LU84864A1 - Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques - Google Patents

Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques Download PDF

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Description

V
%
La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems dans lesquels le substituant en position 2 présente " 5 la formule: . R5 10 dans laquelle: A représente un radical cyclohéxylène, cyclopentylène ou alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée;' rs représente soit: (;a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloali-15 phatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hëtéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétéro-cyclylaliphatique; ou (b) un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en Ci à Cij. relié à T atome d'azote, de façon à former un cycle poly-20 cyclique ponté;
O
et o représente un hétérocycle non-aromatique contenant un atome d'azote quaternisë.
30 On connaît de la littérature technique, un grand nombre de dérivés
I V
-1 2 de ß-lactame contenant un noyau carbapenem 6,_5^S2 s 0-i O 4
Ces dérivés de carbapenem sont connus pour présenter une certaine utilité en tant qu'agents anti-bactériens et/ou inhibiteurs de ß-lactamase.
Les composés carbapenems initiaux sont des produits naturels tels 10 que thiénamycine de formule: OH ’ ? _l/^\__SCH-CH-NH, I | 1— N —
f O' COOH
15 obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (cf. brevet des Etats
Unis d'Amérique n° 3.950.357).
La thiénamycine est un antibiotique présentant un large spectre exceptionnellement puissant qui possède une activité notable vis-à-vis d'un grand nombre d'espèces de la famille des Pseudomonas, organismes qui sont connus 20 pour être notoirement résistants aux antibiotiques à base de ß-lactam.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consistent en les dérivés de l'acide olivanique tel que l'antibiotique MM 13902 de formule: ch3 25 /^X__Y/X\r^CH=CHNHCOCH.î H03S0 I | 3
0^ N COOH
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.113.856, l'antibioti-30 que MM 17880 de formule: CH3 * -SCH2CH2NHCOCH3 ho3so 1 - L_n -k. ·
35 . O C00H
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.162.304, l'antibiotique MM 4550A de formule: 3 Λ y
ϊ3 I
__S-CH=CHNHCOCHi
Ho3sd ] [ ιΡ 3
0i "^COOH
5 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.172,129 et l'antibiotique 890Ag de formule: CH- ! 3 ° s ch=chnhÎ:ch , HO-SO ] [ If 3 10 J 1
>~N "fcOOH
O
" décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.264.735.
En plus de ces produits naturels, on connaît du brevet des Etats Unis 15 d'Amérique n° 4.264.734 le composé désacétyle 890A^q présentant la formule: CH 3 /N-SŒ2CH2NH2 H03S0 1 20 b— N -^
q COOH
qui est préparé par une réaction de désacylation enzymatique du composé N-acétylé correspondant.
Divers dérivés des acides olivaniques existant à l'état naturel ont égale-25 ment été obtenus par synthèse, par exemple les composés de formule: -S (O) „ NHCOCH, «2° I | \_/ 3 30 J> N "CO,R.
s- dans laquelle: C02Ri est un groupe carboxyle estérifiê» salifié ou libre, -5 n est égal à 0 ou à 1; et 35 R2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ou encore un groupe de formule R303S dans laquelle R3 est un ion salifiant ou un radical méthyle ou éthyle; ces composés sont décrits dans la demande de brevet européen 8885.
4 1 w
Le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.922 (cf. également la demande de brevet européen 2058} décrit les dérivés carbapenems de formule; sch2ch2nh2
5 ' I
N ^ COOH
O
alors que la demande de brevet britannique 1.598.062 a trait à l'isolation du composé 10 / \-SCH2CH2NHCOCH3
y~ N -'"'COOH
O· 15 d'un bouillon de fermentation à base de Streptomyces.
Les carbapenems qui sont norr-substitués en position 6, ont également été préparés par synthèse. Ainsi, le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.210.661 décrit les composés de formule: 20 -
l I
i_N _-L
# ~ COOH
O
dans laquelle: 25 R2 est un radical phényle ou phényle substitué, tandis que le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.267.177 décrit des composés de formule: • -ίΛΓ*1
30 fl N COOH
O
* dans laquelle: f r1 est un groupe pyridyle éventuellement substitué, et que le brevet =* des Etats Unis d'Amérique n° 4.255.441 décrit des composés de formule; 35 .X'X^-S-CR-.'.CR·^
i— N -Λ—C00H
Q/ w ^ 5 dans laquelle: R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkylesj et Ri* est un groupe NH-COnR6 dans lequel R6 est un radical phényle ou phényle substitué, n étant égal à 1 ou 2.
5 Le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.282.236 décrit des composés de formule:
1 I
10 / t:ooh , dans laquelle: R! est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et R2 est CN ou C02R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radi- 15 cal alkyle, aryle ou aralkyle.
Des carbapenems présentant Ta formule générale: T /\-SR8 R NH --1
20 #-N J COOH
O
dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle; et R8 est un atome d'hydrogène ou un radical, substitué ou non-substitué: 25 alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcy- cloalkyle, aryle, aralkyle, aralkënyle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle ou hétérocyclyalkyle; ces carbapenems sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.218.463*.
On ne connaît aucun substituant R8 hétërocyclylalkylique du type: 30 ς \Γ\
; ~A~vJ
dans lequel: 35 A est un radical alkylène; et
O
est un hétérocycle non-aromatique contenant un atome d'azotequaternisé.
6 i * + i
La thiénamycine, produit existant dans la nature, présente la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Cet isomère, ainsi que les autres sept isomères de la thiénamycine peuvent être obtenus par un procédé de synthèse totaletel que décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.234.596.
5 Les procédés de synthèse totale pour la thiénamycine sont également décrits, entre autres, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique n° 4,287.123, 4.269.772, 4.282.148, 4.273.709, 4.290.947 ainsi que dans la demande de brevet européen 7973.
Un intermédiaire fondamental de la méthode de synthèse ainsi décrite est 10 OH
cf N C02pNB
15 dans laquelle pNB représente p-nitrobenzyle.
Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés en ont été préparés et sont décrits dans la littérature technique. Parmi ceux-ci, on peut citer: 20 (1) la N-formimidoyle thiénamycine de formule:
OH
^ SCH2CH2N=Ç-NH2
I | H
25 cfN -^ COOH
décrite dans la demande de brevet européen 6639; (2) les dérivés N-hétérocycliques de la thiénamycine présentant les formules ' " - 5 i i 35 Jr— N - cy COOH 11
I R
!
<]V
V v 7 s X' “ ΓΠ SCH-CH.N , 1 , ^ 2 (Œ^) n J N ΌΟΟΗ · N^
10 H
^ dans lesquelles le cycle bifonctionnel peut contenir une insaturation ï additionnelle, et n est un nombre entier compris entre 1 et 6, bornes incluses; 15 p est égal à 0, 1 ou 2; R1 est un atome d'hydrogène,· un radical alkyle ou aryle; et Z est un groupe imino, oxo, un atome ami no ou alkyle ou encore un atome d'hydrogène; ces composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 20 n° 4.189.493; (3) des dérivés N-méthyléniques substitués de la thiénamycine présentant la formule:
OH
/^\^.SCH-,CH^N=Ç-X
25 ^ 1 Γ , | * * I
I J Y
J— w -
cf COOH
dans laquelle: 30 X et Y sont des atomes d'hydrogène ou des groupes R, OR, SR ou NR1R2 dans laquelle R est un radical, substitué ou non substitué apparte-; nant ä la liste suivante: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, ^ cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroalkyle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle ou hétérocyclylalkyle; et 35 R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux R; de tels produits sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.194.047; 8 (4) des composés de formule 3
OR
/\^. εΟ^Ο^ΝΗ^Ι2 5 N ^
q COOH
dans laquelle: R3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle; et R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans un 10 groupe formé par l'atome d'hydrogène et des radicaux acyles, y compris les dérivés acyles du type 0
II
: -OR11
X
~ dans lequel R11 peut, entre autres, être un radical alkyle 15 substitué par un groupe ammonium quaternaire tel*que
De tels composés sont décrits dans le brevets des Etats Unis 20 d'Amérique n° 4.226.870; (5) des composés de formule: OR3 ^^X SCH~CH_NR^R2 ^ i-1 i--- 2 2 25 > |
θ' COOH
dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou encore un radi- 30 cal hydrocarbonë, éventuellement substitué, monovalent; R1 est un radical, éventuellement substitué, appartenant à la £ liste formée par les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cy- X cloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétëroaryle ou hétéroaralkyle; et 35 ‘ R2 est un radical acyle, éventuellement un radical acyle du type: 0
II
-C-R
dans lequel R est un radical alkyle substitué par un ammonium 9 fc· „ quaternaire, tel que H © J/ 'N.
-C-CH2- NX) > 5 de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 1.604.276 (il convient également de tenir compte du brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.917); (6) des composés de formule:
OH
10 __sch2ch2nr5r6r7
1 I
- N ^ " COO®
i* O
dans laquelle: 15 R5, R6 et R7 sont indépendamment l'un de l'autre choisis dans un groupe formé par l'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkényl-alkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou 20 hétéroaralkyle; de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.920; (7) des composés de formule: OR3 5 25 λ ^ I · 1 2 _^^CH2CH2N-Ç=NR R a
I | R6 A
Jr~ « --1--cox 30 dans laquelle chacun des radicaux: R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, est un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxy, Lv alkoxy en Ci à C6, ami no, alkylamino en Ci à C6, di( alkyle en
Ci à C6)-amino ou tri(alkylamino en Ci à C6), un anion supplé-. 35 " mentaire étant présent dans ce dernier cas; ou encore R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un résidu hêtêrocyclyle ou hétéroaryle, bicyclique ou * 10 monocyclique non substitué, contenant 4 à 10 atomes dans le cycle, un ou plusieurs d'entre-eux pouvant être un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; R est un groupe cyano ou un radical, substitué ou non substitué, 5 appartenant à la liste suivante: carbamoyle, carboxyle, (alkoxy en C-, à C10)-carbonyle; alkyle C-, à C10; alkényle en C2 à C10; alkynyle en C2 à C10; cycloalkyle en C3 à C10; cycloalkylalkyle en à C12; cycloalkylalkényle en C5 à C12; cycloalkënyle en C3 à C10; cycloalkénylalkényle en C5 à C12; cycloalkénylalkyle 10 en C4 à Ci2; aryle en C6 à C10; aralkyle en C7 à Ci6; aralkényle en Ca à C16; aralkynyle en C8 à C16 ou hétérocyclylalkyle, hété-^ rocyclyle, hétéroaralkyle, hétéroaryle, monocyclique ou bicycli que, comprenant 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un ou plusieurs - d'entre-eux pouvant être un hétéroatome consistant en oxygène, 15 soufre et azote et dans lequel le résidu alkyle du radical hété roaralkyle ou hëtérocyclylalkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone; le ou les substituants sur les radicaux R, R1 et R2 ou sur le noyau formé par la jonction établie entre R1 et R2 pouvant être des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor 20 ou des groupes azido; alkyle en Ci à C4; mercapto; sulfo; phos- phono; cyanothio (-SCN); nitro; cyano; ami no; hydrazino; ami no : ou hydrazino comprenant jusqu'à trois substituants alkylës comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; hydroxy; alkoxy en Ct à C6; alkylthio en Ci à C6; carboxyle; oxo; (alkoxy en Ct à C6) 25 carbonyle; acyloxy en C2 à C,0; carbamoyle; (alkyle en Ct à C^) carbamoyle ou di(alkyle en C1 à C4)carbamoyle; R3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R4; R4 est un radical alkyle en C-, à C10; carbonylmëthyle substitué; 30 (alkoxy en Ct à C6)-(alkyle en C-, à C6); (cycloalkoxy en C3 à C6)-(alkyle en Ct à C6); alkanoyloxyalkyle en C2 à ΖΛ2\ un radical alkyle partiellement ou complètement halogène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lequel le ou les halogènes consistent en chlore, brome ou fluor; radicaux aminoalkyle, alkényle 35 en C2 à Cto; alkynyle en C2 à Cto; acyle; alkoxycarbonylalkyle en C3 à C14; dialkylaminoacétoxyalkyle en C4 à C21; alkanoylami-noalkyle en C2 à C13; ar-(alkyle en Ct à C3) dans lequel le résidu aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone; hétérocyclyl-alkyle ou hétéroaralkyle, monocyclique ou bicyclique contenant > 11 de 4 à 10 atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéroatomes consistant en oxygène, soufre et/ou azote; des radicaux hétéroaralkyle ou aralkyle substitués' sur le noyau, dans lequel le substituant est le 5 chlore, le fluor, le brome, l'iode ou un radical alkyle en C-, à C6; aryle ou aryle substitué sur le noyau contenant 6 à 10 atomes de carbone sur le cycle et dans lequel tout substituant nucléaire est un groupe hydroxy, alkyle en Ci à C6; chlore, fluor ou brome, aralkoxyalkyle; alkylthioalkyle en C2 10 à C12; cycloalkylthioalkyle en à C12; (acylthio en C2 à C10)-(alkyle en Ci à C6); ou phénylalkényle dans lequel la - partie alkênyle comprend de 2 ä 6 atomes de carbone; R5 est un radical substitué ou non substitué appartenant au = groupe comprenant les radicaux alkyle en Ci à C10; alkênyle 15 ou alkynyle en C2àC10; des radicaux substitués sur le cycle, substitués ou non substitués, cyloalkyle, cycloalkënyle, cycloalkénylalkyle, et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle et jusqu'à 6 atomes de carbone dans toute chaîne latérale; aryle en C6 à C10; aralkyle compre-20 nant 6 à 10 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans les chaînes alkylées; hëtéroalkyle et hëtéroaryle bicyclique ou monocyclique comprenant 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un d'entre-eux pouvant au moins être un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie 25 alkylée et le ou les substituants sur le noyau ou sur la chaîne pouvant être chlore, brome, iode, fluor, azido, cyano, ami no, alkylamino en C-ι à C6; di(alkyle en Ci à C6)amino ou tri(alkyl-amino en C-, à C6), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, hydroxy, alkoxy en C·, à C6; alkylthioalkyle en 30 Ci à C6; carboxyle; oxo; (alkoxy en C.) à C6)carbonyle; acyloxy en C2 à Ci0; carbamoyle; (alkyle en Ci à C^carbamoyle; di (alkyle en Ci à C4)carbamoyle; cyanothîo (-SCN) ou nitro; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, mercapto, R, -OR, -SR ou NR1R2, dans lequel R, R1 et R2 sont tels que définis 35 ci-dessus; X est un groupe hydroxy, mercapto, ami no, acyloxy -OR4, -SR4, -NHR4, -N-R4, 0M, 0Q ou, lorsque le composé est sous forme R4 12 zwitterionique, -0~, dans lequel cas A" est absent; A lorsque le composé n'est pas sous forme zwitterionique, est un contre ion; M est un cation acceptable du point de vue pharmaceutique; et 5 Q est un groupe de blockage tel que défini ci-dessous; de tels composés sont décrits dans le brevet britannique n° 1.604.275; et (8) des composés présentant la formule:
R
10 OH
SCHjCHjNH- :. h* ^coo® 15 dans laquelle: r · ©| σ 20 lié à l'azote du groupe ami no de la thiénamycine représente un un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, polycyclique ou monocyclique, et R est de l'hydrogène ou un radical substitué ou non substitué appartenant aux groupes suivants: alkyle, aryle, alkényle, hétërocyclylalkényle, aralkënyle, hérérocyclylalkyle, aralkyle, -NRa, 25 COOR, CONRa, -OR, ou CN; de tels groupes sont décrits dans la demande de brevet européen n° 21082.
Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.920, on peut citer le composé:
30 OH
^\^^SCH2CH2N(CH3)3] a
u T
ÿ N ' COOH
35 O
dans lequel; A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique.
Le dérivé d'amine quaternaire précitée est également décrit dans la 13 revue Recent Advances in the Chemistry of g-lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, oû son activité antibactérienne est indiquée comme étant d'approximativement 1/2 à 2/3 celle de la thiénamycine. ·.
5 Les dérivés de carbapenem ayant une large variété de substituants en position 6 en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus, ont également été obtenus par synthèse. Ainsi, par exemple: (1) la demande de brevet européen 40408 décrit des composés de formule:.
10 CH 3-CH·—- j 7—N -
- # COOH
O
dans laquelle: 15 Ri est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou-hydroxyle; et
Rsiest un groupe organique monovalent contenant entre autres un radical méthyle hétérocyclique; (2) la demande de brevet européen n° 8514 décrit des composés de formule: 20 R2 -— yX S-R-
II
// N C00H
O
dans laquelle: 25 R1 est un groupe pyrimidinyle, éventuellement substitué, R2 est un atome d'hydrogêne ou un groupe CR3R4R5 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R5 est un atome . d'hydrogène, alkyle, benzyle ou phényle, ou Rs et R4 forment 30 entre-eux un noyau carbocyclique; (3) la demande de brevet européen n° 38869 décrit des composés de formule: R7 • n6 _SR8
35 8--Γ J
O N ''"COOH
* \ 14 dans laquelle: R6, R7 et R8 sont indépendamment l'un l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, 5 alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lesquels 10 la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hêté-; roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétërocyclylalkyle, dans lequel le ou les substituants relatifs aux radicaux pré-; cités sont choisis dans le groupe comprenant: 15 -X° halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -OR1 alkoxy, aryloxy 0 -0CNR1R2 carbamoyloxy 20 -NR1R2 ami no NR1 —v amidino ' NR1R2 Ri 25 -N02 nitro © -N(R1)3 amino tri-substitué (les groupes R1 étant choisis indépendamment les uns des autres) Ri 30 -C=N0R2 oximino -SR1 alkyle et arylthio -S02NR1R2 sulfonamido 0 -NHCNR1R2 ureido 35 0
II
R1CNR2- ami do -C02H carboxy -Cû2R1 carboxylate » η 15 Ο -CR1 acyle Ο
II
-OCR1 acyloxy 5 -SH mercapto 0
II
-SR1 alkyle et aryle sulfinyles O
II
-SR1 alkyle et aryle sulfonyles
II
10 0 -CN cyano -N3 azido dans laquelle, par rapport aux substituants précités sur R6, v R7 et Re, les groupes Ri et R 2 sont choisis, indépendamment 15 l'un de l'autre parmi, l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 ä 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; aryle tel 20 que phényle; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lequel la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hëtéro-aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques 25 précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alkylëes associées à ces noyaux hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone (cf. également les demandes de brevets européennes 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081, et 37082); 30 (4) la demande de brevet européen 24832 décrit des composés de formule: R1 CH,-CH-η--SR12 3 ' !
