FI77036C - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77036C FI77036C FI832175A FI832175A FI77036C FI 77036 C FI77036 C FI 77036C FI 832175 A FI832175 A FI 832175A FI 832175 A FI832175 A FI 832175A FI 77036 C FI77036 C FI 77036C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- coor
- inert organic
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJXQYJXQDQXQTG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythiomorpholine Chemical compound ON1CCSCC1 DJXQYJXQDQXQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 3
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 claims 1
- RPPGELFCFRIXHG-PKPIPKONSA-N (5S)-4-ethylsulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class C(C)SC1C=CN2[C@H]1CC2=O RPPGELFCFRIXHG-PKPIPKONSA-N 0.000 claims 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 claims 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 claims 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 9
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- BAXZXTYYXNQCAZ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;2-(4-methylthiomorpholin-4-ium-4-yl)ethanethiol Chemical compound CS([O-])(=O)=O.SCC[N+]1(C)CCSCC1 BAXZXTYYXNQCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiomorpholine Chemical compound CN1CCSCC1 KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKLOAUVBHUITMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethylpiperazin-1-ium-1-yl)ethanethiol;bromide;hydrochloride Chemical compound Cl.[Br-].CN1CC[N+](C)(CCS)CC1 HKLOAUVBHUITMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YYHQARSEKICSFC-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphate 4-methylthiomorpholin-4-ium Chemical compound C[NH+]1CCSCC1.C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 YYHQARSEKICSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- LROACRCVHZCGLL-UHFFFAOYSA-M s-[2-(1,4-dimethylpiperazin-1-ium-1-yl)ethyl] ethanethioate;bromide Chemical compound [Br-].CN1CC[N+](C)(CCSC(C)=O)CC1 LROACRCVHZCGLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VFTICQIMDWMJBP-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine oxolane Chemical compound O1CCCC1.CN1CCCC1 VFTICQIMDWMJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HMVLVVSKWQOYKV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound BrCCOC(=O)CC1=CC=CS1 HMVLVVSKWQOYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFLKMWYAQGWSGR-UHFFFAOYSA-N CCCCC=C(C)C(O)=O.Cl.Cl Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O.Cl.Cl QFLKMWYAQGWSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical compound C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIPRKRYIVPTPB-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCC=C(C)C(O)=O Chemical compound Cl.CCCCC=C(C)C(O)=O LVIPRKRYIVPTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000508919 Sphingobium cloacae Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 Chemical compound [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N hydron;bromide;iodide Chemical compound Br.I ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J tripotassium;sodium;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
x 77036
Menetelmä antibioottisesti aktiivisten kvaternäärisellä typpiheterosyklisellä renkaalla substituoitujen 2-etyyli-tiokarbapen-2-eemijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien antibiootti sesti aktiivisten karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ch3 OH 9 ? \ I ^S-CH0-CH0-Ntt ) io ch3ch--'-f Y 2 2 i J-N \ 2
CT 'COOR
2 jossa R on paranitrobentsyyli tax vastaioni ja 0 on pyrrolidiini-, mortoliini-, tiomortoliini-, tiomorfo-liinioksidi-, 4-metyyli-l-piperatsiini- tai 4,4-dimetyy-lipiperatsiinirengas, joka on sitoutunut etyleeniryhmään 20 rengastypen välityksellä muodostaen täten kvaternäärisen . . ammoniumryhmän; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kirjallisuudesta tunnetaan lukuisia yQ -laktaami-johdannaisia, joissa on karbapeneemirunko 25 65/^2
P-JL
0 ^ 4 30 Näiden karbapeneemijohdannaisten on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina ja/tai -laktamaasi-inhibiittoreina.
Ensimmäiset karbapeneemiyhdisteet olivat luonnontuotteita kuten tienamysiini, jonka kaava on 2 77036 Τ ψ Ν-γ'SCH0CH0NH0 5 1 0*J— —\
COOH
jota on saatu käyttämällä kantaa Streptomyces cattleya (US-patentti 3 950 357) . Tienamysiini on poikkeuksellisen 10 tehokas laajaspektrinen antibiootti, joka on huomattavan aktiivinen erilaisia Pseudomonas-lajeja vastaan, jotka tunnetusti ovat olleet resistantteja yö-laktaamiantibioot-tien suhteen.
Tienamysiinin ja sille läheisten, luonnossa esiin-15 tyvien karbapeneemijohdannaisten poikkeuksellisen biologisen aktiivisuuden vuoksi on valmistettu suuri määrä tienamysiinin johdannaisia. Näitä on kuvattu mm. EP-patentti-julkaisuissa 6639, 21 082, 24 832 ja 44 170; US-patentti-julkaisuissa 4 189 493, 4 194 047, 4 226 870 ja 4 235 920; 20 GB-patenttijulkaisuissa 1 604 275 ja 1 604 276; ja DE-ha-kemusjulkaisuissa 2 652 674 - 2 652 681, 2 724 560, 2 819 453 ja 2 819 479. Näihin tunnettuihin yhdisteisiin sisältyy myös yhdisteitä, joissa 2-aseman substituentissa on kvaternäärinen ammoniumryhmä. Esim. US-patenttijulkai-25 sun 4 226 870 mukaan 2-aseman substituentti voi olla mm.
? -S-CH2CH2-NH-C-CH2-j 30 ja US-patenttijulkaisussa 4 235 920 on kuvattu yhdisteitä, joilla on kaava OH 0 SCH2CH2NR1R2R7 -N -^ 0 2 35 O COÖ^ 3 77036 5 6 7 jossa R , R ja R ovat toisistaan riippumatta H tai substi-tuoitu tai substituoimaton alkyyli, alkenyyli, alkinyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkenyylialkyyli, syk-loalkyylialkyyli, aryyli, aralkyyli, heteroaryyli tai he-5 teroaralkyyli.
EP-patenttijulkaisussa 21 082 on kuvattu yhdisteitä, joilla on kaava 10 Ψ ®Nn SCH~CH0NH-f \ ^Γ~ϊ if I u —N-^coo® 15 jossa & joka on liittyneenä tienamysiinin aminotyppiryhmään, mer-20 kitsee mono- tai polysyklistä N-pitoista heterosyklostä ryhmää ja R on H tai substituoitu tai substituoimaton al kyyli, aryyli, alkenyyli, heterosyklyylialkenyyli, aralke-nyyli, heterosyklyylialkyyli, aralkyyli, -NR2, COOR, CONR2, -OR tai CN.
25 Yhdistettä oh φ e»
___^\/SCH2CH2N(CH3) 3 A
S-N-\
30 0 C00H
jossa A on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, on selostettu myös julkaisussa Recent Advances in the Chemistry of £>-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, 35 London, 1981, s. 240-254, jossa sen bakteerienvastaiseksi keskimääräiseksi aktiivisuudeksi on ilmoitettu noin 1/1-2/3 tienamysiinin aktiivisuudesta.
77036 4
Vaikkakin edellä on mainituissa julkaisuissa selostettu karbapeneemijohdannaista, joissa on 2-substituentti-na ryhmä -S-A-Het 5 jossa A merkitsee alkyleeniryhmää ja Het merkitsee hetero-syklistä tai heteroaromaattista ryhmää, niissä ei ole kuvattu karbapaneemijohdannaisia, joissa Het olisi radikaali, jonka kaava on CH-j 10 jossa ®o 15 on edellä kaavan I yhteydessä määritelty kvaternäärinen typpiheterosyklinen ryhmä.
Kirjallisuudessa kuvattujen karbapeneemijohdannaisten suuresta määrästä huolimatta edelleen esiintyy tarvetta uusista karbapeneemeistä, jotka olisivat aktiivisuus-20 spektrinsä, tehokkuutensa, stabilisuutensa ja/tai toksisten sivuvaikutustansa osalta edullisempia kuin tunnetut karbapeneemijohdannaiset.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille uusille karbapeneemijohdannaisille on tunnusomaista, että niissä 25 on 2-substituentti, jonka kaava on CH-,
-s-ch2ch2-n J
jossa
30 /'""N
on pyrrolidiini-, morfoliini-, tiomorfoliini-, tiomorfolii-nioksidi-, 4-metyyli-l-piperatsiini- tai 4,4-dimetyylipi-peratsiinirengas, joka on sitoutunut etyleeniryhmään ren-35 gastypen välityksellä muodostaen täten kvaternäärisen ammo-niumryhmän.
5 77036
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita bakteerien vastaisia aineita.
Kaavan I mukaisissa uusissa yhdisteissä on karba-peneemirunko 5 6_ 7 N_1.3 ο-”* ja siten niitä voidaan nimittää l-karba-2-peneemi-3-karb-10 oksyylihappojohdannaisiksi. Vaihtoehtoisesti yhdisteiden voidaan katsoa omaavan perusrakenteen S_5/^x3
15 J-N-U
ja nimittää niitä 7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni- 2-karboksyylihappojohdannaisiksi. Vaikkakin tämän keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat se-20 kä yhdisteet, joissa 5,6-asemien protonien suhteellinen stereokemia on cis-, että vastaavat trans-isomeerit, niin edulliset yhdisteet ovat 5R,6S(trans)-konfiguraatiossa kuten tienamysiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy-25 väksyttäviä suoloja ovat toksittomat happoadditiosuolat, esim. suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyha-pon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon jne. kanssa ja suolat orgaanisten happojen kuten maleiinihapon, etikkahapon, sitruunahapon, meripihkahapon, 30 bentsoehapon, viinihapon, fumaarihapon, mantelihapon, as-korbiinihapon, maitohapon, glukonihapon ja omenahapon kanssa. Happoadditiosuolojen muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esittää kaavana 6 77036 CH3
OH H H _ \ /ifPN
CH3CH---1· 1r 22 vy 5 ^ N COOR2 jolloin R2 on H tai paranitrobentsyyli, jossa xf0 merkitsee happoanionia. Vasta-anioni X0 voidaan valita siten, että saadaan terapeuttiseen antoon soveltuvia farmaseutti-10 sesti hyväksyttäviä suoloja, mutta 5^ voi olla myös toksinen anioni, jolloin tämä ioni voidaan myöhemmin poistaa tai korvata farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla terapeuttisen käyttöön soveltuvan aktiivisen lopputuotteen muodostamiseksi.
