend) bzw. R2 wiedergegebene Acylreste
Allgemein wird unter «Acyl» eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Car-25 bonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder hetero-cyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl 30 oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die 35 folgenden gehören:
Niederalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Niederalkenoyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Acrylo-yl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); •»o _ Niederalkylthioniederalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl etc.);
Niederalkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propan-sulfonyl etc.);
Niederalkoxycarbonylmit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. 45 Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso-propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc);
Niederalkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Niederalkyl)-thiocarbamoylmit 2-6 Kohlenstoffato-50 men [z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.];
Niederalkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo; Niederalkoxalyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxalyl, Äthoxalyl, Propoxalyl etc.).
55 Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgrappe bzw. der Alkanrest, ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, «o Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy etc.), Alkoxycar-bonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyl-oxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halo-65 gen, Acylamino oder dergleichen substituiertes Alkanoyl zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht-
substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phtha-loyl etc.);
Ar-niederalkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.);
Ar-niederalkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxy-niederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthio-niederalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylamino-niederalkanoyl (z.B. N-phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsul-fonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxy-carbonyl etc.);
Ar-niederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarba-moyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe und Alkangruppe bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten sind mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl oder dergleichen und mit Hydroxy, Hydroxy-imino, Dihalogenalkanoyloxyimino oder dergleichen substituiertes Ar-niederalkanoyl angegeben werden sowie
Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.); und dergleichen.
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotino-yl etc.);
Heterocyclus-niederalkanoyl, bei dem der heterocycli-scheRest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetra-zolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alk-angruppen angegeben wurden.
(2) Re: durch R2a wiedergegebenes Niederalkyl
Zu «Niederalkyl» kann ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gehören, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
(3) Re: durch R2 (siehe Formel der Ausgangsprodukte, nachfolgend) wiedergegebenes Aryl-niederalkyl
Zu «Ar-niederalkyl» gehören Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy etc.) Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
(4) Re: durch A symbolisiertes Niederalkylen
Zu «Niederalkylen» können gerad- oder verzweigtkettige
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niedere Alkylengruppen gerechnet werden, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
-(CnH2n)-
5
wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Methyläthylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Äthyläthylen, Penta-methylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropyläthylen, Hexa-lomethylen und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.
(5) Re: durch A wiedergegebenes Niederalkenylen
Zu «Niederalkenylen» gehören gerad- oder verzweigtket-15 tige niedere Alkenylengruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel
-(CnH2n_2)-
20 wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, wie z.B. Vinylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen, 2-Äthyl-propenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoff-25 atome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1-Propenylen.
(6) Re: durch A wiedergegebenes niederes Hydroxy-alkylen
Zu «niederem Hydroxyalkylen» können gerad- oder ver-30 zweigtkettige niedere Alkylenreste gehören, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein wahlweises Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel
35
-(CnH2n_,) (OH)-
wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengrup-pen gehören Hydroxymethylen, 1-Hydroxyäthylen und 2-40 Hydroxyäthylen, 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen, Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2-methyltrime-thylen, Hydroxypentamethylen (z.B. 2-Hydroxypentamethy-len), Hydroxyhexamethylen (z.B. 2-Hydroxyhexamethylen) 45 und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2-Hydroxytrimethylen.
so Zu geeigneten Beispielen für Ester an der Phosphono-gruppe der neuen Verbindungen (Ie) können geeignete Mono-und Diester zählen und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Niederalkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexyl-55 ester etc.);
Ar-niederalkylester (z.B. Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroyl-niederalkylester (z.B. Phenacylester etc.); und 60Ester von Silylverbindungen (z.B. von Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylha-logensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensi-lan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan etc.) und dergleichen.
65 Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen. In diesem Zusammenhang wird bemerkt, dass der Ester an
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der Phosphonogruppe der neuen Verbindungen (Ie) durch die nachfolgende Formel (I'e) wiedergegeben werden kann
OR2a I
O
,OR3
HN
-A-p:
OR3,
(I'e)
in der R3 Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet und R3a ein Esterrest ist.
Zu geeigneten Beispielen für Salze der Verbindungen (Ie) und der Ester gehören Salze einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Ma-leat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Benzoat etc.), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Dicyclo-hexylaminsalz, Äthylendiaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendia-minsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen.
Es ist zu bemerken, dass die neuen Verbindungen (Ie) räumliche Isomere (d.h. eis- und trans-Isomere sowie syn-und anti-Isomere) sowie optische Isomere (d- und 1-Isomere oder ihre Mischungen) je nach der chemischen Struktur umfassen.
Die neuen Verbindungen (Ie) und ihre Salze werden durch das Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt, über das im Nachfolgenden Einzelheiten angegeben werden. Zuerst aber wird das Verfahren beschrieben, durch welches die Ausgangsprodukte (Id) hergestellt werden können.
I. Verfahren zum Aufbau der Gerüststruktur (1) Bildung von C-P Bindungen Dieses Verfahren umfasst eine Umsetzung, die durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann:
OR2
OR3
R'-N-A-X' + P -OR3
(II)
I
OR3
(III)
OR2 O
I II R'a-N-A-P -OR3a
I
OR3a (Ia)
wobei R2 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben;
R^ einen Acylrest bedeutet;
R3 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht;
R3a ein Esterrest ist und X1 ein Säurerest ist.
Zu bevorzugten Beispielen für den Säurerest X1 der Ausgangsverbindung (II) gehören Halogenreste wie z.B. Chlor, Brom, Jod usw.;
Alkansulfonyloxy (z.B. Mesyloxy, Äthansulfonyloxy etc.), Arensulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy etc.) und dergleichen.
Ein durch R3 und R3a der Ausgangsverbindung (III) wiedergegebener Esterrest, wie er im Vorstehenden bei der Erläuterung der neuen Verbindungen (Ie) veranschaulicht wurde, kann Niederalkyl, Ar-niederalkyl und Aryl umfassen und als bevorzugte Beispiele sind die gleichen zu nennen, wie sie im vorstehenden gezeigt wurden. Unter solchen Esterresten werden niedere Alkylreste bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele für die durch R'a, R2 und A wiedergegebenen Gruppen wurden bereits weiter oben angegeben. Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung
(Ia) durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung (III) hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung (II) sind die gleichen, wie sie weiter oben bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen s (I) angegeben wurden.
Zu den Ausgangsverbindungen (II) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-toluol-sulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical io Society of Japan Bd. 45 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahren hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser neuen Verbindungen finden sich in der später angegebenen «Herstellung der Aus-15 gangsverbindungen».
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören herkömmliche Vertreter wie Benzol, Toluol, Xy-lol, Pyridin, Dimethylsuloxid, N,N-Dimethylformamid. 20 (2) Bildung von C-N Bindungen
Die Umsetzung dieses Prozesses kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
25
30
OR2 O
I II
R'-NH + X2-A-P -OR3
(V)
I
OR3 (IV)
OR2 O
I II • RV-N-A-P -OR3
OR3 (Id)
wobei R'a, R2, R3 und A die bereits angegebene Bedeutung haben und X2 ein Säurerest ist.
Bevorzugte Beispiele für den Säurerest X2 der Verbindung 35 (IV) sind die gleichen, wie sie in Verbindung mit X1 genannt wurden. Ferner ist klar, dass die bevorzugten Beispiele für die Reste R1, R2, R3 und A dem bereits gesagten entsprechen.
Bei dieser Verfahrensweise werden die gewünschte Verbindung (Id) oder ein Salz derselben durch Umsetzung der 40 Verbindung (IV) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung (V) oder einem Salz derselben erhalten. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindungen (Id), (IV) und (V) sind die gleichen, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit dem Salz der Verbindung (Ie) angegeben wurden.
4s Zu den Ausgangsverbindungen (IV) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-3-brom-propylphosphonat und 3-Brom-propyl-phosphonsäure, werden nach dem im Journal of the American Chemical Society Bd. 66 (1944) Seite 1511 beschriebenen so Verfahren hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Zu der weiteren Ausgangsverbindung (V) gehören ebenfalls bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, wer-55 den nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972) Seite 1462 beschriebenen Verfahren erhalten und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden. Das detaillierte Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen (IV) und 6o (V) wird ebenfalls bei der später folgenden «Herstellung von Ausgangsverbindungen» näher beschrieben.
Die Reaktion dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-65 Dimethylformamid usw.. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Begrenzung, und diese Reaktion kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Zimmertemperatur bis Aufheiztemperatur durchgeführt werden.
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Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium), Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z.B. Na-triumäthoxid), Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid), Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat), Trialkylamin (z.B. Triathylamin), Diazabicycloverbindungen (z.B. l,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diazabicyclo [5,4,0]undecen-(5) etc.) und dergleichen erfolgen.
Bei Anwendung einer Ausgangsverbindung (IV), bei der A ein Hydroxyalkylenrest ist, wird die Durchführung der Reaktion unter Schutz der Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Gruppe wie Tetrahydropyranyl und dergleichen bevorzugt. In einem solchen Falle kann die gewünschte Verbindung (Id) so wie die Verbindung (IV) mit geschützter Hydroxylgruppe an ihrer Alkylengruppe erhalten werden. Eine solche Schutzgruppe kann in herkömmlicher Weise leicht hy-drolysiert (bzw. durch Hydrolyse entfernt) werden, wie es nachfolgend in den Arbeitsbeispielen beschrieben wird. Optimale Umsetzungsbedingungen können unter den obigen Re-aktionsbedingungen, je nach Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder angewandter Basen, ausgewählt werden.