35 cr N
dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe qu'on choisit dans le groupe formé par 0H, OSOaH ou un de ses sels ou esters alkylés 16 » « (d'un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone) OR2, SR3, OCOR2, 0C02R3 ou OCONHR3, dans lequel R2 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, éventuellement substitué, R3 est un radical 5 alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical ben zyle ou phényle, éventuellement substitué, R12est un radical alkyle en Ci à C6; alkényle en C2 à C6; alkynyle en C3 à C6; dans lequel la triple liaison ne se trouve pas sur le carbone qui est adjacent à l'atome de soufre, araylkyle, alkanoyle en 10 C-i à C6; aralkanoyle; aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, tous ces groupes R12 pouvant être éventuellement substitués, agissant en tant qu * agents antibactériens.
La demande de brevet européen 44170 décrit des dérivés de carbapenem * de formule: 15 3 (°’n
^ S—X—N N
/7-N ---- ^4 0^ C02H k 20 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe organique lié par l'atome de carbone au noyau carbapenem; n est égal à 0 ou 1; X est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, éventuellement sub-25 stitué par un atome de brome ou de chlore; et R* est un radical alkyle en Ci à C6, alkényle en C2 ä C6; aralkyle en C-i à Cio ou aryle, tous ces groupes R4 pouvant être éventuellement substitués.
On ne connaît' cependant aucune anticipation relative à des composés dans 30 lesquels le noyau tëtrazole est lié à X par un atome d'azote quaternisë, c'est-à-dire un atome d'azote chargé positivement qui n'est pas lié à - un atome d'hydrogène.
La demande de brevet européen 38869,mentionné ci-dessus, décrit ; la synthèse de dérivés de carbapenem par des intermédiaires de formule 35 générale: V * R7 17 5 d^~N ^C02r2' dans laquelle: R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus; et R2' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable.
Sont également décrits en tant qu'intermédiaires, les composés de formule: 10 R7 R6-- J—» -Îl 2'
* O C02R
15 dans laquelle: X est décrit comme étant un groupe séparable.
Alors que, ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, la littérature technique fait mention de dérivés de carbapenem présentant un substituant en position 2 de formule générale 20 -S-A-Het dans laquelle: A représente un groupe alkylène; et
Met représente un groupe hétéroaromatique ou hétérocyclique, on ne connaît aucun document dans lequel sont enseignés des carbapenems 25 dans lesquels Het est un radical de formule Ό dans laquelle’: 30 R5 est soit: (a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatîque, hëté-roaryle, hétéroaraliphatique, hétërocyclyle ou hétérocyclylaliphatique, ou 35 (b) un radical phënyle divalent ou un radical alkylène en C1 à C4 relié au noyau de façon à former un groupe polycyclique ponté
O
18 et .. Ό 5 représente un hétérocycle non-aromatique contenant de l'azote quaternisé lié au carbone de l'alkylène par un atome d'azote quaternaire. Ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, le carbape-nem ayant le groupe 10 /CH3 -S-CH2CH2N —CH3 aî3 en tant que substituant en position 2 est également connu.
15 Malgré le grand nombre des dérivés carbapenems décrits dans la littérature, on manque encore de nouveaux carbapenem, car les dérivés connus peuvent être améliorés quant à leur spectre d'activité, voire leur stabilité et/ou leurs effects secondaires toxiques.
La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés 20 de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 ayant la formule: 25 dans laquelle: A représente un groupe cyclohéxylêne, cyclopentylène ou alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée;
Rs est soit: 30 (a) un radical, éventuellement substitué, appartenant à la liste formée par les radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hëtéroaryle, hétéroaraliphatique, hêtërocyclyle ou hétërocyclylaliphatique, s ou 35 (b) un phénylène divalent ou un groupe alkylène en Ci à lié au noyau
O
19 de façon à former un groupe polycyclique ponté; et 0 5 représente un hêtërocycle non aromatique contenant un atome d'a zote quaternisé.
De façon plus spécifique, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule: R8 5 \5 /^\ 10 pl s—A—\ " J N ^COOR2 15 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et ' R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; 20 cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hëtéro-25 aralkyle, hétërocyclyle et hétërocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques-comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi-30 tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; - halo 35 -OR3 0 -0CNR3R* *· t 5 —<( 20 0 -CNR3R* -NR3R4- NR3 NR3R* -S02NR3R* 0 -NHCNR3R^ 10 0 R3CNR4 -C02R3 =0 0 15 -OCR3 -SR3 0 tl -SR9 0 20 -SR9
II
0 -CN : -n3 -OSO3R3 25 -0S02R3 -NR3S02R* -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R* 30 -NO3 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de - carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- 35 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 5 atomes de carbone; et hêté-roaryle, hétéroaralkyle, hé.térocyclyle et hétêrocyclylalkyle dont le 21 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de H 6 atomes de carbone, ou R3 et R1*· pris ensemble avec 5 l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes 10 hydroxy; R3 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non ; substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkënyle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal-kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo-15 alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylëe; phënyle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 116 atomes de carbone; hëtëroaryle, hëtêroaralkyle, hétërocyclyle et hëtê-rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques 20 précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: 25 alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR3 -0C02R3 30 -0C0R3 -0C0NR3R4 -0S02R3 ' -oxo _NR3R4 35 -R3C0NR*- -NR3C02R^ -NR3C0NR3R* -nr3sû2r* 22 -SR3 Ο Λ' -S-R9 0 0 tu/* 5 -S-R9 -SOsR3 -C02R3 -CONR3R4 10 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en Ci à C6; -OR3, -NR3R4, -S03R3, -C02R3 ou -CONRsR41·, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus ou R5 peut représenter un groupe 15 phénylène divalent ou un groupe alkylène en C-, à lie au noyau
’O
20 de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C4; R2 est un atome d'hydrogêne ou une charge anionique ou un groupe 25 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et «/'"Λ
30 O
représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono- bi- ou polycyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à 35 former un groupe ammonium quaternaire ’ ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés.
Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants .ou encore des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
23
Entrent également dans le cadre de la présente invention, les procédés de préparation des nouveaux dérivés de carbapenem précités, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de carbapenem actifs du point de vue biologique en combinaison avec des supports ou diluants accep-5 tables du point de vue pharmaceutique.
Les nouveaux composés de formule générale I précités contiennent le noyau carbapenem io * | J?-N -13 0 4 et peuvent être appelés dérivés de l'acide l-carba-2-penem-3-carboxylique. Selon une variante, les composés peuvent être considérés comme ayant la 15 structure de base 4 Îrfif 20 et être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-ene- 2-carboxyTique.
Alors que la présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en position 5 et 6 est ci s aussi bien 25 que trans, les composés employés de préférence sont ceux ayant la configuration stëréochimique (trans) 5R, 6S, ainsi que ceci est le cas de la thié-namycine.
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position.6 ou substitués par des groupes substituants préalablement décrits pour d'au-30 très dérivés de carbapenem. De façon plus spécifique R8 peut être un atome d'hydrogène et R1 peut être un atome d'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38.869 (cf. la définition de R6).
- Selon une variante, R8 et R1 pris ensemble, peuvent former un groupe alky- 35 lidëne en C2 à C10, ou alkylidène en C2 à C10substitué, par exemple, par un groupe hydroxy.
Pour donner, de façon plus précise, la définition de R1 et R8, remarquons que: * » 24 (a) les groupes alkyle, alkënyle, alkynyle aliphatiques peuveut être linéaires ou ramifiés et comprendre 1 à 10 atomes de carbone.
De préférence, ils contiennent 1 â 6, et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsqu'ils font partie d'un autre substi-5 tuant, par exemple comme cela est le cas des groupes cycloalkylalkyle ou hëtéroaralkyle ou aralkënyle, les groupes alkyle, alkényle et alkynyle contiennent, de préférence 1 à 6, et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone.
(b) par "héteroaryle" on entend les groupes hétérocycliques aromatiques 10 mono-, bi- et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote; de préférence, on entend les noyaux hêtérocycli-r ques à 5 ou 6 atomes tels que les radicaux thiényle, furyle, thia- diazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imi-dazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, 15 pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) par "hétérocyclyle" on entend les groupes hétérocycliques non-aromatiques saturés ou insaturés, mono-, bi- et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote; ils incluent, de préférence, les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, tels que mor-20 pholinyle, piperazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrodidinyle, etc.
(d) par “halo", on entend les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode et, plus particulièrement, de chlore, de fluor ou de brome.
Par "groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique", on 25 entend des groupes esters connus qui ont été employés pour bloquer un groupe carboxyle durant les étapes de réactions chimiques décrites ci-dessous et qui peuvent être éliminés, le cas échéant, par des méthodes qui ne conduisent pas à une destruction appréciable de la partie restante de la moléc.ule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement par des agents 30 chimiques réducteurs dans des conditions douces, irradiation à l'aide de lumière ultraviolette ou d'hydrogénation catalytique. Les exemples de tels groupes protecteurs d'esters sont des radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphthylmëthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétônyle, o-nitrobenzyle, 35 4-pyridylméthyle et alkyle en Ci à C6 tel que méthyle, éthyle ou t-butyle. Font partie de tels groupes protecteurs, ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxy-méthyle, phthalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.
25
Sont tout particulièrement avantageux, les groupes protecteurs carboxyles tels que p-nitrobenzyle qui sont aisément séparables par hydrogênolyse catalytique et groupes allyles qui peuvent être éliminés par réaction catalysée par Pd(P03)it. ·.
5 Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels on se réfère ci-dessus, incluent les sels d'addition d'acide non toxiques tels que les sels avec des acides minéraux par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique,iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc. et des sels avec des acides organiques tels que les acides maléïque, acétique, citrique, 10 succinique, benzoïque, tartrique, fumarique, mandëlique, ascorbique, lactique, gluconique et malique. Les composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être mis sous la forme de - „ .
J—« —L
O COOR
R2 étant de l'hydrogène ou un groupe protecteur, et g 20 X représentant un anion acide.
g
Le contre-ion X peut être choisi de façon à fournir des sels acceptables du point de vue pharmacologique et susceptibles d'être administrés thérapeutiquement, mais dans le cas de composés intermédiaires de formule I, X peut être également un anion toxique. Dans un tel cas, l'ion peut être 25 ultérieurement éliminé ou substitué par un anion acceptable du point de vue pharmacologique pour former un produit final destiné à un usage thérapeutique. Quand des groupes acides ou basiques sont présents dans le groupe . R1 ou R5 ou sur le noyau 30 /® \
O
la présente invention peut également inclure des sels d'acides ou de bases convenables de ces groupes fonctionnels par exemple les sels d'addition 35 d'acide dans le cas d'un groupe basique et de sels métalliques (tels que sodium, potassium, calcium et aluminium), le et les sels d'ammonium avec 26 des amines non toxiques (par exemple tri alkylami nés, procaTne, dibenzyl-amine, 1-ëphénamine, N-benzyl-3-phénêthylamine, N,N'-dibenzyléthylênedia-mine, etc.) dans le cas d'un groupe acide.
Les composés de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, 5 une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable physiologiquement actif ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont des agents antibactériens utiles. Les composants restants de formule I sont des intermédiaires de grand intérêt qui peuvent être convertis en des composés actifs du point de vue biologique pré-mentionné.
10 Selon un mode préféré de réalisation de la présente invention, celle- ci a pour objet des composés de formule I, dans laquelle:
Ra est un atome d'hydrogène; et 7 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe
CH3 ch3 OH OH
- 15 CH3CH2-, ^CH-, ^C-, ou CH3CH- ch/^ ch3
Parmi cette sous-classe, sont des composés préférés ceux dans lesquels: R1 est
OH
20 CH3CH- et, plus particulièrement, les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon une autre variante, la présente invention a pour objet les composés de formule I, dans laquelle: 25 R1 et R8, pris ensemble forment un radical alkylidène de formule: hoch2 ch3 ^ 30 Le substituant alkylëne ou cucloalkylène A dans les composés de for mule I peut être un radical alkylëne C2 à C6 (à chaîne linéaire) éventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence, un ou deux) groupes al kyl es en C-, à C^, ou peut encore être un groupe cyclopentylène ou cyclo-hexylène.
35 Le substituant alkylëne A est, de préférence, un radical alkylëne à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone. Un substituant cycloalkylène A est, de préférence, un cyclopentylène de formule: 27
HC
/ \
H2C CH
5 \ / 5 h2c-ch2 ou un cyclohexylène de formule: 10 Hf H2Cs,C/CH2 H2
Selon un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet 15 les composés dans lesquels: A est -CH2CH-, -CHCH2-, ou —/ \ CH3 CH3 \ ' ' 20 ou -(CH2)n, dans laquelle: ri est 2, 3 ou 4.
Selon un mode de réalisation préféré encore, l'invention a pour objet les composés dans lesquels: 25 A est un radical -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH-, -CHCH2-, ou—( \ CH3 CH3 3-' ·
La partie alk.ylène ou c.ycloalkylène "A" est liée à un hétërocycli-30 que non aromatique quaternisé substitué sur l'atome d'azote de formule générale : , 35 dans laquelle le substituant R5 peut être, soit: (a) un radical alkyle, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, alkënyle en C2 à C10; alkynyle en C2 à C10; 28 cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle C3-C6-alkyle Ci-C6; phényle, phénylalkyle en C-i à C6; phênylalkënyle en C2 à C6; phënylalkynyle en C2 à C6; hétéroaryle, hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, hëtérocyclyle ou hërérocyclyl-5 alkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; ou (b) un phénylëne divalent ou un groupe alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone liés au noyau Ό de façon à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinyclidine. Le substituant hétéroaryle (ou la partie = 15 hétéroaryle d'un hétéroaralkyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, de préférence des noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazo-lyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, 20 tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle.
Le substituant hétérocyclique (ou la partie hëtérocyclyle de l'hêté-rocyclyle alkyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé, mono-, bi- ou polycyclique contenant de 1 à 4 25 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote; de préférence des noyaux hétérocycliques, contenant 5 à 6 atomes tels que morpholinyle, piperazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle.
Dans le cas où le substituant R3 est un radical alkyle, alkényle, 30 alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, phénylal-kënyle, phënylalkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle, hétérocyclylalkyle, de tels groupes peuvent être éventuellement substitués par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les substituants suivants: 35 (a) alkyle en Ci à C6 éventuellement substitué par de préférence 1 à 3, groupes ami no, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle.
(b) fluoro, chloro ou bromo, (c) -OR3; 29 (d) -0C02R3; (e) -0C0R3; (f) -0C0NR3R4; (g) -0S02R3; 5 (h) -oxo; (i) -NR3R4; (j) R3C0NR*-; (k) -NR3C02R^; (l) -NR3C0NR3Ri»; 10 (m) -NR3S02R*; (n) “SR3; (0) -SORS; : (P) “S02R9; (q) -SO3R3; 15 (r) -C02R3; (s) -C0NR3R4; (t) -CN; ou (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis par les groupes fluoro, chloro, bromo, alkyle en 20 C1 à C6, -OR3, -NRaR^, -SO3R3, -C02R3 ou -CONR3R4, dans lesquels par rapport au substituant Rs précité, les groupes R3 et R** sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, ou les groupes alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 ato-25 mes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, phényle, aralkyle, aralkênyle et aralkynyle dans le cas où la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëtéroaryle, hëtëroaralkyle, hétërocyclyle et hétërocyclylalkyle 30 dans lequel le groupe hëtéroaryle et hétérocyclique ou portion d'un groupe est tel que défini ci-dessus pour R5 et les parties alkyle associées ou les parties hétërocyclyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R** pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'eux est lié un noyau hétérocyclique contenant 35 de l'azote et formé de 5 à 6 atomes (tel que défini ci-dessus pour R5); et R9 est tel que défini ci-dessus pour R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène. Un substituant R5 utilisé de préférence est le radical alkyle en Ci à C6, de préférence le radical méthyle.
9 * 30
Dans le cas oû R5 est un radical phênylène divalent ou un groupe alkylëne en C-i à C6, un tel groupe est lié à un autre atonie du noyau s ô de façon à former un noyau polycyclique ponté, c'est-à-dire un noyau quinyclidine quaternisé, de formule:
O
10 fe
Le substituant
O
15 de formule I représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote mono-, bi- ou polycyclique non aromatique éventuellement substitué (qui peut être lié à un autre noyau aromatique ou non aromatique) lié au -substituant A par un atome d'azote du cycle de façon à former un groupe ammonium quaternaire.
20 Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec une ou deux doubles liaisons) et peut contenir jusqu'à deux hétéro atomes supplémentaires en addition à l'azote quaternaire, ces hétéro atomes additionnels étant choisis parmi 0,S(0) , N, NR10 ou NRisR16 dans lesquels: 25 m est 0, 1 ou 2; R10 est de l'azote ou un radical, éventuellement substitué, alkyle en C-, à C6, ou phënyle; et, R15 et R16 sont choisis tous deux indépendamment l’un de l'autre parmi( les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou phênyle 30 éventuellement substitués.
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention
O
35 représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 a 7 atomes, de préférence 5 ou 5 atomes, contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires choisisparmi 0, S(0) , N, NR10 ou NR15R16 / 31 dans lesquels: m est 0, 1 ou 2; R10 est l'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre 5 parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -S03R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci ä Ce, -OR3, -NR3Ri*·, fluoro, chloro, ; bromo, -S03R3, -C02R2 et -CONR^; et, 10 R15 et R16 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Cn à C6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR3, -NR3R4, -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -S03R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 15 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -C02R2 et -C0NR3R% dans lesquels: R3 et R^ dans de tels groupes hétérocycliques NR1° et NR15R16 20 sont tels que définis en relation avec le substituant R5.
Dans un mode de réalisation préféré, le noyau Ö 25 peut être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: (a) les radicaux alkyles en Ci-C6 éventuellement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro., chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R^, oxo, -NR3R4, 30 -NR3C0R\ -NR3C0NR3R\ -NR3S02R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; (b) alkënylcsen C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3.R4, oxo, -NR3R4, 35 -NR3C0R^, -NR3C0NR3R*, -NR3S02R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; (c) alkynyles.en C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3Ry, oxOj-NR^, -NR3C0R4, -NR3C0NR3R4, -NR3S02R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R*; (d) cycloalkyles en C3 à C6 éventuellement substitués par un ou deux 32 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -ORa, -OCOR3, -0C0NR3Ri»i oxo, -NR3R4, -NR3C0R^, -NR3C0NR3R1», -NR3S02RS -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -CONRaR'*; (e) cycloalkylalkyles comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie 5 cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven tuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -ORa, -OCOR3, -0C0NR3R*, oxo, -NRaR1», -NR3C0R*, -NR3C0NR3R*, -NR3S02R*, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -C0NR3R4; 10 (f) hétëroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indë-î pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3RS oxo, -NR3R1», -NR3C0R*, -NR3C0NR3R^, a 15 -NR2S02R4, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -CONR^; les radicaux hëtéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 atomes; (g) hétëroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de 20 soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, ëven- êventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R*, oxo, -NR3R^, -NR3C0R^, -NR3C0NR3R^, -NR3S02R4, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -C0NR3R/t; les hétéroaralkyles 25 utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hëtéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone; (h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis » dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de 30 soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR^1», oxo, -NR3R4, -NR3C0R<\ -NR3C0NR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; sont particulièrement préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa-35 turés à 5 ou 6 atomes; (i) hétêrocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment 33 choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R*, oxo, -NR3RS -NR3C0RS -NR3C0NR3R*, -NR3S02R*, -SR3, -S03R3} -C02R3 et -C0NR3Rif; sont particulièrement préférés les hétërocyclylalkyles dans lesquels la partie hëtérocyclyle est un 5 ' cycle saturé ou insaturë à 5 ou 6 atomes; (J) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR3; (l) -0C02R3; (m) -0C0R3; 10 (n) -0C0NR3R4; (O) -0S02R3; (P) oxo; ~ (q) -NR3R4; (r) R3C0NR1»-; 15 (s) -NR3C02R4; (t) -NR3C0NR3R*; (u) -NR3S02R4; (V) -SR3; (w) 0 20 -S-R9; -S-R9; (y) -SÛ3R3; (z) -C02R3; 25 (aa)-C0NR3R<t; (bb) -CN; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6 , -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -C02R3 ou -C0NR3R*; 30 les substituants R3, R4» et R9 mentionnés ci-dessus sont définis en relation avec les définitions données pour le substituant R1.
Le cycle
O
W ' tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique. Ce cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturë, de préférence un noyau carbocyclique 34 en C4 à C7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique à 4 à 7 atonies contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0)m, N, NR10 ou NR15R16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0)m, N, NR10 ou NR15R16 5 dans lesquels: m , R10, Ris et R16 sont tels que définis ci-dessus.
Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné peut être éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en C-i 10 à C6) -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3Ri* dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre mode préféré de réalisation de la présente invention, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -CH2CH- , -CHCH2- , ,-- 15 CH3 CH3 —( \ ou -(CH2)n- ^—' dans lesquels: n est égal à 2, 3 ou 4, plus particulièrement selon laquelle A est égal à -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
20 -CH2CH- , -CHCH2- , ou /—V
CH3 CH3 ~~λ / et dans lesquels soit (a) R1 et R8 forment ensemble H0CH2 25 VC= CHa^ ou, (b) R8 est un atome d'hydrogène et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
30 CH3>^ CH3 0H 0H
CH- , \- , ou CH3CH- .
CHa^ CHa^
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R8 est un atome d'hydrogène et R1 est 35 0H
CH3CH- , et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
35
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle: R5 f\ . Ό représente to- 10 V-J - V7 - \_/ - 15 c\ry; ' w , v_y , ,
Y Y
20 CH, j_/ CH ,_k \/Ά -N N—CH, —N S—^ O ~N, ^ Θ \ / 3 ' Θ\ / ' ®\_/^CH3 25 " V-W/ ou » 30 et, Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en ΖΛ à C6, hydroxy, -S-alkyle en C-, à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle.
Dans cette sous-classe, sont préférés les composés dans lesquels A est ; 35 -CHCH2- , / V , -CH2CH- ou CH3 CH3 -(CH2) - et étant entendu que n= 2, 3 ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 36 -CHCH2- , ou -CH2CH- ch3 ch3 et plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH2CH2-, et où (a) R1 et R8 pris ensemble forment 5 ' ‘ H0CH2 \= ch3^ ou, (b) R8 est un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène 10 ou un groupe CH3CH2-,
CH3 CH3 OH OH
XCH- , XC ou CH3CH- .
? ch3^ ch3/"
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R8 est un 15 atome d'hydrogène et R1 est
OH
CH3CH- , et notamment les composés ayant une configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un autre mode préféré encore de la présente invention, 20 celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle:
*5/-N
Ό représente 25 o , CH. _ ch3 CH3/ \ V / \
Nr I ^n® \ ) ~\J - \_y - v_y .
30 c^/—V C\3/ \3 -~N 0 N—CH -, “**.
ev_y ' ew ' ew^3 ' ' 35 %l/ \ \ ou *f—\ Ό \-T \J " 37 t ) \ >
Dans cette sous-classe, les composés utilisés de préférence sont ceux dans lesquels A est -CHCH2- , / \ , -CH2CH- ou CH3 3—/ CH3 5 -(CH2)n~ et dans lesquels A = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon lesquels A est -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- -CHCH2- , /—y. ou -CH2CH- , et plus particulièrement CH3 -(/ CH3 ceux où A = -CH2CH2- et oû: 10 (a) R1 et R8 pris ensemble forment H0CH2 vc= ί ch3^ ou 15 (b) R8 est un atome d'hydrogène et R1 est un atome d'hydrçgène ou un groupe CH3CH2-,
CH3 CH3 OH OH
CH- , ou CH3CH- ch3x ch3^ 20 Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R8 est l'hydrogène et R1 est
OH
CH3CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
25 Selon un autre mode de réalisation encore de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle K) 30 représente qu et dans laquelle: 35 Y est de l'hydrogène, un radical alkyle en C-j à C6, hydroxy, -S-alkyle en C-j à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle.
Dans cette sous-classe préférée, les composés utilisés plus particulièrement 38 sont ceux dans lesquels A est -(CH2) dans laquelle n = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est -CH2CH2- et où (a) R1 et R8 pris ensemble forment H0CH2 5 ' NC= ch3^ ou (b) R8 est de l'hydrogène et R1 représente l'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
10 CH3 CH3 OH OH
\ \> ' CH- , C ou CH3CH- ch3^ ch/^ t Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R8 est un
atome d'hydrogène et R1 est 15 OH
CH3CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle Ό représente
'MD
Dans cette sous-classe préférée, on utilisera de préférence les composés dans lesquels A est -(CH2) - avec n = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est -CH2CH2- et où soit 30 (a) R1 et R8 pris ensemble représentent H0CH2 >> CHZ' ou ς 35 (b) R8 est l'hydrogène et R1 représente l'hydrogène, CH3CH2-,
CH3 CH3 OH OH
CH- , NC ou CH3CH- / / ch3 ch3 .
•Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels R8 est 39 de l'hydrogène et R1 est
OH
ch3ch- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
5 Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule OH H ς ^x • JL <4 Λ «κι I i 22 10 ^ COOR2 OCH_ CH0 --- \3 \3/ \© Cîh
représente --n/ J
®\^J ' ®\/^cs3 ' 15 CH CH _ CH - _r° (à la fois des diastëréo- 20 isomères a- et β-) C\? /—\ ou -¾) N-CH, ®\_v 3 25 et: R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-( sent un contre-ion; se rapporte également aux sels d'addition 30 d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Il faut remarquer que certains produits qui entrent dans le cadre de la formule I peuvent être sous la forme d'isomères optiques aussi bien que de leurs mélanges épimëres. Il entre dans le cadre de la présente invention également de protéger aussi bien les isomères optiques que les 35 mélanges d'épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est 1'hydroxyéthyle, un tel substituant peut être soit sous la configuration R ou la configuration S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épimères qui en résultent entrent dans le cadre de la présente invention.
40
Les dérivés carbapenems de formule générale I sont préparés à partir de matières de départ présentant la formule:
R8 H
5 R1-- ÿ N COOR2'
III
10 dans laquelle: R1 et R8 sont tels que définis ci-dessus; et, R2' représente un groupe protecteur carboxyle aisément séparable clas-î sique.
Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans la demande 15 de brevet européen 38.869 (composé 7) et peuvent être préparés par les méthodes générales qui sont décrites dans cette demande de brevet européen.
Un procédé de préparation des composés I à partir des matériaux III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant:
S H
20 R8 Ξ Η-ΓΥ —^ À-N-^ 2*
θ' COOR
III
25
O
< 0CSH5> 2 _·.
30 ' I ' ^
çf W ^>COOR
, — IV ~
: R8 H
35 1 ^S-A-OH
*1tY , —>
^-N--COOR
V
41
R8 -H
riJ__|/\s/s-a-°so2ch3 _^ 5 ‘ ‘ I 2,
^ N-—COOR
VI 5 8 10 R H e _ _ N ) •aS-r'V -^4 s J_*_Lcoor2' as+ χΘ
O
II
15 1 R r/\ X® R —η j \_✓ déblocage * éventuel 2° J- N--COOR2 * -:-^ O ' , .fTT0
J N-1—COOR
0 I
Pour réaliser le procédé précité, la matière de départ III est 30 amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthylène, acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité approximati-~ vement équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine ; ou similaire pour conduire à l'intermédiaire V. L'acylation pour produire 35 le groupe séparable diphënylphosphoryloxy en position 2 de l'intermédiaire III est de préférence mise en oeuvre à une température comprise entre -20° et +40°C, plus particulièrement de Tordre de 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé le cas échéant, mais il est utilisé de façon satisfaisante dans l'étape suivante sans nécessiter d'isolation ou de purification.
42
L'intermédiaire IV est alors converti en l'intermédiaire V par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être amené à réagir avec une quantité approximativement équimolaire d'un réactif de type mercaptan présentant la formule 5 ' HS-A-OH
dans laquelle: A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1 à dans un solvant organique inerte tel que dioxane, 10 diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou açétonitrile et en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-dimëthylaminepyridine.
~ La température de déplacement n'est pas critique mais une température par ticulièrement avantageuse est comprise entre -40°C et 25°C. Particuliè-15 rement satisfaisante est une réaction effectuée sous refroidissement par exemple à une température de l'ordre de 0°C.
L'intermédiaire V est alors acylé par le chlorure de méthanesulfo-nyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce dérivé tel que l'anhydride acide méthanesulfonique dans un solvant organique inerte et en présence 20 d'une base; on obtient ainsi le groupe séparable mêthanesulfonyloxy de l'intermédiaire VI. L'acylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, açétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que diisopro-pyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, et similaire. La 25 réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple entre -40°C et +40°C, mais est plus particulièrement effectuée sous refroidissement, par exemple à une température de l'ordre de -30°C à -40°C.
L'intermédiaire VI est alors soumis à une réaction de déplacement 30 de façon à fournir sur l'intermédiaire II un groupe séparable iodo. Ce groupe particulier s'est révélé faciliter grandement la préparation des produits finaux carbapenems de formule I.
Le déplacement du groupe séparable mêthanesulfonyloxy est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un 35 solvant organique inerte tel que acétone, diméthylformamide ou diméthyl-sulfoxyde. Tout composé qui s'ionise dans le solvant employé pour conduire aux ions iodure peut être utilisé tel que par exemple un iodure de métal alcalin tel que Nal ou Kl. La température de déplacement n'est pas critique mais des températures de l'ordre de la température ambiante ou 43 supérieure sont tout particulièrement avantageuses pour permettre l'achèvement de la réaction dans une durée de temps raisonnable. La source des ions iodure est employée en une quantité telle qu'elle fournisse approximativement un équivalent ou un excès d'ions iodure par rapport à l'inter-5 médiaire VI.
La préparation du dérivé carbapenem de formule I recherché est effectuée par un déplacement nucléophile du groupe séparable iodo de l'intermédiaire II par le nucléophile hétérocyclique contenant de l'azote souhaité <o .
L'intermédiaire II réagit avec au moins un équivalent,de préférence un 15 excès, du réactif amine recherché dans un solvant organique inerte en présence d'ion argent. Des solvants organiques inertes convenables peuvent consister par exemple en tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de méthylène, diglyme, diméthoxyêthane et similaire. Tout composé à base d'argent qui s'ionise substantiellement dans un solvant pour conduire à la production 20 d'ions d'argent et d'un anion inerte peut être utilisé en tant que source d'ion argent, par exemple AgClO,*. En général, il est préférable d'utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport à l'intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement. La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple de l'ordre de 25 -25° à +25°C environ, mais est plus favorablement effectuée à une température de l'ordre de 0°C. L'intermédiaire Γ devra comporter un contre-anion (par exemple dérivé du sel d'argent utilisé) qui lui est associé et peut à ce stade être substitué par un autre contre-anion,par exemple qui » est acceptable du point de vue pharmaceutique, par des procédés classiques. 30 Selon une variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement durant l'étape de déblocage.
L'étape de déblocage pour éliminer le groupe protecteur carboxyle R2' de l'intermédiaire I" est effectuée par des processus conventionnels tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation. Lorsqu'un groupe 35 protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphthylméthyl est utilisé, et est susceptible d'être éliminé par hydrogénation catalytique, 1'intermédiaire Γ dans un solvant convenable tel que dioxane-eau-ëthanol, tétrahydrofurane-diéthyléther-tampon, tétrahydrofurane-p.hosphate 44 fc acide dipotassique en solution aqueuse-isopropanol ou similaire, peut être traité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou similaire à une température 5 comprise entre 0 et 50°C durant 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut également être utilisée pour le déblocage. Des groupes protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par une réduction au zinc douce. Le groupe protecteur allyle peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange 10 d'un composé de palladium et la phosphine de triphênyle dans un solvant aprotique tel que tétrahydrofurane, éther diéthylique ou chlorure de méthylène. De même, d'autres groupes protecteurs carboxyles classiques peuvent être éliminés par des méthodes connus du spécialiste. Enfin, ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, des composés de formule Γ où R2' est un " 15 ester hydrolysable par voie physiologique, tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxymëthyle, méthoxyméthyle, etc... peut être administré directement à l'hôte sans nécessiter de déblocage préalable car de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques.
La préparation de certains composés de formule I peut impliquer 20 une étape de réaction ultérieure préalablement ou succédant à la réaction de déblocage. Ainsi, par exemple, lorsque le substituant contenant de l'azote hétérocyclique souhaité
25 \J
contient un groupe sulfoxyde, on peut tout d'abord former le composé correspondant ayant l'hétérocycle contenant du soufre par le procédé précité puis soumettre ce composé, soit avant soit après le déblocage du 30 carboxyle, à une oxydation de façon à former le sulfoxyde final correspondant.
Alors que le procédé précité convient pour la préparation des composés selon la présente invention, Monsieur Pierre Dextraze a inventé ç un nouveau procédé qui peut être utilisé pour préparer les composés de 35 formule I où le substituant A est le cyclopentylêne, cyclohexylène ou R1-I R13 -C-C- R12 R1<t 45 dans laquelle R11, R12, R13 et R1<*, indépendamment les uns des autres, consistent en un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C4. Ce procédé, qui est décrit et revendiqué dans une demande de brevet présentement pendante déposée le même jour que la date à laquelle la présente 5 continuation-in-part a été déposée, constitue un procédé préféré de préparation de la classe précitée de composés.
Selon une autre variante de préparation des composés de formule I où A est le cyclopentylène, cyclohexylène ou R11 R13 10 -C-C- R12 R1* dans laquelle R11, R12, R13 et R14, sont indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C<t, on procède à la réaction d'un intermédiaire de formule " 15 R8 H ? „_N _ <y coor2
IV
20 dans laquelle R1 et R8 sont tels que définis pour les composés de formule I et R2' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique avec un thiol de formule 25 HS-A-—N J 0
VII
r5 dans laquelle A et $|/ Λ sont tels que définis ci-dessus en re- g 30 lation avec les composés de formule I et X est un contre-anion dans un solvant inerte et en présence d'une base pour produire le carbapenem de formule
? H
S R1--s—A—N ) 35 I I ^ Χθ V N ^COOR2
O
46 rJ'-'n ®·Λ Λ g dans laquelle R1, R8, R2', A, —N J et X sont tels que définis ci-dessus, et ledit procédé impliquant, le cas échéant, l'élimination du groupe protecteur carboxyle R2' pour conduire au composé débloqué corres-5 pondant de formule I, ou à un de sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Le procédé selon la variante précitée utilise l'intermédiaire IV qui peut être préparé ainsi qu'il est décrit ci-dessus dans le cadre du procédé de synthèse générale. L'intermédiaire IV est, en général, préparé 10 in situ à partir de l'intermédiaire III et est utilisé sans isolation ou puri fi cation.
Suivant une variante de ce procédé de préparation, l'intermédiaire ; carbapenem IV est amené à réagir avec une amine thiol quaternaire de formule 15 jh\
HS-A-—N J
Wxe
VII
dans laquelle A est cyclopentylène, cyclohexylene ou 20 R11 R13
I I
-c-c- R12 R14 dans laquelle R11, R12, R13 et R1Z% indépendamment l'un de l'autre, sont g l'hydrogène ou un radical alkyle en C-, à C^, X est un contre-anion associé 25 à un acide fort tel que Cl-, Br~, CH3S03-, CF3S03~ ou
CH3~^Q^~S03~ ^ O
30 tels que définis ci-dessus.
La réaction effectuée dans un solvant inerte avec acétonitrile, acëtoni-trile-H20, acétonitrile-diméthylformamide, tëtrahydrofuran, tétrahydrofuran-H20 ou acétone en présence d'une base. La nature de base n'est pas critique. f Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base consis- 35 tant en une amine tertiaire non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine,
1,8-diazabicyclo15,4,0 jundéc-7-ène, 1,5-diazabicyclo |4,3,01non-5-ène ou tri (alkyle en Ci à U) ami ne tel que triéthylamine, tributylamine ou tripro-pylamine est employée. La réaction de l'intermédiaire IV avec le thiol VII
·«' 47 peut être effectuée sur une large gamme de température, par exemple entre-15° et la température ambiante, niai s de préférence elle s'effectue à une température de Tordre de -15° à +15°C et plus particulièrement de l'ordre de 0°C. Le carbapenem .produit par la réaction de l'amine thiol quaternaire 5 VII avec l'intermédiaire IV comporte un contre-anion qui lui est associé
Q Q
(soit c'est (C6H50)2P02 , Cl ou l'anion associé au thiol quaternaire) qui peut être à ce niveau substitué par un autre contre-anion, par exemple un anion qui est plus acceptable du point de vue pharmacologique, par des procédés classiques. Suivant une variante, le contre-anion peut être 10 éliminé durant l'étape de déblocage ultérieure. Lorsque le carbapenem qua-ternisé produit et le contre-anion forment un produit insoluble, le produit peut se séparer par cristallisation au fur et à mesure de sa formation puis être recueilli à l'état pur par filtration.
Succédant à la formation du carbapenem recherché, conformément à l'ê-15 tape réactionnelle précitée, le groupe protecteur carboxyle R2' du composé 1' peut être éventuellement éliminé par les processus classiques tels que décrits ci-dessus en relation avec le procédé de synthèse générale.
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un sulfure de formule 20 yS
J . ΓΥ ou rII-cOc-r13 R12 R14 25 villa VlIIb Ville dans lesquelles R11, R12, R13 et R14, indépendamment Tun de l'autre, consistent en un atome d'hydrogêne ou un radical alkyle en Ci à U, avec une amine hétérocyclique (telle que définie ci-dessus) de formule 30 c Ό ï et un acide fort.
35 La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est, de préférence, un solvant organique non polaire tel que chlorure de méthylène, benzène, xylène, toluène ou similaire.
Lorsque l'amine et les réactifs sulfurés sont des liquides ou lorsqu'une 48 amine solide est soluble dans un réactif sulfuré liquide, il est préférable de mettre en oeuvre la réaction sans utiliser de solvant supplémentaire. L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut, par exemple,.consister en des acides organiques ou minéraux forts 5 tels que acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluène-sulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc.
La formation de l'amine thiol quaternaire intermédiaire VII peut être effectuée à une température comprise entre -20°C et environ 100°C quoique des températures préférées sont, de préférence, de Tordre de 10 50 à 70°C.
Le sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont, de préférence, employés sous une forme telle que le sulfure et l'acide soient dans des proportions approximativement équimolaires et que l'amine utilisée soit en excès, c'est-à-dire de Tordre de 2 à 3 moles d'amine par mole de sulfure 15 ou d'acide.
L'amine thiol quaternaire intermédiaire possède un contre-anion qui lui est associé et qui est déterminé en fonction de l'acide particulier employé. Il est, bien entendu, possible de substituer à ce point un autre contre-anion, par des processus classiques, destiné à être utilisé 20 dans l'étape de réaction ultérieure avec les carbapenems intermédiaires IV.
Il faut remarquer que, lorsque le substituant R1 et/ou R8 ou le nuclêophile hétérocyclique qui est attaché au substituant A contient un groupe fonctionnel qui peut interférer dans le cadre de la réaction concernée, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique 25 puis, ultérieurement débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel recherché. Des groupes de blocage convenables et les processus d'introduction et d'élimination de tels groupes sont bien connus de l'homme de l'art.
Dans le cas où certains composés de formule I présentent un substituant cycloalkylène ou alkylène A ramifié, un ou plusieurs atomes de car-30 bone asymétriques supplémentaires peuvent se former, ce qui conduit à la production de diastêréoisomères. La présente invention inclut les mélanges de tels diastêréoisomères ainsi que chacun des diastêréoisomères purifiés individuels.
- Ainsi que ceci est le cas d'autres antibiotiques à base de ß-lactame,
35 les composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés connus en des sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement équivalents aux composés non salifiés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I
49 dans lequel R2 est une charge anionique dans un solvant inerte convenable, puis y ajouter un équivalent d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Le sel d'addition d'acide recherché peut être récupéré par les processus classiques tels que par exemple précipitation par sol-5 vant, lyophilisation, etc. Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de base acceptables du point de vue pharmaceutique et des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être préparés de façon similaire par des méthodes connues.
10 Un composé de formule I où R2 est de l'hydrogène ou un charge anio nique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent également être convertis par des processus classiques en un composé correspondant dans lequel R2 est un groupe ester hydrolysable par voie physiologique,ou un composé de formule I dans lequel R2 est un groupe pro-15 tecteur carboxyle classique peut être converti en le composé correspondant où R2 est de l'hydrogéné, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I, dans 20 laquelle R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique sont des antibiotiques actifs puissants vis à vis de nombreuses bactéries gram-positives et gram-négatives et peuvent être utilisés en tant qu'additifs alimentaires ou 25 suppléments alimentaires pour animaux aux fins de promouvoir leur croissance, en tant qu'agents de préservation des aliments, en tant que bactéricides dans les applications industrielles, par exemple pour des peintures à l'eau, et dans les papiers de blanchiment d'une industrie papetière · pour inhiber la croissance de bactéries nuisibles et en tant que désinfectant 30 pour détruire ou inhiber la croissance de bactérie nuisible sur les appareillages médicaux et dentaires. Ils sont tout particulièrement utilisables cependant dans le traitement de maladies infectieuses des produits chez les êtres humains et des animaux du fait de bactéries gram-positive et gram-ξ négative.
35 Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou sous la forme de composition pharmaceutique comprenant, en plus du carbapenem actif, un support ou diluant ou autre véhicule acceptable du point de vue pharmacologique. Les composés 50 peuvent être administrés par une grande variété de méthodes, celles qui sont les plus intéressantes impliquent les voies orales, les voies topiques ou parentérales (injections intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que 5 capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions destinées à être injectées, ce qui constitue la voie la plus favorable de traitement, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou de conteneurs multidoses et peuvent contenir des agents de formulation tels que des 10 agents de suspension, de stabilisation et de dispersion.
Les compositions peuvent être sous une forme prête à l'emploi, ou sous forme pulvérulente, destinées à être reconstituées au moment de leur utilisation, grâce à l'addition d'un véhicule convenable tel que l'eau stérile.
15 La dose à administrer dépend, en grande mesure, des constituants particuliers utilisés de sa formulation et de sa composition ou de son administration, de la nature et des conditions de l'hôte et du site particulier ainsi que de l'organisme à traiter. Le choix des différents dosages et des différentes voies d'application est laissé à la discrétion 20 du thérapeute. En général, cependant, les composés peuvent être administrés par voies perentërale ou orale, à des mammifères dans des quantités de l'ordre de 5 à 200 mg/kg/j. L'administration est en général effectuée sous forme de dose divisée, par exemple, de 3 à 4 applications par jour.
Pour illustrer le large spectre d'activité antibactérienne des 25 carbapenems selon la présente invention, sont donnés ci-dessus des résultats des tests in vitro et in vivo, ainsi que de la toxicité de ces composés pour ce qui concerne les carbapenems présentement préférés conformes à la présente invention.
Activité in vitro 30 Un échantillon du carbapenem de l'Exemple 1, après mise en solution dans l'eau et dilution dans un bouillon nutritif, révèle les concentration inhibitrices minimums (M.I.C.) suivantes en mcg/ml pour les micro-organismes indiqués; ces concentrations inhibitrices minimums sont déterminées * après incubation pendant la durée d'une nuit à 37°C par la méthode dite 35 tube dilution.
A titre de témoin, on a utilisé la N-formimidoyle thiénamycine.
51
Activité antibactérielle in vitro des dérivés de carbapenem de i'Exemple 1 MIC (mcg/ml) 5 Organismes _ composé N-formimidoyle nouveau thiénamycine S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 10 S. pyogenes A-9604 0,002 0,001 S. aureus A-9537 0,008 0,004 S. aureus + 50% sérum A-9537 0,016 0,016 S. aureus 15 (Pen-res.) A-9606 0,016 Û,008 S. faecalis A20688 '1 0,5 E. coli A15119 0,03 0,016 20 E. colΐ A20341-1 0,03 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 K. pneumoniae A20468 0,13 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. vulgaris A21559 0,03 0,03 25 p. morganii A15153 0,13 0,13 P. rettgeri A22424 0,25 0,25 S. marcescens A20019 0,06 0,03 E. cloacae A-9569 0,25 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 30 p. aeruginosa A-9843A 4 1 P. aeruginosa A21213 0,25 0,25 ß. fragilis A22862 0,13 0,016 î B. fragilis A22053 0,25 0,06 35 B. fragilis A22696 0,5 0,13 B. fragilis A22863 0,13 1 52
Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo des composés de l'Exemple 1 et de la N-formimidoyle thiënamycine après administration intramusculaire à des souris infestées, par voie expérimentale par divers organismes est 5 montrée dans le tableau suivant.
Le PD50 (dose en mg/kg requise pour obtenir la protection de 50% des souris infestées) est donnée.
Effet de protection par traitement intramusculaire sur les souris infestées 10 PD5o/traitement (mg/kg)
Organisme Nombre „ ~ . . .. . . . . : a Compose de N-formimidoyle d'organismes l'exemple 1 thiénamycine 3.5-------- P.mirabilis A-9900 4 x 10e ' >10 3*/15* P, aeruginosa A-9843a 3 x 10® 3 0,5*
Données historiques.
20 Traitement: les souris sont infestées par voie intramusculaire à l'aide du médicament 0 et 2 heures après infection. 5 souris par dose sont utilisées pour chaque essai.
Toxicité
La toxicité du composé de l'Exemple 1, après administration intra-25 crânienne à des souris, est déterminée et les résultats sont consignés dans le tableau suivant.
Toxicité après administration intracrânienne à des souris Composé dose la plus élevée (mg/kg)
3o (*/S) SanSde19oxîcitrniqUeS
Composé de l'exemple 1 >10 . >10 ; N-formimidoyle 35 thiënamycine 32 ^5 * moyenne de 25 souris par composé » 53
Taux sanguin dans les souris après administration par voie intramusculaire
Les taux sanguins et la période de vie du composé de l'exemple 1 après administration-intramusculaire de 20 mg/kg sur des souris sont 5 indiqués dans le tableau ci-dessous.
taux sanguin (ug/ml) ,t , | **AUC
Compose -1-,-1-r--.- V2 10 I 20 I 30 I 45 I 60 I 90 (min) (ug.h/ml) minutes après administration 10
Composé de l'exemple 1 13,7 10,2 5,7 2,1 <0,6 <0,6 11 5,4 N-formimidoyle thiénamycine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6 i5 _ 1 1 1 I 1 1 · 1_
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0.1 M de pH 7.
Les valeurs sont celle d'un simple essai; 4 souris sont utilisées par composé.
20 * tΛ, égal la période, c'est-à-dire la moitié de la durée en minutes; /2 ** AUC correspond à la zone en-dessous de la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps.
La récupération urinaire du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire (20 mg/kg) à des souris est montrée dans le tableau 25 suivant.
Récupération urinaire après administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris
Pourcentage de dose récupérée 30 Composé 0-3 3-6 6-24 0-24 heures après administration
Composé de . l'exemple 1 18,8 0,6 0,1 19,5+3,2 35 N-formimidoyle thiénamycine 12,1 0,1 <0,1 12,1+3,6
Les composés sont solubilisés dans un tampon de phosphate 0.1 M de pH de l'ordre de 7; les valeurs sont celle d'un simple essai; 4 souris Λ Λ Λμ4· λ4*Λ I l-l·· ·! 1 « X«/. WA.. AWA.W A A ΐ 54 *
Données biologiques supplémentaires relatives à l'activité in vitro
Des échantillons des dérivés de carbapenem indiqués ci-dessous (identifiés par leur.ri0 d'exemple) après une mise en solution dans de 5 l'eau et dilution dans un bouillon de culture, révèlent les concentrations inhibitrices minimums suivantes (M.I.C.) en mcg/ml vis à vis des microorganismes indiqués; ces concentrations inhibitrices minimums sont déterminées après incubation pendant la durée d'une nuit à 37°C par la méthode dite par "tube dilution". La N-formimidoyle thiénamycine est utilisée en 10 tant que témoin.
MIC (yg/ml) s Organismes _
Composé (exemple n°) 15 Ex. 2 MK 0787 S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002 S. pyogenes A-9604 0,002 0,002 S. faecalis A20688 0,25 0,25 2Q S. aureus A-9537 0,008 0,002 S. aureus 50% sérum A-9537 0,016 0,016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,016 0,008 25 E. coli A15119 0,016 0,016 E. coli A20341-1 0,03 0,016 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,03 K. pneumoniae A20468 0,13 0,13 2Q E. cloacae A-9659 0,13 0,13 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. mirabilis A-9900 0,06 0,03 P. vulgaris A21559 0,03 0,016 M. morganii A15153 0,06 0,06 2g P. rettgeri A22424 0,13 0,13 S. marcescens A20019 0,06 0,03 P. aeruginosa A-9843a 32 1 P. aeruginosa A21213 8 0,13.
55
Tableau (suite) MIC (pg/ml)
Organimes _ ^ ' Composé (exemple n°)
Ex. 3 1MK 0787 S. pneumoniae A-9585 0,03 0,002 S. pyogenes A-9604 0,03 0,002 S. faecalis A20688 0,5 0,5 10 S. aureus A-9S37 0,03 0>°°4 S. aureus 50% sérum A-9537 0,13 °>016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,03 0,008 15 E. coli A15119 · 0,03 0,016 E. coli A20341-1 0,03 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,13 0,06 K. pneumoniae A20468 0,25 0,13 20 E. cloacae A-9659 0,25 0,06 E. cloacae A-9656 0,5 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. vulgaris A21559 0,03 0,03 M. morganii A15153 0,13 0,13 25 P. rettgeri A22424 0,5 0,13 S. marcescens A20019 0,06 0,03 P. aeruginosa A-9843a 63 1 P. aeruginosa A21213 8 0,25 .
Ex. 4 Ex. 5 Ex. 5 1MK 0787 30 (comp. B) (cornp. A) S. pneumoniae A-9585 0,004 0,004 0,004 0,001 S. pyogenes A-9604 0,004 0,008 0,004 0,001 S. faecalis A20688 2 1 0,05 0,25 « S. aureus A-9537 0,03 0,03 0,016 0,002 35 c S. aureus 50% sérum A-9537 0,06 0,06 0,03 0,004 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,06 0,06 0,03 ' 0,004 N-formimidoyle thiénamycine 4 56 tableau (suite) MIC ( g/ml)
Organismes .. ___ 5 Composé (exemple n°)
Ex. 4 Ex. 5 Ex. 5 *MK 0787 (comp. B) (comp. A) E. coli A15119 0,13 0,13 0,03 0,016 10 E. coli A20341-1 0,13 0,13 0,03 0,016 K. pneumoniae A-9664 0,25 0,25 0,06 0,03 : K. pneumoniae A20468 0,5 0,5 0,13 0,06 E. cloacae A-9659 1 0,5 0,13 0,06 E. cloacae A-9656 2 0,25 0,13 0,06 15 P. mirabilis A-9900 0,25 0,25 0,13 0,03 P. vulgaris A21559 0,25 0,25 0,06 0,016 M. morganii A15153 1 0,5 0,13 0,06 P. rettgeri A22424 1 1 0,25- 0,13 S. marcescens A20019 0,25 0,25 0,06 0,03 20 P. aeruginosa A-9843a 16 63 32 1 P. aeruginosa A21213 1 32 16 0,13 * N-formimidoyle thiénamycine
Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo de certains composés de la prê-25 sente invention et de la N-formimidoyle thiénamycine (MK 0787), après administration intramusculaire à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes est montrée ci-dessous. La PDSo (dose en mg/kg requise pour produire une protection de 50¾ des souris infestées est indiquée.’ Effet protecteur par traitement intramusculaire des souris infestées PD5o/traitement (mg/kg)
Composé p. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa (exemples n )__»A9843A ' ' *A20481 " «fl-9606 Ξ Ex. 2 4,7 33 0,72 35 Ex. 5 composé B - 0,39
Ex. 5 composé A >12,5 - 1,2
Ex. 4 2,7 1,6 - MK 0787 1 0,4 0,07 57
Conditions de traitement: * - pour les composés de l'exemple 2, les souris sont infestées par voie intrapéritonéale par 2 x 109 organismes (A9606), ou 1 x 105 organismes (A9843A) et (A20481).
5 - pour les composés des exemples 4 et 5, les souris sont infestées par voie intrapéritonéale par environ 9 x 107 organismes (A9606) ou environ 8 x 10* (A9843A). Les souris sont traitées par voie intramusculaire par des médicaments, 0 et 2 heures après infestation. Taux sanguin et récupération urinaire 10 Les taux sanguins et la période d'action de certains composés.de la présente invention, après administration par voie intramusculaire de 20 mg = par kg chez les souris sont consignés ci-dessous. Il est également montré la récupération urinaire des souris.
Paramètres pharmacocinétiques de la souris après administration d'une dose 15 intramusculaire de 20 mg/kg
Composé ^9 Récupération /r»««,«!« „ov r *T **λμγ urinaire
(Exemple n ) Cmax T-,^ AUC
(yg/ml) (min) (yg.h/ml) % 20-----
Ex. 3 16,2 8 4,8 15+3
Ex. 4 17,3 12 7,6 33+11
Ex. 5 composé A 10,2 7 3,1 14+1
Ex. 5 composé B 12,6 10 4,6 15+3 25 MK 0787 14,6 10 6 33+8
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0.1 M à pH 7.
Les valeurs sont exprimées sur la base d'un simple essai à raison de 4 souris par composé.
30 T-ι, correspond à la période, c'est-à-dire à la moitié de la durée /2 d'action en minutes.
- AUC se réfère à la zone sous la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps.
“ *** la récupération est basée sur une durée de 0 à 6 heures.
35 D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront la lecture des exemples donnés à titre non limitatif.
V
58 EXEMPLE 1
Préparation de carboxylate de 3-|2-(N-mëthylpyrrolidinium)ëthylthiol-6g- l-(R)-hydroxyéthy1 1-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2
5 ?H
^''r"ii*SCH2CH2-^_/ j_N—^ θ 0 ^°2 10 A.- Carboxylate de p-nitrobenzyi 3-(2-hydroxyëthy1thio)-6a-|l-(R)-hydroxy-éthyl 1-7-oxo-l-azabicyclo l3,2,0|hept-2-ène-2 <r - -,—γ ^γ=ο -\ 15 w )-N -
. O C02pNB
OH
20 •J-'-.—J^\-sch2ch2oh
1 -N ^CO-pNB
O z 2 25 pNB = -CH —-N02 30 Une solution de 1,69 g (4,85 mmoles) de carboxylate de p-nitrobenzyl- 6or|l-(R)-hydroxyëthyl |-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-ène-2 (1) dans 20 ml d’acétonitrile est refroidie à 0°C sous atmosphère d'azote. Une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acéto-nitrile est ajoutée, après addition goutte à goutté de 1,51 g (5,60 mmoles) 35 de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile sur une période de 3 minutes. La solution résultante est agitée à 0°C durant 20 minutes pour conduire à l'obtention de carboxylate de p-nitrobenzyl-3-(diphényl-phosphoryloxy)-6a-|1-(R)-hydroxyëthyl|-7-oxo-l-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-ène-2. Cette solution est alors ajoutée à une solution de 726 mg (7,18 mmoles) 59 * de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, cette addition étant suivie de l'addition d'une solution de 439 mg (5,63 mmoles) de 2-mercapto-éthanol dans 2 ml d'acétonitrile. La solution réactionnelle est agitée à 0°C durant 3 heures .puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée 5 par 200 ml d'eau, 100 ml de solution aqueuse de H3P04 et de saumure.
L'évaporation de la solution séchée sur (MgS04) conduit à l'obtention d'un semi-solide que l'on triture en présence de chlorure de méthylène puis filtre. On obtient ainsi 1,2 g (rendement 61%) du composé en rubrique 2. sous forme d'un solide amorphe blanc.
10 Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMS0-d6) δ: 1,20 (3H, d, 1=6,0Hz); 2,9-3,2 (9H, m); 5.22 (1H, d, 1=8,5Hz); et 8.23 (2H, d, 1=8,5Hz).
spectre ir (KBr) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm-1; 15 L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule:
C18H20N2O7S
C H N S
- calculées 52,93 4,94 6,86 7,85 - trouvées 52,83 4,90 6,42 8,31 20 B.- carboxylate de p-nitrobenzyl 3-(2-méthanesu1fonyloxyéthylthio)-6a- l-(R)-hydroxyëthyl1-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-ène-2
OH H
J--r—^N^CH2CH2OH -)
25 ,— N-L—Q00pNB
O * 2 OH ? ^ '-p—-i^/V\^SCH2CH20S02CH3 30 I ( Λ- N 1 1
O C02pNB
3 35
Dans unesolution de 4,2 g (10,3 mmoles) de 2 dans 200 ml de tëtra-hydrofuranne,on ajoute à -40°C, environ 1,3 g (11,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, après quoi on ajoute goutte à goutte 1,26 g (12,4 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranna Le mélange réactionnel est 60 agité durant 5 heures à -40°C, puis agité durant 2 heures à -30°C sous atmosphère d'azote et enfin versé dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et 5% d'acide phosphorique en solution aqueuse (100 ml). La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur MgSO^, filtrée 5 et condensée jusqu'à l'obtention d'un sirop. Cette matière est alors purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (êlution) dans une solution chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (3/1 en volume), on obtient ainsi 3,55 g (rendement 75%) du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe blanc.
10 Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC13) 6: 1,25 (3H, d, 1=6,0Hz); 3,05 (3H, s); 3,06-3,40 (5H, m); 4,05-4,40 (4H,m); 5,25 (1H, d, 1=14,0Hz); 5,50 (1H, d, 1=14,0Hz); 7,70 (2H, d, 1=8,5Hz); et 8,23 (2H, d, 1=8,5Hz).
15 spectre ir (KBr) ymax: 3400, 1770 et 1600 cm~1.
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C19H22N2Q9S2
C H N
- calculées 46,90 4,56 5,76 20 - trouvées 46,52 4,32 5,91 C.- carboxylate de p-nitrobenzyl 3-(2-iodoéthylthio)-6a-)1-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-ene-2 OH ? 25 J·-. i^^CH2CH20S02CH3 _v
-N Δ-CO-pNB
O
- OH H
30 ^''1-?//NV'SCH CH I
I I
h N ^CO.pNB
O ** 4 - 35 Une solution de 350 mg (0,72 mmole) de 1'intermédiaire 3 et 216 mg (1,4 mmoles) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée à la température de reflux durant 4 heures. L'évaporation de l'acétone conduit à l'obtention d'un solide amorphe blanc que l'on met 61 en suspension dans un mélange éther (10 ml) - eau (10 ml). La filtration du solide blanc et son séchage sous vide conduisent à l'obtention de 300 mg (rendement 80%) du composé 4 en rubrique sous forme d'une poudre amorphe blanche.
5 Les propriétés physiques sont les suivantes; RMN (DMSO-de) δ: 1,18 (3H, d, 1=6,0Hz); 3,20-3,60 (7H,m); 3,80-4,25 (2H, m); 5,10 (1H, d, 1=5,5Hz); 5,25 (1H, d, 1=12,0Hz); 5,45 (1H, d, 1=12,0Hz); 7,70 (2H, d, 1=8,5Hz); et 8,27 (2H, d, 1=8,5Hz). 10 spectre ir (KBr) ymax: 3500, 1768 et 1700 cm-·1.
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C ·] βΗ·] gNaOgl
C H N I
- calculées 41,72 3,70 5,41 24,48 15 - trouvées 42,10 3,75 5,97 23,20 D.- carboxylate de 3-l2-(N-méthylpyrrolidinium)éthylthiol-6a-|l-(R)-hydroxyéthyll~7-oxo-l-azabicyclo |3,2,0[hept-2-ène-2 OH H AgC104 J" ^ S CK „CH ΊI '-) 20 π T /^, -N ” x:02pNB CH3"y^ 4 25 rw OH ' H c^3 J-N l/V-SŒ 2CK2—\ lCl° A .
ΓΤ T ^ ->
V N CO^pNB
30 O 2 5.
OH H ÇH^ - 35 v__=/\r/SCH2CH2—N y 1-N --k Θ o co2 62 A une solution refroidie (5°C) de carboxylate de p-nitrobenzyl 3-(2-iodoëthylthio)-6a-|l-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo-|3,2,0| hept-2-ène-2 (728 mg; 1,4 mmoles) dans 60 ml de têtrahydrofuranne sec, on ajoute 301 mg (3,5 mmoles) de N-mëthylpyrrolidine puis une solution 5 de perchlorate d'argent 560 mg (2,8 mmoles) dans 5 ml de têtrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à 5°C durant 60 minutes. Le solvant est alors évaporé sous vide, on obtient ainsi le composé qui se présente sous forme d'une gomme jaune. Cette gomme est digérée dans 2 g de cëlite on obtient ainsi un solide amorphe. Le spectre infrarouge KBr est le 10 suivant: ymax: 3400, 1775, 1700 et 1100 cm-'
Sans autre purification, on procède à l'hydrogénation du composé _5 de la façon suivante: A une solution mise sous forme de suspension du composé _5 dans 15 50 ml d'éther diéthylique et 100 ml de têtrahydrofuranne, on ajoute une solution de bicarbonate de potassium 320 mg (2,2 mmoles) et de phosphate acide dipotassique (280 mg; 1,6 mmoles) dans 125 ml d'eau. Ensuite, 1 g de palladium (10%) sur charbon est ajouté et le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,8 bars dans un agitateur de type Parr durant 20 60 minutes. Le mélange est alors filtré et le catalyseur est lavé à l'aide d'eau (2 x 10 ml). Les filtrats sont combinés et additionnés aux eaux de lavage et l'ensemble subit une extraction à l'aide d'éther diéthylique (2 x 200 ml) puis on lyophilise de façon à obtenir une poudre brune. La matière brute obtenue est purifiée sur une colonne à phase inverse 25 B0NDAPAK C18 (8 g) (fabriquée par Waters Associates); on élue à l'aide d'eau sous une pression de 0,56 bar. Chaque fraction (20 ml) est séparée par une chromatographie liquide à haute pression et les fractions ayant un spectre d'absorption ultraviolet Xmax de 300 nm sont recueillies et lyophilisées.. On obtient ainsi 65 mg (14% du rendement exprimé par rap-30 port au composé 4) du composé en rubrique sous forme d'un solide blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D20) δ: 1,23 (3H, d, 1=6,0Hz); 2,1-2,4 (4H, m); 3,10 (3H, s); 3,K3,4 (12H, m); 3,95-4,30 (2H, m); * 35 spectre ir (KBr) ymax: 3400, 1760 et 1590 cm-1.
UVXmax (<«Η20Η) 297 nm (E=6877).
63 EXEMPLE 2
Préparation du carboxylate de 3-l2-(fi-mëthyl-thiomorpholinium)ëthylthio|-6a- ll'-(R)-hydroxyéthyl l-7-oxo-l-azabicyclol3,2,0l-hept-2-ène-2 s ο Λο2β 10 A.- méthanesulfonate de N-mëthy1-N-(2-mercaptoéthy1)-thiomorpho1iniuni /~~~\ 1) MsOH HS Me / \
i MeN S -> S
V_/ 21 Ä %w
/ \ MsO
15 A 5,00 g (42,7 mmoles) de N-méthylthiomorpholine* prérefroidi (par un bain de glace), on ajoute 1,47 ml (20,5 mmoles) d'acide méthane-sulfonique et 1,30 ml (21,4 mmoles) de sulfure d'éthylène. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 24 heures puis dilué dans de l'eau (25 ml).
20 La solution aqueuse est lavée à l'aide d'éther diéthylique (3 x 25 ml) pompée sous vide et versée sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé en rubrique est élué à l'aide d'eau. Les fractions convenables sont combinées et évaporées. On obtient ainsi le thiol, soit 4,80 g (rendement 86%) d'une huile ayant les propriétés physiques suivan-25 tes: spectre ir (film) vmax: 2550 cnr1 (w, SH); 1Hmr (DMS0-d6) 6: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N®); 3,32 (3H, s, CH3N®); 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH); et 2,32 ppm (3H, s, CH3S03). * J.M. Lehn et J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970).
30 B.- carboxylate de para-nitrobenzyl 3-l2-(N-méthy1-thiomorphonilium diphényl phosphate) ëthylthio|-6g- |r-(R)-hydroxyéthyl [-7-oxo-l-azabicyc1o|3,2,0|-hept-2-ène-2 OH 1) EtNÇ-<J2 OH .
' K γΛ 2).01ΡΟ(Οφ)2 'A,—r-\ . Me/-V
JX>° CO PHB C0 PN3 QdP (Οφ) 2 4) BtH(-<)2 b 2 64
Une solution froide (sous bain de glace) de carboxylate de para-nitrobenzyl 6a-|l'-(R)-hydroxyéthyl|-3,7-dioxo-l-azabicyclo|3,2,0| heptane-2 (557 mg; 1,60 nimoles) dans CH3CN (8 ml), est traitée par addition goutte à goutte de diisopropyléthyl amine (0,336 ml, 1,92 mmoles) 5 et de diphénylchlorophosphate (0,400 ml; 1,92 mmoles) et agitée durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est traité à nouveau à l'aide de 893 mg (2,29 mmoles) de méthanesulfonate de N-mëthyl-N-(2-mercaptoëthyl)thiomor-pholinium dans'CH3CN (4 ml) et diisopropyléthyl amine (0,336 ml, 1,92 mmoles) et l'ensemble est agité durant 30 minutes. La solution est diluée 10 dans de l'eau (20 ml) et versée sur une colonne à inversion de phase de gel de silice. Le composé recherché est élue par un mélange eau-acétoni-trile de 50-50. Les fractions convenables sont combinées, pompées sous vide durant 2 heures, et lyophilisées. On obtient ainsi le composé en rubrique (1,01 g, rendement 85¾).
15 II présente les propriétés physiques suivantes: spectre ir (nujol)vm_ : 1760 (s, ß-.lactsme C=0] et 1510 cm~i (s, N02); iHmr (DMS0-d6) 6: 8,25 (2H, d, 1=8,8Hz, H-aromatique); 7,70 (2H, d, 1=8,8Hz, H-aromatique); 7,33-6,84 (10H, m, H-aromatique); 20 5,37 (2H, centre de ABq, 1=14,2Hz, CH2); 5,14 (1H, d, 1=4,5Hz, OH); 4,35-3,80 (2H, m, H-l' et H-5); 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+); 3,31 (3H, s, CH3N+); 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 et H-4); et 25 1,15 ppm (3H, d, 1=6,2Hz, CH3).
C.- carboxylate de 3-|2-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthio|-6g-|1'-(R)-hydroxyëthy11-7-oxo-l-azabi cyclo[3,2,01-hept-2-ène-2 JL-, Arv - ' C02PN3 °°2 ^ ^0|(Όφ) 2 35 Une solution de carboxylate de para-nitrobenzyl 3-|2-(N-méthyl- thiomorpholinium diphénylphosphate)ëthylthio|-6a-|l'-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2 (1,31 g; 1,76 mmoles) dans un tampon phosphate 0,1M à pH 7,4 (48,8 ml), de tétrahydrofuranne (20 ml) et 65 d'éther diéthylique (20 ml), est hydrogénée sur un catalyseur formé de 10% de palladium/carbone (1,5 g) dans un agitateur de type dit de Parr durant 1 heure sous 2,8 bars. Le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther diéthylique (40 ml) et les phases sont séparées. La phase organi-5 que est lavée à l'aide d'eau (2 x 5 ml). Les phases aqueuses sont combinées, filtrées sur un papier filtre dur de type 52, lavées à l'aide d'éther diéthylique (2 x 20 ml) et pompées sous vide. La solution aqueuse est versée sur une colonne à inversion de phase contenant du gel de silice et le carbapenem recherché est éluë par un mélange eau-acétonitrile 95-5.
10 Les fractions recherchées sont combinées et lyophilisées; on obtient ainsi le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe (205 mg, rendement 31%).
* Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (nujol)vmax: 1750 (s, ß-lactame C=0) et 1590 cm-» (s, 00); 15 1Hmr (Da0) 6: 4,25-3,95 (2H, m, Η-Γ , H-5); 3,70-3;40 (5H, m, CH2N+); 3,35 (1H, dd, 1=6,1Hz, _I=2,6Hz, H-6); 3,08 (3H, s, CH3N+); 3,25-2,75 (8H, CH2S, H-4); et 1,24 ppm (3H, d, 1=6,4Hz, CH3); uv (H20, c 0,062)λ : 299 ( 10,962)
lllQA
20 T1/2 17,7 h (tampon phosphate 0,1M, à pH 7, 37°C).
EXEMPLE 3
Préparation de carboxylate de (5R,6S)-3-|2-(l-mëthylmorpholino)ëthy1thio|- 6-1 (R)-l-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0[hept-2-ène-2 OH Me ._.
25 Λ—ΤΛ /x >^o 30 A.- trifluorométhanesulfonate de l-méthyl-l-(2-mercaptoéthyl)morpholinium
Me ___ e + CF3SO3H +A _.> hsch2ch2n b ^ Φ Θ7 I CF-.SO-, 35 Me 33 A 3,29 ml (0,030 mole) de N-méthylmorpholine, on ajoute goutte à goutte 1,327 ml (0,015 mole) d'acide trifluoromêthanesulfonique à 10°C, puis 0,89 ml (0,015 mole) de sulfure d'éthylène. La solution jaune-brunâtre 66 résultante est chauffée sur un bain d'huile à 50-60°C sous atmosphère d'azote durant 18 heures. Les matières volatiles sont éliminées sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 10 ml d'eau. La solution aqueuse est lavée à l'aide d'éther diëthylique (3x5 ml) puis le solvant organi-5 que résiduel est éliminé sous vide. La solution aqueuse résultante est introduite dans une colonne à inversion de phase C18 qui est éluëe par H20 puis par un mélange de 5% d'acêtonitrile dans l'eau et enfin de 10¾ d'acé-tonitrile dans l'eau. L'évaporation des fractions concernées conduit à l'obtention d'un solide blanc que l'on sèche sous vide (P205); on obtient 10 ainsi 1,92 g (rendement 41¾) du produit en rubrique.
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (KBr)vmax: 2560 (SH) cm-1; 1Hnmr (d6-acëtone) 6: 4,25-3,6 (m, 8H); 3,49 (s, 3H, N-Me); 3,35-2,7 (m, 5H).
15 B.- carboxylate de p-nitrobenzyl (5R,6S)-3-|2-(l-méthylmorpholino)éthyl-thio 1-6-1(R)-l-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0[hept-2-ène-2 diphénylphosphaté OH .Me --- JL—r" \ —r-\ \ o 20 i >=o _> ~ w
/-N-V O
0 XC02PNB CO,PNB II e 2 (0Ο)2ΡΟΘ 25 A une solution de carboxylate de p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-|(R)-l- hydroxyéthyl|-3,7-dioxo-l-azabicycloj3,2,0]heptane-2 (0,348 mg, 1,0 mmole) dans 25 ml d'acêtonitrile sec, on ajoute goutte à goutte 0,191 ml (1,1 mmo-les) de diisopropyléthylamine puis 0,228 ml (1,1 mmoles) de chlorophosphate de diphényle à 0°C sous atmosphère d'azote. Après agitation à 0°C durant 30 1 heure, on ajoute 0,226 ml (1,3 mmoles) de diisopropyléthylamine à l'énol phosphate résultant, puis 0,373 g (1,2 mmoles) de trifluoromêthanesulfo-nate de l-méthyl-l-(2-mercaptoëthyl)morpholinium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 90 minutes puis est concentré sous vide. La matière résiduelle est reprise dans H20 puis traitée dans une 35 colonne à inversion de phase C18. L'élution est effectuée à l'aide d'H20 puis d'un mélange de 20¾ d'acêtonitrile dans l'eau et enfin d'un mélange de 30¾ d'acêtonitrile dans l'eau; on effectue alors une lyophilisation des fractions résultantes ce qui conduit à l'obtention de 0,360 g (rendement 40¾) du produit en rubrique qui se présente sous forme d'un solide amorphe.
67
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (film): 3300 (-0H); 1770 (ß-lactame CO); 1700 (-C02PNB) cm-1; 1Hnmr (d6-acétone) 6: 8,25, 7,80 (ABq, 2=8,6Hz, 4H, aromatique); 7,4-6,8 (m, 10H, diphénylphosphate); 5 '' 5,56, 5,27 (ABq, _I=14,2Hz, 2H, benzylique); 4,42 (d du t, 2=9,2Hz, J^'=297Hz, 1H, H-5); 4,1-2,7 (m, 17H); 3,40 (s, 3H, N-Me); 1.22 (d, 2=6,2Hz, 3H, -CHMe).
10 C.- carboxylate de (5R,6S)-3-l2-(l-méthylmorpho1ino)éthylthiol-6- | (R)-l-hydroxyëthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2 N CO PNB 9c\ 2 (φθ)2Ρ(ίΚ A une solution de carboxylate de (5R,6S)-3-|2-(l-mêthylmorpholino) 20 ëthylthio|-6-|(R)-l-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ene-2 diphénylphosphate (0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon phosphate (0,05 M; pH 7,4), on ajoute 0,36 g d'un catalyseur formé de 10¾ de palladium sur du charbon, de 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange est hydrogéné (dans un appareil de Parr) sous 25 2,10 bars pendant 1 heure. Le mélange est alors filtré sur Célite et le bouchon de filtration est lavé à l'aide d'H20 et d'éther diéthylique. La phase aqueuse est séparée et le pH est réglé à 7,0 par addition d'un tampon phosphate supplémentaire à pH 7,4. Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse est introduite dans 30 une colonne à inverse de phase C1B· On effectue une élution à l'aide d'H20 puis une lyophilisation des fractions résultantes. On obtient ainsi 0,130 g d'un solide amorphe. Cette matière est repurifiée par chromatographie en phase inverse, ce qui conduit à l'obtention d'un produit pur (0,058 g; rendement 34%) en rubrique sous forme· d'un solide amorphe.
35 Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (BRr)vmax: 3420 (br, 0H); 1750 (ß-lactameC0); 1590 (-C0 -) cm-1; 1Hnmr (Da0) 6: 4,35-2,77 (m, 17H); 3,18 (s, 3H, N-Me) 1.23 (d, 2=6,3Hz, 3H, CHMe); 68 uv (H2Û)Xmax: 300 (ε6344) nm; tl/a(PH 7,4, 36,8°C) 18,5 h.
EXAMPLE 4
Préparation de carboxylate de (5R,6S)3-|2-(l,4-diméthyl-l-pipérazinium)-5 éthylthio[-6-1l-(R)-liydroxyëthyl1-7-oxo-l-azabicyclo-|3,2,0|hept-2-ène-2 'JT'’ w 10
O COO
A.- bromure de l-(2 - acéty1thioéthy1)-l,4-diméthy1pipéra2iniuni O /—\ * Il >Br „/ .> Acetone
~ττ + —N N— V
CH3CS \__/ 50°C_> 15 N-1 ,_v ο \ /+^\ CH 3 CS V v_y
Une solution de thiolacétate de 2-bromoéthyl* (2,20 g; 0,012 mole) et de 1,4-diméthylpipérazine (1,95 ml; 0,014 mole) dans de l'acétone 20 (4 ml) est agitée à 50°C durant 65 heures. Après refroidissement à 25°C, la phase liquide est séparée de la gomme qui a été triturée à deux reprises dans l'éther diéthylique. On obtient 3,2 g (90¾ du rendement théorique) d'une poudre jaune hygroscopique dont les propriétés physiques sont les suivantes: 25 spectre ir (Nujol)v : 1685 (C=0 du thioester) cm-1; 1Hmr (Da0) δ: 2,37, 2,39 (2s, 6H, CHJQ, ~^N-CH3) 3,18 (s, 3H,^;N^_) * B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537-40 (1957).
30 B.- Chlorhydrate du bromure de l,4-diméthy1-l-(2-mercaptoéthyl)pipërazinium jj ^H— , Br" HCl.
ch3cs^^ \-/ \— , Br", HCl " 35 HS \_/
Une solution de bromure de l-(2-acétylthioéthyl)-l,4-diméthylpipé-razinium (1,1 g; 3,7 mmoles) dans 4 ml d'acide chlorhydrique 6N est chauffée à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est concentrée 69 sous pression réduite*, on obtient ainsi 0,41 g (38% de rendement théorique) d'une poudre blanche dont les propriétés physiques sont les suivantes: 1Hmr (DMSO, d6) δ: 2,90 (s, /NV^ ); 3,26 (s, N+/ “3 ).
—f \ch3 _/ \_ 5 L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C8H2ON2SBrCl.H20
C H N S
- calculées 31,03 7,16 9,05 10,35 10 - trouvées 31,62 7,46 9,19 10,19 C.- carboxylate de (5R,6S)paranitrobenzyl 3-l2-(l,4-diméthyl-l-pipérazinium)-éthylthio|-6-|l-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyc1o|3,2,0|-hept-2-ène-2 diphénylphosphaté OH 1) NEt(iPr), 15 r-^\ ?t 1 \=:0 2) ClP(OPh), Z]r\ I ^ ^COOPNB ^ _/' ^1 ’ HC1 4) NEt(iPr).
20 2
OH
S.
r ίίΜ>2ΐ°
COOPNB
25 A une solution froide (0°C) de carboxylate de (5R,6S) paranitro-benzyl 6-|l-(R)-hydroxyëthyl|-3,7-dioxo-l-azabicyclo|3,2,0|heptane-2-(R) (0,465 g-, 1,33 mmoles) dans 2 ml d'acétonitrile maintenu sous atmosphère 30 d'azote, on ajoute 0,278 ml (1,59 mmoles) de diisopropylëthylamine et 0,33 ml (1,59 mmoles) de chlorophosphate de diphényle. Le mélange réactionnel est agité durant 30 minutes puis traité par une suspension de chlorhydrate de bromure de l,4-diméthyl-l-(2-mercaptoéthyl)-pipérazinium (0,40 g; 1,37 mmoles) dans un mélange de 3 ml d'acétonitrile et de 1 ml 35 d'eau et la diisopropylëthylamine (0,278 ml; 1,59 mmoles). Après agitation durant 18 heures à 5°C, on ajoute 15 ml d'eau froide au mélange obtenu.
La solution résultante est Chromatograph!êe sur une colonne PrepPak-500/ C18 (Waters Associates) de 2,5 cm x 7,5 cm, par une solution de 25 à ‘35% d'acétonitrile dans l'eau qui agit en tant que solvant d'élution.
70
On obtient 0,50 g (50% de rendement théorique) d'une poudre jaune après lyophilisation.
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (KBr)v ax: 1765 (C=0 de ß-lactame); 1690 (C=Q d'ester PNB); 5 ’’ 1585 (phényl); 1512 (N0a); 875 (N02) cm-i; 1Hmr (DMSO, d6) 6: 1,16, 1,18 (2d, 1=6,1Hz, 3H, CH3CH0H); ~\ λ /CHa 2,44 (s, N—CJH3); 3,14 (s, +N ); —J —S '— 5,31 (d, I=6Hz, OH); 10 5,39 (centre de ABq, I=13Hz, CH2 de PNB); 6,6-7,4 (m, 10H, phényl du phosphate); 7,71 (d, 1=8,8Hz, 2H, Ho de PNB); 8,27 (d, 1=8,8Hz, Hm de PNB).
15 D. - carboxylate de (5R,6S) 3- |2-(l,4-dimëthyl-l-pipérazinium)ëthylthio|-6- l-(R)-hydroxyëthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2 0H o "S—(«»ο»^fo- ^°·Γ·> I /7 '-' buffer
20 /-» ^ rooPNB
OH
coo A une solution de carboxylate de (5R,6S)paranitrobenzyl 3-(2-(1,4-diméthyl-l-pipérazinium)éthylthio|-6-|l-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-30 azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2 diphénylphosphaté (0,47 g; 0,623 mmole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne humide, on ajoute 25 ml d'éther diéthylique, 13 ml (pH 7,22) d'un tampon hydroxyde de sodium-phosphate diacide de potassium et 0,47 g de palladium (10%) sur charbon. Le mélange résultant est hydrogéné à 23°C sous 2,8 bars durant 1 heure. -Les deux couches sont 35 séparées et la phase organique est extraite à l'aide de (2 x 7 ml) d'eau. Les couches aqueuses sont combinées, filtrées sur un tampon Célite, lavées à l'aide de (2 x 15 ml) de diéthyl-éther et chromatographiées sur une colonne de (2,5 x 9,5 cm) de PrepPak-500/C18 (Waters Associates) à l'aide 71 d'eau agissant en tant que solvant d'ëlution; on obtient 0,097 g (43% du rendement) du produit en rubrique après lyophilisation.
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (KBr) vmax: 3000-3700 (0H); 1750 (C=0 de ß-lactame); 5 1585 (carboxylate) cm-i; iHmr (D20) δ: 1,24 (d, 2=6,4Hz, 3H, CH3CH0H); \ -\ /CH3 2,33 (s, 3H,_—CH3); 3,15 (S, ^N^+~ )» 4,0-4,5 (m, H-5, CH3CH0H); 10 uv (Ha0) Xmax: 296 (e9476); |a|D23 61,1° (C 0,26, H20); tV2= 12,4 h.
ï (mesurées à une concentration de 10-£* M dans un tampon phosphate de pH
7,4 à 36,8°C).
15 EXEMPLE 5
Préparation de carboxylate de (5R,6S)-3-l2-(N-méthyl-thiomorpholinium-oxyde)éthylthio|-6-[l-(R)-hydroxyéthyl[-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0[-hept- 2-éne-2
OH
» J* Λ- : J,-N--// S~0 0 1 Θ Me\ / C02 25
OH
30 .rocFB^ *2
OH
35 ^'τ~TV.S ^®r~\
1 J)—N Sv^> O
C°2 72 A une solution froide (-1Q°C) de carboxylate de (5R,6S)-3-|2-(N-méthyl-thiomorpholi ni um)éthylthi o|-6-11-(R)hydroxyéthy11-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0|-hept-2-ène-2 (608 mg, 1,65 mmoles) dans un mélange 1/1 acêtonitrile-eau (9 ml), on ajoute 334,8 mg (1,65 mmoles) d'acide m-chlo-5 roperbenzoique en petites portions sur une période d'une heure environ. Le mélange est alors dilué dans 15 ml d'eau puis lavé à l'aide de (3 x 15 ml) d'éther diéthylique. La phase aqueuse est amenée par pompage sous vide dans une colonne de gel de silice à inversion de phase (H 0) pour conduire à l'obtention d'un solide qui consiste en un mélange des composés. Ce mé-10 lange est séparé par chromatographie en phase .inverse et conduit à 52,4 mg (rendement 12%) d'une fraction A et à 23,6 mg (rendement 6%) d'une fraction B qui sont des diastêrêoisomêres du composé en rubrique.
Les fractions obtenues sont les suivantes:
Fraction A: 15 spectre ir (nujol)ν,η&χ: 1750 (s, β-1 actanieC=0); et 1580 cm-1 (s, 0=0); 1Hmr (D20) 6: 4,26-2,91 (20H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH2S, CH2S-0, CH3-N+ et CH.2N+) ; et.
1.24 ppm (3H, d, 1=6,4Hz, CH3); 20 uv (H20, c 0,06) λ : 302 ( 10425);
llldA
1^2 12 h (tampon phosphate 0,065 M, à pH 7,4, à 37°C).
Fraction B: spectre ir (nujol)vm, : 1750 (s, ß-lactame C=0) ; et 25 1585 cm-1 (s, 0=0); 1Hmr (D20) δ: 3,86-2,90 (17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-14, CH2S, SH2S-0, CH2N+); 3.25 (3H, s, CH3N+); et, 1.25 ppm (3H, d, 1=6,4Hz, CH3); 30 uv (H20, c 0,05) λ : 2,99 ( 6517); ιιιαλ 1^2 10,75 h (tampon phosphate 0,065M, à pH 7,4, à 37°C).
EXEMPLE 6
Préparation du chlorure de carboxylate de (5R,6S)-3*· [2-(1,4,4-triméthyl-l-35 pipérazinium)-éthylthio|-6-[lR-hydroxyëthyl1-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0[ 73 hept-2-ène-2 SH C\3 / \ gh3_ /-r—,—\ Λ , cl® s jlQ-^ w'«.
« ^ςοο· A.- bromoiodure de T(2-acétylthioëthyl)-l,4,4-trimëthylpipérazinium 10 \/ \ _ - Kel
O _ N + N— * Br -V
CH3Ïs \ / )-OH, S5-60"C
η \/”λ/ . .
Y / N + N v+, Br , I
i5 ^343 \_rx
Une suspension de bromure de 1-(2-acëty1thioëthy1)-1,4-dimëthyΊ-pipérazinium (1,48 g; 5,0 mmoles) dans 10 ml d'alcool isopropylique est 20 traitée par 0,373 ml (6,0 mmoles) de iodure de méthyl et l'ensemble est chauffé à 55-60°C durant 30 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite; le résidu est trituré dans Vhexane et le solide est filtré; on obtient ainsi 1,85 g d'un produit que l'on dissout dans 8 ml d'eau chaude pour obtenir une solution que Ton dilue dans l'acétone 25 jusqu'à l'obtention d'un trouble (70-80 ml). Deux cristallisations successives conduisent à l'obtention de 1,5 g du composé en rubrique (rendement 68%) présentant un point de fusion de 220-5°C (avec décomposition).
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (KBr)vmax: 1692 cm-1 (C=0); 30 1Hmr (D20) 6: 2,40 (s, 3H, CH3COO); 3,37 (s, N-CHa); 3,39 (s, N-CH3); 3,99 (s); uv (H20)Amax: 226 (ε13144).
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule:
CiiH2z*N20SBrI
"35 C H N
- calculées 30,08 5,51 6,38 - trouvées 30,48 5,53 6,86 74 -^Slllo^iire de l-(2-mercaptoëthyl )-1,4 ,4-triméthylpipérazi ni um « \/ Λ / _ HCl 6 N Permutite
5 CH' ΒΓ ,Z ^ S-l Cl" V
_ , 2Cl" 10
Un mélange de bromoiodure de 1-(2-acëtylthîoêthyl)-1,4,4-triméthyl-r pipérazinium (1,84 g; 4,19 mmoles) et 15 ml d'acide chlorhydrique 6N, est chauffé à 57°C sous atmosphère d'azote durant 150 minutes. La solution 15 est concentrée à sec sous pression réduite. Le solide est mis en suspension dans 10 ml d'eau et la suspens.ion bien agitée est traitée par de la permutite S-l Cl" jusqu'à ce que l'on obtienne une solution. La solution est versée sur une colonne de permutite S-l Cl" (1,2 x 60 cm). La colonne subit une êlution à T'aide d'eau (1,5 ml/mn). Les fractions con-20 venables sont combinées et lyophilisées; on obtient 0,93 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 190-191°C (rendement 85¾).
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (nujol)vmax: 2460 (SH); 1Hmr (D20) δ: 3,4 (s, N-CH3); 3,45 (s, N-CH3); 25 4,07 (s).
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C9H22N2SC12.0,75 H20
C H N S
- calculées 39,34 8,62 10,20 11,67 30 - trouvées 39,48 8,39 10,55 11,15 C.- bischlorure de carboxylate de (5R,6S) paranitrobenzyl 3-|2-(l,4,4-trlmëthyl-l-pipéraziniunQ-éthylthio|-6-[lR-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,0lhept-2-ène-2 0H 1) NEt(iPr)2 35 T î 2) CIP (OPh)2_^ . — N 3) NEt(iPr) ^ .
& VnOPNB H'+, 2Cl -COOPNB 4) hS^^N^J\ 75
OH
PermutiteS-1 Cl ' A,____ V7V+ -► rtVs^N * 5 ο·^Ν^ 2C1
'COOPNB
A une solution froide (5°C) de 2R-carboxylate de (5R,6S) paranitro-benzyl 6- |lR-hydroxyêthyl|-3,7-dioxo-l-azabicyclo|3,2,0|heptane (0,94 g, 10 2,7 mmoles) dans 3 ml d'acâtonitri 1e maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,557 ml (3,2 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,663 ml (3,2 mmoles) de chlorophosphate de diphényle. Le mélange réactionnel est agité „ à 5°C durant 30 minutes et traité par 0,599 ml (3,44 mmoles) de diisopro- pylêthylamine et une solution aqueuse (4 ml) de 0,90 g (3,44 mmoles) de 15 bischlorure de l-(2-mercaptoéthyl)-1,4,4-triméthylpipérazinium. Après 85 minutes, on ajoute 0,1 ml (0,57 mmole) de diisopropyléthylamine et l'agitation se poursuit durant 120 minutes. Une partie de l'acétonitrile est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographië sur une colonne de PrepPak-500/C18 (Water Associates), 20 l'éluant étant formé d'une solution de 25 à 75% d'acêtonitrile dans l'eau. On obtient ainsi, après lyophilisation, 1,4 g d'une poudre jaune. La poudre est solubilisée dans l'eau et la solution est passée sur une colonne (1,2 x 58 cm) de permutite S-l Cl", l'éluant étant formé d'eau. La lyophilisation des fractions convenables conduit à l'obtention de 1,17 g d'une 25 poudre que l'on repurifie sur une colonne de PrépPak-500/C18. La lyophilisation des fractions convenables conduit à l'obtention de 0,80 g (53% du rendement théorique) d'une poudre jaune.
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (KBr)vmax: 3400 (br, 0H); 1770 (C=0 du (3-lactame); 30 1690 (C=0 de l'ester de PNB); 1605 (aromatique); 1515 (N0a); 1345 (N0a) cnr<; 1Hmr (DaO) 6: 1,26 (d, J=6,3Hz, 3H, CH3CH0H); 3,39 (s, NCH3); 4,00 (s); 5,37 (br, s, CH2 de PNB); 7,60 (d, J=8,6Hz, 2H, Ho de. PNB); 35 8,20 (d, 1=8,7Hz, 2H, Hm de PNB); uv (H20)Xmax: 276 (e12094); 306 (ε10752).
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C25H36N*06SC12,3 H20 76 C H N S Cl - calculées 46,51 6,56 8,68 4,97 10,98 - trouvées 46,31 6,18 8,57 5,36 11,37 D.- chlorure de carboxylate de (5R,6S)-3-|2-(l,4,4-trimëthyl-l-pipérazi- 5 nium)éthylthio[-6-|lR-hydroxyéthyl|-7-oxo-l-azabicyclol3,2,0lhept-2-ène-2 10 rr\-s^x_j\ 0J—
\oOPNB
OH _ ' « —* x coo"
Un mélange de 0,40 g (0,68 mmole) de bischlorure de carboxylate de 20 (5R,6S) paranitrobenzyl 3-12-(1,4,4-trimëthyl-1-pipërazi ni um)ethylthi o|-6-|lR-hydroxyéthyl |-7-oxo-l-azabicyc1o|3,2,0|hept-2-ène-2, de 30 ml (0,005M, pH 7,0) de tampon phosphate, de 10 ml de tétrahydrofuranne, 30 ml d'éther et de 0,40 g de 10% de palladium sur charbon, est hydrogéné à 23°C sous 2,1 bars durant 1 heure. Les deux phases sont séparées. La phase organique 25 subit une extraction à l'aide d'eau (10 ml). Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Cêlite, lavées à l'aide d'éther (10 ml), concentrées sous vide jusqu'à l'obtention de 10 ml et chromatographiêes sur une colonne de (2,2 x 11 cm) de PrepPak-500/C , l'eau étant utilisée en tant qu'ëluant. On obtient ainsi, après lyophilisation, 70 mg (25% du rendement 30 théorique) du produit sous rubrique.
Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (^Br)vmax: 3400 (br, 0H); 1755 (C=0 du ß-lactame); 1585 (carboxylate) cm-1; 1Hmr (D20) δ: 1,24 (3H, d, I=6,3Hz, CH3CH0H); 35 3,36 (s, NCH ); 3,98 (s); uv (H2°>W 296 ( 7987); |a|D23 35,9° (c, 0,30, H20) V= 9>8h (mesurées à une concentration de ΙΟ-** M dans un tampon phosphate de pH 7,4 40 à 36,8°C).
77
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.

Claims (149)

  1. 78
  2. 1.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: s ,«*-5 \-N ^-COOR2 O 10 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi-eaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; 15 cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1-à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hêtéro-20 aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi-25 · tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux am-ino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo
  3. 30 -OR3 0 -0CNR3Rt* 0 -CNR3R4 35 -NR3R4- NR3 ^NR3R4 79 -S02NR3R* Ο -NHCNR^4» Ο
  4. 5 R3CNR4 -co2r3 =0 0 -OCR3
  5. 10 -SR3 0 II -SR9 0 ’rr II -SR9 11 15 0 -CN -n3 -oso3r3 -0S02R3
  6. 20 -NR3S02R^ -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R^ -NO2 25 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkênyle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-> nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes 30 de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëtë-roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis 35 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- 80 mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes 5 hydroxy; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky-nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal-kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo-10 alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkênyle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hëtë-rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques 15 précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4-atomes d'oxy gène, d'azote ou de soufre et- la partie alkylée qui est associée aux-dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: 20 alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes ami no, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fiuoro, chloro ou bromo; -OR3 -0C02R3 25 -0C0R3 -0C0NR3R4 -0S02R3 -oxo -NR3R4 '
  7. 30 -R3C0NR*- -NR3C02Rî» -NR3C0NR3R* -NR3S02R^ -SR3 - 35 o -S-R9 0 0 -S-R9 81 -S03R3 -C02R3 -CONR3R£f 5 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en Ci à C6; -OR3, -NR3R^, -S03R3, -C02R3 ou -C0NR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe 1Q phénylène divalent ou un groupe alkylène.en C1 à C4 lié au noyau ’O 15 de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohëxylëne ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cn à CU; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 20 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être: également présent un contre-ion; et * NvJ représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono- bi- ou polycyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote' dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à 30 former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés.
  8. 2.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R8 5 r5 /"“S, ' - *Μ-Γγ~-0 J-N-^COOR2 82 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 5 alkyle, alkënyle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phênyle et dont la partie ali-10 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétëroaryle, hétëro- aralkyle, hêtêrocyclyle et hëtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques 15 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le-ou les substi tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à U, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; 20 halo -OR3 0 -0CNR3R4 0
  9. 25 -CNR3R4 -NR3R4- NR3 -< NR3R^
  10. 30 -S02NR3R* 0 -NHCNR3R4 0 R3CNR4 - 35 -C02R3 =0 0 -OCR3 83 -SR3 Ο II -SR9 O
  11. 5 -SR9 II O -CN -N3 -OSO3R3 10 -oso2r3 -NR3S02R** -NR3C=NR4 , R3 -NR3C02Rit 15 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-20 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëtê-roaryle, hétéroaralkyle, hêtérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le 25 ou les hétëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylêes associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R* pris ensemble avec 1'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-30 mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidëne C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy;
  12. 33 R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal- > 84 kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo-alkyle et 1 à 6 atonies de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 5 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hêtérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les hêtêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux-dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; 10 dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo;
  13. 15 -OR3 -0C02R3 -0C0R3 -OCONRaR4» -0S02R3 20 -oxo -NR3R** -R3CONR4--NR3C02R4 -NR3CONR3Rtv 25 -NR3S02R* -SR3 0 'T -S-R9 0 0 30 -£r9 -S02R3 -C02R3 -CONR3Ra 35 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en C-, à C6; -OR3, -NR3R<t, -SO3R3, y 85 -C02R3 ou -C0NR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe phënylène divalent ou un groupe alkylène en C., à C4 lié au noyau 5 ©/""^N O de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C4; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe =. protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogêne ou un groupe protecteur, peut 15 être également présent un contre-ion; et Ό 20 représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant ü à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires choisisparmi 0, S(0)m> N, NR10 ou NR15R16 dans lesquels; 25. est 0, 1 ou 2; Rio est l'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, . -S03R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par un à 30 trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à Ce, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro,, bromo, -S03R3, -C02R2 et -C0NR3R4; et, R15 et R16 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en C·, à C6 éventuellement substitués par un ou " 35 deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR3, -NR3R4. -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -S03R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les 86 radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR^1*, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -C02R2 et -C0NR3R**, dans lesquels: R3 et R4 dans de tels groupes hétérocycliques NR10 et NR15R16 5 sont tels que définis en relation avec le substituant R5. Dans un mode de réalisation préféré, le noyau ô 10 peut être éventuellement substitué par 1 à 3 -substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: (a) les radicaux alkyles en C1 -C6 éventuellement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3R4,
  14. 15 -NR3C0R\ -NR3C0NR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 et -CÛNR3R4; (b) alkénylosen C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3R4,
  15. 20 -NR3C0R*, -NR3C0NR3R4, -NR5S02R\ -SR3, -SO3R3, -CO2R3 et -C0NR3R4; (c) alkynylesen C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R4, oxo,-NR3R^, -NR3C0R\ -NR3C0NR3R4, -NR^OaR4, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R*; 25 (d) cycloalkyles en C3 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR^, oxo, -NRaR4, -NR3C0RS -NRaCONRaR1», -NR3S02R^, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R*; (e) cycloalkylalkylescomprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie 30 cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven tuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3R“, -NR3C0R*, -NR3C0NR3R*, -NR3S02R*, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -C0NR3R*; - 35 (f) hétéroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, > 87 -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, oxo, -NR^4, -NR3COR^, -NR3CONR3Rit, -NR2S02R£t, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -CONR3R4; les radicaux hétëro-aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 atomes; 5 (g) hétéroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, ëven-ëventue'llement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, 10 -OR3, -OCOR3, -OCONRsR*, oxo, -NR3R*, -NR3C0R*, -NR3C0NR3R‘+, -NR3S02Rtf, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -CONRaR4*; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro-aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone; 15 (h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1. à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR^*, oxo, -NR3R4, -NR^OR4*, -NR3C0NR3Ri*, 20 -NR3S02R4, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -C0NR3R4; sont particulièrement préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa-turés à 5 ou 6 atomes; (i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote 25 ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R/+, oxo, -NR3Rit, -NR3C0RS -NR3C0NR3R^, -NR3S02R*, -SR3, -SO3R3·, -C02R3 et -CONR^4*; sont particulièrement préférés les 30 hétérocyclylalkyles dans lesquels la partie hétérocyclyle est un cycle saturé ou insaturê à 5 ou 6 atomes; (j) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR3; (l) -0C02R3; 35 (m) -OCOR3; (n) -0C0NR3R4; (0) -0S02R3; (p) oxo; 88 (q) -NR3R4; (r) R3CONR4-; (s) -NR3C02R4; (t) -NR3CONR3R4; 5 (u) -iNR3S02R4; (v) -SR3; (w) 0 T -S-R9; ‘ (X)
  16. 10 -S-R9; (y) -SO3R3; (z) -C02R3; (aa)-C0NR3R4; (bb)-CN; ou 15 (ce) phényle eventuell ornent substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6 , -0R3} -NRaR4*, -S03R3, -C02R3 ou -C0NR3R4; les substituants R3, R4 et R9 mentionnés ci-dessus sont définis en relation avec les définitions données pour le substituant R1.
  17. 20 Le cycle O tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique. Ce 25 cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en Cif à C7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique à 4 à 7 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0)m> N, NR1° ou NR15R-16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 30 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0) , N, NR10 ou NR15R16 dans lesquels: m , R10, R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus. Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hëtéroaromatique fusionné peut être éventuellement substitué par un à‘trois substituants - 35 choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. « 89 >
  18. 3.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: pl ' S—A— N® ) 5. i J-N- COOR^ dans laquelle:
  19. 10 R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone 15 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétëro-aralkyle, hêtérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les 20 hétëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans 25 le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 30 0 -0CNR3R* 0 -CNR3Rit -NR3R*-
  20. 35 NR3 ^NR^* -S02NR3R4 0 90 -NHCNR3R4 0 R3CNR4 5 -C02R3 =0 0 -OCR3 -SR3 10 0 U -SR9 0 H -SR9 ~ H 0
  21. 15 -CN -N3 -OSO3R3 -0S02R3 -NR3S02R*
  22. 20 -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R* -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 25 et R4* sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkênyle et 30 aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëté-roaryle, hétëroaralkyle, hétërocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxyg-ène, d'azote ou de soufre ï 35 et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R* pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; 91 R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; 5. est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alky 1 es en C-, à C*, ; R2 est un' atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que 10 lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et „ , Ό 13 représente , . "kr · tr. V3 S -N* NH -f 7 ‘ w , w , V_>* - 30 \/A c\/A “η·/·» et, 92 Y est un atonie d'hydrogène, un radical alkyle en C-, à C6, hydroxy, -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. 5 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  23. 4.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R8 i nf/T'N pl —A—Y)® )
  24. 10. T Jj N L^coor2 O dans laquelle:
  25. 15 R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone 20 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétërocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les 25 hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans 30 le groupe comprenant: des radicaux alky1 es en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 " 35 0 -0CNR3R4 * 93 fr Ο -CNR3R4 -NR3R4- NR3
  26. 5 -S N NR3R4 -S02NR3R* 0 -NHCNR3R^ 10 0 ' R3CNR4 -C02R3 =0 0
  27. 15 -OCR3 -SR3 0 U -SR9 0
  28. 20 -SR9 II 0 -CN : -N3 -OSO3R3 25 -0S02R3 -NR3S02R4 -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 30 -NO3 dans lesquels, par rapport.aux substituants précités, les groupes R3 ' et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de ^ carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- 35 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 a 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétë-roaryle, hétéroaralkyle,.hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le * 94 ou les hétëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylëes associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec 5 l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidëne C2 à C10 substitué par des groupes 10 hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à Ci*; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 15 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et K5 O représente ch3 ch3 / V k3 / \ V® η —N® \ -N® ) 25 -\J - \_J \_/ - ΓΉ C^/-A —N S—^ O ——N N—CH -, . N 3o e\_y · eW 3 ' sV_/^c»3 C^/T^ ou . "w8 \J · ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. * 95
  29. 5.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R8 5 R5 /' V
  30. 0-H-^COOR2 O dans laquelle:
  31. 10 R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone 15 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkênyle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hëtëroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les 20 hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans 25 le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à Οβ, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 30 0 -0CNR3R4 0 -CNR3R* -NR3R4-
  32. 35 NR3 ^NR3Rtt -S02NR3R* * 96 Ο -NHCNR3R* Ο R3CNR*
  33. 5 -C02R3 =0 0 -OCR3 -SR3 10 o u -SR9 0 II -SR9 II 0
  34. 15 -CN -n3 -OSO3R3 -0S02R3 -NR3S02R*
  35. 20 -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 25 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkênyle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et 30 aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hëtéroaralkyle, hétërocyclyle et hétërocyclylalkyle dont le ^ ou les hétëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre " 35 et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R* pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; * 97 R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; 5. est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que 10 lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, a -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phënyle.
  36. 15 Dans cette sous-classe, sont préférés les composés dans lesquels A est -CHCH2- , / \ , -CH2CH- ou CH3 ch3 -(CH2) - et étant entendu que n= 2, 3 ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 20 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  37. 6.- A titre· de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R8 H ^ R = CH- /^1 25 r1--\ -^COOR2 dans laquelle:
  38. 30 R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de'3 à 6 atomes de carbone 35 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes'de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les 98 hétëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi-5 tuants relatifs’àux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle*, halo
  39. 10 -OR3 0 -0CNR3R** ,· 0 -CNR3R^
  40. 15 -NR3R4- NR3 ^NRaR1» -S02NR3R'+ 20 0 -NHCNR3R^ 0 R3CNR1* -C02R3 25 =0 0 -OCR3 -SR3 0 30 _c|R9 0 II -SR9 s I» 0 -CN 35 —N3 -OSO3R3 -0S02R3 -NR3S02R4 · . 99 -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R* -NO2 5 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atonies de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atonies 10 de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 136 atomes de carbone; et hëté-roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis 15 dans le groupe comprenant 134 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote;
  41. 20 R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à Ci0 ou alkylidène C2 à C1Q substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à Ci*; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut 30 être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  42. 7.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 35. f C\3/"7\ R_p _ N__ (f ^XOOR2 100 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 5 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylëe; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie a1i-10 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hëtéroaryle, hétéro- aralkyle, hétërocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans ,, le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques 15 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le.ou les substi tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; 20 halo -OR3 0 -0CNR3R4 0
  43. 25 -CNR3R4 -NR3R4- NR3 ^NR3R4
  44. 30 -S02NR3R4 0 -NHCNR3R* 0 R3CNR*
  45. 35 -C02R3 =0 0 -OCR3 · · 101 -SR3 0 II -SR9 0 r- K
  46. 5 -SR9 U 0 -CN -N3 -OSO3R3 10 -0S02R3 -NR3S02R^ -NR3C=NRZt R3 -NR3C02R4 15 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-20 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétê-roaryle, hêtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le 25 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylëes associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-30 mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 5 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidêne C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy;
  47. 35 R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal-kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; *· 102 aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hëtëroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétë-rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétërocycliques 5 précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux-dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: 10 alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes ami no, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; k. -OR3 -0C02R3 15 -0C0R3 -0C0NR3R1» -0S02R3 -oxo -NR3R4
  48. 20 -R3C0NR4- -NR3C02R* -NR3C0NR3R4 -NR3S02R<f
  49. 25 -SR3 0 4* -S-R9 0 0 -S-R9 30 -SO3R3 -co2r3 -C0NR3R4 -CN; ou 35 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en Ci ä C6; -OR3, -NR3R4, -S03R3, -C02R3 ou -C0NR3Rt*, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R3 sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe 103 phénylène divalent ou un groupe alkylène en C-, à lié au noyau Ό de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C-, à C4.; ^ R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut - être également présent un contre-ion; et 15 Θ O· représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 5 atomes, contenant ü à 2' doubles 20 liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires choisisparmi 0, S(0)m, N, NR10 ou NR15R16 dans lesquels: m est 0, 1 ou 2; R10 est l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué 25 par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en C·! à Ce, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro,. 30 bromo, -S03R3, -C02R2 et -C0NR3R4; et, R15 et Rie indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les 'radicaux alkyle en C-, à C6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR3, -NR3R4, -C02R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo,
  50. 35 -SO3R3 et -C0NR3R4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en C·) à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, V 104 * -S03R3, -C02R2 et -C0NR3R% dans lesquels: R3 et R4 dans de tels groupes hétérocycliques sont tels que définis ci-dessus, 5 ledit noyau hétérocyclique étant attaché à A par un atome d'azote de façon à former un groupe ammonium quaternaire et ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 113 substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: (a) les radicaux alkyles en C^Ce éventuel lement substitués par 1 ou 2 substi- 10 tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3Ra, -NR3C0R\ -NR3C0NR3R\ -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; (b) alkénylcsen C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substi- 15 tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3R4, -NR3C0R£t, -NR3C0NR3R4, -NR5S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R*; (c) alkynylesen C2 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes 20 fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -OCONR^4, oxo,-NR3R\ -NR3C0R\ -NR3C0NR3R\ -NR3S02R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0.NR3R4; (d) cycloalkyles en C3 à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR^**, oxo, -NR3R*S
  51. 25 -NR3C0R4, -NR3C0NR3Ri‘, -NR3S02R^, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -CONRaR*; (e) cycloalkylalkyles comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie a U.. ’·^, éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR3, 30 -0C0R3, -0C0NR3R*, oxo, -NR3R*, -NR3C0R*, -NRaCONRaRS -NR3S02R^, -SR3, -SO3R3, -C02R3 et -C0NR3R*; (f) hétéroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indé- 35 pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -0C0R3, -0C0NR3R^, oxo, -NR3R“, -NR3C0R*, -NR3C0NR3R*, -NR^O^1*, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; les radicaux hétëro-aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 atomes; 105 (g) hétëroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éven-éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indë- 5 pendamnient l'iin de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R4, oxo, -NR3R*», -NR3C0R*, -NR3C0NR3R4, -NR3S02Rit, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R^; les hétëroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hëtéro-aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la 10 partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone; (h) hëtérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, 15 bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R“, oxo, -NR3R*», -NR3C0R*, -NR3C0NR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 et -C0NR3R4; sont particulièrement préférés les hëtérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa-turës à 5 ou 6 atomes; (i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont 20 choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R1*, oxo, -NR3R£t, -NR3COR^, -NR3CONR3Rt+, -NR3S02R£*, -SR3,
  52. 25 -S03R3, ,-C02R3 et -C0NR3R*; (j) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR3; (l) -0C02R3; (m) -OCOR3; 30 (n) -0C0NR3R4; (o) -0S02R3; (P) oxo; (q) -NR3R4; (r) R3C0NRi*-; 35 (s) -NR3C02R4; (t) -NR3C0NR3R4; (u) -NR3SOaR“; (V) -SR3; 106 (W) 0 -S-R9; 00 <kJ> -S-R9; 5 (y) -S03R3; (z) -C02R3; (aa^CONR^1*; (bb)-CN; ou’ (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de 10 chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6 , -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -C02R3 ou -C0NR3Rit; oü les substituants R3, R4 et R9 mentionnés ci-dessus sont tels que définis ci-dessus ou encore ledit cycle hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote peut être fusionné dans un cycle carbocyclique en 15 U à C75 un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à-4 à 7 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0)m, N, NR10 ou NR15R16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(0)m, N, NR1° ou NR15R16 dans lesquels: 20 m, R10, R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus. Ledit noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné pouvant être éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en C-i à C6, -OR3, -NR^4, fluoro, chloro, bromo, -S03R3,
  53. 25 -C02R3 et -C0NR3R£f dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus , ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
  54. 8.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule:
  55. 30 R8 f CvH3_ Ri-- ,_ N-il /y \ 2 O COOk 35 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: * 107 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie 5 aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétêro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, 10 et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des 15 radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 -0CNR3R4 20 0 -CNR3R£* -NR3R*- NR3 25 ^NR3R4 -S02NR3R* 0 -NHCNR3R4 0 ‘
  56. 30 R3CNR* -C02R3 =0 - 0 -OCR3
  57. 35 -SR3 0 II -SR9 108 « 0 H -SR9 II 0 -CN
  58. 5 -Na -oso3r3 -0S02R3 -NR3S02R* -NR3C=NR* 10 ^3 -NR3C02R4 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les ^ groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à.10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloal-kylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et 20 dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétërocyclyle et hétêrocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques 25 comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical . 30 alkylidène en C2 à C-t0 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C., à C 4 ;
  59. 35 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; * 109 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  60. 9.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: Y ς ·<08 „ CH- / r-J:__.—S - A—N_O λ-N -2 (f XOOR 10 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; 15 cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-20 aralkyle, hétérocyclyle et hétêrocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi-25 tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo
  61. 30 -OR3 0 -0CNR3Ri+ 0 -CNR3R£t -- 35 -NR3R4- NR3 ^NR3R* * 110 « -S02NR3R4 ο -NHCNR3R4 0
  62. 5 R3CNR“ -C02R3 =0 0 -OCR3
  63. 10 -SR3 0 II -SR9 0 II -SR9 11 , 15 0 -CN -N3 -OSO3R3 -0S02R3
  64. 20 -NR3SOaR* -NR3C=NRi+ R3 -NR3CQ2R* -NO2 25 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-. nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes 30 de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété-roaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis 35 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hêtérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec » ·' l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical 5 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylêne, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C., à C4;
  65. 10 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en (k à C6, hydroxy,
  66. 15 -S-alkyle en C, à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  67. 10.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule:
  68. 8. CH,-.
  69. 20 R ^ Γ \ I | V_/ λ—N --k ,
  70. 0 COOR2
  71. 25 RB est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone 2q en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali-phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle>dans lesquels le ou les 25 hétéroatomes des parties hêtérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques » 112 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des 5 radicaux amino,'halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 -0CNR3R* 10 0 -CNR3R4 -NR3R4- NR3 —c
  72. 15. NR3R4 -S02NR3Rî+ 0 -NHCNR3R* 0
  73. 20 R3CNR4 -C02R3 =0 0 -OCR3
  74. 25 -SR3 0 II -SR9 0 Il » -SR9 30 5 -CN -n3. -OSO3R3 -0S02R3
  75. 35 -NR3S02R* -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R* -NO3 > 113 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et Ra sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-5 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 a 6 atomes de carbone; et hétë-roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le 10 ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylëes associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-15 mer un noyau hétérocyclique S 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 .sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; 20. est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C-, à C4; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que 25 lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés,
  76. 11.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 30 o ? R I cÇyrA R1--S • I v__y /y N 2 O ^ COOR4 · 35 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et ' ' R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante:. * 114 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie 5 aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, 10 et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C-ι à C6, éventuellement substitués par des 15 radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 -0CNR3R* 20 0 -CNR3R4 -NR3R4- NR3 —
  77. 25. NR3R4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3R‘+ 0
  78. 30 R3CNR4 -C02R3 =0 0 -OCR3 35 -SR3 0 H -SR9 < 115 Ο II -SR9 H 0 -CN
  79. 5 -N3 -OSO3R3 -0S02R3 -NR3S02R4 -NR3C=NR4 10 ^ -NR3C02R* -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à-10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et 20 dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëté- roaryle, hëtëroaralkyle, hëtérocyclyle et hétërocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétêrocycliques 25 comprenant· de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical 30 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C-j a C4;
  80. 35 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être également présent un contre-ion; et » 116 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C , hydroxy, -S-alkyle en C à C , carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  81. 12. A titre dé'produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: H CH-,/-v r1--—S-A—N® S I I w io )? N 'coor2 . dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogêne, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l’hydrogène, ainsi que les radi-15 eaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle,_ comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkënyle et aralkynyle dont la partie 20 aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, 25 et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des 30 radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 -0CNR3Rit 35 0 -CNR3R* -NR3R4- 5 * 117 * NR3 -S02NR3R* -NHCNR3Rt* 0 R3CNR* . -C02R3 10 =0 0 -OCR3 -SR3 0
  82. 15 -SRa 0 H -SR9 II 0 -CN 20 "Na -0S03R3 -0S02R3 -NR3S02R* -NR3C=NR£+
  83. 25 R3 -NR3C0aR* -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l’hydrogène ainsi que les 30 groupes alkyle, alkênyle et alkynyle comprenant de 1 S 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atonies de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes r de carbone dans la partie alkyle; phënyle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et 35 dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hëtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le A 118 « ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylêes associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec 5 l'atome d'azote''auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à Ci0 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes 10 hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en Cz à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alky 1 es en C-, à C**; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 15 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  84. 13.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de 20 formule: r8 ? \%A r Y V_y λ-N -2
  85. 25. COOR dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 30 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie r alkylée; phënyle; aralkyle, aralkënyle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali-35 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hêtëro- aralkyle, hétérocyclyle et hétêrocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes· d'oxygène, d'azote ou de soufre, 119 et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atonies de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: 5 des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 10 -0CNR3R4 0 -CNR3R4 -NR3R4- NR3 NR3R4 -S02NR3R* 0 -NHCNR3R4 20 0 R3CNR4 -C02R3 =0 0
  86. 25 -OCR3 -SR3 0 H -SR9· 0
  87. 30 -SR9 II 0 -CN -n3 -oso3r3 35 -0S02R3 -NR3S02R* -NR3C=NR4 R3 120 -NR3C02Ri* -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les 5 groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques 15 comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R41 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R® pris ensemble représentent un radical ^ alkylidêne en C2 à C10 ou alkylidëne C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C-, à Ct,.;
  88. 25 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C6, hydroxy,
  89. 30 -S-alkyle en C-, à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  90. 14.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 35 r8 !?
  91. 1. N® S-*0 R--] | \_/ J, N ^COOR2 121 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 5 alkyle, alkënylé'et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali-jq phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétëro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, " et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques 25 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; 20 halo -OR3 0 -0CNR3Ri* 0
  92. 25 -CNR3R* · -NR3R4- NR3 k N NR3R*
  93. 30 -S02NR3R* 0 -NHCNR3Rif 0 R3CNR£+
  94. 35 -C02R3 =0 0 -OCR3 / 122 -SR3 Ο Π -SR9 Ο
  95. 5 -SR9 tl Ο -CN -N3 -OSO3R3 10 -0S02R3 -NR3S02R^ -NR3C=NR4 R3 = -NRaCOaR1*
  96. 15 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkÿle compre-20 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hëtë-roaryle, hëtéroaralkyle, hëtérocyclyle et hëtêrocyclylalkyle dont le 25 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec 11 atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-30 mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical >· aîkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; 35. est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en à G**; 123 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; 5 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  97. 15.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R - \-V \
  98. 1. S-A—N® N.-CH,
  99. 10 R--1 , \ , / 3 J—” -L. 2 Y CT COOR dans laquelle: s RB est un atome d'hydrogène, et
  100. 15 R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans-la partie 20 alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hêtéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans 25 le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: 30 des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 0 35 -0CNR3R^ * 124 Ο -CNR3R* -NR3R^- NR3 s -< NR3R^ -S02NR3R<* 0 -NHCNR3R* 10 0 R3CNR4 -C02R3 · =0 0
  101. 15 -OCR3 -SR3 0 II -SR9 0
  102. 20 -SR9 II 0 -CN : -N3 -OSO3R3 25 -OSO2R3 -NR3S02R* -NR3C=NRi+ R3 -NR3C02R*
  103. 30 -NO3 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-35 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est. formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétë-roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hëtêrocyclylalkyle dont le 125 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R1* pris ensemble avec 5 l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à Cio substitué par des groupes 10 hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C., à C4; - R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 15 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-, à C6, hydroxy, -S-alkyle en C-, à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, 20 fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  104. 16.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: r8 25 —-T^lT” S"A_IWN’CH3 N-k 2 O COOR dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et
  105. 30 R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; v cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie 35 alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hëtéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétërocyclylalkyle dans lesquels le ou les * 126 hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi-5 tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo
  106. 10 -OR3 0 -0CNR3R^ 0 " -CNR3R4
  107. 15 -NR3R4- NR3 ^NR3Rft -S02NR3R* 20 0 -NHCNR3R4 0 R3CNR* -C02R3 25 =0 0 -OCR3 -SR3 » 0 . 30 -SR9 0 II -SR9 II 0 -CN
  108. 35 -N3 -OSO3R3 -0S02R3 ·*. * 127 » -NR3S02R* -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R^
  109. 5 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R41, sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-10 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le J,. ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-2Q mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut 30 être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 17'.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 35 „8 H CH, r~/\ γη R ^ Ί// \^CH3 R--1 I t~“ NoOR2 * 128 Λ dans laquelle: R8 est un atonie d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 5 alkyle, alkënyle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie a1i-10 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hëtéroaryle, hëtéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, ” et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques 15 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; 20 halo -OR3 0 -0CNR3R4 0
  110. 25 -CNR3R* -NR3R4- NR3 — NR3R4
  111. 30 -S02NR3R* 0 -NHCNR3R^ 0 R3CNRt*
  112. 35 -C02R3 =0 0 -OCR3 ï 129 -SR3 0 II -SR9 0 5 "SR9 II 0 -CN -N3 -OSO3R3 10 -0S02R3 -NR3S02Ri* -NR3C=NR* R3 -NR3C02R^
  113. 15 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R9 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-20 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkënyle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétê-roaryle, hétëroaralkyle, hêtërocyclyle et hétërocyclylalkyle dont le 25 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for-30 mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C1G substitué par des groupes hydroxy; 35. est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci . a Ci+; 130 R2 est un atonie d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; et 5 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-, à C6, hydroxy, S-alkyle en C-, à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  114. 18.- A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de 10 formule: R8? Ύ Vcv Γ Y v_Ynch3 - i5 r' ^°°*2 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 20 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali-25 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- ara! kyle, hétérocyclyle et hétêrocyclylalkyle dans lesquels le ou les hëtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques* 30 comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; 35 halo -OR3 0 ' -0CNR3R<+ ·* 131 Ο -CNR3R* -NR3Rit- NR3 5 -/ N NR3R* -S02NR3R4 0 -NHCNR3R4 10 0 ' R3CNR4 -C02R3 =0 0
  115. 15 -OCR3 -SR3 0 il -SR9 0
  116. 20 -SR9 II 0 -CN -n3 -OSO3R3 25 -0S02R3 -NR3S02R* -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R^
  117. 30 -NO2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 v et R** sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-35 nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété-roaryle, hêtëroaralkyle,· hétërocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le 132 ·* ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et Ru pris ensemble avec 5 l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes 10 hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C., à Ci*; w R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 15 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  118. 19. Composés selon Tune quelconque des revendications 1 à 18, 2u caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène, ou un groupe CH3CH2-, CH3 CH3 OH OH X CH- , ^ C- ou CH3CH- CHa^ CH3/
  119. 20. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, 25 caractérisés en ce que R1 et R8 forment ensemble un groupe H0CH2 XC= CH^
  120. 21. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, 30 caractérisés en ce que R1 est OH CHaCH-
  121. 22. Composés selon Tune quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que Ri est 35 ?H CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
  122. 23. Composés selon Tune quelconque des revendications 1 à 22, % ^ ·* * 133 caractérisés en ce que A est: -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- s _/ \ , ou -CH2CH- CH3 \_/ CH3
  123. 24. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: 0H ? CH- .Λ''"'* (RU- -.—p^\^s-CH2CH2^N^J
  124. 10 Qr~n -^-COOR2· dans laquelle: R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe 15 protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  125. 25.- A titre de produits nouveaux, les composés de formule: 20 ’ (R, -^COOR2 25 0 dans laquelle: R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que * 30 lorsque R2 est un atome d"hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  126. 26. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H ,CH3/-\
  127. 35 -CH -, CH νΘ o (R) I | 2 2 \_/ )/ N COOR2 * 134 * » dans laquelle: R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut 5 être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  128. 27. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH S CH3 /-\ 10 (r) X.-o 0' COOR 15 dans laquelle: R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; 20 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  129. 28. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: T £~\ /"-I-r >—S-CH,CH,-*N S-i-0 25 (« ' I 2 2 v_y N ~^COOR2 dans laquelle:
  130. 30 R2 est un atome d'hydrogêne ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut " être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 35 29.- A titre de produits nouveaux, les composés de formule: T X -Y \—S-CH0CH_—N-CH, (R) 1 I N-/ —N -L 2 Y ^COOR 135 V » dans laquelle: R2 est un atonie d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut 5 être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
  131. 30.- A titre de produits nouveaux, les composés de formule: DH CH, T 10 ^ -K —SCH_CH_—N (R) 22 \_/\*3 /? N COOR2 U * dans laquelle:
  132. 15 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un.groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 20 31.- Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R2 est le nitrobenzyle.
  133. 32. Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R2 est une charge anionique.
  134. 33. Procédé de préparation des dérivés de carbapenem de formule: *--Ky *-*- O 'jj N ^COOR2 - 30 dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogêne, et " R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: 35 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie * 136 J alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les 5 hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans 10 le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C-ι à C6, éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR3 15 0 -0CNR3Rz* 0 -CNR3R4 -NR3R4-
  135. 20 NR3 ^NR3R* -S02NR3R*» 0
  136. 25 -NHCNR3R4 0 R3CNR^ -C02R3 =0 30 0 -OCR3 -SR3 „ 0 11 -SR9 35 0 U -SR9 II 0 3 -CN « 137 A “Ma -oso3r3 -0S02R3
  137. 5 -NR3S02R* -NR3C=NRit R3 -NR3C02R* -NO2 10 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes 15 de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétê- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hëtëroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis 20 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote;
  138. 25 R9 est teTque défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non 30 substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkyl alkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo-- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylëe; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée 35 par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hëté-rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques H 138 précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux-dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués 5 par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en C-, à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR3 10 -0C02R3 -0C0R3 -0C0NR3R4 -0S02R3 -oxo
  139. 15 -NR3R* -R3CONR^- -NR3C02R*» -NR3CONR3R* -NR3S02R*
  140. 20 -SR** 0 'T -S-R9 0 0 -S-R9
  141. 25 -S03R3 -C02R3 -CONR3R£t -CN; ou ’ 30 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en Cn à C6; -OR3, -NR3R4, -S03R3, -C02R3 ou -CONR3R4, dans lesquels R3, R* et R9 dans ces substituants " R5 sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe phênylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à lié au noyau 35 Ό * 139 de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4;
  142. 5 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être également présent un contre-ion; et 10 Θ O _ représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono- bi- ou poly cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote; de façon I former un groupe ammonium quaternaire 1 ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés, ce procédé comprenant les étapes de; (1) de réaction d'un intermédiaire de formule: 20 R8 ? R1-- / N COOR2' 25 III dans laquelle: R1 et R8 sont tels définis ci-dessus; et, R2' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable ^ classique, dans un solvant organique inerte en présence de chlorophosphate de diphënyle et en présence d'une base de façon à conduire à l'obtention d'un intermédiaire de formule:
  143. 35 R8 § o Rl--r^fp°^OC6H5) 2 0~ COOR2' IV * % 140 dans laquelle: R1, R8 et R2' sont tels définis ci-dessus. (2) de réaction d'un intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un réactif de type mercaptan ayant c la formule 5 HS-A-OH dans laquelle: A est tel que décrit ci-dessus de façon à conduire à l'intermédiaire de formule:
  144. 10. R8 H P1 \^-S-A-OH I | O COOR2' V ~ 15 dans laquelle: R1, R8, A et R2' sont tels que définis ci-dessus; (3) de réaction de l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlorure mêthanesulfonile ou un équivalent acylant fonctionnel de ce chlorure de façon à conduire 20. l'obtention d'un intermédiaire de formule:
  145. 1 R8 H R--—-S-A-0S02CH3 λ— N -2' 25 çf ^ COOR VI dans laquelle: R1, R8, A et R2' sont tels que définis ci-dessus; 30 (4) de réaction d'un intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de façon à déplacer le groupe méthane-sulfonyloxy par un groupe iodo et former un intermédiaire de formule: R8 H
  146. 35. J __S-A-I ' T " N S'N" COQR2 ' II \ «V 141 dans laquelle: R1, R8, A et R2' sont tels que définis ci-dessus; et (5) de soumettre l'intermédiaire II à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent par une 5 amine de formule: R5 /—v xO dans laquelle: 10 "'«O est telle que définie ci-dessus de façon à déplacer le groupe iodo ~ de l'intermédiaire II par le groupe •O et de former un composé de formule: 20 ‘-frysJ0 , N-\ 2'
  147. 25 Qi ^ COOR dans laquelle: g X est un contre-ion et, R1, R8, A, R5,
  148. 30 -O et R2‘ sont tels que définis ci-dessus, et le cas échéant à éliminer le groupe protecteur carboxyle R2' 35 pour conduire au composé débloqué correspondant de formule I, ainsi que aux sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 14?.
  149. 34.- Application pharmacologique des composés selon une quelconque des revendications 1 à 32 et notamment leur application a titre d'antibiotique. /
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