15 Edullisimmilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on absoluuttinen konfiguraatio 5R, 6S, 8R.
On ymmärrettävää, että tiettyjä kaavan I piiriin sisältyviä tuotteita voidaan muodostaa optisina isomeereinä samoin kuin niiden epimeerisinä seoksina. Tämän keksin-20 nön piiriin kuuluu kaikkien tällaisten optisten isomeerien ja epimeeristen seosten valmistus. Esimerkiksi 6-aseman hydroksietyylisubstituentti voi olla joko R- tai S-konfi-guraation mukainen ja saadut isomeerit samoin kuin niiden epimeeriset seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
25 Kaavan I mukaisia karbapeneemijohdannaisia valmis tetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) (1) yhdisteen, jonka kaava (III) on
OH H H
30 CH^CH -1- \_I_I m
Qr \ 2'
COOR
2' jossa R on tavallinen helposti poistettavissa oleva karb-35 oksyylisuojaryhmä, annetaan reagoida inertissä orgaanises- 7 77036 sa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (IV) on f : OP(OCfiH.) „ 5 CH-CH--f Y 6 5 2
3 1 IV
o ^ ^ 2'
ϋ COOR
2 ' jossa R on edellä määritelty; 10 (2) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa merkaptaanireagenssin kanssa, jonka kaava on HS-CI^-Ci^-OH, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (V) on 15 ^ f ^/-v. . s-ch0-ch9-oh
ch3ch--γ Y V
O ^ COOR2' 2' 20 jossa R on edellä määritelty; (3) kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inetissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa metaanisulfonyylikloridin tai sen kanssa toiminnallisesti ekvivalentin asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan 25 yhdiste, jonka kaava (VI) on
H H
CH3?S--i^\^6-CH2-CH2-0S02CH3 <7- N -\ , Vl 30 O COOR2 2' jossa R on edellä määritelty; (4) kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa jodidi-ionilähteen 35 kanssa siten, että metaanisulfonyylioksiryhmä korvautuu jodiryhmällä ja muodostuu yhdiste, jonka kaava (II) on β 77036
OH H H
I / S-CH0-CH0-I
CH-CH--X TT 1 1
3 I II
5 J-N--. 2,
COOR
2 1 jossa R on edellä määritelty; ja (5) kaavan II mukaisessa yhdisteessä suoritetaan nukleofiilinen korvausreaktio inertissä orgaanisessa liu-10 ottimessa hopeaionin läsnäollessa amiinin kanssa, jonka kaava on CH^o jossa
O
on edellä määritelty siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen jodi korvautuu ryhmällä
CH
20 \<Q
ja muodostuu yhdistettä, jonka kaava (I') on 25 ?H H f <5 CH3CH--j/^^^S_CH2~CH2_N>v__y ^ S*-N-\ 2,
O COOR
jossa X® on vasta-ioni ja 30 -0 2' ja R ovat edellä määritellyt, ja tarvittaessa poistetaan 21 karboksyylisuojaryhmä R , jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttises-35 ti hyväksyttävä suola, tai 9 77036
b) yhdisteen, jonka kaava (III) on OH H H
5 CH3™--YY III
^ N \ 2'
O COOR
2 1 jossa R on edellä määritelty, annetaan reagoida inertis-sä orgaanisessa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin 10 kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (IV) on OH H H ° 15 CH3CH-- ^COOR2' 2 1 jossa R on edellä määritelty, ja kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida tioliyhdisteen kanssa, jonka 20 kaava (VII) on CH3
HS“CH2“CH2-1^^) X<^ VII
0 25 jossa X on edellä määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on CH3 ΪΗ H S-CH^-CH^-N^) X0 30 CH~CH---( 7^ 2 2 ^ 2.
O COOR
jossa
35 -O
10 770 36 2 1 ja R ovat edellä määritellyt, ja tarvittaessa poistetaan 2 1 karboksyylisuojaryhmä R , jolloin saadaan vastaavaa suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja haluttaessa muutetaan menetel- 2
5 mällä a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R
on paranitrobentsyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 2 jossa R on vastaioni, poistamalla paranitrobentsyyliryh-mä katalyyttisellä hydrauksella.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukainen lähiö töaine saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuot-timessa kuten metyleenikloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa suunnilleen ekvimoolimäärän kanssa difenyylikloorifosfaattia emäksen kuten di-isopropyyli-etyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridii-15 nin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettä. Asylointi poistuvan difenyylifosforyylioksiryhmän saamiseksi 2-asemaan suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin -20 - +40°C, edullisimmin noin 0°C. Kaavan IV mukainen välituote voi-20 daan haluttaessa eristää, mutta sitä voidaan haitatta käyttää seuraavassa vaiheessa eritämättä tai puhdistamatta.
Seuraavaksi kaavan IV mukainen välituote muutetaan tavallisella korvausreaktiolla kaavan V mukaiseksi välituotteeksi. Tällöin kaavan IV mukaisen välituotteen voi-25 daan antaa reagoida suunnilleen ekvimoolimäärän kanssa merkaptaanireagenssia, jonka kaava on HS-CHj-CI^-OH, inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai asetonitriilissä ja emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiiniin, 30 trietyyliamiinin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaa tin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Korvautumisen kannalta lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta edullinen lämpötila-alue on noin -40-+25°C. Tarkoituksenmukaisimmin reaktio suoritetaan jäähdytystä 35 käyttäen, esim. noin 0°C:ssa.
n 77036
Kaavan V mukainen välituote asyloidaan sitten me-taanisulfonyylikloridilla tai sen kanssa ekvivalentilla toiminnallisella asylointiaineella kuten metaanisulfonihap-poanhydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa ja 5 emäksen läsnäollessa, jolloin yhdisteeseen saadaan poistuva metaanisulfonyylioksiryhmä. Asylointi suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanis-sa, metyleenikloridissa, astonitriilissä tai dimetyyliform-amidissa ja sopivan emäksen kuten di-isopropyylietyyli-10 amiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin ja näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. -40-+40°C:ssa, mutta suoritetaan edullisimmin jäähdyttämällä, esim. noin -30 - -40°C:ssa.
15 Saatu kaavan VI mukainen välituote saatetaan sen jälkeen korvausreaktioon, jossa metaanisulfonyylioksiryhmä korvautuu jodilla, niin että muodostuu kaavan II mukainen välituote. Tämän poistuvan jodisubstituentin on todettu helpottavan suuresti kaavan I mukaisten karbapeneemi-20 lopputuotteiden valmistusta.
Poistuvan metaanisulfonyylioksiryhmän korvaaminen jodilla suoritetaan antamalla kaavan VI mukaisen välituotteen reagoida jodidi-ionilähteen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonissa, dimetyyliformamidis-25 sa tai dimetyylisulfoksidissa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa yhdistettä, joka ionisoituu käytettävässä liuottimessa siten, että muodostuu jodidi-ioneja, esim. alkalimetallijodidia kuten NaJ:a tai KJ:a. Korvausreaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta huoneen 30 lämpötila tai sitä korkeammat lämpötilat ovat edullisim mat reaktion saattamiseksi loppuun kohtuullisen ajan kuluessa. Jodidi-ionilähdettä käytetään sellainen määrä, että jodidi-ioneja saadaan kaavan VI mukaisen välituotteen suhteen suunnilleen ekvivalenttimäärä tai ylimäärin.
35 Haluttuja kaavan I mukaisia karbapeneemijohdannai sia saadaan sitten kaavan II mukaisen yhdisteen jodisubsti- tuentti nukleofiilisesti halutulla typpipitoisella hetero- syklisellä nukleofiilisellä ryhmällä 12 7 70 3 6 CH- xo
Kaavan II mukaisen välituotteen annetaan reagoida ainakin ekvivalenttimäärin, edullisesti ylimäärin käytetyn amiinireagenssin kanssa inertissä orgaanisessa liuot-timessa ja hopea-ionin läsnäollessa. Sopiva inerttejä or-10 gaanisia liuottimia ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, metyleenikloridi, diglymi, dimetoksietaani ja näiden kaltaiset liuottimet. Hopea-ionilähteenä voidaan käyttää mitä tahansa hopeayhdistettä, joka pääasiallisesti ionisoituu liuottimessa antaen hopiaioneja ja neutraa-15 Iin anionin, esim. yhdistettä AgClO^. Yleensä on edullista käyttää hopeaionia suunnilleen ekvivalenttimäärin (kaavan II mukaisen yhdisteen suhteen) korvautumisen helpottamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötilaalu-eella, esim. välillä noin -25 - noin +25°C, mutta edulli-20 sesti se suoritetaan noin 0°C:ssa. Näin saadussa kaavan I' mukaisessa yhdisteessä on siihen liittyneenä vasta-ioni (joka on peräisin esim. käytetystä hopeasuolasta), joka voidaan tässä vaiheessa korvata tavallisin menetelmin erilaisella vasta-anionilla, joka on farmaseuttises-25 ti hyväksyttävä. Vaihtoehtoisesti vasta-ioni voidaan pois taa myöhemmin suojauksen poistovaiheen aikana.
2'
Karboksyylisuojaryhmä R poistetaan kaavan 1' mukaisesta yhdisteestä tavallisin menetelmin kuten solvo-lyysin, kemiallisen pelkistyksen tai hydrauksen avulla.
30 Käytettäessä p-nitrobentsyylin, bentsyylin, bentshydryy- lin tai 2-naftyylimetyylin kaltaista suojaryhmää, joka voidaan poistaa hydraamalla katalyyttisesti, kaavan 1' mukaista yhdistettä voidaan käsitellä sopivassa liuottimessa kuten dioksaani-vesi-etanoli-seoksessa, tetrahydro-35 furaani-dietyylieetteri-puskuri-seoksessa, tetrahydrofu- raani-dikaliumvetyfosfaatin vesiliuos-isopropanoli- seoksessa tai vastaavassa liuottimessa vetypaineen ollessa 13 77036 1-4 ilmakehää hydrauskatalyytin kuten palladium/puuhiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 0-50°C, 2' noin 0,24-4 tunnin ajan. R :n ollessa o-nitrobentsyylin 5 kaltainen ryhmä, suojauksen poistoon voidaan käyttää myös fotolyysiä. 2,2,2-trikloorietyylin kaltaiset suojaryhmät voidaan poistaa lievän sinkkipelkistyksen avulla. Alkyyli- suojaryhmä voidaan poistaa katalyytillä, jonka muodostaa seos, jossa on palladium-yhdistettä ja trifenyylifosfii- 10 nia aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanis- sa, dietyylieetterissä tai metyleenikloridissa. Samalla tavalla muut tavalliset karboksyylisuojaryhmät voidaan poistaa alan asiantuntijan tuntemin menetelmin. Kaavan 1' 2' mukaisia yhdisteitä, joissa R on fysiologisesti hydro-15 lysoituva esteri kuten asetoksimetyyli, ftalidyyli, in-danyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyyli, jne., voidaan antaa suoraan potilaalle suojausta poistamatta, koska sellaiset esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.
20 Tiettyjen yleiskaavan 1' mukaisten yhdisteiden val mistukseen voi sisältyä lisäreaktiovaihe juuri ennen suojauksen poistoreaktiota tai sen jälkeen. Täten esimerkiksi halutun heterosyklisen typpipitoisen substituentin 25 φ n^) sisältäessä sulfoksidi-ryhmän voidaan ensin valmistaa edellä mainitulla menetelmällä vastaava yhdiste, jossa on rikkipitoinen heterosyklinen ryhmä, ja saatua yhdistettä 30 käsitellään joko ennen karboksyylin suojauksen poistoa tai sen jälkeen hapettamalla, niin että muodostuu vastaava sulfoksidilopputuote.
Menetelmävaihtoehdossa b) käytetään kaavan IV mukaista välituotetta, jota voidaan valmistaa edellä selos-35 tetulla tavalla. Tavallisesti se valmistetaan in situ kaavan III mukaisesta yhdisteestä ja käytetään eristämättä 14 77036 tai puhdistamatta seuraavassa menetelmävaiheessa, jossa kaavan IV mukainen välituote reagoimaan kvaternäärisen amiinitiolin kanssa, jonka kaava on 5 CH0 e
HS-CH2-CH2-N J Xc VII
0 ... ... jossa X on vasta-anioni, joka on peräisin vahvasta hapos- 10 ta esim. Cl , Br , CH^SO^-, CF^SO^- tai CH3 -S03~ 15 on edellä määritelty. Reaktio suoritetaan inertissä liuot-timessa kuten asetonitriilissä, asetonitriili-H20-seok-sessa, asetonitriilidimetyyliformamidi-seoksessa, tetra-hydrofuraanissa, tetrahydrofuraani-H20-seoksessa tai ase-20 tonissa emäksen läsnäollessa. Emäksen luonteella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Parhaat tulokset on kuitenkin saatu , kun on käytetty ei-nukleofiilistä tertiääristä amiini-emästä kuten di-isopropyylietyyliamiinia, 1,8-diata-bisyklo/"5,4,07undek-7-eeniä, 1,5-diatsabisyklo/"4,3, OJnon-25 5-eeniä tai tri(C^-C^)alkyyliamiinia kuten trietyyliamii-nia, tributyyliamiinia tai tripropyyliamiinia. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. vä lillä -15°C - huoneen lämpötila, mutta edullisesti se suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä noin -15-+15°C, 30 edullisimmin n. 0°C:ssa
Karbapeneemituotteessa, joka saadaan antamalla kaavan VII mukaisen kvaternäärisen amiinitiolin VII reagoida kaavan IV mukaisen välituotteen kanssa, on siihen as-
& A
sosioituneena vasta-anioni (s.o. (CgH^O)2P02 , Cl tai 35 anioni, joka on assosioituneena kvaternäärisen tiolin kanssa), joka voidaan tässä vaiheessa korvata tavallisin 15 77036 menetelmin erilaisella vasta-anionilla, esim. anionilla, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävämpi. Vaihtoehtoisesti vasta-anioni voidaan poistaa myöhemmän suojauksen pois-tovaiheen aikana. Kvaternoidun karbapeneemi-yhdisteen ja 5 vasta-anionin muodostaessa liukenemattoman tuotteen, tuote voi kiteytyä erilleen muodostuessaan ja voidaan ottaa talteen puhtaana suodattamalla.