Die gewünschte Verbindung (Id) oder deren Salz können in herkömmlicher Weise gemäss den Angaben des vorstehenden Verfahrens I (1) isoliert und gereinigt werden.
Die Reaktion des erfmdungsgemässen Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR2 O
I II R'a-N-A-P -OR3
1
OR3 (Id)
OR2a O
1 II H-N-A-P -OR3 I
OR3 (le)
wobei R2, R3 und A die bereits angegebene Bedeutung haben, R'a = Acyl und R2a = H oder Alkyl sind.
Bevorzugte Beispiele des durch R'a wiedergegebenen Acyls sind weiter oben angegeben worden.
Es ist zu bemerken, dass die bevorzugten Beispiele für die Reste R2, R3 und A der Verbindung (Id) die gleichen sind, wie sie bereits angegeben wurden. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung (Id) sind die gleichen, wie sie für Salze der Verbindung (Ie) genannt wurden.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (Ie) durch Hydrolyse der Verbindung (Id) erhalten werden. Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol, Essigsäure und dergleichen und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und dergleichen sowie einer organischen oder anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) von Alkalimetallalkoxid (z.B. Lithiummethoxid, Natriumäthoxid, Kali-um-t-butoxid etc.), von quaternärem Ammoniumsalz (z.B. Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammonium-hydroxid, Dimethyldibenzylammoniumhydroxid etc.) oder dergleichen erfolgen.
Bei diesem Verfahren kann bzw. können einer oder beide der Ester an der Phosphonogruppe (d.h. -OR3 mit R3 = Esterrest) der Verbindung (Id) «gelegentlich» einer Hydrolyse unterworfen werden, unter Umwandlung in die Hydroxylgruppe (d.h. -OR3 mit R3 = H), was ebenfalls in den Rahmen dieses Verfahrens fällt.
Die gewünschte Verbindung (Ie) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form von Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p-Toluolsulfo-nat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dergleichen s oder als Salz mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triäthylaminsalz und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Ferner kann ein Salz der Verbindung (Ie) auch bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz der gleichen Ver-10 bindung bzw. in die freie Form der Verbindung in herkömmlicher Weise umgewandelt werden.
Biologische Eigenschaften der Hydroxylamin substituierten aliphatischen Phosphonsäuren 15 Antimikrobielle Wirksamkeit:
Die vorliegenden Verbindungen, d.h. die Hydroxylami-nohydrocarbylphosphonsäureester (Ie) sowie Salze derselben, zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pa-thogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gramne-20 gativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sorcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die neuen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier her-25 vorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Prüfungsmethoden nachfolgend beschrieben.
Minimale inhibierende Konzentration (MIC) 30 Die MIC-Bestimmung erfolgt nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen unter Anwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37 °C inkubiert wurde. Die MIC-Werte werden als minimale Konzentration eines Salzes der zu prüfenden Verbindung (ng/ml) angegeben, die das 35 Wachstum der Mikroorganismen hemmt.
Schutzwirkung beim Versuch mit infizierten Mäusen
Die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindung in vivo gegenüber Escherichia coli wird unter Heranziehung von 20 bis 40 25 g schweren männlichen Mäusen vom ICR-Stamm getestet. Zwei Gruppen von je 4 Mäusen werden vor dem Test 24 Stunden lang nüchtern gehalten.
Eine Suspension von pathogenen Bakterien, Escherichia coli, Stamm Nr. 1341-29 in 2,5%iger wässriger Mucin-Lö-45 sung (0,5 ml) wird intraperitoneal jeweils allen Mäusen injiziert (Infekt-Dosis: 1 x 106 lebende Zellen/Maus), wobei eine Gruppe für die Prüfung der Schutzwirkung und die andere zu Kontrollzwecken dient.
Eine Stunde nach der Infektion wird jeder Maus der Verso bindungstestgruppe subkutan ein Salz der zu prüfenden Verbindung (4 mg) in 0,5 ml Wasser injiziert, während die Mäuse der Kontrollgruppe nicht mit dem Antibiotikum behandelt werden.
Die Tiere beider Gruppen werden eine Woche lang auf 55 Todes- und Überlebensfälle untersucht: Alle Mäuse der Testgruppe überlebten, während auf der anderen Seite alle Mäuse der Kontrollgruppe starben.
Akute Toxizität 60 Die Lösung eines Salzes der zu prüfenden Verbindung in Wasser (0,5 ml) wird jeder von 5 Mäusen in einer Dosis von 5 g/kg Maus intravenös injiziert. Die Ergebnisse aller Prüfungen innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung waren normal.
65
Hypolipidämische Aktivität
Die Verbindungen (Ie) zeigen auch hypolipidämische Wirkungen wie eine hypocholesterolämische Aktivität und
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sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hy-perlipämie brauchbar.
So zeigt z.B. die 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure nahezu das gleiche Niveau einer hypocholesterolämi-schen Aktivität wie das bekannte «Clofibrate», wie anhand von Untersuchungen mit Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Ernährung mit Cholesterin verabreicht wurde.
Die neuen Verbindungen (Ie) sowie ihre pharmazeutisch zulässigen Salze können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptabeln Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Äth-anolaminsalz, Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz u.dgl. sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat u.dgl. und ferner Salze mit einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz u.dgl.
D.h., die antimikrobiellen Mittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten wie z.B. in fester, halbfester oder flüssiger Form angewandt werden, die eine aktive Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z.B. mit üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendwelche anderen geeigneten Gebrauchsformen gemischt werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Erzeugung von Präparaten geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff in dem gewünschten Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektions-prozess oder -zustand enthalten.
Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfmdungsgemässen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 200 mg und 500 mg ist allgemein verabreichbar.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Bei der Herstellung der erfmdungsgemässen Verbindungen (I) sowie der Ester und Salze derselben anzuwendende Ausgangsverbindungen können durch folgende Verfahrensweisen erhalten werden:
1. Herstellung der Ausgangsverbindung (II)
(1) Bildung von C-N Bindungen
Die Umsetzung dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR2
I
R'-NH + X2-A-X!
(V)
(VI)
OR2
I
• R'-N -A-X1 (II)
wobei R1, R2, X1, X2 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutunghaben.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (II) durch io Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) erhalten werden. Zu den Ausgangsmaterialien (V) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach der im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 15 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahrensweise hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Py-2oridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw. und üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der 25 Erläuterung des Verfahrens 1(1) zur Erzeugung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt und isoliert werden.
30 2. Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)
(1) Bildung von C-P Bindungen Die Umsetzung gemäss dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
35
OR3 O
I 11
X2-A-X' + P -OR3a X2-A-P -OR a
(VI)
OR\ (III)
(IVa)
wobei R3, R3a, X1, X2 und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
45 Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (TVa) durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (III) erhalten werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für Lösungsmittel gehören Methanol, Äthanol, Prop-50 anol, Benzol, Toluol, Hexan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer 55 organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) für die Erzeugung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.
6o Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art der Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel und/oder angewandten Base unter den obigen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise iso-65 liert und gereinigt werden.
(2) Halogenierung
Die Reaktion gemäss dieser Verfahrensweise kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
o o
II
H-A"-P-OR3a Halogenierungsmittel X2a-A"-P-OR3a
I I
OR3;, OR3
646 980
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
II
O
O
II
(IX)
(IVb)
X2-A'"-P-OR3 -XV-A'-P-OR3.
wobei R3a die bereits angegebene Bedeutung hat, X2a Halogen bedeutet und A" für einen Alkenylenrest steht.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IVb) durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Zu dem Ausgangsmaterial (IX) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-l-propenylphosphonsäure, können nach der im Journal of General Chemistry of The USSR Bd. 33 (1963) Seite 429 angegebenen Verfahrensweise erhalten werden, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden.
Zu den bei dieser Umsetzung anzuwendenden Halogenie-rungsmitteln gehören Halogen (z.B. Chlor, Brom, usw.), N-Halogenimid (z. B. N-Brom-succinimid, N-Chlor-succini-mid, N-Brom-phthalimid usw.), Alkylhypohalogenit (z.B. t-Butyl-hypochlorit, Amylhypochlorit usw.), unterhalogenige Säure und ihre Salze (z.B. unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit usw.), Sulfurylchlorid, Trichlor-methansulfurylchlorid u.dgl.
Diese Halogenierung findet üblicherweise an einer sogenannten «allylischen» Stellung statt und erfolgt in herkömmlicher Weise und vorzugsweise in Anwesenheit von Radikalinitiatoren wie Licht (z.B. UV-Strahlung usw.), Peroxid (z.B. Dibenzoylperoxid, Di-t-butylperoxid usw.), Azo-Verbindun-gen (z.B. Azobisisobutyronitril usw.) u.dgl.
Die Umsetzung dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Cyclohexan u.dgl. bei Zimmertemperatur bis in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels.
Das Reaktionsprodukt (IVb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(3) Dehydrohalogenierung
O
OR3a (X)
I
OR3a (IVb)
10
wobei X2a, R3a und A" die bereits angegebene Bedeutung haben und A'" ein Halogenalkylenrest ist, als welcher eine Alk-ylengruppe bezeichnet wird, die ein Halogen wie z.B. Chlor, Brom, Jod usw. aufweist.
15 Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IVb) durch eine sog. 1,2-Dehydrohalogenierungsreaktion der Verbindung (X) erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (X) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-2,3-dibrom-propylphosphonat, können 20 nach dem im Zhurnal Obshchei Kliimii, Bd. 22 (1952) Seite 1052 angegebenen Verfahren hergestellt werden, und die anderen neuen Verbindungen können in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise und wird 25 vorzugsweise in Gegenwart von einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt, wofür bevorzugte Beispiele die gleichen sind, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) für die Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) angegeben wurden.
30 Die Dehydrohalogenierung erfolgt üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Äther u.dgl. und vorzugsweise bei Kühl- bis Erwärmungstemperaturen. 35 Das Reaktionsprodukt (IVb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(4) Halogenierung (II)
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
O
CH2-CH-A""-POR3a Halogenierungsmittel \ X2a-CH2CH-A""-POR3
OR3.
(XI)
wobei X2, R3 und R3a die bereits angegebene Bedeutung haben und A"" ein Alkylenrest ist.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (XII) durch Umsetzung der Verbindung (XI) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (XI) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-2,3-epoxypropylphosphonat, können nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 77 (1955) Seite 6225 angegebenen Verfahren hergestellt werden und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise, wie insbesondere nachfolgend beschrieben wird, erhalten werden.
Zu den bei dieser Reaktion anzuwendenden Halogenie-rungsmitteln gehören Halogenwasserstoff, Halogensilylver-bindungen wie Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalo-gensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensi-lan, Trialkoxyhalogensilan u.dgl.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol u.dgl. von
*
I
I
OH OR3 (XII)
Eis-Kühlung bis zum Siedepunkt des anzuwendenden Lösungsmittels.
so Das Reaktionsprodukt (XII) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Im übrigen kann die Hydroxylgruppe der Verbindung (XII), wenn diese als Ausgangsmaterial für eine weitere Reaktion verwendet wird, mit einer leicht abtrennbaren Gruppe 55 wie Tetrahydropyranyl in herkömmlicher Weise, wie im Nachfolgenden besonders beschrieben wird, geschützt sein.
3. Herstellung der Ausgangsverbindung (V) (1) O-Aralkylierung 6o Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OH . , OR2c
I Aralkylierungsmittel v |
R'a-NH 7R'a-NH
(Vb) (Va)
wobei R'a die bereits angegebene Bedeutung hat und R2C ein Aralkylrest ist.
65
646980
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Va) durch Umsetzung der Verbindung (Vb) mit einem Aralkylierungs-mittel erhalten werden. Zu bevorzugten Beispielen für Aral-kylierungsmittel gehören Aralkylhalogenid wie Benzylchlo-rid, Benzylbromid, p-Methoxybenzylbromid, Phenethyljo-did, Benzhydrylchlorid, Tritylchlorid usw.; Aralkylsulfonate wie Aralkylalkansulfonat (z.B. Benzylmethansulfonat, Phen-ethyläthansulfonat usw.) oder Aralkylarensulfonate (z.B. Benzyl-p-toluolsulfonat, p-Methoxybenzyl-p-brombenzolsul-fonat, Benzhydryl-p-toluolsulfonat usw.); und Diaralkylsul-fat (z.B. Dibenzylsulfat usw.) u.dgl.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Äther, Benzol, Toluol, n-Hexan u.dgl. und üblicherweise in der Gegend von Zimmertemperatur oder unter Kühlung.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 1(1) zur Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt (Va) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Acylierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR2e
R2dONH2 Acylierungsmittel^ Rl_^H
(Vc)
(Vd)
wobei R2d = H oder Aralkyl ist, R2e für Acyl oder Aralkyl steht und R'a die bereits angegebene Bedeutung hat.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Vd) durch Umsetzung der Verbindung (Vc) mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden. Die bei dieser Umsetzung anzuwendenden Acylierungsmittel sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung der N-Acylierung für die Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) angegeben wurden.
Ferner sind die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, Base, Kondensationsmittel usw.) und die Reinigung und Isolierung des Reaktionsprodukts (Vd) die gleichen, wie sie bei der Erläuterung der N-Acylierung bei der Herstellung der Verbindungen (I) angegeben wurden.
Beim Acylierungsverfahren können natürlich N-Mono-acyl- und N,0-Diacylderivate oder deren Mischungen, je nach der bei der Reaktion angewandten Acylierungsmittel-menge, gebildet werden. D.h., die Verbindung (Vc), bei der R2d = H ist, wird mit einem in einer Menge von 1 Mol-Äqui-valent angewandten Acylierungsmittel vornehmlich zum N-Monoacylderivat acyliert, und mit nahezu 2 Mol Acylierungsmittel erhält man hauptsächlich das N,0-Diacylderivat.
Im Falle der Bildung einer Mischung von N-Monoacyl-und N,0-Diacylderivaten bei dieser Reaktion können die einzelnen Acylderivate aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise isoliert und gereinit gereinigt werden.
Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Verbindungen (II) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
(1) 61,4 gN-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natirumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 4,6 g; absoluter C2H5OH : 540 ml) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung mit 121,2 g 1,3-Dibrompropan versetzt und dann 2 Stunden unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit einer Mischung von Äthylacetat und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ein-5 gedampft unter Erzielung eines Öls, das aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan kristallisiert wurde unter Erzielung von 75,1 gN-(3-Brompropyl)-N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid mit einem Fp von 89,5 — 91,5 °C.
In praktisch gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, io wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(2) Ausgangsmaterial Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (19,75 g) l,3-Dibrompropan(47,l g)
15
Produkt
Isobutyl-N-(3-brom-propyl)-N-(p-methoxybenzyloxy) carbamat( 17,48 g) in Form einer öligen Substanz. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)
20 vmax: 1720 (Stufe), 1705,1610,1590 cm-1 NMR Absorptionsspektrum (CDC13):
5(ppm)
0,95 (6H; d;J = 7Hz)
l,8~2,4(2H;m)
25 3,35 (2H; t;J = 6Hz)
3,55 (2H; t;J = 6Hz)
3,74 (3H;s)
3,94 (2H; d;J = 6Hz)
4,77 (2H;s)
so 6,86 (2H; d;J=9Hz)
7,30 (2H; d;J = 9Hz)
(3) Ausgangsmaterial N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol-sulfonamid (18,4 g)
35 l-Bromo-3-chlorpropan (14,2 g)
Produkt
N-(3-Chlor-propyl)-N-(p-methoxylbenzyloxy)-p-toluol Sulfonamid (20 g) in Form von Kristallen Fp: 84~86 °C
40
(4) Ausgangsmaterial N-benzyloxy-p-toluol Sulfonamid (27,7 g) l-Brom-3-chlor-propan (23,6 g)
45
Produkt
N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p-toluol Sulfonamid (32,65 g)
Fp: 84-87 °C
Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der so Verbindung (IV) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben:
(i) Für die Bildung von C-P Bindungen:
(1) 5,76 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Miss neralöl wurden zweimal mit 200 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 19,4 g Dibutylphosphonat unter Rückfluss über 35 Minuten hinweg zugetropft und die Mischung weitere 2,5 Stunden auf Rückflussbedingungen ge-60 bracht. Danach wurden 23,63 g l-Brom-3-chlor-propan hinzugegeben und die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren aufgeheizt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin-65 dertem Druck eingeengt unter Erzielung von 21,15 g Dibutyl-3-chlor-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax = 1270 (Stufe), 1240 cm 1
9 646 980
NMR-Absorptionsspektrum (pur): wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-
innerer Standard: TMS Butylalkohol (K: 250 mg; tert.-C4H9OH: 150 ml) hinzugege-
5 (ppm) ben, wonach die Mischung 6 Stunden lang bei 55 bis 60 °C ge-
0,91 (6H; t; J=7 Hz) rührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermin-
1,2 ~ 2,2 (2H; t; J=6 Hz) 5 dertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer Mi-
3,65 (2H; t; J=6 Hz) schung von 400 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser ge-
3,96 (4H; Quartett; J=7 Hz) schüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, mit
(2) Eine Mischung von 305 g 1,3-Dibrompropan und 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet 47,5 g Triäthylphosphonat wurde 30 Minuten lang bei 150 °C und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ungerührt. Die resultierende Mischung wurde unter verminder- 10 ter Erzielung von 13,34 g eines öigen Rückstandes, der unter tem Druck eingeengt unter Erzielung von 77,7 g Diäthyl-3- vermindertem Druck destilliert wurde unter Erzielung von brompropylphosphonat in Form einer öligen Substanz. 12 g öligem Di-tert.-Butyl-trans-l-propenylphosphonat mit
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): einem Kp2 von 78-80 °C.
vmax = 1270,1240,1060,1030,970 cm" ' IR (Flüssigkeitsfilm)
NMR-Absorptionsspektrum (pur): 15 vmax: 1630,1260,1170 cm-1
innerer Standard: TMS N.M.R. ö (ppm) in CDC13:
5 (ppm) 1,45 (18H; s)
1,33 (6H; t;J = 7Hz) 1,80 (3H;m)
4,08 (4H; Quintett; J=7 Hz) 5,67 (IH; m)
(3) 16,3 g einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mi- 20 6,80 (1H; m)
neralöl wurden zweimal mit 150 ml trockenem Petroläther ge- (l)-2: Zu einer Lösung von 12,0 g Di-tert.-Butyl-trans-l-
waschen und in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die propenylphosphonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wur-
Suspension wurde mit 55,2 g Diäthylphosphonat bei — 8 bis den 24,0 g basisches Aluminiumoxid, 10,95 g N-Bromsuccin-
-10 °C versetzt und dann 1,5 Stunden bei Zimmertempera- imid und dann 1,4 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die tur gerührt, wonach 126,0 g l-Brom-3-chlor-propan zugesetzt 25 Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückflussbedingungen er-
und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Zimmertem- hitzt und dann 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Die peratur gerührt wurden. Die resultierende Mischung wurde resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter mit 50 ml Äthanol vermischt unter Erzielung von Ausschei- vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzie-
dungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter ver- lung von 17,2g öligem Di-tert.-butyl-3-brom-trans-1 -prope-
mindertem Druck eingeengt zur Abtrennung des Lösungsmit- 30 nylphosphonat.
tels. Der Rückstand wurde bei 35 bis 40 °C unter verminder- IR (Flüssigkeitsfilm)
tem Druck (12 Torr) destilliert, um l-Brom-3-chlor-propan vmax: 1630,1260,1170 cm-1
abzutrennen. Danach wurde der Rückstand erneut bei 110 bis N.M.R. § (ppm) in CDC13:
120 °C unter vermindertem Druck (4 Torr) destilliert unter 1,51 (18H; s)
Erzielung von 52,9 g öligem Diäthyl-3-chlor-propylphos- 35 4,01 (2H; d; J=7 Hz)
phonat. 5,95 (1H; m)
IR (Film) vmax: 1270 (Stufe), 1240,1160 cm"1 6,77 (1H; m)
NMR: S (ppm) in CDC13:
1,36 (6H; t; J = 7 Hz) (2) Zu einer Lösung von 32,04 g Diäthyl-trans-l-prope-
1,6-2,5 (4H; m) 40 nylphosphonat in 320 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden
3,65 (2H; t; J=6 Hz) 41,65 g N-Bromsuccinimid und 2,8 g Dibenzoylperoxid hin-
4,16 (4H; Quintett; J=7 Hz) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden auf
(4) Eine Mischung von 500 g 1,5-Dibrompentan und Rückflussbedingungen erhitzt und 30 Minuten unter Eis-72,0 g Triäthylphosphit wurde 40 Minuten lang bei 160 °C Kühlung gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert gerührt, wonach überschüssiges 1,5-Dibrompentan unter ver- 45 und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter mindertem Druck abdestilliert wurde unter Erzielung von Erzielung von 63,09 g eines öligen Rückstandes, der einer 129,6 g Diäthyl-5-Brom-pentylphosphonat in Form einer öli- Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit gen Substanz. Chloroform eluiert wurde. Die Eluate wurden unter vermin-
N.M.R. 8 (ppm) in CDC13: dertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von
1,32 (6H; t; J = 7 Hz) 50 27,04 g öligem Diäthyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat.
1,42-2,05 (8H; m) IR (Flüssigkeitsfilm)
3,39 (2H; t; J = 7 Hz) vmax: 1630,1240,1160cm-1
4,05 (4H; m) NMR S (ppm) in CDC13:
(5) Eine Mischung von 95 g l-Brom-3-chlor-2-methylpro- 1,32 (6H; t; J = 7 Hz)
pan und 61,4 g Triäthylphosphit wurde 5,5 Stunden lang un- 55 3,9-4,3 (6H; m)
ter Rühren auf Rückflussbedingungen erhitzt, wonach über- 5,93 (1H; m)
schüssiges l-Brom-3-chlor-2-methylpropan unter verminder- 6,81 (1H; m)
tem Druck abdestilliert wurde unter Gewinnung von 48,3 g (3) Zu einer Lösung von 6,10 g Dimethyl-cis-l-propenyl-öligem Diäthyl-3-chlor-2-methylpropylphosphonat. phosphonat in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7,97 g N-N.M.R. 8 (ppm) in CDC13: so Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wur-1,18 (3H; d; J=6 Hz) de 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt und dann auf Zim-1,31 (6H; t; J = 6 Hz) mertemperatur abgekühlt unter Bildung von Ausscheidun-1,48-2,52 (3H; m) gen, die abfiltriert wurden. Die Filtrate wurden unter vermin-3,58 (2H; d; J= 5 Hz) dertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rück-4,12 (4H; m) 65 standes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer 8:2 Mischung von Chloroform und (ii) Halogenierungen Äthylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4,94 g Diti)-!: 15,0 g Di-tert.-Butyl-cis-l-propenylphosphonat methyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonsäure.
646980
10
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1630,1250,1190cm~'
N.M.R. 8 (ppm) in CDC13:
3,71 (6H; d; J=10 Hz)
4,00 (2H; m)
5,88 (IH; m)
6,82 (IH; m)
(iii) Dehydrohalogenierungen
(1)-1: Zu einer Lösung von 5,34 g Diäthylallylphosphonat in 107 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Losung von 5,04 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Eis-Küh-lung innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach zweimaligem Waschen mit 100 ml 5%iger wässriger Thiosulfatlösung und dann mit 100 ml Wasser wurde die resultierende Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 9,74 g öligem Diäthyl-2,3-dibrompropylphos-phonat.
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1250 (breit), 1160 cm 1
N.M.R. 5 (ppm) in CDC13:
1,32 (6H;t; 7Hz)
2.00-3,12 (2H;m)
3,50-4,63 (7H;m)
(l)-2: Zu einer Lösung von 3,34 g Diäthyl-2,3-dibrompro-pylphosphonat in 10 ml tert.-Butanol wurde eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (K: 430 mg; tert.-C4H9OH: 14 ml) innerhalb von 15 Minuten bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,13 g einer öligen Mischung von isomeren Diäthyl-3-brom-propenylphosphonaten. Ein aliquoter Teil davon (1,86 g) wurde durch eine Säulenchromatographie an Silicagel (mit Chloroform als Entwicklungsmittel) in 2 Fraktionen (Fraktion A und Fraktion B) aufgetrennt. Die Fraktion A wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 10 mg öligem Diäthyl-3-brom-cis-l-propenylphosphonat. Die Fraktion B wurde ebenfalls unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 1,65 g einer öligen Mischung von Diäthyl-3-brom-2-propenylphosphonat und Diäthyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat (im Molverhältnis von etwa 1:1).
Die Struktur dieser isomeren Produkte wurde durch NMR-Spektren wie folgt bestimmt:
N.M.R. 8 (ppm) in CDC13:
(a)Diäthyl-3-brom-cis-l-propenylphosphonat: 1,34 (6H; t; J=7 Hz)
3,9-4,35 (4H;m)
4,47 (2H;m)
5,69 (lH;m)
6,65 (lH;m)
(b)Diäthyl-3-brom-2-propenylphosphonat:
1,32 (6H; t; J=7Hz)
2,80 (2H; d; d; J=23 und 7 Hz)
3,9-4,25 (4H;m)
6.1-6,5 (2H;m)
(c) Diäthyl-3-brom-trans-1 -propenylphosphonat: 1,32 (6H; t; J = 7 Hz)
3,9-4,25 (6F;m)
5,95 (IM; m)
<. n p- -rVS
(iv) Halogenierungen (II)
(l)-(a): 82,8 g 47%ige wässrige Bromwasserstoffsäure wurden unter Eis-Kühlung und Rühren innerhalb von 5 Minuten zu 77,6 g Diäthyl-2,3-epoxypropylphosphonat zuge-5 tropft. Nach 1 Stunde Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml und 2 x 100 ml) sowie io zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 94,7 g öligem Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm)
15 vmax: 3350,1230,1160 cm-1
N.M.R. 8 (ppm) in CDC13:
1,33 (6H; t; J=7 Hz)
1,90-2,33 (2H;m)
3,49 (2H; d; d; J=1 und 4 Hz)
20 3,88-4,48 (5H;m)
(1)-(b): Zu einer Mischung von 82,5 g Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropylphosphonat und 1,03 gp-Toluolsulfonsäure wurden 250 g 3,4-Dihydro-2H-pyran unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 10 Minuten Rühren der Reaktions-
25 mischung bei der gleichen Temperatur und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Dihydropyran unter vermindertem Druck abgedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 500 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetat-lösung wurde mit 100 ml gesättiger wässriger Natriumbicar-30 bonatlösung und mit 100 ml gesättiger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 138 g öligem Diäthyl-3-brom-2- (tetra-hydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonat. 35 IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1240,1190 cm-1
N.M.R. S (ppm) in CDCa3:
1,42 (6H; t; J = 7 Hz)
1,75 (6H;m)
40 2,00-2,56 (2H;m)
3,45-4,40 (9H;m)
4,86 (lH;m)
(2) Zu einer Lösung von 0,97 g Diäthyl-2,3-epoxypropyl-phosphonat in 2 ml Dichlormethan wurden 3,06 g Trimethyl-
45 bromsilan unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 8 ml Wasser gelöst und dreimal 50 mit Chloroform (3x5 ml) gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde abgesondert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf pH 5 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 20 ml Äthanol versetzt wurde. Unlösliche 55 Materiahen wurden abfiltriert und das Filtrat 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Ausscheidung von Kristallen, die durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet wurden unter Gewinnung von 560 mg 3-Brom-2-hydroxypropylphosphonsäure-monoam-60 moniumsalz in Form von Kristallen mit einem Fp von 119-124 °C (Zers.).
Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (V) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
65
(i) O-Aralkylierung
(1) Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxycarbamat in 400 ml absolutem Äthanol wurde bei ca. 25 °C unter Rühren
zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 6,9 g; absoluter C2H5OH: 500 ml) zugetropft. Die Mischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren unterhalb von 30 °C tropfenweise mit 60 g p-Methoxybenzyl-bromid versetzt. Nach Weiterrühren bei Zimmertemperatur für weitere 14 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit 500 ml Äthyläther extrahiert, mit 0,1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dnick zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertemDuck eingeengt unter Erzielung von 20,0 g Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
vmax = 3290,1725 cm 1
N M R-Absorptionsspektrum (CDC13):
innerer Standard: TMS 5 (ppm)
0,89 (6H; d;J=7Hz)
1,92 (lH;m)
3,71 (3H;s)
3,88 (2H; d;J = 7Hz)
4,74 (2H;s)
6,70 ~ 7,40 (4H;m)
7,86 (lH;s)
(ii) Acylierung
(1) Eine Lösung von 156,7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde über 2,5 Stunden hinweg unter Kühlung auf
0 ~ 5 °C zu einer Lösung von 102,3 g p-Methoxybenzyloxy-amin in 210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 11 Äthylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurde unter Gewinnung von 162,2 g N-(p-Methoxyben-zyloxy)-p-toluolsulfonamid in Form von Kristallen mit einem Fp von 109 ~ 111 °C
(2) 312,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558,0 g Natriumhydroxid in 3,61 Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025,4 g Äthylchlorformiat über 1,5 Stunden hinweg unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Methyl-isobutylketon (31 und 1,51) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1,51 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit 0,91 Methylisobutylketon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265,5 g Kaliumhydroxid in 1,131 Äthanol versetzt unter Ausscheidung von Kristallen bei Eis-Kühlung (0 bis 5 °C) und 40 Minuten Rühren. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758,0 g kristallines Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat-monokaliumsalz mit einem Fp von 169,5-170 °C (Zers.) erhalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel Id können wie folgt hergestellt werden.
Beispiele für die Bildung von C-P-Bindungen
11 646 980
(1) Eine 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl (5,7 g) wurde mit trockenem Petroläther (100 ml) gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der unter Rückfluss befindlichen Suspension wurden im Verlaufe von
5 30 Minuten tropfenweise 19,2 g Dibutylphosphonat hinzugegeben, wonach die Mischung weitere 3 Stunden unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde dann eine Lösung von 38,4 g N-(3-Brom-propyl) -N-(p-methoxybenzyloxy) -p-toluolsulfonamid in 140 ml trocke-lo nem Benzol tropfenweise unter Rückfluss im Verlaufe von 40 Minuten hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rückflussbedingungen gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem 15 Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes (46 g). Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 20 Vol.-teilen Chloroform und 1 Vol.-teil Äthylacetat als Elutionsmittel unterworfen. Die die beabsichtigte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden 20 gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 29,5 g Dibutyl-3-[N- (p-methoxybenzyloxy) -N-tosylamino]-propylphosphonat in Form einer öligen
Substanz.
. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
25 vmax = 1620,1600,1370,1360,1260,1170 cnr1
NMR-Absorptionsspektrum(CDCl3):
S (ppm)
0,92 (6H, t; J=7 Hz)
1,05 ~ 2,00 (8H;m)
30 2,37 (3H; s)
2,94 (2H;m)
3.78 (3H;s)
4,02 (4H; Quartett, J = 6 Hz)
5,04 (2H;s)
35 6,89 (2H; d; J=8 Hz)
7,32 (4H;m)
7,74 (2H; d;J=8Hz)
(2) 3,87 g 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 100 ml trockenem Petroläther gewa-
40 sehen und in 250 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 15.Minuten 13,2 gDibu-tylphosphonat unter Rückfluss zugetropft, wonach die Mischung weitere 3 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde eine Lö-45 sung von Isobutyl-N- (p-methoxybenzyloxy) -N-(3-brom-propyl)-carbamat (16,6 g) in trockenem Benzol (50 ml) im Verlaufe von 35 Minuten unter Rückfluss zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 8 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung so wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 23,07 g eines öligen Rückstandes. Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Vol.-teilen Chloroform und 1 Vol.-teil ss Methanol als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Dibutyl-3-[N-isobutoxycarbonyl-N- (p-methoxybenzyloxy) -amino]-propylphosphonat (15,6 g) in Form einer öligen so Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
vmax = 1720 (Stufe), 1710,1610,1590,1255,1030 cm-1
NMR-Absorptionsspektrum (CDC13):
8 (ppm)
«0,95 (12H, m)
1,2-2,1 (13H;m)
3,50 (2H; t;J=6Hz)
3.79 (3H;s)
646980
12
3,95-4,23 (6H; m)
4,78 (2H; s)
6,90 (2H; d;J = 8Hz)
7.33 (2H; d; J=8 Hz)
(3) 12,2 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 100 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 600 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 30 Minuten unter Rückfluss 40,0 g Dibutylphosphonat tropfenweise hinzugegeben, wonach die Mischung unter Rühren weitere 3,5 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von N-(3-Brom-propyl)-N-benz-yloxy-p-toluolsulfonamid (64,1 g) in trockenem Benzol
(250 ml) unter Rückflussbedingungen im Verlaufe von einer Stunde zugetropft, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (77,0 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-toxylamino) -propyl-phosphonat (58,7 g) in Form einer öligen Substanz.
NMR-Absorptionsspektrum (CDC13):
5 (ppm)
0,92 (3H; t;J=8Hz)
1,2-2,0 (16H;s)
2,38 (3H; s)
2,94 (2H; t;J=6Hz)
3,99 (4H; q;J = 7Hz)
5,09 (2H; s)
7,2-7,5 (7H;m)
7,71 (2H; d; J=8 Hz)
(4) 630 mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petroläther (20 ml) gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,52 g Diäthylphos-phonat bei 80 °C innerhalb von 5 Minuten zugetropft, wonach die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Zu der Mischung wurde dann N-(p~ Methoxybenzyloxy)-N-(3-chlor-propyl)-p-toluolsulfonamid (3,84 g) bei 80 °C innerhalb von 5 Minuten zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes. Dieser wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetat-schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Diäthyl-3-[N- (p-methoxybenzyloxy) -N-tosylamino]-propylphosphonat (3,79 g) in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax = 1610,1590,1250 cm—'
NMR-Absorptionsspektrum (CDC13):
8 (ppm)
1,29 (6H; t; J = 7 Hz)
1,6 —2,0(4H;m)
2.34 (3H;s)
2,90 (2H;m)
3,75 (3H;s)
4,06 (4H; Quintett; J=7 Hz)
5,00 (2H; s)
6,85 (2H; d;J=8Hz)
7,28 (4H; m)
7,69 (2H; d;J = 8Hz)
(5) 3,53 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petroläther (50 ml) gewaschen und in 60 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 8,47 g Diäthylphos-
5 phonat bei 80 °C im Verlaufe von 25 Minuten zugetropft und die Mischung bei derselben Temperatur weitere 25 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Mischung mit N- (3-Chlor-propyl) -N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (20 g) versetzt und die Reaktionsmischung dann 15 Minuten lang unter Rühren io auf Rückflussbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde bis 120 °C abgekühlt und bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines restlichen Öls, das in 300 ml Wasser gelöst wurde. Die Lois sung wurde zweimal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 28,9 g restlichem Öl. Dieses wurde einer Säulenchromatographie mit Chloroform als Elutionsmit-20 tel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Diäthyl-3- (N-benzyl-oxy-N-tosylamino) -propylphosphonat (25,5 g) in Form einer öligen Substanz.
25 IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax = 1590,1350,1240 cm~'
NMR-Absorptionsspektrum (CDC13):
5 (ppm)
1,28 (6H; t; J=7 Hz)
301,6—2,0(4H;m)
2.35 (3H; s)
2,89 (2H;m)
4.05 (4H; Quintett; J = 7 Hz)
5,07 (2H; s)
35 7,2—7,4(7H;m)
7,71 (2H; d; J = 9 Hz)
(6) Eine Mischung von N-Benzyloxy-N- (2-brom-äthyl) -p-toluolsulfonamid (16,2 g) und Triäthylphosphit (21,0 g) wurde 10 Stunden lang bei 160 °C gerührt und dann auf Zim-
40 mertemperatur abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurden Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die Äthylacetat-schicht wurde abgesondert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rests (20,5 g). Ein kleines 4S Volumen Isopropyläther wurde zum Rückstand zugesetzt unter Gewinnung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Erzielung von kristallinem Diäthyl-2- (N-benz-yloxy-N-tosylamino) -äthylphosphonat (10,6 g). Die fragliche Verbindung (2,1 g) wurde auch aus der Mutterlauge 50 durch Säulenchromatographie an Silicagel (Entwicklungsmittel: Chloroform) gewonnen.
Fp78-80°C.
NMR-Spektrum 5 (ppm) in CDC13:
1,25 (6H; t; J = 7 Hz)
55 1,85 (2H; m)
2.36 (3H;s)
3,14 (2H;m)
4,01 (4H;m)
5.06 (2H; s)
607,14(5H;s)
7,38,7,80 (4H; ABq; JAB = 8 Hz)
Beispiel für die C-N-Bindungsbildung
(1) N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid (9,21 g) 65 wurde zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 690 mg, absoluter C2H5OH: 80 ml) bei 70 "C zugesetzt und die Mischung bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Mischung wurde Diäthyl-3-brom-prop-
13
646980
ylphosphonat (7,77 g) tropfenweise hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (13,85 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 5 Vol.-teilen Chloroform und einem Vol.-teil Methanol als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Diäth-yl-3-[N- (p-methoxybenzyloxy) -N-tosylamino]-propylphos-phonat (10,50 g) in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
vmax = 1610,1600,1370,1350,1255,1170 cm-"1
NMR-Absorptionsspektrum (CDC13):
8 (ppm)
1,28 (6H; t; J=7 Hz)
1,55 -2,05 (4H;m)
2,37 (3H;s)
2,92 (2H; t;J = 6Hz)
3,76 (3H; s)
4,07 (4H; Quintett; J=7 Hz)
5,01 (2H; s)
6,85 (2H; d;J=9Hz)
7,30 (4H;m)
7,71 (2H; d; J = 9 Hz)
(2) Eine Lösung von Äthyl-N-benzyloxycarbamat (7,80 g) in absolutem Äthanol (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol [Na: 920 mg, absoluter C2H5OH: 100 ml] bei 70 °C hinzugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dibutyl-3-chlorpropylphosphonat(10,8 g) wurde tropfenweise zu der Mischung hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 22 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde unter Erzielung von Ausscheidungen abgekühlt,die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (16,6 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-äthoxycarbonylamino) -propylphosphonat (7,33 g).
IR(Film) vmax: 1700,1380,1270,1240,1170 cm-1
NMR: 8 (ppm) in CDC13:
0,90 (6H; t; J = 7 Hz)
1,2-2,1 (15H;m)
3,52 (2H; t;J = 6Hz)
3,99 (4H; Quartett, 3 = 7 Hz)
4,20 (2H; Quartett; J=7 Hz)
4,83 (2H; s)
7,34 (5H;m)
(3) 580 mg 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 10 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2,77 g N-Benzyloxy-p-toluolsulfon-amid bei 70 °C hinzugegeben, wonach die Mischung 30
Minuten lang bei 70 °C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 2,71 g Dibutyl-3-chlorpropylphosphonat bei 74 °C versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 100 °C gerührt und 1,5 Stunden unter Rühren auf Rückfluss-s bedingungen gebracht wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene ölige Rest mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten io wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von öligem Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-tosylamino) -propylphosphonat (3,12 g).
IR(Film) vmax: 1600,1250,1170 cm"1
NMR: 8 (ppm) in CDC13:
15 0,91 (6H; t; J = 7 Hz)
1,0-2,0 (12H;m)
2,38 (3H; s)
2,90 (2H; m)
4,01 (4H; Quartett; J = 7 Hz)
20 5,11 (2H;s)
7,15-7,50 (7H;m)
7,74 (2H; d; J = 9 Hz)
(4) 810 mg einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 50 ml trockenem Petroläther
25 gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 5,54 g N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid bei Zimmertemperatur hinzugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten lang bei 40 °C gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 4,27 g Diäthyl-3-chlor-30 propylphosphonat versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 70 °C und eine Stunde lang bei 90 °C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest in 80 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgeson-35 dert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von öligem Diäthyl-3- (N-benzyloxy-N-tosyl-amino) -propylphosphonat (8,98 g).
IR(Film) vmax: 1590,1350,1240 cm"1 40 NMR: 8 (ppm) in CDC13:
1,28 (6H; t; J = 7 Hz)
1,6-2,0 (4H;m)
2,35 (3H; s)
2,89 (2H;m)
45 4,05 (4H; Quintett, J = 7 Hz)
5,07 (2H; s)
7,2-7,4 (7H;m)
7,71 (2H; d; J = 9 Hz)
(5) 810 mg 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineral-50 öl wurden mit 10 ml trockenem Petroläther gewaschen und in
15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde tropfenweise unter Eis-Kühlung mit einer Lösung von Methyl-N-methoxycarbamat (1,47 g) in N,N-Di-methylformamid (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei der 55 gleichen Temperatur 15 Minuten lang und dann 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 3,63 g Diäthyl-3-brom-propylphosphonat zugetropft und die Mischung 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur und 45 Minuten lang bei 60 °C gerührt. Danach wur-60 de die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der mit 40 ml 3%iger Salzsäure versetzt wurde. Die resultierende Mischung wurde fünfmal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat ge-65 trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von öligem Diäthyl-3- (N-methoxy-N-methoxycar-bonylamino) -propylphosphonat (4,12 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
646980
14
vmax: 1720,1450,1380,1280,1230,1195,1170,1100,1110, 965 cm-1
NMR S (ppm) in CDC13;
1,30 (6H; t; J=7Hz)
1,5-2,2 (4H; m)
3,55 (2H; t;J = 6Hz)
3,62 (3H; s); 3,73 (3H; s);
4,08 (4H; Quintett; J = 7 Hz)
(6) Zu einer Lösung von 430,6 g Diäthyl-3-chlor-propyl-phosphonatin 2,251 trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 429,2 g Kaliumäthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat Mnzugegeben. Diese Mischung wurde 3 Stunden lang bei 64-66 °C gerührt. Nach Abfiltrieren des gebildeten Kaliumchlorids wurde das Filtrat unter venmindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2,01 Äthylacetat gelöst und mit 4,01 Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat (1,2 und 0,81) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 1,51 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -propylphosphonat (643,7 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1780,1730,1720 (Stufe) cm"1
NMR 5 (ppm) in CDC13;
1,1-1,5 (12H;m)
1,6-2,1 (4H;m)
3,74 (2H; t; J=6 Hz)
3,95-4,45 (8H;m)
(7) Zu einer Lösung von 28,7 g Diäthyl-5-brom-pentyl-phosphonat in 144 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 21,5 g Kaliumäthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat hinzugegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang bei 30 °C gerührt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat (200 bzw. 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden viermal mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet unter Gewinnung von öligem Diäthyl-5- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -pentyl-phosphonat (36,2 g).
NMR S (ppm) in CDC13;
1,14-1,48 (12H;m)
1,08-2,08 (8H;m)
3,64 (2H; t;J=6Hz)
3,88-4,46 (8H;m)
(8) Zu einer Lösung von 17,1 g Di-tert.-butyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat in 55 ml trockenem N,N-Di-methylformamid wurden 11,03 g Kalium-äthyl-N-äthoxycar-bonyloxycarbamat hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang unter Eis-Kühlung und 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung dreimal mit Äthylacetat (300 ml, 200 ml und 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden dreimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes (20,23 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) mit einer 4:1 Mischung von Chloroform und Äthylacetat als Entwicklungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Di-tert.-butyl-3-(N-äthoxycarbony!-N-äthoxycarbonyloxy-amino) -trans-1-propenvlphosnhonat (8,84 g).
IR 'FHissiekeitsfilrni
1790. 17W 1640 1750 (breit) 1170 cm-1
NMR 5 (ppm) in CDC13:
1,20-1,40 (6H;m)
1,46 (18H; s)
4,10-4,45 (6H;m)
5 5,92 (1H; m)
6,54 (lH;m)
(9) Zu einer Lösung von 5,34 gDimethyI-3-brom-trans-l-propenyl-phosphonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden 5,01 gKalium-äthyl-N-äthoxy-carbonyloxycarbamat io hinzugegeben. Nach 10 Minuten Rühren der Reaktionsmischung unter Eis-Kühlung und 50 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in 250 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat (200 ml und 2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthyl-15 acetatschichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (4,72 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) mit Chloroform als Entwicklungsmittel un-20 terworfen unter Gewinnung von öligem Dimethyl-3-(N-äth-oxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propenyl-phosphonat (4,07 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax* 1790,1720,1640,1250 (breit) cm-1 25 NMR S (ppm) in CDC13:
1,15-1,45 (6H;m)
3,72 (6H; d; J= 12 Hz)
4,0-4,5 (6H;m)
5.94 (lH;m)
30 6,85 (lH;m)
(10) Eine Lösung von 23,83 g Diäthyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von Äthyl-N-äthoxycar-bonyloxycarbamat (19,94 g) in N,N-Dimethylformamid
35 (100 ml) bei — 25 bis — 30 °C im Verlaufe von 20 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei — 20 bis — 30 °C und 1 Stunde lang bei — 5 bis —10 °C gerührt. Danach wurde die resultierende Mischung in eine Mischung von 11 Wasser und 0,71 Äthylacetat gegossen. Die 40 Äthylacetatschicht wurde abgesondert und die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen 45 Rückstandes (28,89 g), der einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer 4:1 Mischung von Chloroform und Äthylacetat als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxy-50 carbonyloxyamino) -trans-l-propenylphosphonat (13,80 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1795,1730,1640,1210 (breit), 1170 cm-1
NMR 8 (ppm) in CDC13:
1,10-1,45 (12H;m)
55 3,83-4,50(10H; m)
5.95 (lH;m)
6,74 (lH;m)
(11) Eine Mischung von 22,8 g Diäthyl-3-chlor-2-methyl-propylphosphonat, 21,5 g Kalium-äthyl-N-äthoxycarbonyl-
60 oxycarbamat und 114 ml trockenem N,N-Dimethylform-amid wurde 3 Stunden lang bei 80 bis 85 °C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit einer Mischung von 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat versetzt wurde. Die Äthylacetat-65 Schicht wurde abgesondert und die resultierende wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö
15
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sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -2-methylpropylphosphonat (30,2 g).
NMR 5 (ppm) in CDC13:
1,03-1,53 (15H;m)
1,46-2,53 (3H; m)
3,58 (2H; d;J = 6Hz)
3,83-4,50 (8H;m)
(12a) Zu einer Lösung von 134,4 g Diäthyl-3-brom-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -propylphosphonat in 880 ml N,N-Dimethylformamid wurden 88,45 g Kalium-äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat unter Eis-Kühlung hinzugegeben und die Mischung 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann weitere 2,4 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1300 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit Äthylacetat (1000 ml und 800 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (500 ml und 300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines öligen Rückstandes (143,2 g), der einer Säulenchromatographie an Silicagel (700 g) unterworfen und durch Elution mit einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (deren Verhältnis allmählich von 9:1 auf 1:1 (Vol./Vol.) verändert wurde) und dann mit Äthylacetat fraktioniert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von öligem Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äth-oxycarbonyloxyamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -propylphosphonat (62,6 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 1780,1730,1220,1170 cm"1
NMR § ppm in CDC13:
1,28-1,57 (12H;m)
1,72 (6H;m)
2,00 bis 2,60 (2H;m)
3,45 bis 4,58 (13H;m)
4,88 (lH;m)
Zusätzlich wurden 21,8 g Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-hydroxyamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -pro-phylphosphonat aus den späteren Fraktionen der Äthylace-tateluate erhalten.
IR(Flüssigkeitsfilm)
vmax: 3200,1780,1730,1230,1170 cm"1
NMR 5 ppm in CDC13:
1,18-1,52 (9H;m)
1,68 (6H;m)
1,90-2,68 (2H;m)
3,42-4,58 (llH;m)
4,83 (lH;m)
(12b) Eine Mischung von 54,0 g Diäthyl-3- (N-äthoxycar-bonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -2- (tetrahydro-2H-py-ran-2-yloxy) -propylphosphonat, 100 ml Äthanol und 100 ml 0,1 n Salzsäure wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Äthanol von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert unter Gewinnung einer wässrigen Lösung, die dreimal mit Äthylacetat (200 ml und 2 x 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von öligem Diäthyl-3- (N-athoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-hydroxy-iropylphosphonat (39,25 g).
IR (Flüssigkeitsfilm)
vmax: 3350,1780,1720,1220,1020 cm-1
NMR 5 ppm in CDC13:
1,1-1,5 (12H;m)
s 1,90,2,20 (2H; d; d; J=6 Hz; 18 Hz)
3,4-3,8 (2H; m)
3,8-4,5 (9H;m)
Verfahrensbeispiele io (1) Eine Mischung von 3,0 g Diäthyl-3-[N- (p-methoxy-benzyloxy) -N-tosylamino]-propylphosphonat, 25 ml 6n Salzsäure und 25 ml Essigsäure wurde 12 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unis ter Erzielung eines bräunlichen, öligen Rückstandes. Dieser wurde mit 100 ml Äthyläther gewaschen, wonach 100 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben wurden. Unlösliche Materialien wurden von der Mischung abfiltriert, wonach das Filtrat mit Äthyläther gewaschen und dann mit Aktivkohle 20 behandelt wurde. Die wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines schwach gelblichen öligen Rückstandes. Dieser wurde im Exsiccator unter vermindertem Druck über Nacht stehengelassen unter Erzielung von Kristallen, die mit Äthyläther gewaschen wurden 25 unter Erzielung von 1,50 g p-ToluoIsulfonsäuresalz von 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in Form von schwach gelblichen Kristallen mit einem Fp von 129-135 DC.
(2) Eine Mischung von 28,4 g Dibutyl-3-[N- (p-methoxybenzyloxy) -N-tosylamino]-propylphosphonat, 280 ml 6n
30 Salzsäure und 280 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der dann mit Wasser versetzt wurde. Die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt 35 und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Acetonitril und Äthyläther gewaschen unter Gewinnung von p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N-40 Hydroxylamino)-propylphosphonsäure (12,4 g) in Form von Kristallen mit einem Fp von 129-135 °C.
Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N-Hy-droxylamino)-propylphosphonsäure (12,0 g), das wie vorstehend erhalten worden war, in 100 ml Wasser wurde durch ei-45 ne mit Kationenaustauscherharz, Amberlite®IR 120B (der Röhm & Haas Co.; H+ Typ) gepackte Säule geschickt. Die Säule wurde mit 800 ml Wasser gewaschen und die Elution dann mit 800 ml In Salzsäure durchgeführt. Das Eluat wurde zur vollständigen Entfernung von Wasser unter verminder-50 tem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 300 ml Acetonitril «pulverisiert» unter Erzielung eines Pulvers, das zweimal mit Äthyläther (50 ml) gewaschen wurde unter Erzielung von 4,30 g pulverförmigem Salzsäuresalz von 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure. 55 NMR Absorptionsspektrum (DMSO-dc)
S (ppm)
l,4~2,2(4H;m)
3,16 (2H;m)
(3) Eine Mischung von 13,2 g Diäthyl-3-(N-benzyloxy-N-60 tosylamino)-propylphosphonat, 130 ml konzentrierter Salzsäure und 130 ml Essigsäure wurde 45 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, zu dem dann Wasser und
65 Aktivkohle zugesetzt wurden, wonach die Mischung filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende restliche Öl (8,59 g) wurde in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 2,08 g Pyridin und 5 ml
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Äthanol versetzt und dann über Nacht bei 4 °C stehengelassen unter Erzielung von 2,30 g kristalliner 3-(N-Hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 160~ 166 °C (Zers.).
(4) Eine Mischung von 6,04 g Dibutyl-3-fN-isobutoxycar-bonyl-N-(p-methoxybenzyloxy)-amino]-propylphosphonat, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Essigsäure wurde 21 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit Acetonitril gewaschen und dann in 10 ml Wasser gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 800 ml Pyridin und 4 ml Äthanol hinzugegeben und die Mischung dann über Nacht bei 4 °C stehengelassen unter Gewinnung von 1,02 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-prop-ylphosphonsäure mit einem Fp von 160 —166 °C (Zers.).
(5) Eine Lösung von 6,72 g Dibutyl-3- (N-benzyloxy-N-äthoxycarbonylamino) -propylphosphonat in 70 ml Essigsäure und 70 ml konzentrierter Salzsäure wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der dann mit 30 ml Wasser versetzt wurde. Die Lösung wurde mit
20 ml Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (2,60 g). Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 1,08 g Pyridin und 2 ml Äthanol versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Gewinnung von 1,12 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphos-phonsäure.
NMR: 8 (ppm in D20:
1,3-2,4 (4H;m)
3,37 (2H;t)
(6) Eine Mischung von 4,0 g Diäthyl-3- (N-methoxy-N-methoxycarbonylamino) -propylphosphonat, 20 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 15 ml Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Pyridin neutralisiert unter Erzielung von Kristallen, die durch Filtrieren abgesondert, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet wurden, unter Gewinnung von kristalliner 3-(N-Methoxyamino)-propylphosphonsäure (1,52 g); Fp = 167-169 °C (Zers.).
IR(Nujol)
vmax: 3400-2000,1630,1545,1235,1125,1050,980,925, 905 cm-1
NMR 5 (ppm) in D20:
1,3-2,3 (4H;m)
3,42 (2H; t;J=7Hz)
3,90 (3H; s)
(7) Eine Lösung von 146,0 g Diäthyl-3- (N-äthoxycar-bonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -propylphosphonat in 1020 ml konzentrierter Salzsäure wurde 9 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und mit 6 g Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende Öl (86,7 g) in 160 ml Wasser gelöst. Nach Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 4,0 mit 30%igem wässrigen Ammoniak unter Eis-Kühlung wurden 80 ml Äthanol hinzugegeben unter Erzielung von Kristallen, die abfiltriert und mit 80 ml Äthanol gewaschen wurden unter Gewinnung von 37,78 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure.
Die Mutterlauge und die Äthanol-Waschflüssigkeiten
16
wurden vereinigt und über Nacht stehengelassen unter Erzielung der gleichen kristallinen fraglichen Verbindung (6,07 g) mit einem Fp von 162-164 °C (Zers.).
IR (Nujol)
s vmax: 1640,1595,1240,1220,1190 cm"1
NMR 5 (ppm) in D20:
1,3-2,35 (4H;m)
3,36 (2H; t; J = 7 Hz)
(8) Eine Mischung von 90,0 g Diäthyl-5- (N-äthoxycar-io bonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -pentylphosphonat und
630 ml konzentrierter Salzsäure wurde 14 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 200 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit i5 Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 53,7 g eines öligen Rückstandes. Dieser wurde in einer 1:2 Mischung von Wasser und Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 28%igem wässrigen Ammoniak unter Eis-Kühlung 20 auf pH 4,0 eingestellt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert, mit Methanol gewaschen und zur Erzielung roher Kristalle getrocknet wurden. Die Kristalle wurden im 20-fachen Volumen Wasser unter Erwärmen gelöst, mit Aktivkohle behandelt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 25 Die Lösung wurde dann mit 100 ml Äthanol versetzt und über Nacht bei 4 °C stehengelassen unter Erzielung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 18,8 g kristalliner 5-(N-Hydroxylamino)-pentyl-phosphonsäure mit einem Fp von 184—185,5 °C (Zers.). 30 NMR S (ppm) in D20:
1,20-2,02 (8H;m)
3,30 (2H; t; J = 7 Hz)
(9) Zu einer Lösung von 12,5 g Diäthyl-2-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-äthylphosphonat in 65 ml Essigsäure wurden
35 130 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Die Mischung wurde 42 Stunden lang bei 140 °C unter Rückfluss behandelt, unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 60 ml Wasser gelöst wurde. Zu der wässrigen Lösung wurden 60 ml Äthylacetat hinzugegeben und 40 die wässrige Schicht abgesondert, mit Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 8,9 g eines öligen Rückstandes, der in 50 ml Äthanol gelöst und zur Erzielung von Kristallen mit Pyridin auf pH 4,0 eingestellt wurde. Die Kristalle wur-45 den durch Filtrieren abgesondert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 3,5 g kristalliner 2-(N-Hydroxylamino)-äthylphosphonsäure, die aus einer 2:1 Mischung von Wasser und Äthanol umkristallisiert wurde zur Erzielung von Kristallen der gleichen Verbindung (2,4 g) mit 50 einem Fp von 173-173,5 °C (Zers.).
NMR S (ppm) in D20:
2,04 (2H;m),
3,60 (2H;m)
(10) Eine Mischung von 8,60 g Di-tert.-butyl-3- (N-äth-55 oxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -trans-1-propenylphosphonat und 250 ml In Salzsäure wurde 15 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 100 ml Wasser gelöst und
60 mit Aktivkohle behandelt wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4 g eines Rückstandes, der in 10 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit In Natronlauge auf pH 4 gebracht und durch eine Säule mit Anionenaustauscherharz, Amberli-65 te®IRA-400 (der Röhm & Haas Co.; OH'-Form), geschickt. Die fragliche Verbindung wurde von dem Harz mit In Salzsäure eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 3,4 g eines öligen Rückstandes,
17
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der in einer Mischung von 0,5 ml Wasser und 20 ml Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Pyridin auf pH 4 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt zur Gewinnung eines Rückstandes, der mit Methanol «pulverisiert» wurde unter Erzielung von 1 g Pulver. Dieses wurde in 0,5 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Methanol versetzt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert und getrocknet wurden, unter Gewinnung von 280 mg pulverförmi-ger 3-(N-Hydroxylamino)-trans-1 -propenylphosphonsäure. Die gleiche fragliche Verbindung (120 mg) wurde ferner aus der Mutterlauge gewonnen.
IR(Nujol)
vmax: 1630,1260 cm"1
NMR 8 (ppm) in D20:
3,99 (2H; d.d. J = 5 und 1 Hz)
6,05-6,65 (2H;m)
(11) Eine Mischimg von 8,53 g 3- (N-Äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -trans-l-propenylphosphonsäure und 250 ml In Salzsäure wurde 16 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 5,85 g eines öligen Rückstandes, der in 10 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde durch eine Säule mit 100 ml An-ionenaustauscherharz, Amberlite®IRA 400, geschickt. Die Säule wurde mit 600 ml Wasser gewaschen und die fragliche Verbindung mit 300 ml In Salzsäure eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 3,9 g eines öligen Rückstandes, der mit 10 ml Äthanol und
2 ml Wasser versetzt wurde. Die Mischung wurde mit Pyridin auf pH 4-4,5 eingestellt und dann mit 30 ml Äthanol versetzt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert unter Gewinnung eines Rückstandes, der mit 30 ml Äthanol «pulverisiert» wurde, unter Gewinnung von 2,38 g pulverförmiger 3-(N-Hydroxylamino) -trans-1 -propenylphosphonsäure.
IR(Nujol)
vmax: 1630,1260 cm-1
NMR 8 (ppm) in D20:
3,99 (2H; d,d; J = 5 und 1 Hz)
6,05-6,65 (2H;m)
(12) Eine Mischung von 28,3 g Diäthyl-3- (N-äthoxycar-bonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-methylpropylphos-phonat und 280 ml konzentrierter Salzsäure wurde 18 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der mit einer Mischung von 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat versetzt wurde. Von der resultierenden Mischung wurde die wässrige Schicht abgesondert, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in einer Mischung von 30 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit wässrigem Ammoniak auf pH 4,0 unter Eis-Kühlung eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines Rückstandes, der durch eine Anionenaustauscherharzsäule Amberlite®IRA-400 (OH'-Form) geschickt wurde. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die fragliche Verbindung dann mit In Salzsäure eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck einge-s engt unter Erzielung von 9,6 g öligem 3- (N-Hydroxylamino) -2-methylpropylphosphonsäure-hydrochlorid.
NMR 8 (ppm) in D20:
1,22 (3H; d; J=6 Hz)
1,58-2,58 (3H;m)
io 3,32 (2H; d; J=6 Hz)
(13) Eine Lösung von 14,0 g Natriumhydroxid in 175 ml Wasser wurde auf Rückflussbedingungen erhitzt, wobei
Stickstoffgas hindurchgeleitet wurde. Zu dieser Lösung wur-15 den 24,8 g Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyl-oxyamino) -propylphosphonat hinzugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang unter Rühren und Stickstoffatmosphäre auf Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger Salzsäure auf 20 pH 4,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das wässrige Konzentrat wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,0 gebracht, mit drei 50 ml Portionen n-Butanol gewaschen, der verworfen wurde, und mit 20%iger Natronlauge auf pH 4,0 25 eingestellt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft zur möglichst gründlichen Abtrennung von restlichem Wasser. Der feste Rest wurde in 120 ml heissem Methanol gelöst und unlös-30 licher Feststoff (Natriumchlorid) abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde mit 100 ml Äthanol behandelt und durch Filtrieren gesammelt unter Gewinnung von Monoäthyl-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphonat 35 (6,5 g).
NMR 5 ppm in D20:
1,22 (3H; t; J=7 Hz)
1,48-2,20 (4H;m)
3,37 (2H; t;J = 6Hz)
40 3,89 (2H; Quintett)
(14) Eine Lösung von 2,4 g 3- (N-Äthoxycarbonyl-N-hydroxylamino) -2-hydroxypropylphosphonsäure in 100 ml In Salzsäure wurde 14 Stunden lang auf Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter ver-
45 mindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 20 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen und mit 200 mg Aktivkohle entfärbt wurde. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne einge-50 dampft zur Gewinnung eines dunkelrötlichen Öls, das mit 3 ml Wasser versetzt und mit 28%igem wässrigen Ammoniak auf pH 4,0 eingestellt wurde. Diese wässrige Lösung wurde mit Methanol verdünnt und bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren 55 gesammelt wurden unter Gewinnung von 0,62 g 2-Hydroxyl-3- (N-hydroxylamino) -propylphosphonsäure.
C

Claims (6)

  1. 646980
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    ka und für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
    Die erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
    OR2,
    O
    II
    HN-A-P-OR3
    I
    OR3
    (le)
    OR2-
    O
    II
    HN-A-P -OR3
    I
    (I)
    in welcher R\Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff oder den Rest eines Esters und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    10
    OR3
    OR2 O
    I II R'a-N-A-P -I
    OR3
    ad)
    OR3
    in welcher R'a einen Acylrest und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeuten und R3 und A die bereits angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ie, in welcher R3 und
    A die bereits angegebenen Bedeutungen haben und R2a Wasserstoffbedeutet, und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein anorganisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz, herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein organisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Äthanolamin-, Äthylendiamin-, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin- oder Argininsalz, herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ie, in welcher A einen niederen Alkylenrest bedeutet, herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel Id, in welcher R'a einen niederen Alkanoylrest, vorzugsweise einen Formyl- oder Acetylrest, und A einen niederen Alkylenrest, vorzugsweise einen Trimethylenrest, bedeuten, verwendet.
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