CH671020A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Carba-penem-Antibiotika, die in 2-Stellung einen Rest der Formel einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oderpoly-cvclischen heteroaromatischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Ringstickstoffatom enthält, wobei dergenannte Ring an S durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein Ringstickstoffatom aufweist, welches durch die Gruppe R5quaternisiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1
10
-s (ch_) -s z n
- R-
OH
ch3ch-
is aufweisen, worin n den Wert 1,2 oder 3 aufweist und R5und der heterocyclische Teil die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Aus der Literatur ist eine grosse Anzahl von ß-Lactemderiva-ten bekannt, die den Carbapenemkern
20
ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder2, worin R15Wasser-stoff ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R15Methyl ist. •
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R2eine anionische Ladung bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
-s-
(ch,)-s-2. n
einen Rest der Formel
-sch2ch2s-
25
30
35 enthalten. Diese Carbapenemderivate sind nützlich als antibakterielle Wirkstoffe und/oder ß-Lactamaseinhibitoren.
Die GB-A-2128187 umfasst Carbapenemderivate, die durch den Substituenten in 2-Stellung der nachfolgenden Formel cha-40 rakterisiert sind:
-S A h- N - H-
45
worin A gerades oder verzweigtes Q-Q Alkylen darstellt; RJ 30 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphati-schen, cycloaliphatischaliphatischen, aryl-, araliphatischen, heteroaryl-, heteroaraliphatischen, heterocyclischen oderhete-rocyclyl-araliphatischen Rest darstellt und darstellt. \
8. (5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-[(l-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-en-2-car-boxylat. nach Anspruch 1.
9. (4R.5R.6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(l-methyl-pyridinium-2-vl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicxyclo-(3.2.ü)hept-2-en-2-carboxylat, nach Anspruch 1.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet. dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 enthält.
55
60
G-
einen stickstoffhaltigen aromatischen Heterozyklus darstellt. « welcher an die Alkylengruppe A an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R5quaternisiert ist. Solche Derivate werden als wirkungsvolle antibiotische Mittel beschrieben.
5
671 1)20
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Carbape-nemverbindunaen der Formel I
S
(CH.) -S i n
N ® -R5
(I)
COOR
worin R1, R2, R5, R8, R15, n und
G-
die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Verbindungen der Formel I sind wikungsvolle, antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte , welche nützlich sind zur Herstellung solcher Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können in 6-S tellung unsub-stituiert oder durch einen bekannten Carbapenemsubstituenten substituiert sein. Insbesondere R3 Wasserstoff sein und Rl kann Wasserstoff oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent sein, wie er beispielsweise in EP-A-38 869 offenbart ist (vgl. Definition Rö). Alternativ können R8 und R1 zusammengenommen eine G-Cm Alkylidengruppe oder eine substituierte Q-Qo Alkylidengruppe, die durch Hydroxy substituiert ist, bilden.
Die Verbindungen der Formel I können in 1-Stellung ebenfalls unsubstituiert sein (R15=H) oder durch andere Substituenten substituiert sein, wie sie schon früher für andere Carbapenemderivate beschrieben wurden. Insbesondere kann R13 Wasserstoffsein oder ein 1-Substituent, wie er beispielsweise in der EP-A-54 917 (vgl. Definition R1 oder R2) oder in der US-A-4 350 631 beschrieben sind. Bevorzugte, von Wasserstoff verschiedene Substituenten R^umfassen Q-Q-Alkyl, bevorzugt Methyl; Phenyl; und Phenyl-Q-Q- Alkyl. Dervon Wasserstoff verschiedene R15-Substituent kann entweder die a- oder ß-Konfiguration aufweisen und es wird beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung sowohl das a- als auch ß-Isomer umfasst und ebenso Mischungen davon. Die meistbevorzugten 1-substituierten Verbindungen sind diejenigen mit der ß-Konfiguration, inbesondere solche, die den ß-Methylsubstituenten aufweisen.
15
Zur Ausarbeitung der Definition für R1, R8 und Rb:
a) die aliphatischen Gruppen Alkyl. Alkenyl und Alkynyl können gerade oder verzweigt sein und weisen 1-10 C-Atome auf; bevorzugt 1-6 und besonders bevorzugt 1-4 C-Atome. Ais Teil eines anderen Substituenten, beispielsweise im Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, enthält das Alkyl. das Alkenyl und Alkynyl 1-6 und bevorzugt 1-4 C-Atome.
b) Heterocyciyl umfasst mono-, bi- und polycyclische. gesät-25 tigte oder ungesättigte, aromatische, nicht-aromatische, hetero-
cyclische Gruppen, die 1-4 O-, N- oderS-Atome enthalten mit vorzugsweise 5 Ringgliedern, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl.
30 c) Heteroaryl, das von der obigen Definition Heterocyciyl umfasst wird, bedeutet mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen, die 1-4 O-, N- oder S-Atome enthalten; bevorzugt sind heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 Gliedern, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazoiyl, Oxadiazolyl, Triazo-35 lyl, Isothiazolyl,Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl,Tetrazolyl, Oxazoiyi, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrroiyl oder Pyrazolyl.
~ d) Halogen umfasst Chlor, Brom, Euor und Jod und ist vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom.
<«> Der Begriff abspaltbare Carboxyschutzgruppe umfasst die bekannten Estergruppen welche zur Blockierung von Carboxy-gruppen während den nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionsschritten verwendet werden und welche gewünschten-falls durch Verfahren, die keine merkliche Zerstörung des ver-« bleibenden Teils des Moleküls bewirken, entfernt werden können z.B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder kataly-tische Hydrierung. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der 50 erfmdungsgemässen Verbindungen umfassen nicht-toxische Säureadditionssalze, z. B. mit organischen Säuren, wie Maleinsäure.
. Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Glukonsäure und Apfelsäure. Die Verbindungen der Formel I in 55 Form ihres Säureadditionssalzes können folgendennassen geschrieben werden
(CH_) -S ■l n
©
(I)
COOR
671 020
worin R: Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, worin X" das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X" kann so ausgewählt werden, dass pharmazeutisch annehmbare Salze für die therapeutische Verabreichung entstehen, jedoch im Fall von Zwischenverbindungen der Formel I kann X" ebenfalls ein toxisches Anion sein. In solchen Fällen kann das Ion anschliessend entfernt werden oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion ersetzt werden, um ein aktives Endprodukt für den therapeutischen Gebrauch zu erhalten. Wenn saure oder basische Gruppen in den Gruppen R1 oder R5 am Ring
Qg_
vorhanden sind, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls zweckmässige Basen oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen, z. B. Säureadditionssalze im Fall von basischen Gruppen und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Kalzium und Aluminium) die Ammoniumsalze und Salze mit nicht-toxischen Aminen ( z. B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenetylamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin) im Fall einer sauren Gruppe.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist,
eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, sind als antibakterielle Mittel nützlich. Im übrigen sind die Verbindungen der Formel I nützlich als Zwischenprodukte, die in die biologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden können.
Der Alkylenrest, d. h. die Gruppe (CH2)„ist durch ein -S-Atom über ein Ringkohlenstoffatom an den N-substituierten, quaternisierten, aromatischen Heterozyklus der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel
C"s gebunden, worin R5vorzugsweise einen aus der Gruppe der ' folgenden Substituenten ausgewählt ist: gegebenenfalls substituiertes Q-Q Alkyl, G-Qo Alkenyl, Q-Q0Äikynyl, C3-QCycIo-alkyl, Q-Q Cycloalkyl-Q-Q Alkyl, Phenyl-Q-Q Alkyl, Phenyl-Q-Q Alkenyl, Phenyl-Q-Q Alkynyl, Heteroaralkyl, worin der Alkylrest 1-6 C-Atome besitzt, Heterocyciyl oder Heterocy-clylalkyl, worin der Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist. Der Hete-roarylteil von Heteroaralkyl des R5-Substituenten ist ein mono-, bi- oder polycyclischer, aromatischer, heterocyclischer Rest, der 1-4 O-, N- oderS-Atome enthält. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl und Furyl. Das Heterocyciyl (oder derheterocyclylteil desHeterocyclylalkyls)-als R5-Substituent ist ein mono-, bi-oder polycylischer, gesättigter oder ungesättigter, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Rest, der 1-4 O-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothipyran, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran.
Der R5-Substituent kann gegebenenfalls durch 1-3 dernach-stehend angeführten Substituenten substituiert sein:
a) Q-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch vorzugsweise Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oderCarbamoylgruppen:
b) Fluor, Chlor oder Brom;
c) -OR3
d) -OCOiR3;
e) -OCOR3;
10
15
20
25
f) -OCONR5RJ;
g) O
ii s
-OS-R
II
O
h) -oxo;
i) -NR3R4;
j) R3CONR4-; k) -NR3COiR4; 1) -NR3CONR3R4;
m) O
-NR3S-R9;
II
O
n) -SR3;
o) -SOR9;
P) O
I! 9 -S-R ;
30
II
O
q) -SO3R3;
r) -CO,R3;
s) -CONR3R4;
t) -CN;
u) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, 35 Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -S03R3oder -CONR3R4, worin bezüglich der obengenannten R5-Substituen-ten die Gruppen R3und R4unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcyclo-40 alkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Alkylteil Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyciyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroaryl- und Heterocyclyl-43 gruppe oder -teil einer Gruppe, wie oben für R5, definiert ist und die Alkylreste, welche mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome aufweisen; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches mindestens einer der Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen stickstoffhalti-îo gen, heterocyclischen Ring bilden können (wie vorher für R3 definiert) ; und R9 die gleiche Definition wie R3 besitzt, mit der Ausnahme, dass er vom Wasserstoff verschieden ist. Der meistbevorzugte R5-Substituent ist Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl.
55
Alternativ bildet der R5-Substituentzusammen mit anderen Ringatomen des Restes
60
o einen ankondensierten, heterocyclischen Ring, z. B. einen heteroaromatischen Ring, der zusätzlich, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe O. N und S enthalten kann. Zum Beispiel kann
671 020
einer der Reste oder darstellen. Die Gruppe stellt einen substituierten der unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen Heterozyklus dar, der mindestens 1 Stickstoffatom im Ring und 0-5 zusätzliche Ring-Heteroatome aus der Gruppe O, S und N enthalten kann, wobei der genannte Heterozyklus an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein Ringstickstoffatom aufweist, welches durch die Gruppe R3 quaternisiert ist.
Der heteroaromatische Ring kann ebenfalls an verfügbaren Ringkohlenstoffatomen substitu-iertsein, vorzugsweise durch 1-5, besonders bevorzugt durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe von Resten: Q-Q- Alkyl; substituiertes Q-G-Alkyl, vorzugsweise durch Hydroxy, Amino, Q-Q-Alky-lamino, di(Ci-C4)Alkylamino, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen (bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Euor) oderSulfo; Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Cycloal-kyl(Q-Q)Alkyl, gegebenenfalls durch 1-3 der oben, im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnten, Substituenten substituiert ist; Q-Cr Alkoxy; Q-Gr Alkylthio; Amino; Ci-C4-AlkyIamino; (Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy; Sulfo;
-c-0-c1-c4
Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, durch 1-3 Reste substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, di(Ci-C4)Alky!amino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(Q-Q)-Alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q- Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Atome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 0-, S- oder N-Atomen und der Alkylrest, an weichen der Heteroalkylrest gebunden ist, 1-6 C-Atome besitzt, wobei die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls am heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen.Trifluormethyl. Q-G-Alkyl. Q-G-Alkoxv, G-G-Alky lamino, di(C|-G)-Alkylamino. Carboxy 3 undSulfo und im Alkylrest durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Q-G-Alkvl-amino, di(Ci-G)Alkyiamino, G-G-Alkoxv, Carboxy. Halogen undSulfo. Zusätzlich können zugängliche Ringstickstoffatome (vom quaternierten Stickstoff verschieden) durch 1-3 Substitu-20 enten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe CrG-Alkyl, substituiertes Q-G-Alkyl. vorzugsweise durch 1-3, Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino. di()-Alkylamino, Q-G-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; Q-Q-Cycloalkyl; Q-G-CycioaIkyi(Q-G)-Alkyl, gegebenen-15 falls durch 1-3 der oben im Zusammenhang mit Q-G-Alkyl genannten Substituenten substituiert; Phenyl ; durch 1-3 Substituenten substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus Amino, Halogen,
Hydroxy, Trifluormethyl, Q-G-Alkyl, Q-Q- Alkoxy, Q-G-20 Alkylamino, di(C1-C4)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo ; Phenyl-(Q-G)-Alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie im.Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit 25 Q-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome aus der Gruppe O, S oder N ausgewählt sind und der Alkylteil, welcher mit der Heteroaralkylgruppe verbunden ist, 1-6 C-Atome besitzt, wobei die genannten Heteroaryl- und 30 Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ringteil durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Q-G-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-C-Alkyfamino, di(Q-Q) Alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil durch 33 1-3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, CrG-Älkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die am meisten bevorzugten Substituenten an Ringkohlenstoff- und Ringstickstoffatomen sind Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl.
40 In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Gruppe
45
einen aromatischen, 5- oder 6gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring dar, der 0-3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann. Ein solcher aromatischer Heterozy-30 klus kann möglicherweise mit einem anderen Ring kondensiert sein, welcher ein gesättigter oderungesättigter, carbocyclischer Ring sein kann, vorzugsweise ein Q-Q-carbocyclischer Ring, ein 4- bis 7gliedriger, heterocyclischer Ring (gesättigt oder ungesättigt), der 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oderN 33 oder NR11 enthält, worin R11 Wasserstoff, Q-Q-Alkyi, gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OR3, NR3R4, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, S03R3und -CONR3R4ist oder Phneyl, das gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist. die unab-60 hängig voneinander ausgewählt sind aus Q-Q-Alkvl, -OR3. -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -SO,R3, -CO,R3 und -CONR3RJ. worin R3und R4 in solchen RH-Substituenten gleich definiert sind, wie vorher im Zusammenhang mit R) angegeben, oder ein 5- bis 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1-3 Heteroatome « aus O, S, N oderR"aufweist, wobei R", wie oben definiert ist. Der5-oder6gliedrige, aromatische, quaternisierte Ring oder, wo zweckmässig, der carbocyciische. heterocyclische oder heteroaromatische Ring, der daran kondensiert ist oder alle solchen
1020
S
nge können gegebenenfalls an zugänglichen Ringatomen sub-tuiert sein, vorzugsweise durch ingesamt 5 Substituenten am samten Ringsystem, wobei die Substituenten in Frage körnen. wie sie oben im Zusammenhang mit der Gruppe o
•wähnt sind.
Eine weitere vevorzugte Ausführangsform der vorliegenden rfindung sind Verbindungen der Formel I, worin inen Rest darstellt, welcher aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
(a)
worin R6, R'und R10unabhängig voneinander ausgewählt sind, lus Wasserstoff; Q-Q- Alkyl; Q-Q-Alkyl, das vorzugsweise jurch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C^C^-Alkylamino, di(Ci-CrAlkyl)amino, Ci-C4-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen substituiert ist; Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkyl thio; Amino; Q-Q-Alkylamino; di(Q-Q-Alkyl)amino: Halogen; Q-Q-Alkanoylamino; Q-Q-Alkanoy-loxy; Carboxy;
0 II
-C-OC, -C, 1 4
gegebenenfalls durch 1 oder 2 der Substituenten, wie sie oben für R6, R7und R"1 definiert sind, substituiert sein können;
(b)
oder
$1
gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituen-20 ten aus der nachstehenden Gruppe substituiert: Q-Q- Alkyl; Q-Q-Alkyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 Reste aus der Gruppe Hydroxy, Q-Q-Alkylamino, Sulfo, di-(Q-Q-Alkyl)-amino, Q-Q-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); 25 Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Alkoxy; Ci-C4-Alkylthio;Amino; Q-Q-Alkanoyl'amino; Q-Q-Alkanoyioxy; Carboxy;
30
Alkyl; Hydroxy: Amidino; Guanidino; Phenyl; durch einen,
zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy; Phe-nyl(Q-Q)alkyl. worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, welche oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit C|-C4-AIkyi erwähnt sind; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 0, N oder S und der Alkylrest. welcher in der Heteroaralyklgruppe gebunden ist. 1-6 C-Atome aufweist; worin zwei der Reste R6, R7 oder R10 zusammengenommen einen gesättigten, kondensierten, carbo-cyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen, carbocvcli-schen Ring, einen kondensierten, nicht-aromatischen, carbocy-clischen Ring oder einen kondensierten, heteroaromatischen Ring bilden können, wobei die genannten kondensierten Ringe
-C-0Cl-C4
35 Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch einen, zwei oder drei Amino, Halogen (Chlor, Brom, - Huor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q- Alkyl oder Q-Gr Alkoxy; Phe-nyl(Q-Q)alkyI. worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 40 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Hetero-45 atome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher im genannten Heteroaralkylrest gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist oder gegebenenfalls in solcher Weise substituiert ist, dass 50 ein kondensierter, carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gegebenenfalls durch ein oder zwei der obengenannten Substituenten substituiert ist;
(c)
55
60
•f
FP
RS
®ü
65
TU
L 11
Y
RS
X
R5
v
671 020
gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 - 3 Substituenten aus der nachstehenden Gruppe substituiert: Q-Q- Alkyl ; Q-Q-Alkyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 Reste aus der Gruppe Hydroxy, Q-Q-Alkylamino, Sulfo, di-(Q-Q-Alkyl)-amino, Q-Q-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Euor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkylthio; Amino; Q-Q-Alkylamino; di(Q-Q-Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Euor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); Q-Q-Alkanoylamino; Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC,-C. 1 4
Alkyl: Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl: Phenyl substituiert durch einen, zwei oder drei Amino, Halogen (Chlor. Brom. Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom). Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy : Phe-5 nyl(Q-Q)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Cr Alkyl erwähnt sind; und Hetero-io aryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 - 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher im genannten Heteroaralkylrest gebunden ist, 1 - 6 C-Atome auf-15 weist.
(e)
Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch einen, zwei oder drei Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod ; vorzugsweise Chlor, Euor oder Brom),
Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy; Phe-nyl(Q-Q)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 - 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher im genannten Heteroaralkylrest gebunden ist, 1 - 6 C-Atome aufweist oder gegebenenfalls in solcher Weise substituiert ist, dass ein kondensierter, carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gegebenenfalls durch ein oder zwei der obengenannten Substituenten substituiert ist;
(d)
R5 Jl
N
,fn fY
■v
R5
<Lk
RS
!
r oder
N II
•r
H^N
LA
gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten aus der nachstehenden Gruppe substituiert: Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 Reste aus der Gruppe Hydroxy, Q-Q-Alkylamino, Sulfo, di(Q-Q-Alkyl)-amino, Q-Q-Ikoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Euor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Euor oder Brom) ; Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkylthio; Amino; Q-Q-Alkylamino; di(Q-QAlkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Euor oder Brom); Q-Q-Alkanoylamino; Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy;
R5
x oder
-N-£
J
25 worin X O, S oder NR bedeutet, worin R Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl, das durch 1-3 Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di-(Q-Q)-alkylamino, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo substituiert ist; Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Cycloalkyl-(Q-Q)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituen-30 ten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phe-33 nyl(CQ-Q)-alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenen-fallsdurch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert sein kann; und Hete-40 roaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und'der Alkylteil, welcher in Heteroaralkyl gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist; die genannten Heteroaryl-und Heteroalkylgruppen sind gegebenenfalls am heterocycli-45 sehen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q- Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil mit 1-3 Substituenten, aus der folgenden Gruppe substituiert sind: 50 Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Q-Q- Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo ; der genannte heteroaromatische Ring ist gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten aus der nachstehenden Gruppe substituiert: Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl, substituiert durch vor-55 zugsweise 1-3 Reste aus der Gruppe Hydroxy, Q-Q-Alkylamino, Sulfo, di(Q-Q-Alkyl)amino, Q-Q-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Euor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Euor oder Brom); Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkylthio; Amino; Q-Q-Alkylamino; di(Q-Q-AÜcyl)a-60 mino; Halogen (Chlor, Brom, Euor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Euor oder Brom) ; Q-Q-Alkanoylamino ; Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy;
-c-oc1-c4
65
-c-ocrc4
671 020
10
Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino: Phenyl; Phenyl, substituiert durch einen, zwei oder drei Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluoroder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy: Phe-nyl(Q-Q)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausge-wähltsind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher im genannten Heteroaralkylrest gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist oder gegebenenfalls in solcher Weise substituiert ist, dass ein kondensierter, carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gegebenenfalls durch ein oder zwei der obengenannten Substituenten substituiert ist;
(f)
Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom) : C—Q-Cycloalkyi, Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkylthio: Amino: Q-Q-Alkylamino; di(Q-Q-Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); Q-Q-Alkanoylamino; Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy;
. N-—-X
*-ÌJt
N II
e
-R5
* 5
H-R5
ÇF
H-R-
m
î s
— H-Rb
-o
10
Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituts iert durch einen, zwei oder drei Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy; Phe-nyl(Q-Q)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl 20 erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausge-25 wähltsind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher im genannten Heteroaralkylrest gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist.
(g)
30
35
e
—N-R5
worin X O, S oder NR bedeutet, worin R Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl, das durch 1-3 Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-alkylamino, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo substituiert ist; Q-Q-Cycloalkyl; Q-Q-Cycloalkyl-(Q-Q)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q- Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxyund Sulfo; Phe-nyI(Q-Q)-alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, .wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcherin Heteroaralkyl gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist; die genannten Heteroaryl-und Heteroalkylgruppen sind gegebenenfalls am heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil mit 1-3 Substituenten, aus der folgenden Gruppe substituiert ist: Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; der genannte heteroaromatische Ring ist gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten aus der nachstehenden Gruppe substituiert: Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 Reste aus der Gruppe Hydroxy, Q-Q-Alkylamino. Sulfo, di(Q-Q-Alkyl)-amino, Q-Q-Alkoxy, Amino,
40
45
50
N==rH
et I l •
rt-'N^N-R,
f£—N H-R
oder
R5-N,
N-R
l worin R Q-Q-Alkyl; Q-Q-Alkyl, mit 1-3 der nachstehenden Substituenten substituiert: Hydroxy, Amino, Q-Q-AIkyla-mino, di(Q-Q)Alkylamino, Q-Q- Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-CycloalkyI(Q-Q)alkyl, 55 gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert; Phenyl; Phenyl, substituiert mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-C4-AIkylamino 60 di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(Q-Q)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind, »s substituiert ist und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher im Heteroaralkyl gebunden ist, 1-6 Kohlen
11
671 020
stoffatome besitzt, wobei die genannte Heteroarvi und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ringrest durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl,'Q-Q-Alkvl. Q-Q-Alkoxy, Q-Cr Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylrest durch 1-3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, di(Q-Q)-Alkylamino, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die Gruppen R und R5 können ebenfalls zusammen einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin Rs Wasserstoff ist und R1 Rb Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung darstellt und die Gruppe ist
-s (ch2)n-s-
-sch2ch2s-
O9 ■
Die Carbapendemderivate der allgemeinen Formel 1 werden als Ausaanasmaterialien der Formel r8 H r15
R1-
-N-
(III)
-C00R21
10
worin R1, Rsund RI5wie oben definiert sind und worin Rheine übliche abspaltbare Carboxyschutzgruppe darstellt. Die Verbindungen der Formel II sind beispielsweise in der EU-A-38 869 15 (Verbindung 7) und in der EU-A-54 917 offenbart und können nach den allgemeinen Verfahren, wie sie dort beschrieben sind, hergesteilt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Ausgangsmaterialien der Formel II kann durch das folgende Reaktionsschema zusammengefasst 20 werden.
r' 9
r15
25
r
1.
30
o
'coor
"coor2'
L = übliche abspaltbare Gruppe iv h r'5 r! = .
S-(CH2)nS
>-N
'coor2'
hs-(ch2)n s
r5 x1
©
fakultative Deblockie-rvmc y
I'
671 020
12
R8 3
H Ris
R1-
•^_N.
S-(CH2)nS
"COOH
Eine Variante des oben beschriebenen Verfahrens wird im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt:
y r15
r8 =
R1
!
^—N"
O ^ COO.R2 3v
HS-(CH2)nS
r8 r h ris
R1-
^—N. O
Ii s-(ch2)„ s
'COOR2'
Deblockierung
■>
S-(CH2)ns
'COOH
IIa
R1-
R8 ^
H Ris
,^-N-
S-(cH2)nS
'COO
G-
13
671 020
Zur Durchführung des oben definierten Verfahrens wird das Ausgangsmaterial der Formel II in einem interten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Acetonitrol oder Dimethyiformamid mit etwa einer equimolaren Menge eines Mittels R°-L. wie Toluosulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid. 2,4,6-T riisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfon-säureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Diphe-nylchlorphosphat, Toluolsulfonchlorid, p-Brombenzolsulfo-nychlorid oder dergleichen umgesetzt, wobei L die entsprechende abspaltbare Gruppe wie die Toluolsulfonyloxv-, p-Nitro-benzolsulfonyloxy-, Diphenyloxyphosphinyloxygruppe oder eine andere abspaltbare Gruppe darstellt, welche durch konventionelle Verfahren eingeführt werden und dem Fachmann wohlbekannt sind. Die Reaktion zur Einführung der abspaltbaren Gruppe in 2-Stellung des Zwischenproduktes der Formel III wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen bei einer Temperatur von -20 bis +40 °C, vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt. Die abspaltbare Gruppe L des Zwischenproduktes der Formel IV kann ebenfalls Halogen sein, wobei eine solche Gruppe durch Umsetzen des Zwischenproduktes der Formel II mit einem Halogenierungsmittel, wie 03PC12,03PBr:, (0O)3PBr2 oder Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie CHiCli, CH3CN oder THF in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Zwischenprodukte der Formel IV können gewünschtenfalls isoliert werden, sie werden jedoch üblicherweise für die nächste Stufe ohne Isolierung oder Reinigung verwendet. Das Zwischenprodukt der Formel IV wird zunächst in ein Zwischenprodukt der Formel II durch eine übliche Verdrängungsreaktion übergeführt. Demzufolge kann die Verbindung der Formel IV mit etwa einer equimolaren Menge eines Heteroaralkyl-Mercaptanreagenz der . Formel h (ch2)ns^
umgesetzt werden, worin ein mono-, bi- oder polycyclischer, aromatischer, heterocyclischer Rest darstellt, der ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring an die Gruppe HS-(CH2)„S- über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie dioxan, Dimethyiformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamino, Triethylamin, Natrium-hydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminpyri-din. Die Temperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, liegt jedoch vorteilhaft im Bereich von -40 bis +25 °C. Am besten ist die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei 0 bis 10 °C durchzuführen.
Die Quaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Hetero-aralkylgruppe des Zwischenproduktes der Formel II wird durchgeführt, indem das Zwischenprodukt der Formel II in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Equivalent (mit bis zu einem etwa 50 molaren Oberschuss) eines Alkylierungsmittels der Formel r5-x durchgeführt, wobei R?wie oben definiert ist und X' eine übliche, abspaltbare Gruppe, wie Halogen (Chlor. Brom oder Jod. bevorzugt Jod) oder ein Sulfonatesterrest. wie Mesylat. Tosyiat oder Triflat darstellt. Beispiele von zweckmässigen, nicht-reakti-5 ven, organischen Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethyiformamid. Die Temperatur für die Alkylierung ist nicht kritisch und Temperaturen im Bereich von 0 bis 40 °C werden bevorzugt. Am bequemsten läuft die Reaktion bei io Zimmertemperatur ab. Das resultierende Zwischenprodukt der Formel I' besitzt ein Gegenion X' (welches beispielsweise vom verwendeten Alkylierungsmittel abgeleitet ist) und in dieser Stufe oder später eingeführt wird, d.h. im Anschluss an den Deblockierungsschritt, kann das Gegenion durch ein übliche? 15 Verfahren ausgetauscht werden, z.B. durch ein solches, welches pharmazeutisch unbedenklicher ist. Alternativ kann das Gegenion anschliessend während dem Deblockierungsschritt entfernt werden. Der Deblockierungsschritt dient zur Abspaltung der Carboxyschutzgruppe R2des Zwischenproduktes I' und wird 2o durch übliche Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder durch Hydrierung durchgeführt. Wenn eine Schutzgruppe. wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphtylmethyl verwendet wird, welche durch katalytische Hydrierung entfernt werden können, wird das Zwischenprodukt der Formel I' in 25 einem zweckmässigen Lösungsmittel, wie in Dioxan/Wasser/ Ethanol, Tetrahydrofuran/wässriges Kaliumhydrogenphosphat/ Isopropanol oder dergleichen unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid 30 oder dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während 0,24 bis 4 Std. behandelt. Wenn R2eine Gruppe, wie o-Nitro-benzyl darstellt, kann die Deblockierung ebenfalls durch Photolyse durchgeführt werden. Die Schutzgruppen wie 2,2,2-Trichlo-rethyl können durch milde Zinkreduktion abgespalten werden. 35 Die Allylschutzgruppe kann mit einem Katalysator entfernt werden, welcher eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid enthält. In ähnlicher Weise können andere, konventionelle Carboxyschutz-40 gruppen durch solche, dem Fachmann wohlbekannte Methoden entfernt werden. Schliesslich können die Verbindungen der Formel I', worin R2'eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe darstellt, wie Acetoxymethyl, Phtalidyl, Indanyl, Pival-oxyloxymethyl oder Methoxymethyl direkt im Wirtorganismus 45 durchgeführt werden, ohne Deblockierung, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen deblockiert werden.
Es wird daraufhingewiesen, dass im Fall Rl, R8, Räoder R15 oder der heteroaromatische Ring, welcher an (CH2)„S gebunden sind, eine funktionelle Gruppe enthalten könnten, welche mit so dem beabsichtigten Reaktionsverlauf in Wechselwirkung treten könnten; solche Gruppen können durch konventionelle Blockierungsgruppen geschützt werden und anschliessend deblockiert werden, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Zweckmässige Blockierungsgruppen und Verfahren zu ihrer 55 Heistellung und Entfernung sind dem Fachmann wohlbekannt.
In einer Variante des obigen Verfahrens kann die Carboxyschutzgruppe des Zwischenproduktes der Formel II vor dem Quaternisierungsschritt entfernt werden. Demzufolge wird die Carboxyschutzgruppe wie beschrieben entfernt, wobei die ent-so sprechende freie Carbonsäure entsteht und die freie Carbonsäure wird dann mit einem Alkylierungsmittel R'-X' alkyüert, wobei das gewünschte quaternisierte Produkt der Formel I erhalten wird. Wenn das deblockierte Zwischenprodukt der Formel IIa quaternisiert ist. kann das Lösungsmittel ein nicht-65 reaktives, organisches Lösungsmittel sein. Beispiele von zweckmässigen Lösungsmitteln umfassen Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid. Tetrahydrofuran. Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethvlformamid und
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14
Mischungen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Wasser/Äceton oder Wasser/Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierungdes Zwischenproduktes der Forme! IIa ist nicht kritisch und Temperaturen von -40 °C bis Zimmertemperatur können bequem verwendet werden. Am vorteilhaftesten wird die Reaktion bei etwa 40 "C durchgeführt. Wenn im Zwischenprodukt der Formel II die Schutzgruppe abgespalten ist und die Verbindungen als Carboxylatsalz erhalten wird, ist es wünschenswert eine starke Säure, wieToluolsulfonsäure, zuzusetzen, um vor der Quaternisierung die freie Carbonsäure zu bilden. Es wurde festgestellt, dass dies die gewünschte Quaternisierung des Ringstickstoffatoms stark erleichtert.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird ein Zwischenprodukt der Formel r1-
R8 H
b1s f—n—-IV
'COOR?
nyloxy. Diphenyloxyphosphinyloxv oder Halogen ist. mit einer Thiolverbinduns der Formel hs-(ch,) s 2 n n-r"
(VII)
io
©
worin n und
15
20
n-r'
worin Rl, Rs und R15wie oben definiert sind, R- eine übliche, abspaltbare Carboxyschutzgruppe darstellt und L eine übliche Abgangsgruppe wie Toluolsulfonyloxy, p-NitrobenzoIsulfo-
wie oben definiert sind und X" ein Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt 25 wird, wobei ein Carbapenum der Formel worin R\ R8, R2', R15, n,
N R"
.s-(ch2ìs coor2'
40
r»„ &
und X" wie oben definiert sind und gewünschtenfalls die Carboxyschutzgruppe Rrwie vorher beschrieben entfernt wird, wobei die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon erhalten wird. Das alternative Verfahren verwendet das Zwischenprodukt der Formel IV
a r15 RS h R
R1-0*
A.
•CODR2'
(IV)
welches, wie vorher erwähnt, beispielsweise in den EU-A-38 869 und EU-A-54 917 offenbart ist, und welches nach den allgemeinen Verfahren, die darin beschrieben sind, hergestellt werden kann. L stellt eine übliche abspaltbare Gruppe dar (als «X» in der EU-A-38 869 definiert) wie als Chlor, Brom, Jod, Brenzolsulfo-nyloxy, p-Tuoluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenyloxy-phosphinyloxy der di(Trichlorethoxy)phosphinyloxy. Die bevorzugte abspaltbare Gruppe ist Diphenoxyphosphinyloxy.
Die Zwischenprodukte der Formel IV werden im allgemeinen in situ durch Umsetzen der Zwischenprodukte der Formel
(III)
COOR2
45 worin R1, R3, R15und Rr wie oben definiert sind, mit einem zweckmässigen Acylierungsmittel R°-L erhalten. Die bevorzugten Zwischenprodukte der Formel IV, worin L Diphenyloxy-phosphinyloxy ist, können durch Umsetzen eines Keteoesters der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylen-50 chlorid, Acetonitril oder Dimethyiformamid ist, mit etwa einer equimolaren Menge Diphenylchlorphosphatin Gegenwart einer . Base, sie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin bei einerTemperaturvon —20 bis +40 °C,bevorzugt bei etwa 0 °C erhalten werden. Die Zwischenprodukte der ss FormellV können gewünschtenfalls isoliert werden, es ist jedoch derBequemlichkeit halber möglich, sie als Ausgangsmaterial für den alternativen Prozess ohne Isolierung oder Reinigung zu verwenden.
Das Carbapenemzwischenprodukt der Formel IV wird mit «o einer quatemären Aminthiolverbindung der Formel VU
HS-
65
-(ch.) s 2 n
N-R (VII)
15
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worin
•(CH2)nS
n-r"
N
© 5 ©
-r x wie oben definiert ist und X" ein Gegenanion darstellt, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetnitril/Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/H20, Acetronitril/H20 oder Aceton in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Natur der Base ist nicht kritisch. Zweckmässige Basen umfassen Natriumhydroxid, Dii-sopropylethylamino, l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en und tri(C1-C4)Alkylamine, wieTri-ethylamin, Tributylamin oderTripropylamin. Die Reaktion des Zwischenproduktes der Formel IV mit dem Thiol der Formel VII kann über einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z.B. von -15 °C bis zur Zimmertemperatur, sie wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -15 bis +15 °C und besonders bevorzugt um 0 °C durchgeführt.
Das Carbapenemprodukt, welches durch die.Reaktion des Thiols mit der quaternären Aminogruppe der Formel VII mit dem Zwischenprodukt der Formel IV hergestellt wird, besitzt ein zugehöriges Gegenanion (z.B. (QHsO^PCV, Cl~ oder das Anion, welches zum quaternären Thiol gehört), welches in dieser Stufe durch ein übliches Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzt werden kann, z.B. durch ein solches, welches pharmazeutisch annehmbarer ist. Alternativ kann das Gegenion während dem nachfolgenden Deblockierungsschritt entfernt werden. Wenn die quaternisierte Carbapenemverbindung das Gegenanion ein unlösliches Produkt bilden, kann das Produkt als solches auskristallisiert werden und in reiner Form durch Filtration gewonnen werden.
Im Anschluss an die Bildung des gewünschten Carbapenem-produktes können gegebenenfalls die Carboxyschutzgruppen R2' des Zwischenproduktes der Formel I' durch ein übliches Verfahren wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung abgespalten werden. Falls eine Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder2-Naphtylmethyl verwendet wird, kann diese durch katalytische Hydrierung entfernt werden, indem das Zwischenprodukt der Formel I' in einem zweckmässigen Lösungsmittel, wie Dioxan/Wasser/Ethanol, Tetrahydrofuran/ Diethylether/Puffer oder Tetrahydrofuran/wässriges Dinatrium-hydrogenphosphat/Isopropanol aufgelöst wird und unter einem Wasserstoffdruck Yon 100 bis 400 kPa (1 bis 4 Atmosphären) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxyd oder Palladiumoxid bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während 0,24 bis 4'Std. behandelt wird. Wenn R2' eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl ist, kann ebenfalls die Photolyse zur Deblockierung verwendet werden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch eine milde Zinkreduktion entfernt werden. Die Allylschutzgruppe kann unter Verwendungeines Katalysators entfernt werden, welcher eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem zweckmässigen aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether enthält. Ähnlich können andere übliche Carboxyschutzgruppen durch solche, dem Fachmann bekannte, Verfahren entfernt werden. Schliesslich können, wie oben erwähnt, Verbindungen der Formel I', worin R2' eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phtalidyl, Indanyl, Pivaloyioxymethyl oder Methoxymethyl darstellt, direkt dem Wirt verabreicht werden, ohne Deblockierung, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolisiert werden.
Die Thiolzwischenverbindungen der Formel VII können beispielsweise durch Umsetzen eines Thiols der Formel HS(CH2)„SH mit einer Verbindung der Formel worin L eine abspaltbare Gruppe darstellt, wie sie schon vorher definiert ist, n und
10
15 wie oben definiert sind und X" ein Gegenion darstellt, erhalten werden. Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorher für die Reaktion der Verbindungen der Formel IV und VII beschrieben wurden, durchgeführt.
Wie im Fall von anderen ß-Lactam-Antibiotika können die 20 Verbindungen der Formell durch bekannte Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung im wesentlichen équivalent sind mit den Verbindungen, welche nicht in der Salzform vorliegen. Demzufolge kann man beispielsweise eine Verbin-25 dung der Formel I, worin R2eine anionische Ladung darstellt, in einem inerten Lösungsmittel auflösen und dann ein Equivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann dann durch übliche Verfahren, z.B. durch Lösungsmittel, Ausfällung, Gefriertrocknung 30 usw., erhalten werden. Falls andere basische oder saure, funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, können pharmazeutisch annehmbare Basen- oder Säureadditionssalze in ähnlicher Weise durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Es wird daraufhingewiesen, dass gewisse Produkte 35 innerhalb der Definition der Formel I als optische Isomere wie als epimere Mischungen anfallen können. Es ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung, sämtliche solche optische Isomere und epimere Mischungen umfasst. Beispielsweise kann beim Vorhandensein einer Hydroxyethylgruppe in 6-Stellung der Sub-40 stituent wieder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen und die resultierenden Isomeren, wie auch die epimeren Mischungen • davon, werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich umfasst.
Eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder « eine anionische Ladung ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann ebenfalls durch übliche Verfahren in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden, worin R2eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe ist oder eine Verbindung der Formel I, worin R2eine übliche Carboxyschutzgruppe so ist, kann in die entsprechende Verbindung übergeführt werden, worin R2 Wasserstoff ist, anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die neuen Carbapenemderivate der Formel I, worin R2 55 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydroslisierbare Hydroxyschutzgruppe ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sind wirkungsvolle Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien und sie können beispielsweise als Additive für Tiernahrung, für 60 die Beschleunigung des Wachstums, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis oder in Lösungen oder in Suspensionen bei der Papierherstellung zur Hemmung des Wachstums von schädlichen Bakterien und als Desinfek-65 tionsmittel zur Zerstörung oder Hemmung des Wachstums von schädlichen Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen. Sie sind jedoch insbesondere nützlich bei der Behandlung von infektiösen Krankheiten bei Mensch und Tier.
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16
Pr. morganii 0.06
5 Pr. rettgeri 0.13
Ser. marcescens 0.03
Ent. cloacae 0.06
Ent. cloacae 0.13
Ps. aeruginosa 8
io Ps. (Carb-R) 2
welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden. Organismus
Die erfindungsgemässen. pharmazeutisch aktiven Verbin-
düngen können allein verwendet werden oder formuliert in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche zusätzlich zum aktiven Carbapenembestandteil einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen durch verschiedene Mittel verabreicht werden:
diese von hauptsächlichem Interesse umfassen die orale, topische oder parenterale Verabreichung (z.B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form, wie als Kapseln. Tabletten, Pulver usw. oder in flüssiger Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Zusammensetzungen für die Injektion, dem bevorzugten Verabreichungsweg, können in Einheitsdosisform in Ampullen oder Mehrheitsdosisbehälter zubereitet werden und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel,
Stabilisatoren und Dispergiermittel enthalten. Die Zusammensetzung kann in gebrauchsfertiger Form vorliegen oder in Pulverform zur Rekonstitution mit einem zweckmässigen Vehiculum,
wie sterilem Wasser, kurz vor der Verabreichung.
Die zu verabreichende Dosis hängt in grossem Ausmass von folgenden Bindungen ab: der besonderen verwendeten Verbindung, der besonderen formulierten Zusammensetzung, dem Weg der Verabreichung, der Natur und Konstitution des Wirtes 25 und dem besonderen zu behandelnden Ort und Organismus. Die Selektion der besonderen bevorzugten Dosis und des Verab-, .
reichungswegs wird dann dem behandelnden Arzt überlassen. Im
allgemeinen werden jedoch die Verbindungen an Menschen oder Ps. aeruginosa Säugetiere parenteral oder oral verabreicht, wobei die Dosis im 30 Bereich zwischen 5 und200 mg/kg/Tag liegt. Die Verabreichung wird im allgemeinen in geteilten Dosen durchgeführt, z.B. drei-oder viermal täglich.
Zur Erläuterung der potenten, antibakteriellen Breitbandaktivität der erfindungsgemässen Carbapenemverbindungen werden nachstehend sowohl die in vitro- wie auch die in vivo-Aktivität und für die niedere Toxizität der Verbindungen werden die nachstehenden biologischen Daten bezüglich der bevorzug- -ten erfindungsgemässen Carbapenemverbindungen zur Verfügung gestellt. 40
In vitro-Aktivität
Proben der gemäss Beispiel 1 dargestellten Carbapenemver-bindung wurden in Wasser aufgelöstund mit einer Nährbrühe verdünnt, um die minimalen Hemmkonzentraktionen (MIC) in 45 ug/ml bezüglich der angegebenen Mikroorganismen mittels einer Übernachtinkubation bei 37 °C durch eine Verdünnungsreihe zu bestimmen. -----
Die antibakterielle invitn>Aktivität des Carbapenemderivates 50
gemäss Beispiel 1
MIC ((ig/ml) PD5„ neue Verbindung I.M.
2.9
In Vivo-Aktivität 15 Es wurde die therapeutische in vivo-Wirksamkeit der Verbindung gemäss Beispiel 1 durch intramuskuläre Verabreichung an Mäuse, die durch verschiedene Organismen experimentell infis-ziert wurden, bestimmt; die Resultate sind in dernachstehenden Tabelle angeführt. Es ist der PDjo-Wert (Dosis in mg/kg, die 20 erforderlich ist, um der infiszierten Maus einen 50%igen Schutz zu geben) angegeben.
Schutzeffekt bei intramuskulärer Behandlung von infiszierten Mäusen
Organismus
PDjo/Behandlung (mg/kg) Verbindung gem. Beispiel 1
2.9
Behandlungsschema: Die Mäuse wurden unmittelbar und 2 h nach der Infektion i.m. mit Drogen behandelt
Blutspiegel der Mäuse nach der intramuskulären Verabreichung 35 Der Blutspiegel und die Halbwertzeit der Verbindung gemäss Beispiel 1 nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.
,Min. nach Verabreichung
(min.)(j.ig.h/ml)
Verbindung 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC
* 11/2 bezieht sich auf die Halbewertzeit in Minuten ' AUC bezieht sich auf die Fläche unter der Kurve
Blutspiegel (ug/ml)
Organismus
MIC (ug/ml) PD50 neue Verbindung I.M.
Verbindung gem. Beispiel 1 11.1 8 3.6 1 0.3 0.3 8 4.1
Die Verbindungen wurden in 0,1 M-PhosphatpufferpH7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem einzelnen Test; pro Verbindung wurden 4 Mäuse verwendet.
Str. pneumoniae 0.0005
Str. poygenes 0.0005 Staph. aureus " 0.004 Staph. aureus
+ 50% Serum 0.008 Staph. aureus (Pen-R) 0.004
Str. faecalis 0.13
E. coli 0.008
E. coli 0.016
K. pneumoniae 0.03
K. pneumoniae 0.06
Pr. mirabilis 0.016
Pr. vulgaris 0.016
55 Gewinnung aus dem Urin
Die Gewinnung der Verbindung der Formel I aus dem Urin nach der intramuskulären Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse wird durch die folgende Tabelle dargestellt.
60 Nachweis der Verbindung im Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse
Prozentsatz der gewonnenen Dosis
Verbindung 0-24 h nach Verabreichung
Verbindung gemäss
Beispiel 1 31.5
17
671 020
Die Verbindungen wurden in 0,1 M-Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem einzelnenTest; pro Verbindung wurden 4 Mäuse verwendet.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von (5R, 6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-[(l-methyl-pyridinum-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
A. 2-(2-Mercaptoethylthio)-l-methylpyridiniumiodid und/ oder -fluorid
SH
HS
Zu einer Mischung von 1,2,-Ethandithio (0,63 ml, 7,5 mmol) Waser (21 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurden simulten 2-Fluor-l-methylpyridiniumiodid, beschrieben durch G.B. Barlin und J.A. Benobw, J.C.S. Perkin II, 790 (1974), 0,9.0 g, 3.72 mmol) und lN-Natriumhydroxidlösung (5-6 ml) zugegeben, wobei der pH-Wert der Mischung auf 6 bis 7 gehalten wurden. Nach Beendigung der Zugabe von 2-Fluor-l-methylpyrinidumio-did wurde die Reaktionsmischung bei 23 °C gerührt, während der pH-Wert durch Zugabe von lN-Natriumhydroxidlösung auf 7,1 gehalten wurde. Nachdem sich der pH-Wert der Lösung stabilisiert hatte, wurden die Lösungsmittel unter Hochvakuum bis zur Trockenheit abgedampft. Der Feststoff wurde in Ether (3x10 ml) und in Acetonitril (2x8 ml) zerrieben. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgS04) und konzentriert, wobei 0,10 g N-Methyl-2-(lH)-pyridothion erhalten wurde. Die Acetonitrollö-sung wurde getrocknet (MgS04) und konzentriert, wobei 0,74 g
2-(2-Marcaptoethylthio)-l-methylpyrindiumiodid-und/oder fluorid in Mischung mit wenig organischen Salzen erhalten ?o wurde; ir (Kbr) umu: 1617 (Pyridinium) cm'1, 'Hmr (DMSo-d^ô: 2.75-3.1 (m, 2H, CH:SH), 3.4.-3.9 ((m, 3H, CH2S und SH), 4.17 (s, 3H, CH3 auf Pyridinium), 7.6-9.2 (m, 4H, H-Atome des Pyridinium). Das Material, welches in Acetonitril unlöslich war (0,38 g) war l,2-di(l-Methylpyridinium-2-thio)ethandiiodid 25 oder/und Difluorid oder Monoiodidmonofluorid in Mischung mit wenig anorganischen Salzen; 'Hmr (MSO-d6) ô:3.90 (4H, s, SCH2CH2S), 4.21 (6H, s, CH3's auf Pyridinium), 7.7-9.1 (8H, m, H's auf Pyridinium). Das Thiol wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
30
B. (5R, 6S)-6-(lR-HydroxyethyI)-3-[(l-methylpyridinum-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-car-boxylat
OH
ÏO-
"COOP2Œ
1) HEt(iPr).
2) ClÎ(OPh).
3) RSH
4)' NEt(iPr).
Zu einer kalten (0°C) Lösung von (5R, 6R)-Paranitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2R-carboxylat (0,624 g, 1.79 mmol) in Acetonitril (7 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2.15 mmol) und Diphenylchlorphosphat (0,446 ml, 2,15 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Min. gerührt und mit einer Suspension von rohem 2-(2-Mercapto-ethylthio)-l-methylpyridiniumiodid und/oder Fluorid (1,2 g) in einer Mischung von Acetonitril (6,5 ml) und Wasser (1,1 ml) und tropfenweise (10 Min.) mit Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2,15 mmol) behandelt. Nach Rühren während 1,25 Stunden bei 5 °C wurde kaltes Wasser (40 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde aufPrepPak-500/CiS (Waters Associates) auf einer Säule mit den Dimensionen 3,5 x 9 cm mit 25-40% Acetonitril in Wasser als Elutionsmittel chromatographiert, wobei nach einer Gefriertrocknung ein gelbliches Pulver (0,60 g) erhalten wurde. Zu einer Lösung dieses Pulvers in Tetrahydrofuran (31 ml) und einer Puffermischung aus einbasigem Kaliumphosphat und Natriumhydroxyd (0,15 M, pH 7,22) wurde Ether (31 ml) und 10% Palladium auf Holzkohle (0,58 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 23 °C unter einem Druck von 275 kPa (40 psi) während 1 Std. hydriert und durch einen
Celitbausch filtriert. Die beiden Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Puffer (2 X 10 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden gereinigt, mit Ether (2 X 20 ml) so gewaschen und unter Vakuum auf 20 ml konzentriert und auf PrepPak-500/C18 in einer Säule mit den Dimensionen3,5 X 12 cm chromatographiert, wobei als Elutionsmittel 0-4% Acetonitril in Wasser verwendet wurde und nach Gefriertrocknen 0,16 g Produkt erhalten. Die Verbindung wurde auf HPLC ([i-bonda-55 pak C18) noch ein weiteres Mal gereinigt, wobei nach Gefriertrocknung 0,078 g (11%) erhalten wurde; ir (KBr) umax: 3000-3700 (OH), 1750 (c=0 von ß-Lactam), 1610 (Pyridinium), 1588 (Carboxylat) cm"1, 'Hmr (D20) Ô: 1,23 (d, J 6.3 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H-4, H-5, CH2S-Pyridi-60 nium), 3,5-3,8 (m, 2H, SCH2CH->S Pyridinium), 4,17 (s, CH3auf Pyridinium), 3,9-4,4 (m, CH3CHOH), 7,7-8,7 (m, 4H, H's von Pyridinium); uv (HiO) 248 (e4187), 309 (e 10336):[a]D236.6° (c, 0,37, H,0).
65
Beispiel 2
Gemäss dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel 1 wurden unter Verwendung des Zwischenproduktes der Formel
671 020
18
OH
X
oh y chs r N ~
C02pNB
H ÇH3
!
N-
;-(cH:)ns eoo
.©
die folgenden Carbapenemprodukte hergestellt.
20
2e
-(ch2)ns
,© -5 25 •
n-r
-ch2ch2s
Beispiel Nummer
2a -ch2ch2s
30
2b
2c
2d
© 2f n-ch,
—ch2ch2s
\
35
40
ch, «
2g
—ch2ch2s
— Ni©
ch3 \:h
50
3 2h
55
—ch2ch2s
©
n-ch3
60
n— n
1
ch3
s-1
-CHiCH.^S
U
© \
ch ch,
i©
N—
—ch2ch2s-<^
•ch2ch2s n—n
N— I
ch3 ch
4
2i —ch2ch2ch2s
65
Claims (2)
- 671 020PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel s—(ch_ ) .-s-2' n coor n ® -r5(I)2025worin R8 Wasserstoff ist und Rl ausgewählt ist aus Wasserstoff oder der nachstehenden Gruppe von substituierten oder unsub-. stituierten Resten, Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylrest; Phenyl; Aral-kyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylrest Phenylist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome aufweist; Heterocyclyl und Heterocyclylakyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome im oben genannten heterocyclischen Rest Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel darstellen und die Alkylreste, welche mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome besitzen; worin der oder die Substituentenim Zusammenhang mit den oben genannten Resten unabhängig voneinan- 30 der ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Car-boxy stubstituiertes Q-Q-Alkyl, Halogen,-OR' 0^34 -ocnr r-cnr3r4-kh3r4354045-c02r*0ii ,-ocr* -sr3 0II 9-sr OII g -srII
- O . -ck -n--0s03r"\nr3R4-s-"nr3r4 II0505560011 9 -os-rII003 II g -nr s-rIIO-nhcnr3r4311 4r cnr -65-op(o)(or3)(or4)3 4 -nr c=nr33 4 -nr c02r worin die im Zusammenhang mit den oben genannten Substituenten erwähnten Gruppen R3und R4unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der nachstehenden Gruppe: Wasserstoff;Alkyl, Alkenyl und Aklynyl, mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, io Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylrest; Phenyl; Aral-kyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome besitzt; Heterocycly und Heterocyciylakyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome is 1-4 Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel darstellen und der Alkylrest, welcher mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden ist, 1-6 C-Atome besitzt oder R3 und R4zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches mindestens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, 20 stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden können; R'wie R3 definiert ist mit der Ausnahme jedoch, dass er verschieden von Wasserstoff ist; oder worin R1 und Rszusammengenommen Cr-QoAlkyliden oder Q-Q0Alkyliden durch Hydroxy substituiert darstellen ; R3 ausgewählt ist aus der nachstehenden Gruppe 25 von substituierten oder unsubstituierten Substituenten: Alkyl,Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C- oder gegebenenfalls durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl, Atomen im Alkylrest; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin -OR3-NR3R4, -S03R3, -C02R3 oder -CON3R4 substituiertes Phe-der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome 30 nyl, worin R3, R4und R'in solchen R3-Substituenten die obige besitzt; Heterocyciyl und Heterocyciylakyl, worin das Hetero- Bedeutung besitzen; oder R5zusammen mit anderen Ringato-atom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocycli- men des sehen Resten 1-4 Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatome darstellen, und der Alkylrest, an welche die genannten heterocyclischen Reste gebunden sind, 1-6 C-Atome aufweist, worin die 35 oben genannten R5-Reste gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus:gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Carbamoyl substituiertes Q-Q-Alkyl; Fluor, Chlor oder Brom; Rests einen ankondensierten, hetercyclischen Ring bilden, wel-40 eher zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe O, S und N enthalten kann;Rtf ausgewählt ist aus Wasserstoff oder der nachstehenden Gruppe von substituierten oder unsubstituierten Substituenten: Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, 45 Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen in den Alkylresten; Phenyl; Axalalkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylteil Phenyl ist und der aphatische Teil 1-6 C-Atome aufweist; Heterocyciyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Hetero-50 atome im oben genannten heterocyclischen Rest ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff, Stickstoff oder . Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher an die genannten heterocyclischen Reste gebunden ist, 1-6 C-Atome aufweist;oder der Rest R15 zusammen mit dem C-Atom, an das er 55 gebundenist, Spirocyloalkyl mit3-6 C-Atomen bildet; worin der Substituent oder die Substituenten bezüglich der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der nachstehenden Gruppe : Amino, Mono-, Dialkylamino und Trialkylamonio, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guani-60 dino, Nitro, Chlor, Brom, Huor, Cyano und Carboxy; und worin die Alkylreste der oben zitierten Substituenten 1-6 C-Atome besitzen;n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 darstellt;R2Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine entfernbare 65 Carboxyschutzgruppe darstellt mit der Massgabe, dass wenn R: Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt oder einer der Substituenten Trialkylammonio bedeuten, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist; und671 020O3" 9 -NR S-RO-sr3 O ,•II 9-s-r ; O O9-s-r ;-so3r3-C02b33 4 -conr r"-cn ;-or3 .-oco2r3-ocor3 ;3 4 -oconr r0H 9-os-rIIo/-oxo3 4 -nr r3 4 r conr -3 4 -nr c02r3 3 4 -nr conr r t671 0204
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