Sen jälkeen, kun haluttu kaavan 1' mukainen karba- peneemi-tuote on muodostettu edellä selostetun reaktio- 2 1 10 vaiheen mukaisesti, voidaan karboksyylisuojaryhmä R haluttaessa poistaa tavallisin menetelmin kuten edellä me-netelmävaihtoehdon a) yhteydessä on selostettu.
Kaavan VII mukaisia tioliyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla sulfidin, jonka kaava on 15 .S
H2C --S"CH2 reagoida edellä määritellyn heterosyklisen amiinin CH. ^ 20 ^ ja vahvan hapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, joka liuotin on edullisesti polaariton orgaaninen liuotin kuten metyleenikloridi, bentseeni, ksyleeni, tolueeni tai 25 näiden kaltainen liuotin. Amiini- ja sulfidireagenssien ollessa nesteitä tai kiinteän amiinin liuetessa nestemäiseen sulfidi-reagenssiin, on suositeltavaa, että reaktio suoritetaan lisäliuotinta käyttämättä.
Reaktiossa kulloinkin käytettävällä vahvalla hapol-30 la ei ole ratkaisevaa merkitystä ja se voi olla esimerkiksi vahva epäorgaaninen tai orgaaninen happo kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, jne.
Kaavan VII mukainen kvaternäärinen amiinitioliyh-35 diste voidaan muodostaa lämpötilassa noin -20 - noin 100°C. Edullinen lämpötila on yleensä alueella noin 50-70°C.
ie 77036
Sulfidireagenssia, aromaattista amiinia ja happoa käytetään edullisesti siten, että sulfidia ja happoa on suunnilleen ekvimoolimäärin ja amiinia ylimäärin, esim. kaksi - kolme moolia amiinia moolia kohden sulfidia tai 5 happoa.
Kvaternäärisessä amiinitioliyhdisteessä on siihen assosioituneena vasta-anioni, joka määräytyy kulloinkin käytetyn hapon perusteella. Tässä vaiheessa on tietenkin mahdollista suorittaa substituointi erilaisella vasta-10 anionilla tavallisin menetelmin käytettäväksi seuraavassa reaktiossa kaavan IV mukaisen karbapeneemivälituotteen kanssa.
Samoin kuin muut β-laktaamiantibiootit myös kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetuin mene-15 telmin farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka teholtaan ovat oleellisesti ekvivalentteja vapaiden kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Täten esimerkiksi kaa- 2 van I mukainen yhdiste, jossa R on anioninen varaus, voidaan liuottaa sopivaan neutraaliin liuottimeen ja sitten 20 lisätään ekvivalentti määrä farmaseuttisesti hyväksyttä vää happoa. Haluttu happoadditiosuola voidaan saada talteen tavallisin menetelmin, esim. saostamalla liuottimel-la, kylmäkuivaamalla, jne.
2
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety tai an-25 ioninen varaus, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, voidaan myöskin muuttaa tavallisin menetelmin vastaa- 2 vaksi yhdisteeksi, jossa R on fysiologisesti hydrolysoituva esteriryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2 R on tavallinen karboksyylisuojaryhmä, voidaan muuttaa 2 30 vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti hydrolysoituva esteriryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Uudet yleiskaavan I mukaiset karbapeneemi-johdan-. 2 naiset, joissa R on vety, anioninen varaus tai fysiolo-35 gisesti hydrolysoituva karboksyylisuojaryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ovat tehokkaita i7 77036 antibiootteja, joilla on erilaisten gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien vastainen vaikutus ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi eläinten rehuli-säaineina kasvun edistämiseksi, ravinnon säilytysainei-5 na, bakteerimyrkkyinä teollisissa sovellutuksissa, esimerkiksi vesipohjaisissa maaleissa ja paperitehtaiden kiertovedessä estämään haitallisten bakteerien lisääntymistä ja desinfioimisaineina torjumaan ja ehkäisemään haitallisten bakteerien lisääntyminen lää-10 kintä- ja hampaanhoitovälineistössä. Erityisen käyt tökelpoisia ne ovat kuitenkin hoidettaessa ihmisten ja muiden nisäkkäiden infektiotautia, jonka ovat aiheuttaneet gram-positiiviset tai gram-negatiiviset bakteerit.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja farma seuttisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai formuloituina farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisältävät aktiivisen karbapenee-mi-aineosan lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää 20 kantajaa tai laimenninta. Yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin; pääasiallisia edullisia tapoja ovat anto suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti (laskimonsisäisenä tai lihaksensisäisenä ruiskeena). Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteänä 25 muotona kuten kapseleina, tabletteina, jauheina jne., tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Injektoitaviksi tarkoitetut koostumukset, mikä tapa on ensisijainen antomuoto, voidaan valmistaa annosyksikkömuotoon ampulleihin 30 tai moniannoksisiin säiliöihin ja ne voivat sisältää formulointiaineita kuten suspendointiaineita, stabi- 18 77036 lointiaineita ja dispergointiaineita. Koostumukset voivat olla käyttövalmiissa muodossa, joka soveltuu käsiteltäväksi uudelleen antoajankohtana sopivan väliaineen kuten steriloidun veden kanssa.
5 Annettava annos riippuu suuresti kulloinkin käy tettävästä yhdisteestä, formuloidusta koostumuksesta, antotiestä, potilaan lajista ja kunnosta ja hoidettavasta kohdasta ja elimistöstä. Tietyn ensisijaisen annoksen ja antotien valinta jää siten hoitavan henkilön 10 harkinnan varaan. Yleensä kuitenkin yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai suun kautta nisäkäskohteil-le määrin noin 5-200 mg/kg/päivä. Anto suoritetaan yleensä jaettuina annoksina, esim. kolme - neljä kertaa päivässä.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen karba- peneemien tehokas laajaspektrinen bakteerien vastainen aktiivisuus sekä in vitro että in vivo ja yhdisteiden alhainen toksisuus ilmenevät seuraavassa esitetyistä biologisista arvoista.
20 Aktiivisuus in vitro
Esimerkissä 1 valmistetun karbapeneemiyhdisteen näyte liuotettiin veteen ja laimennettiin ravintoliemellä, minkä jälkeen sen todettiin antavan seuraavat minimi-estokonsentraatiot (M.I.C) yksikköinä mikrogramma/ml 25 seuraavassa mainittujen mikro-organismien suhteen, jolloin määritys suoritettiin yli yön kestäneen in-kuboinnin (37°C) jälkeen putkilaimennusmenetelmällä. Vertailuyhdisteenä oli N-formimidoyyli-tienamysiini.
Esimerkin 1 karbapeneemijohdannaisen baktee-30 rien vastainen aktiivisuus i9 77036
In vitro MIC (mikrogrammaa/ml)
Uusi N-formimidoyyli-tiena-
Organismi yhdiste mysiini_ S. cneumor.i ae A-9585 0.002 0.004 S. pyogenes A-9604 0.002 0.001 S. aureus A-9537 0.008 0.004 S. aureus + 50% serun A-9537 0.016 0.016 S. aureus
(Pen-res.) A-9606 0.016 0.00S
S. faecalis A20688 1 0-= £· coll A15119 0-03 0.016 E. eoli A20341-1 0.03 0.03 X. onevcnoniae A-9664 0.06 0.13 K. sneimoniae A20463 0.13 0.06 P. .Tiirabilis A-9900 0.13 0.06 P. vulaaris A21559 0.03 0.03 ?. .T.orcanii A15153 0.13 0.13 P. rettceri A22424 0.25 0.25 S. marceseens A20019 0.06 0.03 ..: E. cloacae A-9569 0-25 0.06 E. cloacae A-9656 0.13 0.06 P. aeruoir.osa A-9843A 4 1 ?. aerucinosa A21213 0>25 0.25 3. fraqilis A22862 0.13 0.016 : ‘ ; B. fracilis A22053 0.25 0.06 3. fraqilis A22696 0.5 0.13 3. fraqilis A22863 0.13 1 20 77036
Aktiivisuus in vivo
Esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen ja N-formimi-doyyli-tienamyysin terapeuttinen tehokkuus in vivo annettuina lihaksensisäisesti hiirille, hiiret oli koetta var-5 ten infektoitu erilaisilla organismeilla, on esitetty seuraavassa taulukossa. Siinä on mainittu PD^Q-arvo (annos, yksikköinä mg/kg, joka tarvitaan antamaan suoja 50 %:lle infektoiduista hiiristä).
Suojavaikutus lihaksensisäisesti käsitellyillä 10 infektoiduilla hiirillä_ PD^/käsittely (mg/kg)
Testiannos Esimer- N-formimido- (organismien kin 1 yylitienamy
Organismi lukumäärä yhdiste siini 15 P. mirabilis A-9900 4 x 10^ > 10 31/151 P. aeruginosa A-9843a 3 x 10^ 3 0,51 * Historialliset arvot 20 Käsittelyohjelma:
Hiiriä käsiteltiin lihaksensisäisesti yhdisteillä 0 ja 2 tuntia infektoinnin jälkeen; kussakin kokeessa käytettiin 5 hiirtä annosta kohden.
Toksisuus 25 Määritettiin esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen toksisuus sen jälkeen, kun hiirille oli annettu sitä kal-lonsinäisesti; tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Toksisuus hiirille kallonsisäisen annon jälkeen__ 30 1LD50 Suurin annos (mg/kg)
Yhdiste (mcr/iccrl kliinisten toksisuus—
Ynoiste img/kg^ merkkien ilmaantumatta
Esimerkin 1 yhdiste >10 >10 N-formimidoyyli- 35 tienamysiini 32 **5
Keskiarvo 25/hiirtä/yhdiste 21 77036
Pitoisuus hiirien veressä lihaksensisäisen annon jälkeen_
Esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen pitoisuudet veressä ja puoliintumisaika määritettiin sen jälkeen kun sitä oli annettu hiirille lihaksensisäisesti 20 mg/kg:n annos; tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.
Pitoisuus veressä (jttg/ml)
10 Yhdiste 10 20 30 45 60 90 *tj *AUC
minuutteja annon jälkeen (min) (/ug.t/ —— ' ml)
Esimerkin 1 yhdiste 13,7 10,2 5,7 2,1 <0,6 <0,6 11 *5,4 15 N-formimidoyyli- tienamysiini 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6
Yhdisteet liuotettiin 0,1-mol. fosfaattipuskuriin pH 7 .
20 Arvot ovat yhden kokeen arvoja; yhdistettä kohden käytetty 4 hiirtä.
*t| tarkoittaa puoliintumisöikaa minuutteina **AUC tarkoittaa veren konsentraatio-aika-käyrän alapuolista aluetta.
25 Virtsasta takaisin saadun esimerkissä 1 valmiste- - - tun yhdisteen määrä hiirille lihaksensisäisesti tapahtu- .1 .* neen annon (20 mg/kg) jälkeen on esitetty seuraavassa taulukossa.
Virtsasta takaisin saatu määrä; anto hiirille li- 30 haksensisäisesti annoksean 20 mg/kg_
Annoksesta takaisin saatu määrä, 5 0-3 3-6 6-24 0-2 - Yhdiste tunteja annon jälkeen_ 35 Esimerkin 1 yhdiste 18,8 0,6 0,1 19,5+3,2 N-formimidoyyli- tienamysiini 12,1 0,1 <0,1 12,2+3,6 22 7 7 0 3 6
Yhdisteet liuotettiin 0,1-mol. fosfaattipuskuriin pH 7.
Arvot ovat yhden kokeen arvoja; 4 hiirtä yhdistettä kohden.
5 Edellisten lisäksi saatuja biologisia arvoja
Aktiivisuus in vitro
Alla mainittujen karbapeneemiyhdisteiden (identifioitu esimerkin numerolla) näytteet liuotettiin ja laimennettiin ravintoliemellä, minkä jälkeen niiden todettiin 10 antavan seuraavat minimiestokonsentraatiot (M.I.C) yksikköinä mikrogramma/ml alla mainittujen mikro-organismien suhteen, jolloin määritys suoritettiin putkilaimen-nusmenetelmällä yli yön kestäneen inkuboinnin (37°C) jälkeen. Vertailuyhdisteenä oli N-formimidoyyli-tienamysiini. 15 MIC (jjg/ml)
Yhdiste (esimerkki no.)
Organismi Esim. 2 MK 0787 S. pneumoniaa A-9585 0.001 0.002 20 S. pyogenes A-9604 0.002 0.002 S. faecaiis A20688 0.25 0.25 S. aureus A-9537 0.008 0.002 S. aureus-50% serum A-9537 0.016 0.016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0.016 0.008 E. coli A15119 0.016 0.016 25 E. coli A20341-1 0.03 0.016 K. pneumoniae A-9664 0.06 0.03 K. pneumoniae A20463 0.13 0.13 E. cloacae A-9659 0.13 0.13 S. cloacae A-9656 0.13 0.06 P. mirabilis A-9900 0.06 0.03 30 p. vulgaris A21559 °·03 0.016 M. moraani! A15153 0.06 0.06 P. rettgeri A22424 0.13 0.13 S. marcescans A20019 0.06 0.03 P. aeruginosa A-9843a 32 1 P. aeruginosa A21213 8 0.13 35 23 77036 MIC (Jig/ml)
Yhdiste (esimerkki no.)
Organismi Esim. 3 1MK 0787 5
Sv pneumoniae A-9585 0.03 0.002 S. pyogenes A-9604 o.03 0.002 S. faecalis A20688 0>5 0>5 S. aureus A-9537 0.03 0.004 S. aureus-50% serum A-9537 0.13 0.016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0 03 0 003 10 E. coli A151I9 0.03 0.015 E. coli A20341-1 0.03 0.03 K. pneumoniae A-9664 0.13 0.06 K. pneumoniae A20468 0.25 0.13 E. cloacae A-9659 0.25 "ο.Οό 15 E. cloacae A-9656 0.5 0.06 P. mirabilis A-9900 0.13 0.06 P. vulgaris A21559 0.03 0.03 M. moroanii A15153 0.13 0.13 P. rettaeri A22424 0.5 0.12 S. mareascens A20019 0.06 0.03 2Q P. aeruginosa A-9843a 63 1 P. aeruginosa A21213 3 0.23 N-formimidoyyli-tienamysiini 24 770 36 MIC (pg/ml)
Yhdiste (esimerkki no.)
Esim. 5 Esim. 5 (yhdis- (yhdis- 5 Organismi Esim. 4 te B) te A) 1MK 0787 S. pneumoniae A-9585 0,004 0;004 0.004 0,001 S. pyoger.es A-9604 0,004 0,008 0,004 0,001 S. faecalis A20688 2 1 0,05 0,05 S. aureus A-9537 0,03 0,03 0,016 0,002 S. aureus-50% serum A-9537 0,06 0,06 0,03 Q,004 ^ S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,06 0,06 0,03 0,004 E. coli A15119 0,13 0,13 0,03 0,015 E. coli A20341-1 0,13 0,13 0,03 0,015 K. pneumoniae A-9664 0,25 0,25 0,06 0,03 K. pneumoniae A20463 0 j 5 0,5 0,13 0,06 15 E. cloacae A-9659 1 0,5 0,13 0,06 E. cloacae A-9656 2 0,25 0,13 0,06 P. mirabills A-9900 0,25 0,25 0,13 0,03 ?. vuloaris A21559 0^25 0,25 0,06 0,015 M. morcanii A15153 1 0,5 0,13 0,06 P. rettaeri A22424 1 1· 0,25 0,13 2 g S. marcescens A20019 0.23 0,25 0,06 0,0.3 P. aerucinosa A-9 84 3a 1-6 32 1 P. aeruginosa A21213 1 32 15 0,13 N-formimidoyyli-tienamysiini 25 25 77036
Aktiivisuus in vivo
Eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja N-formimidoyyli-tienamysiinin (MK 0787) terapeuttinen teho in vivo, annettuna lihaksensisäisesti 5 hiirille, jotka oli koetta varten infektoitu erilaisilla mikro-organismeilla, on esitetty alla. Tässä on ilmoitettu PD5Q-arvo (annos mg/kg, joka tarvitaan antamaan suoja 50 %:lle infektoiduista hiiristä).
Suojavaikutus lihaksensisäisesti käsitellyillä 1 0 infektoiduilla hiirillä____ PD,-q käsittely (mg/kg)
Yhdiste P. aeruginosa P. aeruginosa S. aureus (Esimerkki no.) * A9843A_ * A20481_ * A-9606 15 Esim. 2 4,7 33 0,72
Esim. 5, yhd. B - - 0,39
Esim. 5, yhd. A >12,5 - 1,2
Esim. 4 2,7 - 1,6 MK 0787 1 0,4 0,07 20 Käsittelyohjelma: *Esim. 2 yhdisteen osalta hiiret infektoitiin vatsaonte- 9 lonsisäisesti 2 x 10 :llä organismilla (A9606), tai 1 x 10^:llä organismilla A9843A:ta ja A20481 :tä.
25 Esimerkkien 4 ja 5 yhdisteiden osalta hiiret infektoi- 7 tiin vatsaontelonsisäisesti ~ 9 x 10 :llä organismilla (A9606) tai 8 x 10^:llä organismilla (A9843A) . Hiiriä : käsiteltiin lihaksensisäisesti yhdisteillä 0 ja 2 tun- tia infektoinnin jälkeen.
26 7 7 0 3 6
Pitoisuudet veressä ja virtsasta takaisin saatu määrä_
Eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden pitoisuudet veressä ja puoliintumisaika, kun 5 niitä annettiin hiirille lihaksensisäisesti annos 20 mg/kg, on esitetty alla. Tällöin on esitetty myös hiirten virtsasta takaisin saadut määrät.
Farmakokineettiset parametrit hiirillä annettuna lihaksensisäisesti 20 mq/kq_ 10
Veri Virtsa
Yhdiste Cmaks Tl/2 **AUC Takaisin saatu (Esimerkki no) (ug/ml) (min.) (ug.t/ml) määrä_%_ 3 16,2 8 4,8 15+3 15 4 17,3 12 7,6 33+11 5, yhd. A 10,2 7 3,1 14+1 5, yhd. B 12,6 10 4,6 15+3 MK 0787 14,6 10 6 33+8 20 Yhdisteet on liuotettu 0,1-mol. fosfaattipuskuriin, pH 7.
Arvot perustuvat yhteen kokeeseen; 4 hiirtä yhdistettä kohden.
*Tl/2 tarkoittaa puoliintumisaikaa minuutteina **AUC tarkoittaa veren konsentraatio-aika-käyrän alapuolis-25 ta aluetta.
*** Talteen saatu määrä perustuu 0-6 tunnin keruuseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat dehydropeptidaasientsyymin DHP-I aiheuttamaa hajoamista vastaan yllättävästi kestävämpiä kuin ennestään tun-30 netut tienamysiinijohdannaiset. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää ilman DHP-I-inhibiittoria, jonka käyttö on tarpeen tunnettujen tienamysiinijohdannaisten kanssa, koska nämä hajoavat DHP-I-entsyymin vaikutuksesta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
„ 77036 27
Esimerkki 1 3-/2-(N-metyylipyrrolidiinium)etyylitio7-6K-^1-(R)_ hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7hept-2- eeni-2-karboksylaatin valmistus_____ 5 ’ OH e CH ·* 'I- o A. p-nitrobentsyyli-3- (2-hydroksietyylitio) -6<*..
/Ϊ-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,0/^ — - - ^Pt ~ 2-eeni-2-karboksylaatti___
, c OH
15 J-N - o 'C02pN3
20 OH
2CH20H
Π I
# N COLONS
O * 25 2 pN3 » -CH2—^ N02
Liuos, jossa oli 1,69 g (4,85 mmoolia) p-nitro-bentsyyli-6c*.-/T-(R)-hydroksietyyli7~3,7-diokso-1-atsabisyklo(3,2/0)hept-2-eeni-2-karboksylaattia (1_) 35 20 ml:ssa asetonitriilia, jäähdytettiin typpiatmosfää- rin suojaamana 0°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli „ 77036 28 726 mg (7,18 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 3 minuutin kuluessa 1,51 g (5,60 mmoolia) difenyylikloori-fosfaattia 12 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta se-5 koitettiin 0°:ssa 20 minuuttia, jolloin saatiin p-nitro-bentsyyli-3-(difenyylifosforyylioksi)-6θ<-/Τ-(4)-hydroksi-etyyli7"7-okso-1-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 726 mg (7,18 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 mlrssa 10 asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 439 mg (5,63 mmoolia) 2-merkaptoetanolia 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioliuosta sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia ja sitten laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin 200 ml:11a vettä, 100 ml:11a 20-prosenttista H-^PO^n 15 vesiluosta ja suolaliuoksella. Haihduttamalla kuivattu (MgSO^) liuos kuiviin saatiin puolikiinteätä ainetta, jota trituroitiin metyleenikloridin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g (saanto 61 %) otsikon tuotetta 2 valkeana amorfisena kiinteänä aineena.
20 NMR (CMSO-d6) rf: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz) ja 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); ir (KBr) >f maks.: 3500,1770 ja 1700 cm'1;
Analyysi, laskettu yhdisteelle c-|gH20N2°7S: C, 52,93; H, 4,94; N, 6,86; S, 7,85.
25 Saatu: C, 52,83; H, 4,90; N, 6,42; S, 8,31.
29 77036 B. p-nitrobentsyyli-3-(2-metaanisulfonyylioksi- etyylitio) -6oc-/T- (R) -hydroksietyyli7~7-okso-1 -atasbi-syklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
OH H
5 J----—SCH_CH_ OH v Ί | -7
-N-—C02pNB
2
10 OH H
I I
X—n--L· o- co2psa 15 3
Liuokseen, jossa oli 4,2 g (10,3 mmoolia) yhdistettä _2 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin -40°C:ssa 20 1,3 g (11,3 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia ja sen jäl keen tiputtamalla 1,26 g (12,4 mmoolia) trietyyliamiinia 5 ml:ssa tetrahydrof uraaniaReaktiosesta sekoitettiin 5 tuntia -40°C:ssa, sitten sekoitettiin 2 tuntia -30°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana ja sen jälkeen se kaadettiin 25 seokseen, jossa oli etyyliasetaania (700 ml) ja 5-pro- senttista fosforihapon vesiliuosta (1000 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin ja kondensoitiin siirapiksi. Tämä aine puhdistettiin silikageelillä kromatografioimalla /eluoimalla 30 metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (tilavuussuhde 3:1 )_7, jolloin saatiin 3,55 g (saanto 75 %) otsikon yhdistettä valkeana amorfisena kiinteänä aineena.
NMR (CDCI3) $ : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 35 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), ja 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); ir (KBr) χ maks.: 3400, 1770 ja cm 1 * 30 77036
Analyysi, laskettu yhdisteelle c·] gH22N2^9S2 : C, 46,90; H, 4,56; N, 5,76;
Saatu: C, 46,52; H, 4,32; N, 5,91.
C. p-nitrobentsyyli-3- (2-jodietyylitio) -6os- 5 /Ϊ-(R)-hydroksietyyli7“7~okso-1-atsabisyklo(3,2,0)hept- 2-eeni-2-karboksylaatti______ OH 5 ^Ί-f/''Y'SCH2CS20SO2CH3 \ 10 I l I -7 V N L—co pN3 O 2
“ OH H
15 Ί-f JL-N ___ S' C0_pN3 O 2 4 20 Liuosta, jossa oli 350 mg (0,72 mmoolia) väliyh- distettä 3 ja 216 mg (1,4 mmoolia) natriumjodidia 20 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 4 tuhtia. Haihduttamalla asetoni pois saatiin valkeata amorfista kiinteätä ainetta, joka suspendoitiin eetteri (10 ml) -25 vesi (10 ml)-seokseen. Suodattamalla valkea kiinteä aine erilleen ja kuivaamalla vakuumissa saatiin 300 mg (saanto 80 %) otsikon yhdistettä 4 valkeana amorfisena jauheena.
NMR (DMSO-dg) cf: 1/18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,20-3,60 30 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), ja 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); ir (KBr) maks.: 3500, 1768 ja 1700 cm \
Analyysi, laskettu yhdisteelle C1gHl9N206J: 35 C, 41,71; H, 3,70; N, 5,41; J, 24,48;
Saatu: C,42,10; H, 3,75; N, 5,97; J, 23,20 31 77036 D. 3-/2- (N-metyylipyrrolidiinium) etyylitig7-6ot-/T-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ 5 ?H I AoCIO, ^ ^2^21 -1-—) N ^C02pNB CH3”n 4 N'V—^ 10 OH H CH.
I = _ ^ /^, θ P I vJ -4 15 i-n -^
/ C02pNB
5 20 ?H H CH, I "i® < " ^_z/ SCH2CH2—j l—* —^ e' 6 C02 25 Jäähdytettiin (5°C) liuokseen, jossa oli p-nitro-bentsyyli-3- (2-jodietyylitio) -6^-/T- (R) -hydroksietyyli7~ 7-okso-1-atsabisyklo/3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaattia 30 (728 mg; 1,4 mmoolia) 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa- nia, lisättiin N-metyylipyrrolidiinia (301 mg; 3,5 moolia) ja sen jälkeen liuos, jossa oli hopeaperkloraattia (560 mg; 2,8 mmoolia) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak-tiosesosta sekoitettiin 60 minuuttia 5°C:ssa. Sitten 35 liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 5^ keltaisena hartsina. Tätä hartsia uutettiin 32 77036 lämmittäen 2 gramman kanssa (CELITE'ä, jolloin saatiin amorfista kiinteätä ainetta. IR (KBr) »γ maks.: 3400, -1 1775, 1700 ja 1100 cm . Enempää puhdistamatta yhdistettä 5 hydrattiin seuraavasti: 5 Suspendoituun liuokseen, jossa yhdiste 5 oli 50 ml:ssa dietyylieetteriä ja 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisättiin liuos, jossa oli kaliumvetykarbonaat-tia (320 mg; 3,2 mmoolia) ja kaksiemäksistä kaliumfosfaattia (280 mg, 1,6 mmoolia) 125 ml:ssa vettä. Sitten 10 lisättiin 1 g 10-prosenttista palladium-puuhiiltä ja seosta hydrattiin 40 psi:n paineessa Parr'in ravisti-messa 60 minuuttia. Sitten seos suodatettiin ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin dietyylieetterillä (2 x 200 ml) ja’ sit-15 ten kylmäkuivattiin, jolloin saatiin ruskeata jauhetta.
Tämä raaka aine puhdistettiin C^g BONDAPAK-käänteisfaasi-kolonnissa (8 g) (Waters Associates) eluoimalla vedellä 8 psi:n paineessa. Kukin fraktio (20 ml) seulottiin suur-paine-nestekromatografiaa käyttäen, ja fraktiot, joiden 20 ultraviolettiabsorptio λ1τι3^3 oli 300 nm, otettiin talteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 65 mg (saanto 14 % yhdisteestä 4_ laskien) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
NMR (D20) $: 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 25 3,10 (3H, s), 3,1^3,4 (12H, m), 3,95-4,30 (2H, m; IR (KBr) f maks.: 3400, 1760 ja 1590 cm ** . UVA^aj^ (CH3CH2OH) 297 mm (E = 6877) .
Esimerkki 2 3-/2- (n-metyyli-tiomorfoliinium) etyylitio7-6c(-/T' — (R) — 30 hydroksietyyli7“7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_________ - 33 77036 A. N-metyyli-N-(2-merkaptoetyyli)-tiomorfoliinium- metaanisulfonaatti_ / \ 1) Ms OH HS Me / \
MeN S —--> s s \_y 2) / ®w / \ MsO®
Esijäähdytettyyn (jäähaude) N-metyylitiomorfolii- niin *(5,00 g, 42,7 mmoolia) lisättiin metaanisulfonihap- 10 poa (1,47 ml, 20,5 mmoolia) ja etyleenisulfidia (1,30 ml, 21,4 mmoolia). Seosta lämmitettiin 65°C:ssa 24 tuntia ja laimennettiin vedellä (25 ml). Vesiliuos pestiin dietyylieetterillä (3 x 25 ml), imettiin vakuumissa ja kaadettiin silikageeli-käänteisfaasikolonniin; otsikon 15 yhdiste eluoitiin vedellä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tiolia öljynä (4,80 g, saanto 86 %) ; ir (kalvo Ym . : 2550 cm ^ 1 maxs.
(w, SH); Hmr (DMSO-dg) 6 : 3,25-2,95 (6H, m, CH2NW), 3,32 (3H, s, CH3N®), 3,20-2,65 (7H, m CH2S, SH) ja 20 2,32 ppm (3H, s, CH3S03).
B. para-nitrobentsyyli-3-/2-(N-metyyli-tiomorfolii- nium-dif enyylifosfaatti) -etyylitio7-6oc-/T1 - (R) -hydroksi-etyyli7~7-okso-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-2-eeni-2-karboksylaatti_________ 25
OH 1) EtN(—<^)2 0H
''S—r~\ 21 —.
30 0^0“° KS^G O^^Yj CO PNB M* C0.PN3 Μ3?(Οφ) 4) EtN(-<)2 l 2 / 35 * J.M. Lehn ja J. Wagner, Tetrahedron, 2<S, 4227 (1970).
34 77036
Kylmää (jäähaude) liuosta, jossa oli para-nitro-bentsyyli-6«x-/T ' - (R) -hydroksietyyli7-3,7-diokso-1-atsabisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaattia (557 mg, 1,60 mmoolia) CH^CNtssa (8 ml), käsiteltiin lisäämällä 5 tiputtamalla di-isopropyylietyyliamiinia (0,336 ml, 1.92 mmoolia) ja difenyylikloorifosfaattia (0,400 ml, 1.92 mmoolia) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktio-seosta käsiteltiin jälleen N-metyyli-N-(2-merkaptoetyyli)-tiomorfoliiniummetaanisulfonaatin (893 mg, 2,29 mmoolia) 10 kanssa CH^CNrssa (4 ml), ja di-isopropyylietyyliamiinin (0,336 ml, 1,92 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Lius laimennettiin vedellä (20 ml) ja kaadettiin silikagaeli-käänteisfaasikolonniin. Haluttu yhdiste eluoitiin 50-prosenttisella asetonitriili-vesi-seoks’ella. 15 Sopivat fraktiot yhdistettiin, imettiin vakuumissa 2 tuntia ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,01 g, saanto 85 %) , ir (nujoli)y , : 1760 « ITlcl/C S · (s, p-laktaami C=0) ja 1510 cm (s, NC>2); 1Hmr (DMSO-dg) (5 : 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromaattinen) , 20 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromaattinen), 7,33-6,84 (10H, m, H-aromaattinen), 5,37 (2H, ABq:n keskus, J=14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-1' ja H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 ja H-4) ja' 25 1,15 ppm (3H, d, J=6,2 Hz, CH3).
C . 3-/2- (N-metyyli-tiomorfoliinium) etyylitio7-6*i- /T'-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-1-atasbisyklo/3,2,07hept- 2-eeni-2-karboksylaatti_________
30 QH
^JL OH
35 °0|fP4*)s CO© 35 7 7 0 3 6
Liuosta, jossa oli para-nitrobentsyyli-3-/2-(N-metyyli-tiomorfoliinium-difenyylifosfaatti)etyylitio?-6o».—/T' - (R) -hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2 , o7~ hept-2-eeni-2-karboksylaattia (1,31 g, 1,76 mmoolia) 5 0,1-mol. pH 7,4-fosfaattipuskurissa (48,8 ml), tetra- hydrofuraania (20 ml) ja dietyylieetteriä (20 ml), hydrattiin 1O-prosenttisella Pd/C:llä (1,5 g) Parroin ravistimessa tunnin ajan 40 psi:n paineessa. Reaktio-seos laimennettiin dietyylieetterillä (40 ml) ja faa-10 sit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 5 ml). Vesifaasit yhdistettiin, suodatettiin kovetetun suodatinpaperin # 52 läpi, pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja imettiin vakuumissa. Vesiliuos kaadettiin silikageeli-käänteisfaasikolonniin ja halut-15 tu karbapeneemi eluoitiin 5-prosenttisella asetonitriili-vesi-seoksella. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja kyl-mäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (205 mg, 31 %)? ir (nujoli) y ma]cs : 1750 (s, β-laktaami C = 0) ja 1590 cm ** 20 (s, C=0); 1Hmr (D20) ¢: 4,25-3,95 (2H, m, H-1', H-5), 3,70-3,40 (6H, m, CH2N + ) , 3,35 (1 h, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-6) , 3,08 (3H, s, CH3N + ) , 3,25-2,75 (2H, CH2S, H-4), ja 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); uv (H20, c 0,062) Λ maks> : 299 (£ 10,962); t^ 17,7 t 25 (0,1-mol. pH 7-fosfaattipuskuri, 37°C.
Esimerkki 3 (5R,6S)-3-/2-(1-metyylimorfoliino)etyylitio7-6-/7R)-1-hydroksietyyli7~7-okso-1-atsabisyklo/_3,2 ,o7hept-2- eeni-2-karboksylaatin valmistus_ 30 OH Me ,-- -Λ-o Γ \_/ >~N<02e 35 * 36 77036 A. 1-metyyli-1-(2-merkaptoetyyli)morfoliinium- trifluorimetaanisulfonaatti_ M®,—v kNJ+CF3S°3H +Δ -> Η*«2αΛ_> I e '—r7
Me CF3S03 N-metyylimorfoliiniin (3,29 ml, 0,30 moolia) 10 lisättiin tiputtamlla trifluorimetaanisulfonihappoa (1,327 ml, 0,015 moolia) 10°C:ssa, sen jälkeen etyleeni-sulfidia (0,89 ml, 0,015 moolia). Saatua keltaisen-ruskeata liuosta lämmitettiin öljyhauteella 50-60°C:ssa N3:n suojaamana 18 tuntia. Sitten haihtuva aine pois-15 tettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 10 ml:aan H20:ta. Vesiliuos pestiin dietyylieette-rillä (3x5 ml) ja sitten jäljelle jäänyt orgaaninen liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu vesiliuos pantiin C.jg-käänteisfaasikolonniin, joka eluoitiin H20:lla, sit-20 ten 5-prosenttisella asetoninitriili-HjO-seoksella ja lopuksi 10-prosenttisella asetoninitriili-H20-seoksella, Haihduttamalla asiaan kuuluvat fraktiot kuiviin saatiin valkeata kiintetätä ainetta, joka kuivattiin vakuumissa (P205), jolloin saatiin tuotetta 1,92 g, 41 %).
25 ir (KBr) "f ma^s : 2560 (-SH) cm 1; 1 Hnmr (dg-asetoni) 6: 4,25-3,6 (m, 8H9. 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H.
B. p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-3-/2-(1-metyylimorfolii-no)etyylitio7~6-^TR)-1-hydroksietyyli7_7-okso-1-atsabi-syklo/3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti-difenyylifos- 30 faatti___ OH OH Me - - PQ-° -»v 0 C02pnb ^co.pnb il (0Ο)2ΡΟΘ 77036 37
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli-(5R,6S)- 6-/7r)-1-hydroksietyyli7-3,7-diokso-1-atsabisyklo-/3,2,o7heptaani-2-karboksylaattia (0,348 g, 1,0 mmoolia) 25 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin tiputtamalla 5 di-isopropyylietyyliamiinia (0,191 ml, 1,1 mmoolia) ja sitten difenyylikloorifosfaattia (0,228 ml, 1,1 mmoolia) 0°C:ssa N2:n suojaamana. Kun sekoitettu 0°C:ssa tunnin ajan, saatuun enolifosfaattiin lisättiin di-isopropyyli-et-yliamiinia (0,226 ml, 1,3 mmoolia), ja sen jälkeen 10 1-metyyli-1-(2-merkaptoetyyli)morfoliinium-trifluorime- taanisulfonaattia (0,373 g, 1,2 mmoolia). Reaktioseosta sekoitett-in huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine liuotettiin H20:hon ja pantiin C^g käänteisfaasikolonniin.' 15 Eluoimalla H^Orlla, sitten 20-prosenttisella asetonit- riili-H20-seoksella ja lopuksi 30-prosenttisella aseto-nitriili-H20-seoksella, sekä kylmäkuivaamalla asiaan kuuluvat fraktiot saatiin tuotetta (0,360 g, 40 %) amorfisena kiinteänä aineena.
20 ir (kalvo) 3300 (-OH), 1770 (fi-laktaami CO), 1700 (-CO^PNB) cm ^Hnmr (d,-asetoni) £: 8,25, 7,80
Δ O
(ABq, J=8,6 Hz, 4H, aromaattinen), 7,4-6,8 (m, 10H, difenyylifosfaatti) , 5,56, 5,27 (ABq, J=14,2 Hz, 2H, bentsyylinen), 4,42 (d t:stä, J=9,2 Hz, J'=2,7 Hz, 1H, ‘ · 25 H-5) , 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me) , 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
: ‘ : C. (5R,6S)-3-/2-(1-metyylimorfoliino)etyylitio7“6- /7r)-1-hydroksietyyli/-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,0/hept- : V: 2-eeni-2-karboksylaatti_ 30 38 77036
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-3-/2- (1 -metyylimorfoliino) etyylitio7-6-/"(R) -1-hydroksi-etyyli7~7-okso-1-atsabisyklo^3,2,o7hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti-difenyylifosfaattia (0,360 g, 0,49 mmoolia) 5 13 ml:ssa fosfaattipuskuria (0,05-mol., pH 7,4), lisät tiin 0,36 g 10-prosenttista palladium-puuhiiltä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml dietyylieetteriä. Tätä seosta hydrattiin (Parr) 32 psi:n paineessa tunnin ajan.
Seos suodatettiin Clete'n läpi ja suodatinkakku pestiin 10 H20:lla ja dietyylieetterillä. Vesifaasi erotettiin ja Ph säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä pH 7-fosfaattipus-kuria. Kun jäljelle jääneet orgaaniset liuottimet oli poistettu vakuumissa, vesiliuos pantiin g-käänteisfaa-sikolonniin. Eluoimalla H20:lla ja kylmäkuivaamalla asian 15 mukaiset fraktiot saatiin 0,130 g amorfista kiinteätä ainetta. Tämä aine puhdistettiin uudelleen käänteis-faasi-hplc-kromatografiointia käyttäen, jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,058 g, 34 %) amorfisena kiinteänä aineena, ir (KBr) γ ma^s '· 3420 (br, OH), 1750 φ-laktaa-20 mi CO) , 1 590 (-CO-) cm-1; 1 Hnmr (D20) <f : 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe); uv (Η.Ο)Λ 3, : 300 (£6344) nm; t, (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 tuntia.
Esimerkki 4 25 (5R,6S)-3-/2-(1,4-dimetyyli-1-piperatsiinium)etyylitio7- 6-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_ ; 30 rQr v-/ Z 8 c00® 35 39 77036 A. 1-(2-asetyylitiotyyli)-1,4-dimetyylipiperat- siiniumbromidi_ / \ . . 0 \ /1 \ „„ + —N N— Acetone „ ^ N N- ,Br
5 CH3CS-' ^ \_/ 5o'°C >CH3CS ^ W
Liuosta, jossa oli 2-bromietyyli-tioliasetaat-tia 1(2,20 g, 0,012 moolia) ja 1,4-dimetyylipiperatsii-nia (1,95 ml, 0,014 moolia) asetonissa (4 ml), sekoi-10 tettiin 50°C:ssa 65 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen nestefaasi dekantoitiin erilleen hartsista, jota trituroitiin kaksi kertaa dietyylieetterin kanssa; saatiin hygroskooppista kellertävää jauhetta, 3,2 g (90 %); ir (nujoli) : 1685 (tioesterin C=0) cm \
15 1Hmr (D.O) S: O
H ""’Λ 2,37 , 2,39 (2s, 6H, CH-^CO, ^N-CH3) , 3.18 (s, 3H, · 20 B. 1,4-dimetyyli-1-(2-merkaptoetyyli)piperatsiinium-bromidi-hydrokloridi j? ~ >Γλ- , ΒΓ"' HC1 : - . 25 CH3CS ^ w δ w
Liuosta, jossa oli 1-(2-asetyylitioetyyli)-1,4- ·· .’ dimetyyli-piperatsiiniumbromidia (1,1 g, 3,7 mmoolia) 6-norm. suolahapossa (4 ml), lämmitettiin 80°C:ssa typpi- 30 atmosfäärin suojaamana tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin valkeata jauhetta, 0,41 g (38 %); 1Hmr (DMSO, d,) b —v —v /C—3 : 35 -XB3’'3·26 <s'IXi >· B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537-40 (1957) 40 77036
Analyysi, laskettu yhdisteelle CgH20N2SBrCl.H20: C 31,03; H 7,16; N 9,05; S 10,35; saatu; C 31,62; H 7,46; N 9,19; S 10,19.
C. (5R,6S) paranitrobentsyyli-3-/2-(1,4-dimetyyli- 5 1-piperatsiinium)-etyylitio7~6-/T-(R)-hydroksietyyli?- 7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7-hept-2-eeni-2-karboksylaat-ti-difenyylifosfaatti_ OH 1> NEt(iPr)2 10 I f >=0 2) ClP(OPh), -Τ/ΓΛ, - > " COOPNB ' HC1 * 3) HS ^ \ / 4) NEt(iPr)2 15
OH
J?. 8- ",—(ph0>2p0
COOPNB
20
Kylmään liuokseen (0°C), jossa oli (5R,6S) parani trobentsyyli-6-/T- (R)-hydroksietyyli7-3,7-diokso-1-atsabisyklo/3,2,07heptaani-2-(R)-karboksylaattia (0,465 g, 25 1,33 mmoolia) asetonitriilissä (2 ml) ja jota pidettiin typpiatmosfäärin suojaamana, lisättiin di-idopropyyli-etyyliamiinia (0,278 ml, 1,59 mmoolia) ja difenyyli-kloorifosfaattia (0,33 ml, 1,59 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja käsiteltiin suspension 30 kanssa, jossa oli 1,4-dimetyyli-1-(2-merkaptoetyyli)- piperatsiiniumbromidi-hydrokloridia (0,40 g, 1,37 moolia) seoksessa asetonitriili (3 ml) - vesi (1 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinia (0,278 ml, 1,59 moolia). Kun oli sekoitettu 18 tuntia 5°C:ssa, seokseen lisättiin 35 kylmää vettä (15 ml). Saatu liuos kromatografioitiin 77036 41
PrepPak-500/C^g (Waters Associates) -kolonissa (2,5 x 7,5 cm) käyttämällä eluentteina 25-35 % asetonitriiliä sisältäviä vesiliuoksia, jolloin saatiin kellertävää jauhetta 0,50 g (50 %) kylmäkuivauksen jälkeen; 5 ir (KBr)y , : 19765 ( -lakataamin C=0), 1690 (PNB-
IuHKS · -t e esterin C=0), 1585 (fenyyli), 1512 (N02), 875 (N02> cm“ ' 1Kmr (DMSO, d6) £: 1,16, 1,18 (2d, J=6, 1 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,44 (Sf ch3)# 10 -J 14 (e, vs, ), 5,31 (d, J=6 Hz, OH), 5,39 (ABq:n keskus, J=13 Hz, PNB;n CH2) , 6,6-7,4 (m, 10H, fosfaatin fenyyli), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, PNB:n Ho), 8,26 (d, J=8,8 Hz, PNB:n Hm).
15 D. (5R,6S)-3-/2-(1,4-dimetyyli-1-piperatsiinium)- etyylitio7-6-/T-(R)-hydroksietyyli7~7-okso-1-atsabisyklo-/3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti
OH
v /—o 20 *'1—n-, (Pho) io~ > // - buffer
<J N ~'‘"'COOPNB
OH
coo
Liuokseen, jossa oli (5R,6S) paranitrobentsyyli-30 3-/2-(1,4-dimetyyli-1-piperatsiinium)etyylitio7~6-/1-(R)- hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,07hept-2-eeni- 2-karboksylaatti-difenyylifosfaattia (0,47 g, 0,623 mmoolia) märässä tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisättiin dietyylieetteriä (25 ml), puskuria yksiemäkinen 35 kaliumfosfaatti - natriumhydroksidi (13 ml, pH 7,22) ja 10-prosenttista palladium-puuhiiltä (0,47 g). Saatua 42 770 3 6 seosta hydrattiin 23°C:ssa 40 psi:n apineessa tunnin ajan. Saadut kaksi kerrosta erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin vedellä (2x7 ml). Vesikerrokset yd-distettiin, suodatettiin Celita-patjän läpi, pestiin 5 dietyylieetterillä (2 x 15 ml) ja kromatografioitiin PrepPak-500/C^g (Waters Associates)-kolonnissa (2,5 x 9,5 cm) käyttämällä eluenttina vettä, jolloin saatiin 0,097 g (43 %) tuotetta kylmäkuivauksen jälkeen; ir (KBr)Vmaks : 3000-3700 (OH), 1750 (^-laktaamin C=0), 10 1585 (karboksylaatti) cm ^mr (D20) 6 : 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CI^CHOH) , 2,33 (s, 3H, V—CH3) , 3r 15 (s, ' \j/+”3 ), 4.0-4.5 (m, H-5, CH3CHOH) , —' —t N 23 uv, (H20) Amaks>: 296 (£ 9476), /aJD 61,1° (C 0,26, 15 H20), t, = 12,4 t (mitattuna konsentraation ollessa 10 mol. fosfaattipuskurissa pH 7,4 36,8 Crssa).
Esimerkki 5 (5R,6S)-3-/2-(N-metyyli-tiomorfoliiniumoksidi)etyylitio?-6-/T-(R)-hydroksietyyli?-7-okso-1-atsabisyklo/3,2,o7~hept-2- 20 eeni-2-karboksylaatin valmistus_
OH
rO—\ }r—/ 25 ole Me\_/ CO 2
OH
30 λ — co^
35 OH
^'ΓτΛ_5 ΘΓΛ J-Lf" 2\_)~ co® 43 77036
Kylmään (-10°C liuokseen, jossa oli (5R,6S)-3-/2-(N-metyyli-tiomorfoliinium)etyylitio7~6-/T(R)-hydroksi-etyyli7~7-okso-1-atsabisyklo/3,2,07-hept-2-eeni-2-karboksylaattia (608 mg, 1,65 mmoolia) seoksessa, jossa 5 oli asetonitriiliä ja vettä suhteessa 1:1 (9 ml) lisät tiin pienin erin tunnin kuluessa m-klooriperbentsoehap-poa (334,8 mg, 2,65 mmoolia). Seos laimennttiin sitten vedellä (15 ml) ja pestiin dietyylieetterillä (3 x 15 ml).
Vesifaasia imettiin vakuumissa ja laskettiin 10 käänteisfaasi-silikageelikolonnin läpi (I^O), jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka koostui yhdisteiden seoksesta. Tämä seos erotettiin käänteisfaasi-HPLC_kromato-grafiointia käyttäen ja saatiin fraktiota A 52,4 mg (saanto 12 %) ja fraktiota B 23,6 mg (saanto 6 %) otsi-15 kon yhdisteen diastereomeereina? Fraktio A: ir (nu joli \?makg : 1750 (s, ^J-laktaami C=0) ja 1580 cm ^ (s, C = 0) ; 1 Hmr (E>20)<f: 4,26-2,91 (20H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-0, CH3~N+ ja CH2N+) ja 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); uv (H20, c, °/°6)Amaks>: 302 (£ 10425); 20 t^; 12 tuntia (0,065 mol., pH 7,4 fosfaattipuskuri, 37°C). Fraktio B: ir (nujoli) makg : 1750 (s, -laktaami C=0) ja 1585 cm"1 (s, C=0); 1Hmr (2C) : 3,86-2,90 (17H, m, H-4, H-5, H-6, H-11, CH2S, CH2S-0, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) ja 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3) ; uv (Η2<3, c, °^05^maks>* 25 2,99 (£ 6517); t^: 10,75 tuntia (0,065 mol., pH 7,4 puskuriliuos, 37 C.
44 77036
Esimerkki 6 (5R,6S)-3-/2-(1,4,4-trimetyyli-1-piperatsiinium)etyylitio7- 6-^7R-hydroksietyyli?-7-okso-1-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti-kloridin valmistus_ “3/-χ CH- /••Γ-ΤΛ \e V , Cl® 0 ^ coo® 10 A. 1-(2-asetyylitioetyyli)-1,4,4-trimetyylipiperatsii- nium-bromidijodidi_ 15 9 ._—_►
CH^ \_/ y OH, 55-60eC
20 9 >0H^+. Br", i' ♦
Suspensiota, jossa oli 1-(2-asetyylitioetyyli)- 1,4-dimetyyli-piperatsiiniumbromidia (1,48 g, 5,0 mmoolia) 25 isopropyylialkoholissa (10 ml), käsiteltiin metyylijodi- din (0,373 ml, 6,0 mmoolia) kanssa ja lämmitettiin 30 tuntia 55-60°C:ssa. Liuottimet haihdutettiin pois vakuumis-sa; jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, 1,85 g. Kiinteä aine liuotet-30 tiin kuumaan veteen (8 ml) ja liuotusta lamennettiin asetonilla kunnes se sameni (70-80 ml). Suorittamalla kaksi perättäistä kitytystä saatiin 1,5 g, (68 %) sp. 220-5°C hajoen, otsikon yhdistettä; ir (KBr)y : 1692 cm 1 (CO), 1Hmr (D20) St 2,40 (s, 3H, CH3C00) , 3,37 (s, N-CH3) , 3,39 35 (s, N-CH3), 3,99 (s); uv <H20) Amakg : 226 (£ 13114).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H2^N2OSBrJ: C 30,08, H 5,51, N 6,38; saatu; C 30,48, H 5,53, N 6,86.
77036 45 B. 1-(2-merkaptoetyyli)-1,4,4-trimetyylipiperatsiinium- biskloridi_____ \/ \ / HC1 6N Permutit
5 -*· «-1 C
^ ^n{+ , 2a‘ HS'' ^ \f \ 10
Seosta, jossa oli 1-(2-asetyylitioetyyli)-1,4,4-trimetyyli-piperatsiiniumbromidijodidia (1,84 g, 4,19 mmoolia) ja 6-norm, suolahappoa (15 ml), lämmitettiin 15 57°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana 2,5 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä aine suspen-doitiin veteen (10 ml) ja hyvin sekoitettuna suspensiota käsiteltiin Permutit S-1 Cl :n kanssa kunnes oli saatu sytymään liuos. Liuos kaadettiin Permutit S-1 Cl -ko-20 lonniin (1,2 x 60 cm). Kolonni eluoitiin vedellä (1,5 ml/ min.). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin valkeata jauhetta 0,93 g, sp. 190-191°C, 85 %; ir (nujoli) maj^s : 2460 (SH); 1Hmr (D20) <5 : 3,4 ; ‘ (s, N-CH3) , 3,45 (s, N-CH3) , 4,07 (s).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle cgH22N2SC^2 . 0,75 H20: C 39,34, H 8,62, N 10,20, S 11,67; saatu: C 39,48 , H 8,39, N 10,55, S 11,15.
46 77036 C. (5R,6S)~paranitrobentsyyli-3-/2-(1,4,4-trimetyy" li-1-piperatsiinium)-etyylitio7“6-/TR-hydroksietyyli/"7-okso-1-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti“ biskloridi____ 5 OH 1) NEt(iPr)2 A—r^*\_ 2) a?(o?h)j 10 3) •COOPNB 4)
OH
Permutit S-l Cl vd,:+ NC00PN3
Kylmään liuokseen (5°C), jossa oli (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-/TR -hydroksietyyli7-3,7-diokso-20 1-atsabisyklo(3,2,0)heptaani-2R-karboksylaattia (0,94 g, 2,7 mmoolia) asetonitriilissä (3 ml), pidettynä typpiatmosfäärin suojaamana, lisättiin di-idopropyyli-etyyliamiinia (0,557 ml, 3,2 mmoolia) ja difenyyli-kloorifosfaattia (0,663 ml, 3,2 mmoolia). Reaktioseosta 25 sekoitettiin 5°C:ssa 30 minuuttia ja käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinin (0,599 ml, 3,44 mmoolia) ja vesiliuoksen (4 ml kanssa, jossa oli 1-(2-merkaptoetyy-li)-1,4,4-trimetyylipiperatsiiniumbiskloridia (0,90 g, 3,44 mmoolia). 1,25 tunnin kuluttua lisättiin di-isopro-30 pyylietyyliamiinia (0,1 ml, 0,57 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Osa asetonitriilistä poistettiin vak-umissa ja saatu punainen seos kromatografioitiin PrepPak-500/C^g-kolonnissa (Water Associates) käyttämällä eluointiliuottimena seosta 25-75 % asetonitriiliä vedes-35 sä, jolloin saatiin kellertävää jauhetta (1,4 g) kylmä-kuivauksen jälkeen. Jauhe liuotettiin veteen ja liuos laskettiin Permutit S-1 Cl kolonnin (1,2 x 58 ml) läpi 47 77036 käyttämällä eluointiliuottimena vettä. Kylmäkuivaamalla sopivat fraktiot saatiin 1,17 g jauhetta, joka puhdistettiin uudelleen PrepPak -500/C^g-kolonnissa. Kylmäkuivaa-malla sopivat fraktiot saatiin kellertävää jauhetta, 5 0,80 g (53 %) ; ir <KBrW maks : 3400 (br, OH) , 1770 ( -laktaamin C=0), 1690 (PNB-esterin C=0), 1605 (aromaattinen), 1515 (N02), 1345 (N02) cm"1; 1Hmr (D20) 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHgCHOH), 3,39 (s, NCH^, 4,00 (s), 5,37 (br, s, PNB:n CH2), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H, PNB;n 10 Ho), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 2H, PNB:n Hm); uv (H20)^ maks : 276 (£ 12094), 306 (€ 10752).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O SC1 . 3H20: C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97, Cl 10,98; saatu: C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37.
15 D. (5R,6S)-3-/2-(1,4,4-trimetyyli-1-piperatsiinium)- etyylitio7-6-/1R-hydroksietyyli7_7-okso-1-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti-kloridi_ OH -^ ^ A'rTV^t/\ * 2d —v 'COCPNB ,
OH
25 ί y/+ V+
Ncoo~
Seosta, jossa oli (5R,6S)-paranitrobentslyyli-3-/2-(1 ,4,4-trimetyyli-1 -piperatsinium) etyylitio7-6-30 /TR-hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo(3,2,0)hept- 2-eeni-2-karboksylaatti-biskloridia (0,40 g, 0,68 mmoo-lia), fosfaattipuskuria (30 ml, 0,05-mol., pH 7,0), tetrahydrofuraania (10 ml), eetteriä (30 ml) ja 10-prosenttista palladium-puuhiiltä (0,40 g), hydrattiin 35 23°C:ssa 35 psi:n paineessa tunnin ajan. Saadut kaksi faasia erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin vedellä (10 ml). Vesifaasi suodatettiin Celite-patjän läpi, 48 77036 pestiin eetterillä (10 ml), konsentroitiin vakuumissa 10 mlrksi ja kromatografioitiin PrePak-500/C^g-kolonnis-sa (2,2 x 11 cm) eluoimalla vedellä, jolloin saatiin 70 mg (25 %) tuotetta kylmäkuivauksen jälkeen; 5 ir <KBrWmaks ·* 3400 (br, OH), 1755 (f>-laktaamin C=0) , 1585 (karboksylaatti cm % ^Hmr (D20) <5: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CHgCHOH), 3,36 (s, NCH^), 3,98 (s); uv (H2°)A maks.: 296 (£ 7987,; /«/d3 35,9° (c, 0,30, H20); t^ = 9,8 tuntia (mitattu konsentraation ollessa 10 10 ^ mol. fosfaattipuskurissa pH 7,4 36,8°C;ssa).
Claims (3)
- 49 77036 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisesti aktiivisten kvaternääri-sellä typpiheterosyklisellä renkaalla substituoitujen 2-5 etyylitiokarbapen-2-eemijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on CH- 0H H ' 3\£T\ ch^ch -I-S-C»2-CB2-10J10 J-N--V 20 COOR
- 2 ]Ossa R on paranitrobentsyyli tai vastaioni ja15 O on pyrrolidiini-, morfOliini-, tiomorfoliini-, tiomorfolii-nioksidi-, 4-metyyli-l-piperatsiini- tai 4,4-dimetyylipi-peratsiinirengas, joka on sitoutunut etyleeniryhmään ren-20 gastypen välityksellä muodostaen täten kvaternäärisen am-moniumryhmän; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) (1) yhdisteen, jonka kaava (III) on T" 25 OH H ? S- -V 2' N:oor 2' 30 jossa R on tavallinen helposti poistettavissa oleva kar-boksyylisuojaryhmä, annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (IV) on 50 770 36 o OH „ „ Il 1 h ^OPiOC^Hj 0 CH3CH--p j|^ 6 5 2 IV J-N -\ 2' 5 0 ^ COOR 2' jossa R on edellä määritelty; (2) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa 10 merkaptaanireagenssin kanssa, jonka kaava on HS-CH2-CH2-OH, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (V) on °H H / s-ch2-ch2-oh CH 3CH--f Y 2 215 N '1 V O ^ ^ COOR1 ' 2 1 jossa R on edellä määritelty; (3) kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 20 inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa metaanisulfonyylikloridin tai sen kanssa toiminnallisesti ekvivalentin asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (VI) on 25 ?H H, ^ S-CH9-CH2-0S02CH3 CH-CH--f 2 2 2 J J I I vi S- N \ 2' O Λ COOR 30 jossa R on edellä määritelty; (4) kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa jodidi-ionilähteen kanssa siten, että metaanisulfonyylioksiryhmä korvautuu jodiryhmällä ja muodostuu yhdiste, jonka kaava (II) on 51 77036 °H H / s-ch.-ch.-i CH3CH--~lY II 5 & N \ 2' O COOR 2' jossa R on edellä määritelty; ja (5) kaavan II mukaisessa yhdisteessä suoritetaan nukleofiilinen korvausreaktio inertissä orgaanisessa liuot-10 timessa hopeaionin läsnäollessa amiinin kanssa, jonka kaava on CH0 Ä x0 jossa15 O on edellä määritelty siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen jodi korvautuu ryhmällä CH3 20 \0 . . ja muodostuu yhdistettä, jonka kaava (I *) on CH3 ···' OH H H ; 25 CH^CH _|_S-CH2-CH2-XnQc-3. I w Ιο**-N-\ 2, COOR O jossa X on vasta-ioni ja 30 -Ό .2' ja R ovat edellä määritellyt, ja tarvittaessa poistetaan 2' karboksyylisuojaryhmä R , jolloin saadaan vastaava suo-35 jaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai 52 7 7 0 3 6 b) yhdisteen, jonka kaava (III) on OH H H5 CH3CH «ΊΓ _N _4 III O ^ ' 2' COOR 2' jossa R on edellä määritelty, annetaan reagoida iner-tissä orgaanisessa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin 10 kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (IV) on H H ? 9H CH,CH--f X -3 I I iv 15 /-N-\ 2, o COOR 2' ]ossa R on edellä määritelty, ja kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida tioliyhdisteen kanssa, jonka 20 kaava (VII) on CH3 hs-ch2-ch^n O VII © 25 jossa X on edellä määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on CH3 OH H H \^\ 0 CHjCH —|-S‘CH2'CH2^vJ X ^30 S-N-\ 2, O COOR jossa 35 2' 53 7 7 0 3 6 ja R ovat edellä määritellyt, ja tarvittaessa poistetaan 2 1 karboksyylisuojaryhmä R , jolloin saadaan vastaavaa suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja haluttaessa muutetaan menetelmällä 2 5 a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on pa- ranitrobentsyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 2 R on vastaioni, poistamalla paranitrobentsyyliryhmä katalyyttisellä hydrauksella. 54 7 7 0 3 6 Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternär kväveheterocyklisk ring substituerade 2-5 etyltiokarbapen-2-emderivat med formeln (I) CH3 CHj^H-1_S-C"2-™>© i ^ ^ 210 CK COOR 2 väri R är paranitrobensyl eller en motjon och „ O är pyrrolidin-, morfolin-, tiomorfolin-, tiomorfolonoxid-, 4-metyl-l-piperazin- eller 4,4-dimetylpiperazinring, vil-ken är bunden tili etylengruppen via ringkväveatom och bildar sä en kvaternär ammoniumgrupp; 20 a) (1) en förening med formeln (III) OH H H CH-CH--° I TTT J-N-X 111 0/ ncoor2 2' väri R är en konventionell karboxylskyddsgrupp som kan lätt avlägsnas, omsätts med difenylklorfosfat i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en bas för erhällan-30 de av en förening med formeln (IV) OH H H ¾ CH,CH-|-f^yOP(OC6B5)2 J I I iv N \ 2'35. COOR 2' 55 7 7 0 3 6 väri R är som ovan definierats, (2) föreningen med formeln IV omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en bas med ett mer-kaptanreagens med formeln HS-CH2CH2-OH för erhällande av 5 en förening med formeln (V) OH H H ChJh-|-S-CH2-CH2-°H l I V X-N-1 2 * 10 qS ^ COOR 2' . van R ar som ovan definierats; (3) föreningen med formeln V omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas med metan- 15 sulfonylklorid eller ett med denna funktionellt ekvivalent acyleringsmedel för erhällande av en förening med formeln (VI) ?H H s-ch2-ch2-oso2ch320 CH3CH--f T VI /_N-> V \ 2' O COOR 2' van R är som ovan difinierats; 25 (4) föreningen med formeln VI omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel med en jodidjonkälla sä att metan-sulfonyloxigruppen ersätts med en jodgrupp och man erhäll-er en förening med formeln (II) nH H H30. S-CH2"CH2“I ch3ch--1 | 11 r N \ 2' O COOR 2' 56 7 7 0 3 6 väri R är som ovan definrerats ; och (5) föreningen med formeln II underkastas en nukleo-fil substitutionsreaktion i ett inert organiskt lösnings-medel i närvaro av silverjoner med en amin med formeln5 CH0 Λ o o 10 är som ovan definierats, sä att jod i föreningen med formeln II ersätts med gruppen ch3 15 under bildande av en förening med formeln CH3 9H H ^ S-CH^-CH^f^^) X0 CH3iH--2 2 ^ 2o 0 \oOR2' väri β är en motjon och -© 2' 25 och R är sora ovan definierats, och att man vid behov 2' avlägsnar karboxylskyddsgruppen R för erhällande av motsvarande oskyddade förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, eller b) en förening med formeln (III)30 OH H H CH-CH--
- 3 I | III <7 N \ 2' O COOR^
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38965282A | 1982-06-18 | 1982-06-18 | |
| US38965282 | 1982-06-18 | ||
| US49969083 | 1983-06-07 | ||
| US06/499,690 US4536335A (en) | 1982-06-18 | 1983-06-07 | Carbapenem antibiotics |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832175A0 FI832175A0 (fi) | 1983-06-15 |
| FI832175L FI832175L (fi) | 1983-12-19 |
| FI77036B FI77036B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77036C true FI77036C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=27012789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832175A FI77036C (fi) | 1982-06-18 | 1983-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536335A (fi) |
| KR (1) | KR890000192B1 (fi) |
| AT (1) | AT381941B (fi) |
| AU (1) | AU567294B2 (fi) |
| CA (1) | CA1273009A (fi) |
| CH (1) | CH658657A5 (fi) |
| DE (1) | DE3321864A1 (fi) |
| DK (1) | DK276683A (fi) |
| ES (1) | ES8407489A1 (fi) |
| FI (1) | FI77036C (fi) |
| FR (1) | FR2528847B1 (fi) |
| GB (1) | GB2122196B (fi) |
| GR (1) | GR78375B (fi) |
| HU (1) | HU191052B (fi) |
| IE (1) | IE55432B1 (fi) |
| IL (1) | IL69002A (fi) |
| IT (1) | IT1206324B (fi) |
| LU (1) | LU84864A1 (fi) |
| MY (1) | MY8800124A (fi) |
| NL (1) | NL8302183A (fi) |
| OA (1) | OA07468A (fi) |
| PT (1) | PT76887B (fi) |
| SE (1) | SE460791B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| IE851586L (en) * | 1984-07-02 | 1986-01-02 | Interchem Internat S A | I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent |
| US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
| US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
| GB8509181D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4788282A (en) * | 1985-06-07 | 1988-11-29 | Bristol-Myers Company | Deprotection of allylic esters and ethers |
| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4880922A (en) * | 1985-11-22 | 1989-11-14 | Bristol-Myers Company | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
| CA1272719A (en) * | 1986-03-06 | 1990-08-14 | Pierre Dextraze | Carbapenem antibiotics |
| US4894450A (en) * | 1987-05-11 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems |
| US5362723A (en) * | 1991-07-29 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-(heterocyclylheteroaryliumalkyl) phenyl carbapenem antibacterial agents |
| JPWO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2006-07-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なカルバペネム化合物 |
| EP2623821A1 (de) | 2012-02-06 | 2013-08-07 | Siemens Aktiengesellschaft | Getriebegehäuse, Getriebeeinheit mit einem solchen Getriebegehäuse und Getriebemotor mit einer solchen Getriebeeinheit |
| US11040947B2 (en) | 2017-03-22 | 2021-06-22 | The Research Foundation For The State University Of New York | Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226870A (en) * | 1975-11-21 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | O-, N- and carboxyl derivatives of thienamycin |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| DE2652676A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-06-02 | Merck & Co Inc | N-alkylierte derivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4235917A (en) * | 1977-05-05 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| US4218463A (en) * | 1977-12-28 | 1980-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| IE51861B1 (en) * | 1978-10-24 | 1987-04-15 | Merck & Co Inc | 6-,1-and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids,processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4318912A (en) * | 1979-01-02 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
| US4290947A (en) * | 1979-04-27 | 1981-09-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4273709A (en) * | 1979-07-23 | 1981-06-16 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| EP0055990B1 (en) * | 1979-08-10 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| US4282148A (en) * | 1980-01-14 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
| US4269772A (en) * | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
-
1983
- 1983-06-07 US US06/499,690 patent/US4536335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-14 FR FR8309814A patent/FR2528847B1/fr not_active Expired
- 1983-06-15 GR GR71689A patent/GR78375B/el unknown
- 1983-06-15 FI FI832175A patent/FI77036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IL IL69002A patent/IL69002A/xx unknown
- 1983-06-15 CA CA000430410A patent/CA1273009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-15 DK DK276683A patent/DK276683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-16 DE DE3321864A patent/DE3321864A1/de active Granted
- 1983-06-16 ES ES523315A patent/ES8407489A1/es not_active Expired
- 1983-06-17 PT PT76887A patent/PT76887B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 LU LU84864A patent/LU84864A1/fr unknown
- 1983-06-17 AU AU15891/83A patent/AU567294B2/en not_active Ceased
- 1983-06-17 GB GB08316617A patent/GB2122196B/en not_active Expired
- 1983-06-17 SE SE8303502A patent/SE460791B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 HU HU832173A patent/HU191052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 OA OA58035A patent/OA07468A/xx unknown
- 1983-06-17 KR KR8302711A patent/KR890000192B1/ko not_active Expired
- 1983-06-17 IE IE1431/83A patent/IE55432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 IT IT8321682A patent/IT1206324B/it active
- 1983-06-17 NL NL8302183A patent/NL8302183A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-20 CH CH3372/83A patent/CH658657A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 AT AT0226583A patent/AT381941B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY8316617A patent/MY8800124A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77036C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat. | |
| EP0160391B1 (en) | Carbapenem derivatives and compositions containing them | |
| DE68925223T2 (de) | 3-Alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen | |
| FI95470C (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| IE53047B1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| KR890002228B1 (ko) | 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR900002247B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체 | |
| NL8101039A (nl) | 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83323B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. | |
| EP0641795B9 (en) | Carbapenem derivative | |
| US4640799A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| KR910009270B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| DE69231375T2 (de) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenemderivate | |
| JPH0432830B2 (fi) | ||
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| CS250658B2 (cs) | Způsob výroby karbapenemových derivátů | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
| CS247195B2 (cs) | Způsob výroby karbapenemderivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |