FI83323B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83323B FI83323B FI864714A FI864714A FI83323B FI 83323 B FI83323 B FI 83323B FI 864714 A FI864714 A FI 864714A FI 864714 A FI864714 A FI 864714A FI 83323 B FI83323 B FI 83323B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- protecting group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical group C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethanethiol;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1SCCS QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1F DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical compound C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- KSZDGFGFIGVTPW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1H-pyridine-3-thione Chemical compound N1CC=CC(C1)=S KSZDGFGFIGVTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C2CCN12 MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N F.I Chemical compound F.I SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IYPAKZVEOSENBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-sulfanylidene-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(=S)N1C IYPAKZVEOSENBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNWGSHDHHTBSA-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCCBr QQNWGSHDHHTBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J tripotassium;sodium;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 83323
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-asemassa kvaternäärisellä heterotioalkyylitioryhmällä substitu-oitujen karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien karbapenee- miantibioottien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R15 °H Ή Hl
10 CH3CH--^X_S-(CH2)n-S—I
-X 2
0 ^ COOR
15 jossa R5 on alempi alkyyli; R15 on vety tai metyyli n on 1, 2 tai 3; R2 on vety, anioninen varaus tai tavanomainen helposti poistettava karboksyylin suojaryhmä, sillä ehdolla, että kun R2 on vety tai suojaryhmä, läsnä on myös vas- 20 taioni; ja O— 25 merkitsee pyridinium- tai imidatsoliumradikaalia, joka on kiinnittynyt rikkiatomiin renkaan hiiliatomin välityksellä; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kirjallisuudessa on esitetty joukko β-laktaamisjoh- 30 dannaisia, jotka sisältävät karbapeneemiytimen: ,|_A, 35 /-N--[3 / 4 0 2 83323 Näiden karbapeneemijohdannaisten on esitetty olevan hyödyllisiä bakteerienvastaisina aineinaja/tai B-laktamaa-sin inhibiittoreina.
GB-patenttihakemuksessa 2 128 187 kuvataan karba-5 peneemijohdannaisia, joille on tunnusomainen seuraavan kaavan mukainen 2-substituentti ^0 5
-S—A-f- N - K
10 jossa A merkitsee suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa Ci-Cg-alkyleeniryhmää; R5 merkitsee mahdollisesti substi- 15 tuoitua alifaattista, sykloalifaattista, sykloalifaattis- alifaattista, aryyli-, aralifaattista, heteroaryyli-, he-teroaralifaattista, heterosyklyyli- tai heterosyklyyli-alifaattista jäännöstä ja 20
O
25 merkitsee typpeä sisältävää aromaattista heterosyklistä rengasta, joka on kiinnittynyt alkyleeniryhmään A renkaan hiiliatomin välityksellä ja jonka kvaternoi substituentti R5. Tällaisten johdannaisten on esitetty olevan hyödyllisiä tehokkaina bakteerienvastaisina aineina.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita bakteerienvastaisia aineita tai välituotteita, jotka soveltuvat käytettäviksi sellaisten aineiden valmistuksessa.
Kaavan I symbolin R2 määritelmässä termi "tavanomai- 35 nen helposti poistettava karboksyyliä suojaava ryhmä" tar-
II
3 83323 koittaa tunnettua esteriryhmää, jota käytetään suojaamaan karboksyyliryhmää jäljempänä kuvattujen kemiallisten reak-tiovaiheiden aikana ja joka voidaan haluttaessa poistaa menetelmillä, jotka eivät aiheuta merkitsevää molekyylin 5 jäljellä olevan osan tuhoutumista, esim. kemiallisen tai entsymaattisen hydrolyysin avulla, käsittelemällä kemiallisilla pelkistimillä lievissä olosuhteissa, säteilyttä-mällä ultraviolettivalolla tai katalyyttisen hydrauksen avulla. Esimerkkejä tällaisista suojaavista esteriryhmistä 10 ovat bentshydryyli, allyyli, p-nitrobentsyyli, 2-naftyyli-metyyli, bentsyyli, trikloorietyyli, silyyli; kuten esimerkiksi trimetyylisilyyli, fenasyyli, p-metoksibentsyyli, asetonyyli, o-nitrobentsyyli, 4-pyridyylimetyyli ja t-bu-tyyli. Tällaisiin suojaaviin ryhmiin kuuluvat myös fysio-15 logisissa olosuhteissa hydrolysoituvat ryhmät, kuten piva-loyloksimetyyli, asetoksimetyyli, ftalidyyli, indanyyli ja metoksimetyyli. Erityisen edullinen karboksyyliä suojaava ryhmä on p-nitrobentsyyli, joka voidaan helposti poistaa katalyyttisen hydrauksen avulla.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat myrkyttömät happoadditiosuolat, esim. suolat sellaisten orgaanisten happojen kanssa kuin maleiini-, etikka-, sitruuna-, meripihka-, bentsoe-, viini-, fumaari-, manteli-, askorbiini-, maito-, glukoli- ja 25 omenahappo. Happoadditiosuolojen muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esittää seuraavasti R15 °H H Hl
30 CH3CH--i^\_s (CH2)n-S—^^n®-R5 I
> N-\ 2 jolloin Rz on H tai suojaava ryhmä ja β on hap-35 poanionia. Vastaioni xP valitaan siten, että saadaan hoi- 4 83323 totarkoituksessa annettaviksi sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mutta jos on kysymys kaavan I mukaisista välituotteista, voi X®olla myös myrkyllinen anioni. Sellaisessa tapauksessa ioni voidaan myöhemmin poistaa tai 5 korvata farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla, jolloin saadaan aktiivinen lopputuote hoitokäyttöä varten.
Karbapeneemirungon 6-asemassa olevan hydroksiryhmän vuoksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös emässuoloja, esim. metallisuoloja (esim. natrium-, ka- 10 lium-, kalsium- ja alumiinisuoloja), ammoniumsuolan ja suoloja myrkyttömien amiinien kanssa (esim. trialkyyli-amiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, 1-efenamiinin, N-bentsyyli-ö-fenetyyliamiinin, N,N*-dibentsyylietyleeni-diamiinin jne. kanssa).
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, ani- oninen varaus tai fysiologisesti hydrolysoituva esteri-ryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä bakteerienvastaisina aineina. Muut kaavan I mukaiset yhdisteetovat arvokkaita välituotteita, 20 jotka voidaan muuttaa yllä mainituiksi biologisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Alkyleeniosa, so. ryhmä (CH2)n, on kiinnittynyt rik-kiatomin välityksellä kaavan 25 /""N© 5 mukaisen N-substituoidun kvaternoidun heterosyklisen renkaan hiiliatomiin.
30 Kun ryhmä G2- 35 on imidatsoliumradikaali, sen molemmat typpiatorait ovat li 5 83323 substituoidut ryhmällä R5 ja se voi olla substituoitu renkaan hiiliatomissa karboksiryhmällä.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteitä, joissa R2 on vety tai anioninen varaus ja ryhmä 5 f' "\ © 5 -S-(CH2)n-S—L-» - * le 10 on -SCH-CH-S--
Yleisen kaavan I mukaisia karbapeneemijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 a) (1) yhdiste, jolla on kaava R15 H H |
0H Ξ I
CH^CH--
J I III
20 -N-\ 2,
0 N C00R
jossa R15 on edellä määritelty ja R2' on tavanomainen helposti poistettava karboksyyliä suojaava ryhmä saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa sellaisen 25 reagenssin kanssa, joka liittää tavanomaisen poistuvan ryhmän L kuten difenoksifosfinyylioksiryhmän kaavan III mukaisen yhdisteen 2-asemaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 R15 OH H H I CH0CH__ 3 Ί | iv COOR2' 35 6 83323 jossa R15 ja R2' ovat edellä määritellyt ja L on tavanomainen poistuva ryhmä kuten difenoksifosfinyylioksiryhmä, (2) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäolles- 5 sa tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava
HS- (CH2)nS-^^N
10 jossa n on edellä määritelty ja ~o 15 merkitsee pyridyyli- tai imidatsolyyliradikaalia joka on kiinnittynyt ryhmään HS-(CH2)nS- renkaan hiiliatomin välityksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
r15 /-N
20 OH H H l / \ N-\ 2 '
o C00R
25 jossa R15, n, R2' ja ( N ovat edellä määritel lyt (3) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa alkyloivan aineen kanssa, jolla on kaava 30 R5-X' jossa R5 on edellä määritelty ja X' on tavanomainen poistuva ryhmä, niin että ryhmä R5 kvaternisoi kaavan II mukai-35 sen yhdisteen substituentin ✓—^ li 7 83323 renkaassa olevan typpiatomin, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava R15
5 OH H H I
γΚ ^ S- ICH2> n5—X·© θ/ 'COOR2' 10 jossa R15, n, R2', R5, X’ ja—^^V^-R5 ovat edellä määritellyt; ja haluttaessa korvataan X' erilaisella vastaionilla ja haluttaessa poistetaan karbok-15 syyliä suojaava ryhmä R2', jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai b) yhdiste, jolla on kaava 20 R15
OH f I I
CH3CH--
J=-N—-l IV
0 ^ \ 2'
C00R
25 jossa R15, R2' ja L ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava
HS-(CH2)nS—i- ^-R5 VII
30 r5 jossa n ja—r* n -k ovat edellä määritellyt ja ^ on vastaioni, inertissä 35 liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yh- 8 83323 diste, jolla on kaava 5 οη3?η4-4\^' ,CH2’ “S —0^-r15 X® J-n 2 f cr coor 10 jossa R2', R15, n, X® ja—^^N®- ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa poistetaan karbok-syyliä suojaava ryhmä R2', jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan 1 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävä suola.
Tarkemmin kuvattuna yllä mainitussa menetelmässä (a) lähtöaine III saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissä, asetonit-riilissä tai dimetyyliformamidissa, suurin piirtein ekvi-20 molaarisen määrän kanssa yhdistettä R°-L, kuten esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoanhydridiä, p-nitrobentseenisul-fonihappoanhydridiä, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfo-nihappoanhydridiä, metaanisulfonihappoanhydridiä, trifluo-rimetaanisulfonihappoanhydridiä, difenyylikloorifosfaat-25 tia, tolueenisulfoyylikloridia, p-bromibentseenisulfonyy- likloridia tai vastaavaa, joissa L on vastaava poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi tolueenisulfonyloksi, p-nitro-bentseenisulfonyloksi, difenoksifosfinyylioksi tai muu poistuva ryhmä, joka liitetään yhdisteeseen käyttäen ta-30 vanomaisia menettelytapoja ja jollaiset ovat alalla tunnettuja. Edullinen poistuva ryhmä L on difenoksifosfinyy-lioksiryhmä. Reaktio poistuvan ryhmän liittämiseksi välituotteen III 2-asemaan on edullista suorittaa emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dime-35 tyyliaminopyridiinin tai vastaavan läsnäollessa, lämpöti- li 9 83323 lassa noin -20 eC - +40 eC, edullisesti noin 0 °C:ssa. Välituotteen IV poistuva ryhmä L voi olla myös halogeeni, jossa tapauksessa tämä ryhmä liitetään yhdisteeseen antamalla välituotteen III reagoida halogenoivan aineen, kuten 5 03PCl2:n, 0PBr2:n, (0O)3PBr2:n, oksalyylikloridin tai vas taavan kanssa liuottimessa kuten CH2Cl2:ssa, CH3CN:ssa, THFrssa tai vastaavassa emäksen, kuten di-isopropyylietyy-liamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavan läsnäollessa. Haluttaessa voidaan välituote 10 IV eristää, mutta sitä voidaan haitatta käyttää seuraa-vassa vaiheessa ilman eristämistä tai puhdistusta.
Seuraavaksi muutetaan välituote IV välituotteeksi II tavanomaisen korvausreaktion avulla. Siten välituotteen IV voidaan antaa reagoida suurin piirtein ekvimolaa-15 risen määrän kanssa heteroaralkyylimerkaptaania, jolla on kaava HS— (CVnS- 20 inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai aseto-nitriilissä ja emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiinin, 25 trietyyliamiinin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaa tin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Lämpötila ei ole kriittinen korvausreaktiossa, mutta edullinen lämpötila-alue on noin -40 °C - 25 °C. Sopivimmin reaktio suoritetaan jäähdyttäen, esim. lämpötilassa noin O °C-30 -10 °C.
2-aseman substituentissa olevan välituotteen II heterorenkaan typpi kvaternoidaan antamalla välituotteen II reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa vähintään ekvivalentin ja korkeintaan noin 50 molaarisen ylimäärän 35 kanssa alkyloivaa ainetta R5-X', jossa R5 on edellä määritelty ja X' on tavanomainen poistuva ryhmä, kuten esimer- 10 83323 kiksi halogeeni (kloori, bromi tai jodi, mieluimmin jodi) tai sulfonaattiesteriryhmä, kuten esimerkiksi mesylaatti, tosylaatti tai triflaatti. Esimerkkejä sopivista iner-teistä orgaanisista liuottimista ovat kloroformi, metylee-5 nikloridi, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetoni, dimetyy-lisulfoksidi ja dimetyyliformamidi. Alkylointireaktiossa ei lämpötila ole kriittinen ja parhaina pidetään lämpötiloja väliltä noin O °C - 40 °C. Helpoimmin reaktiovaihe suoritetaan huoneenlämpötilassa.
10 Saatuun kaavan 1’ mukaiseen yhdisteeseen liittyy vastaioni X' (joka on peräisin esim. käytetystä alkyloin-tiaineesta), joka voidaan joko tässä vaiheessa tai myöhemmässä vaiheessa, so. suojauksen poistamisvaiheen jälkeen, korvata erilaisella vastaionilla, esim. sellaisella, joka 15 on farmaseuttisesti hyväksyttävämpi, käyttäen tavanomaisia menettelytapoja. Vaihtoehtoisesti voidaan vastaioni poistaa myöhemmin suojauksen poistamisvaiheen aikana.
Suojauksen poistamisvaihe yhdisteen 1' karboksyyliä suojaavan ryhmän R2' poistamiseksi suoritetaan käyttäen 20 tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi solvolyysiä, kemiallista pelkistystä tai hydrausta. Mikäli käytetään sellaista suojaavaa ryhmää kuin p-nitrobentsyyli, bentsyy-li, bentshydryyli tai 2-naftyylimetyyli, joka voidaan poistaa katalyyttisen hydrauksen avulla, voidaan kaavan 1' 25 mukaista yhdistettä käsitellä sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi dioksaani-vesi-etanoliseoksessa, tetrahyd-rofuraani-dikaliumvetyfosfaatin vesiliuos-isopropano-liseoksessa tai vastaavassa, 1-4 ilmakehän vetypaineessa hydrauskatalyytin kuten palladium hiilellä -katalyytin, 30 palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan läsnäollessa lämpötilassa O °C - 50 °C noin 0,24 - 4 tunnin ajan. Kun R2' on sellainen ryhmä kuin o-nitrobentsyyli, voidaan suojauksen poistamiseen käyttää myösfotolyysiä. Sellaiset suojaavat ryhmät kuin 2,2,2-trikloorietyyli voi-- 35 daan poistaa varovaisen sinkkipelkistyksen avulla. Suojaa-
II
11 83323 va allyyliryhmä voidaan poistaa katalyytin avulla, joka käsittää palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seoksen aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai metyleenikloridissa. Vastaavasti 5 voidaan muut tavanomaiset karboksyyliä suojaryhmät poistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alan asiantuntijoille. Lopuksi, kuten yllä on mainittu, sellaisia kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa R2' on fysiologisesti hydrolysoituva esteri, kuten esimerkiksi asetoksimetyyli, fta-10 lidyyli, indanyyli, pivaloyloksimetyyli, metoksimetyyli jne. voidaan käyttää lääkeaineina suoraan, suojausta poistamatta, koska tällaiset esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.
Kaavan IV mukainen välituote on esitetty esimer-15 kiksi Eurooppa-patenttihakemuksissa 38 869 ja 54 917 ja se joka voidaan valmistaa niissä kuvatuilla yleisillä menetelmillä. L on tavanomainen poistuva ryhmä (määritelty "X":nä Eurooppa-patenttihakemuksessa 38 869), kuten esimerkiksi kloori, bromi, jodi; bentseenisulfonyylioksi, p-20 tolueenisulfonyylioksi, p-nitrobentseensulfonyylioksi, me- taanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi, di-fenoksifosfinyylioksi tai di(trikloorietoksi)fosfinyyli-oksi. Edullinen poistuva ryhmä on difenoksifosfinyylioksi.
Menetelmävaihtoehdossa (b) kaavan IV mukainen väli-25 tuote saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen tioliyh-disteen kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonitrii-lissä, asetonitriili-dimetyyliformamidiseoksessa, tetrahydrof uraanissa, tetrahydrofuraani-H20-seoksessa, aseto-nitriili-H20-seoksessa tai asetonissa, emäksen läsnäolles-30 sa. Emäksen laatu ei ole kriittinen. Sopivia emäksiä ovat natriumhydroksidi, di-isopropyylietyyliamiini, 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni ja triiCj-C^ )alkyyliamiinit, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiini, tributyyliamiini tai tripropyyliamiini. Vä-35 lituotteen IV ja tiolin VII välinen reaktio voidaan to- 12 83323 teuttaa laajalla lämpötila-alueella, esim. -15 °C:sta aina huoneenlämpötilaan asti, mutta edullisesti se toteutetaan lämpötilassa, joka on väliltä noin -15 °C - +15 °C, edullisimmin noin 0 °C:ssa.
5 Karbapeneemituotteeseen, joka muodostuu tiolin VII
reagoidessa välituotteen IV kanssa, liittyy vastaioni [esim. (C6H50)2P02 , Cl tai kvaternääriseen tioliin liittyvä anioni], joka voidaan tässä vaiheessa korvata erilaisella vastaionilla, esim. sellaisella, joka on farma-10 seuttisesti hyväksyttävämpi, käyttäen tavanomaisia menettelytapoja. Vaihtoehtoisesti voidaan vastaioni poistaa myöhemmin suojauksen poistamisvaiheessa. Siinä tapauksessa että kvaternoitu karbapeneemiyhdiste ja vastaioni muodostavat liukenemattoman tuotteen, voi tuote kiteytyä muodos-15 tuessaan ja se voidaan ottaa talteen puhtaana suodattamalla.
Näin saadusta karbapeneemituotteesta voidaan haluttaessa poistaa karboksyylin suojaryhmä R2' kuten edellä on esitetty.
20 Kaavan VII mukaiset tioli-välituotteet voidaan val mistaa esimerkiksi antamalla kaavan HS(CHz)nSH mukaisen ditiolin reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 25 5 Θ
L --R X
jolloin L, n, 30 _Q£_..
35 ja X- ovat edellä määritellyt. Reaktio toteutetaan olosuh- i3 83323 teissä, jotka on edellä esitetty yhdisteiden IV ja VII reaktiolle.
Samoin kuin muut β-laktaami-antibiootit voidaan myös yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muuttaa tunnettu-5 ja menettelytapoja käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka ovat antibiootteina suurin piirtein samanarvoisia kuin yhdisteet, joista ei ole tehty suoloja. Siten voidaan esimerkiksi liuottaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on anioninen varaus, sopivaan inerttiin 10 liuottimeen ja lisätä siten ekvivalenttinen määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Haluttu happoadditio-suola voidaan ottaa talteen tavanomaisten menetelmien, esim. liuotinsaostuksen, lyofilisoinnin jne. avulla. Vastaavasti voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä 15 emäsadditiosuoloja tunnetuilla menetelmillä.
On huomattava, että eräät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostua optisina isomeereinä samoin kuin tällaisten epimeerisinä seoksina. Tarkoitus on, että tämän keksinnön piiriin sisältyvät kaikki tällaiset optiset iso-20 meerit ja epimeeriset seokset. Esimerkiksi 6-aseman hyd-roksietyylisubstituentti voi olla joko R- tai S-konfigu-raatiossa ja tämä keksintö käsittää sekä saadut isomeerit että niiden epimeeriset seokset.
Uudet yleisen kaavan I mukaiset karbapeneemijohdan-25 naiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita antibiootteja, jotka ovat aktiivisia useita gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi eläinten rehun lisäaineina edistämään kasvua, ruoan säilytysaineina, bak-30 teerejä tappavina aineina teollisuuden käytössä, esimerkiksi vesiperustaisessa maalissa ja paperitehtaiden jätevedessä haitallisten bakteerien kasvun estämiseksi ja desinfioimisaineina tuhoamaan haitallisia bakteereja tai estämään niiden kasvua lääkärin ja hammaslääkärin väli-35 neistössä. Erityisen hyödyllisiä ne ovat kuitenkin ih- 14 83323 misillä ja muilla eläimillä esiintyvien, gram-positiivis-ten tai gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamien tartuntatautien hoidossa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja farmaseut-5 tisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai sekoittaa farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät aktiivisen karbapeneemiaineosan lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen. Yhdisteitä voidaan antaa usealla tavalla, tärkeimpiä näistä ovat an-10 taminen suun kautta, ulkonaisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (esim. laskimoon tai lihakseen annettavana ruiskeena). Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten esimerkiksi kapseleina, tabletteina, jauheina jne., tai nestemäisessä muodossa, kuten esimer-15 kiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Valmisteet, jotka on tarkoitettu ruiskeiksi, mikä on edullinen antamistapa, voidaan valmistaa ampulleissa olevaan yksikköan-nosmuotoon tai sisällyttää usean annoksen säilytysastiaan, ja ne voivat sisältää formulointiapuaineita, kuten suspen-20 doivia, stabiloivia ja dispergoivia aineita. Valmisteet voivat olla valmiina käyttömuotona tai jauheena, joka antamisen yhteydessä saatetaan oikeaan muotoon sopivan kantajan, kuten esimerkiksi steriilin veden, avulla.
Annettava annos riippuu suuresti kulloinkin käytet-25 tävästä yhdisteestä, valmisteen koostumuksesta antamis-tiestä, käsiteltävän kohteen lajista ja tilasta ja käsiteltävästä kohdasta ja organismista. Parhaiksi katsotun annostuksen ja antamisreitin valinta jää siten kulloinkin hoitavan henkilön harkinnan varaan. Yleensä kuitenkin yh-30 disteitä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai suun kautta nisäkäskohteille määränä noin 5-200 mg/kg/päivä. Antaminen tapahtuu yleensä jaettuina annoksina, esim. kolme tai neljä kertaa päivässä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen karbape-35 neemien laajaspektrisen bakteerienvastaisen in vitro- ja 15 83323 in vivo- aktiivisuuden ja vähäisen myrkyllisyyden valaisemiseksi seuraavassa on esitetty biologisia tietoja, jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 1 ja 2 tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille karbapeneemiyhdisteille sekä 5 imipeneemille, joka on rakenteeltaan läheinen tunnettu antibiootti, jolla on kaava
OH
H3C "I I \—SCH2CH2NH-CH = NH
λ—\ 10 coe*
Aktiivisuus in vitro
Kokeissa käytetyt karbapeneemiyhdisteet liuotettiin veteen ja laimennettiin ravintolihaliemellä, minkä jälkeen niiden todettiin omaavan seuraavat minimiesto konsentraa-15 tiot (MIC), ilmaistuna pg/ml, annettuja mikro-organismeja vastaan, määritettynä inkuboimalla yön yli 37 °C:ssa käyttäen putkilaimennusta.
Karbapeneemijohdannaisten bakteerienvastainen ak-tiivisuus in vitro_ 20 MIC (pg/ml)
Organismi Esim. 1 Esim. 2 Imipeneemi 25__yhdiste yhdiste_
Str. pneumoniae 0,001 0,016 0,001
Str. pyogenes 0,001 0,016 0,001
Staph, aureus 0,004 0,030 0,002 30 Staph, aureus + 50 % serumia 0,008 0,130 0,008
Staph, aureus (Pen-R) 0,004 1,000 0,008
Str. Faecalis 0,130 8,000 0,250 E. coli (A 15119) 0,008 0,016 0,008 E. coli (A 20341) 0,016 0,030 0,016 35 K. pneumoniae (A 9664) 0,030 0,060 0,060 K. pneumoniae (A 20468) 0,060 0,130 0,060
Pr. mirabilis 0,016 0,030 0,008
Pr. vulgaris 0,016 0,030 0,016
Pr. morganii 0,060 0,130 0,060 40 Pr. rettgeri 0,130 0,250 0,130
Ser. marcescens 0,030 0,060 0,030
Ent. cloacae (A 9659) 0,060 0,130 0,060
Ent. cloacae (A 9656) 0,130 0,130 0,030
Ps. auruginosa 8,000 16,000 0,500 45 Ps. (Carb-R) 2,000 63,000 2,000 16 83323
Aktiivisuus in vivo
Esimerkin 1 yhdisteen terapeuttinen tehokkuus in vivo; kun se on annettu ruiskeena lihakseen hiirille, jotka on kokeellisesti tartutettu ogranismilla, on esitetty 5 seuraavassa taulukossa, jossa ilmoitettu PD^q on annos, (mg/kg), joka vaaditaan antamaan suoja 50 %:lle tartunnan saaneista hiiristä.
Suojaustehokkuus annettaessa yhdistettä ruiskeena lihakseen hoidoksi tartunnan saaneille hiirille 10 Organismi PD50/hoito (mg/kg) _ Esimerkin 1 yhdiste
Ps. aeruginosa 2,9
Hoito-ohjelma: Hiirille annettiin lääkkeitä ruiskeena li- 15 hakseen 0 ja 2 tuntia tartunnan antamisen jälkeen
Hiirillä todetut pitoisuudet veressä lihakseen antamisen jälkeen_
Hiirillä todetut esimerkin 1 yhdisteen pitoisuudet veressä 20 ja puoliintumisaika, kun sitä on annettu lihakseen 20 mg/kg, on esitetty alla olevassa taulukossa
Minuutteja antamisesta (min.) (pg tunti/ml
Yhdiste 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC
25 Pitoisuus veressä (pg/ml)___
Esimerkin 1 yhdiste 11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1 30 Yhdiste oli liuotettu 0,1 M fosfaattipuskuriliuok- seen, jonka pH oli 7. Arvot ovat yhdestä ainoasta testistä, jossa käytettiin 4 hiirtä.
* tl/2 tarkoittaa puoliintumisaikaa minuuteissa ** AUC tarkoittaa käyrän alla olevaa pinta-alaa 35 Erittyminen virtsaan
Esimerkin 1 yhdisteen, jota oli annettu hiirille li 17 83323 ruiskeena lihakseen annos 20 mg/kg, todettiin erittyneen virtsaan siten, että 0-24 tuntia antamisen jälkeen erittynyt määrä oli 31,5 % annoksesta.
Yhdiste oli liuotettu 0,1 M fosfaattipuskuriliu-5 okseen, jonka pH oli 7. Arvot ovat yhdestä ainoasta testistä, jossa käytettiin 4 hiirtä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin. Esimerkki 1 ( 5R, 6S)-6-( lR-hydroksietyyli )-3- [ (l-metyylipyridinium-2-10 yyli )-2-tioetyylitio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus A. 2-(2-merkaptoetyylitio)-l-metyylipyridiinium-jodidi ja/tai -fluoridi_ 15 + ?H3 „ *0··--> ch3 20 N+ ' C. '; 25
Seokseen, jossa oli 1,2-etaanidiolia (0,63 ml, 7,5 mmol), vettä (21 ml) ja tetrahydrofuraania (4 ml), lisättiin samanaikaisesti 2-fluori-l-metyylipyridiniumjodidia, jonka ovat kuvanneet G.B. BarIin ja J.A. Benbow, J.C.S. Perkin 30 II, 790 (1974), (0,90 g, 3,72 mmol) ja IN natriumhydroksi-diliuosta (5-6 ml) seoksen pH:n pitämiseksi välillä 6-7. Kun 2-fluori-l-metyylipyridiniumjodidin lisääminen oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa, jolloin pH pidettiin arvossa 7,1 lisäämällä IN natrium-35 hydroksidiliuosta. Kun seoksen pH oli stabiloitunut arvoon ie 83323 7,1, seos haihdutettiin suurtyhjössä kuiviin. Kiinteä jäännös trityloitiin eetterillä (3 x 10 ml) ja asetonit-riilillä (2 x 8 ml). Eetteriliuos kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 0,10 g N-metyyli-2(1H)-5 pyridotionia. Asetonitriililiuos kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 0,74 g 2-(2-merkaptoetyyli-tio)-l-metyylipyridiniumjodidia ja/tai -fluoridia, joiden joukossa oli joitakin epäorgaanisia suoloja; IR (KBr) Y : 1617 (pyridinium) cm'1, XH-NMR (DMS0-d6) 6: 2,75-3,1
luoX
10 (m, 2H, CH2SH), 3,4-3,9 (m, 3H, CH2S ja SH), 4,17 (s, 3H, CH3 pyridiniumissa), 7,6-9,2 (m 4H, pyridiiniumin H:t).
Asetonitriiliin liukenematon aine (0,38 g) oli l,2-di-(l-metyylipyridinium-2-tio)etaanidijodidia tai/ja -difluori-dia tai -monojodidimonofluoridia, joihin oli sekoittunut 15 joitakin epäorgaanisia suoloja; 1H-NMR (DMS0-d6) 6; 3,90 (4H, s, SCH2CH2S), 4,21 (6H, s, pyridiniumin CH3:t), 7,7- 9,1 (8H, m, pyridiniumin H:t). Tioli käytettiin ilman mitään lisäpuhdistusta.
B.(5R,6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-3-[(1-metyylipyri-20 dinium-2-yyli)-2-tioetyylitio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]- hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ OH D NEt(iPr)2 S—s
^>=0 2) C1P (OPh) 2 10 % Pd/C
25 1-N / ---) ->
0 ^VoOPNB 3» RSH
4) NEt(iPr)2 ch3 OH ^ I.
to—·® coo
Kylmään (O °C) liuokseen, jossa oli (5R,6R)paranit-35 robentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-3,7-diokso-l-atsabisyk- li 19 83323 lo(3.2.0)heptaani-2R-karboksylaattia (0,624 g, 1,79 mmol) asetonitriilissä (7 ml) ja joka pidettiin typpi-ilmake-hässä, lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (0,374 ml, 2,15 mmol) ja difenyylikloorifosfaattia (0,446 ml, 5 2,15 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan ja käsiteltiin suspensiolla, jossa oli raakaa 2-(2-merkapto-etyylitio)-l-metyylipyridiniumjodidia ja/tai -fluoridia (1,2 g) asetonitriilin (6,5 ml) ja veden (1,1 ml) seoksessa, ja tipoittain lisätyllä (10 minuutin aikana) di-iso-10 propyylietyyliamiinilla (0,374 ml, 2,15 mmol). Kun oli sekoitettu 1,25 tunnin ajan 5 °C:ssa, lisättiin kylmää vettä (40 ml). Saatu liuos kromatografoitiin käyttäen PrepPak-500/Cie (Waters Associates) -pylvästä (3,5 x 9 cm) ja eluointiliuottimina 25-40 % asetonitriiliä vedessä, 15 jolloin saatiin lyofilisoinnin jälkeen kellertävä jauhe (0,60 g). Liuokseen, jonka muodosti tämä jauhe tetrahydro-furaanin (31 ml) ja yksiemäksinen kaliumfosfaatti-natrium-hydroksidi-puskuriliuoksen (0,15 M, pH 7,22) seoksessa, lisättiin eetteriä (31 ml) ja 10 %:ista palladium hiilel-20 lä -katalyyttiä (0,58 g). Saatua seosta hydrattiin 23 eC:ssa 276 kPa:n (40 psi) paineessa 1 tunnin ajan ja se suodatettiin seliittikerroksen läpi. Muodostuneet kaksi faasia erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin puskuri-liuoksella (2 x 10 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin 25 eetterillä (2 x 20 ml), konsentroitiin 20 ml:ksi vakuumis-sa ja kromatografioitiin käyttäen PrepPak-500/Cie-pylvästä (3,5 x 12 cm) ja 0-4 % asetonitriiliä vedessä eluointiliu-ottimena, jolloin saatiin lyofilisoinnin jälkeen 0,16 g tuotetta. Yhdiste puhdistettiin uudelleen korkeapainenes-30 tekromatografian (HPLC) avulla (μ-bondapak C18), jolloin
tuotetta saatiin lyofilisoinnin jälkeen 0,078 g (11 %); IR
(KBr) γ : 3000-3700 (OH), 1750 (β-laktaamin C=0), 1610 mdx (pyridinium), 1588 (karboksylaattia) cm"1, JHmr (D20) 6: 1,23 (d, J 6, 3 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H-35 4, H-5 (CH2S-pyridinium) 3,5-3,8 (m, 2H, SCH2CH2S pyridi- 20 83323 nium), 4,17 (s, CH3 pyridiniumissa), 3,9-4,4 (m, CH3CHOH), 7,4-8,7 (m, 4H, pyridiiniumin H:t); UV (H20) ι : 248 max (4187), 309 (10336): [a]“ 6,6° /c 0,37, H20).
Esimerkki 2 5 ( 5S, 6S)-natrium-3-[2-(4-karboksyyli-l,3-dimetyyli- imidatsolium-2-yylitio )etyylitio] -6-( lR-hydroksietyyli ) -4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatin valmistus (yhdiste BMY-40362) CH -j 10 CH3 n x, Γ X s^H+\ π/^Γΐΐΐ N^COONa
L-n-1 CH
o' coo" 15
Allyyli-2-merkapto-l-metyyli-imidat sol-5-yylikar-boksylaatti COOEt OH _/ 20 Vc"3 ^ ^ KyN-CH3 SH Δ ^
Seos, jonka muodostivat etyyli-2-merkapto-l-metyy- li-imidatsol-5-yylikarboksylaatti (1,86 g, 10 mmol), nat-riumallylaatti [valmistettu lisäämällä natriumhydridin 50-25 prosenttista öljysuspensiota (0,576 g, 0,012 mol) allyyli-alkoholiin] ja allyylialkoholi (20 ml), kuumennettiin hitaasti kiehumispisteeseen (n. 1 h). Kun ensimmäiset 10 ml tislettä oli kerätty, reaktioseokseen lisättiin tuoretta allyylialkoholia (10 ml). Tämä menettely toistettiin vielä 30 neljä kertaa. Seos jäähdytettiin 23 °C:seen, laimennettiin dikloorimetaanilla (20 ml), neutraloitiin hartsilla (Rexyn 102 H*) ja suodatettiin. Hartsi pestiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml). Suodokset yhdistettiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi, jota trituroitiin eetterissä (10 ml) ja 35 suodatettiin; saanto 1,36 g, 69 %; IR (nujol) v__ : 1724 max n 21 83323 (esterin C=0) cm'1; ^-NMR (CDC13) 6: 1,7 (SH), 3,88 (s, CH3), 4,6-4,8 (m, CH2CH=CH2), 5,2-5,5 (m, CH2CH=CH2), 5,8- 6,1 (m, CH2CH=CH2), 7,46 (s, H-4). Analyyttinen näyte valmistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli) käyttäen 5 eluointiliuottimena 35 % etyyliasetaattia kloroformissa; sp. 144 eC. Analyysi: laskettu yhdisteelle C8H10N2: C 48,47; H 5,08; N 14,23; saatu: C 48,29; H 5,05, N 14,00.
Allyyli-2-( 2-asetyylitioetyylitio )-l-metyyli-imi-datsol-5-yylikarboksylaatti 10 O coo^^ _^COO ^ _ Br -^ Γ=Λ CH^CS·^ ^ f \ „ ' ^ N v N-CH, N N-CH. <5s/ 3 Y 3 Nai f ? 15 SH asetoni S^\^-SCCH3
Seosta, jonka muodostivat allyyli-2-merkapto-l-me-tyyli-imidatsol-5-yylikarboksylaatti (2,3 g, 11,6 mmol), 2-bromietyylitioasetaatti (2,12 g, 11,6 mmol) [Hansen, B., 20 Acta Chem. Scand., 11 (1957) s. 537-540] ja natriumjodidi (1,72 g, 11,6 mmol) asetonissa (35 ml), refluksoitiin 48 h. Seos jäähdytettiin 23 °C:seen, minkä jälkeen se laimennettiin kloroformilla (460 ml), pestiin peräkkäin vedellä (22 ml), kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella 25 ja vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin raakaseok-seksi, joka puhdistettiin silikageelipylväässä (90 g, 4 x 17 cm) käyttäen eluointiliuottimena seosta, jossa oli 20 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa. Asianomaiset fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin siirapiksi; saanto 2,1 g, 30 60 %; IR (puhdas) v 1710 (esterin C=0), 1692 (tioeste- max rin C=0) cm'1; 1H-NMR (CDC13) 6: 2,33 (s, CH3C0S), 3,1-3,3 (m, SCH2CH2SCOCH3), 3,3-3,5 (m, SCH2CH2SCOCH3), 3,80 (s, NCH3), 4,7-4,8 (m, OCH2CH=CH2), 5,2-5,5 (m, OCH2CH=CH2), 5,8-6,1 (m, OCH2CH=CH2), 7,73 (s, H-4). Analyyttinen näyte 35 valmistettiin HPLC:llä (H-Porasil, 1 x 30 cm, 12 % etyyli- 22 8 3 3 2 3 asetaatti heksaanissa). Analyysi: laskettu yhdisteelle ci2Hi6N2°3S2: c 47,98; H 5,37; N 9,33; S 21,35; saatu: C 47,64; H 5,51; N 8,99; S 21,05.
Allyyli-2-(2-merkaptoetyyylitio)-1-metyyli-imidat-5 sol-5-yylikarboksylaattl c0°~ coo /=^ HC1 (6N) __ N N-CH > N N-CH ^ r o δ y 3 10 —SCCH3
Allyyli-2- ( 2-asetyylitioetyylitio )-1-metyyli-imi-datsol-5-yylikarboksylaatin (0,50 g, 1,66 mmol) liuosta kloorivetyhapossa (6 N, 2 ml) sekoitettiin 80 °C:ssa tun- 15 nin ajan typpisuojakaasussa. Seos jäähdytettiin °C:seen, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja happojäännökset tislattiin pois veden kanssa. Raakatuote puhdistettiin silikageelipylväässä. Kun asianomaiset fraktiot haihdutettiin, saatiin epäpuhdas tioli (puhtaus 75 - 85 %); 20 IR (puhdas) v : 1710 (C=0) cm'1; XH-NMR (CDC13) 6: 1,68 max (t, J = 8,4 Hz, SH), 2,7-2,9 (m, SCH2CH2SH), 3,3-3,5 (m, SCH2CH2SH), 3,8 (s, NCH3), 4,7-4,8 (m, 0CH2CH=CH2), 5,2-5,5 (m, OCH2CH=CH2), 5,8-6,1 (m, OCH2CH=CH2), 7,71 (s, 4-H).
Raakatiolia käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisä- 25 puhdistusta.
( 5S, 6S )-allyyli-3-[2-(5-allyylioksikarbonyyli-l-metyyli-imidatsol-2-yylitio)etyylitio] -6- (lR-hydroksietyy-li )-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
30 CH N
0Π 1- (Ph0)2P0Cl 1] • - H3c J2~ NEt <iPr>2 H3C f I || N^COO^
J—N-\ ^ Q'' C00'N'* OH
CT COO'^^ 3“t1011 3 4- NEt(iPr)2 35 Kylmään (-10 °C) (5R,6S)-allyyli-3,7-diokso-6-(1R-
II
23 83323 hydroksietyyli )-4R-metyyli-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2R-karboksylaatin (0,489 g, 1,83 mmol) liuokseen kuivassa asetonitriilissä (1,6 ml), joka pidettiin typpisuojakaa-sussa, lisättiin difenyylikloorifosfaattia (0,42 ml, 2,01 5 mmol), di-isopropyylietyyliamiinia (0,35 ml, 2,01 mmol) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (2 mg). Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1,5 h, jäähdytettiin -20 “Crseen ja sitä käsiteltiin peräkkäin raakatuotteena saadun allyyli-2-(2-merkap-toetyylitio)-l-metyyli-imidatsol-5-yylikarboksylaatin 10 (0,62 g) liuoksella kuivassa asetonitriilissä (1 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinilla (0,42 ml, 2,41 mmol). Reak-tioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 3 h, minkä jälkeen se laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin kylmällä vedellä (3 x 3 ml) ja suolaliuoksella. Kuivaamisen (MgS04) 15 jälkeen orgaaninen liuos konsentroitiin, jolloin saatiin raakaseos, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluointiliuottimena 30 - 100 % etyyliasetaattia dikloo-rimetaanissa. Asianomaiset fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi keltainen siirappi; saanto 20 0,53 g, 57 %; IR (puhdas) \> : 1770 (β-laktaamin C=0),
ITldX
1712 (esterien OO) cm"1; 1H-NMR (CDC13) 6: 1,20 (d, J = 7,23 Hz, CH3 asemassa C-4), 1,35 (d, J = 6,25 Hz, CH3CH0H), 1,83 (d, J - 4,01 Hz, OH), 3,79 (s, N-CH3), 4,21 (dd, J = 2,50 Hz, J - 9,18 Hz, H-5), 4,6-4,9 (m, OCH2CH=CH2), 5,1- 25 5,6 (m, OCH2CH=CH2), 5,8-6,1 (m, OCH2CH=CH2), 7,69 (s, imi- datsolyylin H); UV (CH3CN) λ : 274 (ε 20362), 320 mdx ( ε 13448); [a] “ c +215,8° (c 0,55, CHC13). Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H29N306S2.3H20: C 53,85; H 5,82; N 8,19; S 12,50; saatu: C 53,82; H 5,89; N 8,07; S 12,20.
30 (5S,6S)-natrium-3-[2-(4-karboksyyli-l,3-dimetyyli- imidatsolium-2-yylitio)etyylitio] -6- (lR-hydroksietyyli ) -4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti 24 8 3 3 2 3 CH3 OH »H3 1_ Me0Tf OH CH, L U 2- i-PPh^.Pd f 1 o----S-A. Il L, '1 3- f\ 31 . 'COONa 0>“ N-vcoo^ CH V J— N-1 _ CH.
J , O coo 3
H
4- ioninvaihto 10
Kylmään (5°C) (5S,6S)-allyyli-3-[2-(5-allyylioksi- karbonyyli-3-metyyli-imidatsol-2-yylitio)etyylitio] -6-(1R- hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-15 hept-2-eeni-2-karboksylaatin (0,187 g, 0,37 mmol) liuokseen kuivassa asetonitriilissä (1 ml), joka pidettiin typ-pisuojakaasussa, lisättiin metyylitriflaattia (0,05 ml, 0,44 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin trifenyylifosfiinia (8 mg) 20 ja tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumin (17 mg) liuos dikloorimetaanissa (0,3 ml). Sekoitettiin 23 °C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseosta käsiteltiin pyr-rolidiinilla (0,067 ml, 0,80 mmol), sekoitettiin 1 tunti ja laimennettiin sitten ensin asetonilla (4 ml) ja sitten 25 eetterillä (8 ml). Liuotin dekantoitiin pois ja jäännös kuivattiin, liuotettiin veteen ja kaadettiin ioninvaih-tokolonniin (1 x 20 ml, Rexyn 102 Na*). Kolonni eluoitiin vedellä ja asianomaiset fraktiot lyofilisoitiin; saanto 0,182 g. Raakatuote puhdistettiin sitten käänteisfaasiko-30 lonnissa (2x9 cm) käyttäen vettä eluointiliuottimena.
Kun asianomaiset fraktiot lyofilisoitiin, saatiin amorfinen jauhe, 0,071 g, 44 %; IR (nujol) v : 1745 (β-lak-taamin C=0), 1630 ja 1594 (karboksylaattien C=0) cm"1; *Η-NMR (D20) 6: 1,17 (d, J = 7,23 Hz, CH3 asemassa C-4), 1,30 35 (d, J = 6,35 Hz, CHjCHOH), 3,44 (dd, J = 2,56 Hz, J = 6,24
II
25 83323
Hz, H-6), 3,99 ja 4,16 (2s, N*CH3), 7,92 (s, imidatsoliumin H); UV (puskuri pH 7,0) λ : 234 (ε 11064), 266 ( ε9637),
ID3X
300 (ε 10612), [a]“'c +51,6° (c 0,15 H20); t1/2 = 65 h (mi tattu 36,8 °C:ssa fosfaattipuskurissa pH 7,4 pitoisuudelle 5 10"· M).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-asemassa kvaternäärisellä heterotioalkyylitioryhmällä substituoitu-5 oitujen karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R15
10 CK3^E--^N-S —^(CK2) n-S~(yy®-R5 i ^ N-^ 2
0. COOR 15 jossa R5 on alempi alkyyli; R15 on vety tai metyyli n on 1, 2 tai 3; R2 on vety, anioninen varaus tai tavanomainen helposti poistettava karboksyylin suojaryhmä, sillä ehdolla, että kun R2 on vety tai suojaryhmä, läsnä on myös vas- 20 taloni; ja O— 25 merkitsee pyridinium- tai imidatsoliumradikaalia, joka on kiinnittynyt rikkiatomiin renkaan hiiliatomin välityksel lä; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) (1) yhdiste, jolla on kaava 30 R15 H H , 0H Ξ I CH3CH-- a. 35 nC00R^ li 27 83323 jossa R15 on edellä määritelty ja R2' on tavanomainen helposti poistettava karboksyyliä suojaava ryhmä saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa sellaisen reagenssin kanssa, joka liittää tavanomaisen poistuvan 5 ryhmän L kuten difenoksifosfinyylioksiryhmän kaavan III mukaisen yhdisteen 2-asemaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R15 10 ?H H - Ϊ L CH-CH____ I | IV L-N--1
0. COOR2' 15 jossa R15 ja R2' ovat edellä määritellyt ja L on tavanomainen poistuva ryhmä kuten difenoksifosfiniyylioksiryhmä, (2) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 ^ HS-(CH2) nS —N jossa n on edellä määritelty ja 25 —O 30 merkitsee pyridyyli- tai imidatsolyyliradikaalia joka on . . kiinnittynyt ryhmään HS-(CH2)nS- renkaan hiiliatomin väli tyksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R15 °H H H I /""''N 1 : λ S- (CH0) s—(- N II
35 CH,CH__2' n V f jix ^ \ 2'
0 COOR 28 83323 jossa R15, n, R2' ja -f N ovat edellä määritel lyt, (3) kaavan 11 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa alkyloivan aineen 5 kanssa, jolla on kaava R5-X’ jossa R5 on edellä määritelty ja X' on tavanomainen pois-10 tuva ryhmä, niin että ryhmä R5 kvaternisoi kaavan II mukaisen yhdisteen substituentin O 15 renkaassa olevan typpiatomin, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava
20 R15 °H H H | CH3CH___3^\^ S_(CH2,nS \^}^~r5 χ,<^ θ/ COOR2' 25 jossa R15, n, R2' , R5, X’ ja— ovat edellä määritellyt; ja haluttaessa korvataan X' eri-30 laisella vastaionilla ja haluttaessa poistetaan karbok-syyliä suojaava ryhmä R2', jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai b) yhdiste, jolla on kaava II 29 83323 R15 0H f I I CH^CH--L
5 J-J-!l
0 COOR2 Jossa R15, R2' ja L ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 HS-(CH2)nS—jP VII 15 jossa n ja ovat edellä määritellyt ja X on vastaioni, inertissä liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 "H f' ChJh--^γ^'(εΗ2'η3—>β -N 2,
25. C00R jossa R2’, R15, n, ja— 30 ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa poistetaan karbok-syyliä suojaava ryhmä R2', jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6-(1R- 30 8 3 3 2 3 hydroksietyyli )-3-[(l-metyylipyridinium-2-yyli )-2-tioetyy-litio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti.
3. Patenttivatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan (5S,6S)-natrium-3-[2-(4-karboksyyli-l,3-dimetyyli-imidatsolium-2-yylitio)etyy-litio]-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti. 31 83323
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80086785 | 1985-11-22 | ||
| US06/800,867 US4880922A (en) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864714A0 FI864714A0 (fi) | 1986-11-19 |
| FI864714A FI864714A (fi) | 1987-05-23 |
| FI83323B true FI83323B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83323C FI83323C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=25179586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864714A FI83323C (fi) | 1985-11-22 | 1986-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880922A (fi) |
| JP (1) | JPS62195382A (fi) |
| KR (1) | KR870004985A (fi) |
| CN (1) | CN86107742A (fi) |
| AR (1) | AR242209A1 (fi) |
| AT (1) | AT397090B (fi) |
| AU (1) | AU598767B2 (fi) |
| BE (1) | BE905801A (fi) |
| CA (1) | CA1273015A (fi) |
| CH (1) | CH671020A5 (fi) |
| CS (1) | CS259895B2 (fi) |
| DD (1) | DD250710A5 (fi) |
| DE (1) | DE3639762A1 (fi) |
| DK (1) | DK560886A (fi) |
| EG (1) | EG18111A (fi) |
| ES (1) | ES2002914A6 (fi) |
| FI (1) | FI83323C (fi) |
| FR (1) | FR2590574B1 (fi) |
| GB (1) | GB2183237B (fi) |
| GR (1) | GR862786B (fi) |
| HU (1) | HU197748B (fi) |
| IL (1) | IL80694A0 (fi) |
| IT (1) | IT1199669B (fi) |
| LU (1) | LU86678A1 (fi) |
| MY (1) | MY102954A (fi) |
| NL (1) | NL8602964A (fi) |
| NO (1) | NO164239C (fi) |
| NZ (1) | NZ218296A (fi) |
| OA (1) | OA08488A (fi) |
| PT (1) | PT83797B (fi) |
| SE (1) | SE469631B (fi) |
| SU (1) | SU1614763A3 (fi) |
| YU (1) | YU46030B (fi) |
| ZA (1) | ZA868829B (fi) |
| ZW (1) | ZW23486A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| KR920019791A (ko) * | 1991-04-05 | 1992-11-20 | 우메모또 요시마사 | 다환성 카르바페넴 화합물, 그의 제조방법 및 용도 |
| FR2920778B1 (fr) | 2007-09-11 | 2009-10-30 | Oreal | Composes quinoliniums azoiques a motif disulfure/thiol, compositions les comprenant, procede de coloration de fibres keratiniques et dispositif. |
| FR2921382B1 (fr) | 2007-09-21 | 2009-10-30 | Oreal | Colorant derive de phenyl-pyridol[1,2-a]indolium thiol-disulfure, composition tinctoriale comprenant ce colorant, procede d'eclaircissement des matieres keratiniques a partir de ce colorant |
| FR2921258A1 (fr) | 2007-09-24 | 2009-03-27 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant au moins un precurseur incolore disulfures/thiol, proced de coloration a partir de la composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| CA1273012A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Burton G. Christensen | 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent |
| CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,867 patent/US4880922A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-14 NZ NZ218296A patent/NZ218296A/en unknown
- 1986-11-18 AU AU65343/86A patent/AU598767B2/en not_active Ceased
- 1986-11-19 IL IL80694A patent/IL80694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 ZW ZW234/86A patent/ZW23486A1/xx unknown
- 1986-11-19 FI FI864714A patent/FI83323C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 EG EG723/86A patent/EG18111A/xx active
- 1986-11-20 FR FR8616157A patent/FR2590574B1/fr not_active Expired
- 1986-11-20 CS CS868431A patent/CS259895B2/cs unknown
- 1986-11-21 NO NO864669A patent/NO164239C/no unknown
- 1986-11-21 YU YU199486A patent/YU46030B/sh unknown
- 1986-11-21 KR KR860009839A patent/KR870004985A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 HU HU864830A patent/HU197748B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 IT IT22426/86A patent/IT1199669B/it active
- 1986-11-21 DE DE19863639762 patent/DE3639762A1/de not_active Ceased
- 1986-11-21 OA OA59000A patent/OA08488A/xx unknown
- 1986-11-21 CA CA000523540A patent/CA1273015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 NL NL8602964A patent/NL8602964A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 JP JP61278499A patent/JPS62195382A/ja active Pending
- 1986-11-21 LU LU86678A patent/LU86678A1/fr unknown
- 1986-11-21 GR GR862786A patent/GR862786B/el unknown
- 1986-11-21 ZA ZA868829A patent/ZA868829B/xx unknown
- 1986-11-21 AR AR86305968A patent/AR242209A1/es active
- 1986-11-21 DD DD86296536A patent/DD250710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 BE BE0/217447A patent/BE905801A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 ES ES8603137A patent/ES2002914A6/es not_active Expired
- 1986-11-21 GB GB8627913A patent/GB2183237B/en not_active Expired
- 1986-11-21 DK DK560886A patent/DK560886A/da unknown
- 1986-11-21 CN CN198686107742A patent/CN86107742A/zh active Pending
- 1986-11-21 SE SE8604990A patent/SE469631B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 SU SU864028623A patent/SU1614763A3/ru active
- 1986-11-24 AT AT0313686A patent/AT397090B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 PT PT83797A patent/PT83797B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 CH CH4699/86A patent/CH671020A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-30 MY MYPI87002686A patent/MY102954A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| FI77036C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat. | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| FI83323B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. | |
| KR890002228B1 (ko) | 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH05255250A (ja) | 新規第四級アミンチオール化合物 | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| FI79317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemderivat. | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| US4640799A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| FI81803B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-hydroxietyl)-7-oxo-3-(1-metyl-4- tiatetrahydrotiopyranium)-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2- karboxylsyraderivat. | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0429675B2 (fi) | ||
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |