JPH06192273A - カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ^１は水素原子又はアルキル基、Ｒ^２は炭素数
６以上のアルキル基、水酸基が保護されていてもよい
１，２−ジヒドロキシエチル基など、 は塩形成性陰イオンを表すか、又は存在しない〕で示さ
れる化合物、および当該化合物を有効成分として含有す
る経口投与用抗菌剤。 【効果】 本化合物は、消化管から良好に吸収され、生
体内で加水分解されることにより優れた抗菌活性を有す
る化合物に変換される。そのため、本化合物は抗菌剤の
経口投与用プロドラツグとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なカルバペネム化合
物に関し、より詳細には、経口吸収の優れた新規カルバ
ペネム化合物、当該化合物を有効成分として含有する経
口投与用抗菌剤、および当該化合物の合成中間体を提供
するものである。

【０００２】

【従来の技術とその問題点】これまでいわゆるカルバペ
ネム骨格を有する多くの化合物が見出され、その中から
優れた抗菌活性を有するいくつかの化合物が抗菌剤とし
て実用化され、あるいは実用化のための開発が進められ
ている。たとえば、特開平１−２５７７９号公報には、
下式

【０００３】

【化３】

【０００４】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕
〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートが記載されている。
この化合物は幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を
有し、しかも従来のカルバペネム系抗菌剤の欠点とされ
ていた腎デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服
したものであり、安定化剤等を併用することなく単独で
投与することが可能であるという優れた特徴を有する。
そのため、当該化合物は臨床上極めて有用な抗菌剤とな
ることが期待され、実用化のための開発が精力的に進め
られている。

【０００５】しかしながら、上記式（Ａ）の化合物を含
めてこれまでに提案されているカルバペネム化合物のほ
とんどは、消化管からの吸収が乏しいため、臨床上注射
剤として静脈内投与することが考えられているにすぎな
い。

【０００６】一方、治療目的や患者の事情等から、臨床
の場においては薬物の投与に際していくつかの投与経路
を選択し得ることが望ましい。特に、経口剤は注射剤に
比べて投与が容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であ
るという点で好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。

【０００７】したがって、幅広い抗菌スペクトルと強力
な抗菌活性を有し、かつ経口投与が可能なカルバペネム
化合物の開発が臨床上強く望まれている。

【０００８】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、以上の状
況に鑑みて、経口投与が可能なカルバペネム化合物につ
いて鋭意検討を重ねた結果、上記式（Ａ）の化合物を特
定の置換残基によってエステル化した化合物が消化管か
らの吸収性に優れ、しかも、生体内において速やかに加
水分解されることによって再び式（Ａ）の化合物に変換
されること、すなわち、当該化合物が式（Ａ）の化合物
のいわゆるプロドラッグとして臨床上優れた経口投与用
抗菌剤となり得ることを見い出し、本発明を完成するに
至った。

【０００９】かくして、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１０】

【化４】

【００１１】式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表
わし、Ｒ²は炭素数６以上のアルキル基、水酸基が保護
されていてもよい１,２−ジヒド 、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
す）、カルボキシル基、ホスホノオキシアニオン、カル
ボキシアニオン又はプロリルグリシナミドで置換されて
いてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、又はＯ、Ｓ及びＮより選ばれるヘ
テロ原子を１〜３個有する４〜７員の複素環式基を表わ
し、ｎは０又は１を表わし、Ｘ^-は塩形成性陰イオンを
表わすか、或いはＲ³がホスホノアニオン、カルボキシ
アニオン又はプロリルグリシナミドで置換されたアルキ
ルもしくはシクロアルキル基を表わす場合には、Ｘ^-は
存在しない、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、および当該化
合物を有効成分として含有する経口投与用抗菌剤を提供
するものである。

【００１２】更に、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の
有用な合成中間体である下記式（ＩＩ）

【００１３】

【化５】

【００１４】式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表
わし、Ｒ²a は炭素数６以上のアルキル基、水酸基が保
護されていてもよい１,２−ジヒ 子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
す）、又はカルボキシル保護基で保護されていてもよい
カルボキシル基もしくはプロリルグリシナミドで置換さ
れていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、又はＯ、Ｓ及びＮより選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個有する４〜７員の複素環式基を
表わし、ｎは０又は１を表わし、Ｒ⁵はアルキル基を表
わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（アル
コキシカルボニルメチル）スルフイニル］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボン酸エステル誘導体を提供するもの
である。

【００１５】本明細書の記載において、「アルキル基」
は炭素原子数が１〜２０個の直鎖状又は分岐鎖状のアル
キル基を意味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプ
チル、オクチル、イソオクチル、ノナニル、ドデカニ
ル、ペンタデカニル、イコサニル等が挙げられる。

【００１６】「水酸基が保護されていてもよい１,２−
ジヒドロキシエチル基」は、１,２−ジヒドロキシエチ
ル基の１又は２の水酸基がアセトン又は脂肪酸で保護さ
れていてもよい基を意味し、たとえば１,２−ジヒドロ
キシエチル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル基、１,２−ジアセトキシエチル基、１,２−
ジカプロイルオキシエチル基、１−パルミトイルオキシ
−２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。

【００１７】「アルコキシ基」はアルキル基が上記の意
味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、たとえば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等
が挙げられる。

【００１８】「シクロアルキル基」は環炭素原子数が３
〜７個の飽和単環式炭化水素基を意味し、たとえば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。

【００１９】「アリール基」は単環式又は多環式のいず
れであってもよく、さらに環上に１個もしくはそれ以上
のアルキル基を有していてもよい芳香族基であり、たと
えば、フェニル、トリル、キシリル、α−ナフチル、β
−ナフチル等を例示することができる。

【００２０】「アラルキル基」はアルキル基及びアリー
ル基がそれぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキ
ル基を意味し、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、フェネチル、α−メチルベンジル、フェニル
プロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。

【００２１】「Ｏ、Ｓ及びＮより選ばれるヘテロ原子を
１〜３個有する４〜７員の複素環式基」としては、たと
えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル等を例示することがで
きる。

【００２２】「塩形成性陰イオン」は、四級アンモニウ
ムの陽イオンと対をなす陰イオンを意味し、薬理学的に
許容される塩を形成するものが好ましく、たとえば、ヒ
ドロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキシアニオ
ン等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、ブロモア
ニオン、ヨードアニオン、フッ素アニオン等のハロゲン
アニオン；酸アニオン等を挙げることができる。ここで
「酸アニオン」は広義にプロトン供与性分子から水素原
子を除いた残りの原子団を意味し、その代表例としては
有機酸残基、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置
換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リ
ン酸等から水素原子を除いた残りの原子団；無機酸残
基、たとえば、亜硝酸、硝酸、硫酸または過塩素酸、ホ
ウフッ化水素酸等のハロゲン化水素酸等から水素原子を
除いた残りの原子団を挙げることができる。

【００２３】さらに、「カルボキシル保護基」として
は、たとえばエステル残基を挙げることができ、かかる
エステル残基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステル残基；アリル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置
換もしくは未置換のアラルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００２４】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例は、下記第１表に示すとおりである。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【表３】

【００２８】

【表４】

【００２９】

【表５】

【００３０】

【表６】

【００３１】

【表７】

【００３２】本発明の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物
は、３位置換基上に不斉炭素原子が存在することがあ
り、また、式（ＩＩ）の化合物のスルフィニル基はそれ
自体二種類の立体配置をとり得る。したがって、式
（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、不斉炭素原子の有無及
びスルフィニル基の配置によって、光学活性体またはジ
アステレオ混合物のいずれかの状態で存在することがで
き、これらのいずれの形態のものも、本発明に包含され
る。

【００３３】また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、置換
基Ｒ³がホスホノオキシアニオン、カルボキシアニオン
又はプロリルグリシナミドで置換されたアルキルもしく
はシクロアルキル基を表わす場合には、当該アニオンが
２位置換基のピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリ
アゾリウム基との間で分子内塩を形成することができ
る。

【００３４】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、た
とえば、以下の反応式１に示される方法により製造する
ことができる。

【００３５】

【化６】

【００３６】式中、Ｒ^aはアシル基を表わし、Ｌはカル
ボキシル保護基を表わし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²a 及びＲ⁵は前
記定義のとおりである。

【００３７】以下、上記反応式１に沿つて本発明の式
（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造法についてさらに詳
しく説明する。

【００３８】（ｉ）工程（ａ）は、式（ＩＩＩ）の化合
物と下記式

【００３９】

【化７】ＨＳＣＨ₂ＣＯＯＲ⁵ （ＶＩＩ） 式中、Ｒ⁵は前記定義のとおりである、で示される化合
物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程であ
る。

【００４０】本工程において出発原料として使用される
式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体既知の化合物であ
り、たとえば特開昭５６−１２３９８５号公報に記載の
方法によって製造することができ、或いは好適には、特
開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法により高立
体選択的に製造することができる。

【００４１】また、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ
^aで表わされる「アシル基」は、広義の意味を有し、有
機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた残り
の原子団のみならず、有機スルホン酸や有機リン酸から
誘導されるアシル基をも包含するものであり、たとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカ
ノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベン
ゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等の置換
若しくは未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホ
スホリル基等が挙げられる。さらに、Ｌで表わされる
「カルボキシル保護基」としては、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の低
級アルキル基；アリル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラルキル基を挙げることができる。

【００４２】反応は、塩基の存在下、反応に不活性な有
機溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素等の他、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等の中から
選択される適当な溶媒、たとえばアセトニトリル中で式
（ＩＩＩ）の化合物と上記式（ＶＩＩ）の化合物とを撹
拌することによって実施することができる。本反応にお
いて使用し得る塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン等の第三級アミン
等を挙げることができ、中でもジイソプロピルエチルア
ミンが好ましい。

【００４３】式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＶＩ
Ｉ）の化合物及び塩基の使用量は臨界的なものではな
く、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対してそれぞ
れ約１〜約２モル、好ましくは約１〜約１．５モルの割
合で使用することができる。

【００４４】反応温度は厳密に制限されるものではな
く、使用する塩素の種類等に応じて広範に変えることが
できるが、一般には約−７８℃〜約５０℃、好ましくは
約−２０℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ
る。以上の条件下で反応は約１０分〜数時間で終了させ
ることができる。

【００４５】本反応は、必須ではないが一般に、不活性
雰囲気下、たとえば窒素ガス、アルゴンガス雰囲気下で
実施することが好ましい。

【００４６】本反応で得られる式（ＩＶ）の化合物は、
通常の分離精製手段、たとえば抽出、クロマトグラフィ
ー等に付することにより単離することができる。

【００４７】（ｉｉ）工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で
製造される式（ＩＶ）の化合物のカルボキシル保護基Ｌ
を除去して、式（Ｖ）の化合物を得る工程である。

【００４８】保護基Ｌの除去は、ソルボリシスまたは水
素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により
行なうことができる。典型的には、式（ＩＶ）の化合物
を、たとえばｐＨ６〜７程度のモルホリ、プロパンスル
ホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、リン酸塩緩衝液、ｎ
−ブタノール−酢酸緩衝液、リン酸二カリウム又は重炭
酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラ
ヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオ
キサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合
溶媒中で、１〜５気圧の水素ガスを用い、酸化白金、パ
ラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水
添触媒の存在下に約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で撹
拌することによって実施することができる。反応は、通
常約１０分〜数時間で終了させることができる。

【００４９】本反応で得られる式（Ｖ）の化合物は、化
学物質の精製手段において通常用いられる高分子樹脂で
処理することによって分離精製することができる。

【００５０】（ｉｉｉ）工程（ｃ）は、前記工程（ｂ）
で製造される式（Ｖ）の化合物に下記式

【００５１】

【化８】 式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒ¹、Ｒ_a ²前記定義
のとおりである、で示される化合物を反応させて式（Ｖ
Ｉ）の化合物を製造する工程である。

【００５２】本工程において出発原料として使用される
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｙで表わされる「ハ
ロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素のいずれ
かであることができ、中でも、ヨウ素が好ましい。式
（ＶＩＩＩ）の化合物としてはそれ自体既知の化合物を
使用することができ、或いは、後記実施例５〜８に記載
した方法に準じて、既知の化合物から容易に製造するこ
とができる。

【００５３】本反応は、先ず、水中で式（Ｖ）の化合物
を、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸塩、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカリ金属炭酸水
素塩、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等から選択される適当な塩基で処理することによって、
式（Ｖ）の化合物のアルカリ金属塩を得、次いでこの化
合物を、先に例示した如き不活性有機溶媒、たとえばジ
メチルホルムアミド中で上記式（ＶＩＩＩ）の化合物と
ともに撹拌することによって実施することができる。

【００５４】式（Ｖ）の化合物に対する塩基の使用量は
臨界的なものではなく、通常、式（Ｖ）の化合物１モル
に対して約１〜約３モル、好ましくは約１〜約１．５モ
ルの割合で使用することができる。また、式（Ｖ）の化
合物のアルカリ塩に対する式（ＶＩＩＩ）の化合物の使
用量も臨界的なものではなく、通常、式（Ｖ）の化合物
のアルカリ塩１モルに対して約１〜約３モル、好ましく
は約１〜約１．５モルの割合で使用することができる。

【００５５】式（Ｖ）の化合物のアルカリ金属塩を製造
する反応において、反応温度は厳密に制限されるもので
はなく、一般に、約０℃〜室温程度で行うことができ、
かかる条件下で、反応は数分間〜約１時間で終了させる
ことができる。

【００５６】また、式（ＶＩ）の化合物を製造する反応
において、反応温度は厳密に制限されるものではなく、
一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室
温程度の比較的低温で行なうことができ、かかる条件下
で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることができ
る。

【００５７】本工程で得られる式（ＶＩ）の化合物は、
通常の分離精製手段、たとえば抽出、クロマトグラフィ
ー等に付することにより単離することができる。

【００５８】（ｉｖ）工程（ｄ）は、前記工程（ｃ）で
製造される式（ＶＩ）の化合物を酸化して、式（ＩＩ）
の化合物を得る工程である。

【００５９】酸化反応は、先に例示した如き不活性有機
溶媒、たとえばジクロルメタン中で、式（ＶＩ）の化合
物に有機過酸を作用させることによって実施することが
できる。ここで使用される有機過酸としては、たとえ
ば、過ギ酸、過酢酸、過ホウ酸、過安息香酸、過フタル
酸またはこれらの誘導体を挙げることができ、特に、ｍ
−クロロ過安息香酸が好ましく用いられる。

【００６０】式（ＶＩ）の化合物に対する有機過酸の使
用量は臨界的なものではなく、通常、式（ＶＩ）の化合
物１モルに対して約１〜約３モル、好ましくは約１〜約
１．５モルの割合で使用することができる。

【００６１】反応温度は厳密に制限されるものではな
く、使用される有機過酸の種類によって適宜変更するこ
とができるが、一般に、約−７８℃〜室温程度、好まし
くは約−２０℃〜約０℃の比較的低温で行なうことがで
き、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了
させることができる。

【００６２】本反応は、必須ではないが、不活性雰囲気
下、たとえば窒素ガス、アルゴンガス雰囲気下で実施す
ることが好ましい。

【００６３】本反応で得られる式（ＩＩ）の化合物は、
通常の分離精製手段、たとえば抽出、クロマトグラフィ
ー等に付することによって単離することができる。

【００６４】工程（ｃ）と（ｄ）は、それぞれ独立した
反応として実施することができるが、たとえば、後記実
施例１２及び１３に記載するように、工程（ｃ）によっ
て得られる式（ＶＩ）の化合物を単離することなくその
まま工程（ｄ）の出発原料として使用し、工程（ｃ）と
（ｄ）を一連の工程として実施することもできる。

【００６５】（ｖ）工程（ｅ）は、前記工程（ｄ）で製
造される式（ＩＩ）の化合物と下記式

【００６６】

【化９】

【００６７】式中、Ｘ^-は前記定義のとおりである、で
示されるメルカプト化合物とを反応させ、次いで必要に
応じて置換基Ｒ²a 中に存在する保護基を脱離せしめる
ことによつて、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する工
程である。

【００６８】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物
との反応は、塩基の存在下に、先に例示した如き不活性
有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を撹拌することによ
って実施することができる。本反応において使用し得る
塩基としては、先に例示したものの中から適宜選択する
ことができるが、中でもジイソプロピルエチルアミンが
好ましい。

【００６９】式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＸ）の
化合物及び塩基の使用量は臨界的なものではなく、通
常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対してそれぞれ約１〜
約３モル、好ましくはそれぞれ約１〜約１．５モルの割
合で使用することができる。

【００７０】反応温度は厳密に制限されるものではな
く、使用する塩基の種類等に応じて広範に変えることが
できるが、一般には約−７８℃〜室温程度、好ましくは
約−２０℃〜約０℃の比較的低温で行なうことができ、
かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させ
ることができる。

【００７１】本反応は、必須ではないが、不活性雰囲気
下、たとえば窒素ガス、アルゴンガス雰囲気下で実施す
ることが好ましい。

【００７２】 このＲ³a が保護されたカルボキシル基、ホスホノオキ
シ基又はプロリルグリシナミド基で置換されたアルキル
基もしくはシクロアルキル基である場合には、さらに、
これらの基の保護基を除去することにより、目的とする
式（Ｉ）の化合物を得ることができる。保護基の除去
は、前記工程（ｉｉ）に記載した方法に準じて、容易に
実施することができる。

【００７３】本工程で得られる式（Ｉ）の化合物は、化
学物質の精製手段において通常用いられる高分子樹脂で
処理することによって分離精製することができる。

【００７４】また、式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ａ）
で示される化合物を原料化合物として用い、これを直接
エステル化することによつても得ることができる。この
直接エステル化の方法は式（Ａ）の化合物と下記式

【００７５】

【化１０】 式中、Ｚはハロゲン原子を表わし、Ｒ¹及びＲ²は前記定
義のとおりである、で示される化合物とを反応させるこ
とによつて実施することができるが、好ましくは、先に
例示した如き不活性有機溶媒、たとえばアセトニトリル
又はジメチルホルムアミド中で式（Ａ）の化合物に酢酸
カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、ヘプタン酸カ
リウム、ドデシル硫酸ナトリウム等の有機酸アルカリ金
属塩、又は塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、
および式（Ｘ）の化合物を添加し撹拌することによつ
て、収率よく実施することができる。

【００７６】本工程において用いられる式（Ｘ）の化合
物において、Ｚで表わされる「ハロゲン原子」は、塩
素、臭素、ヨウ素、フツ素のいずれかであることができ
る。

【００７７】式（Ａ）の化合物に対する塩および式
（Ｘ）の化合物の使用量は臨界的なものではないが、通
常、それぞれ、式（Ａ）の化合物１モルに対して、約１
〜１０モル、好ましくは１〜８モルの割合で使用するこ
とができる。

【００７８】反応温度は厳密に制限されるものではない
が、一般には約０℃〜８０℃程度、好ましくは室温程度
で行なうことができ、かかる条件下で、反応は約１時間
〜２日間で終了させることができる。

【００７９】以上の直接エステル化法によつて得られる
式（Ｉ）の化合物は、化学物質の精製手段において通常
用いられる高分子樹脂で処理することによつて分離精製
することができる。

【００８０】以上の製造法によって得られる式（Ｉ）の
化合物は、必要に応じて、前記「塩形成性陰イオン」に
おいて例示した如き有機酸又は無機酸を用いてそれ自体
既知の方法で処理することにより、薬理学的に許容し得
る他の塩に変換することもできる。

【００８１】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に未載の
新規な化合物であって、経口投与により消化管からの優
れた吸収を示す。しかも、消化管から吸収された式
（Ｉ）の化合物は体内において直ちに式（Ａ）の化合物
に変換されるため、式（Ａ）の化合物が有する特異的な
抗菌活性を発揮することができる。したがって、本発明
の式（Ｉ）のカルバペネム化合物は式（Ａ）の化合物を
経口投与するためのいわゆるプロドラッグとして、臨床
上極めて有用であることが期待される。

【００８２】本発明の式（Ｉ）の化合物の上記した特性
は、以下の薬理試験によって立証することができる。

【００８３】〔薬理試験〕 （Ｉ）ｉｎ ｓｉｔｕ ループ法による腸管吸収試験 １）試験方法 一夜絶食したＷｉｓｔｅｒ系７週齢雄性ラットの十二指
腸下部約３０ｃｍの部位を糸でしばった。十二指腸上部
から被験薬物（式（Ａ）の化合物に換算して２０ｍｇ・
力価／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶液として胃ゾンテ
を用いて注入した後、注入部位直下を糸でしばり直ちに
腸腔内に戻した。被験薬物注入後５、３０、６０及び１
２０分経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して、こ
の血しょう中の試験化合物及び式（Ａ）の化合物の濃度
をＨＰＬＣ法（日立６３５Ａ形、カラム；Ｗａｋｏｐａ
ｃｋ^R４．６×２４０ｍｍ）により測定した。また、こ
の測定値から、注入後２時間の試験化合物及び式（Ａ）
の化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求めた。

【００８４】ラットは各被験薬物毎に２匹用い、被験薬
物のうち試験化合物としては、後記実施例１０及び１１
で製造された以下の各化合物を、対照化合物としては、
前記した特開平１−２５，７７９号公報に記載の方法で
製造した式（Ａ）の化合物を用いた。

【００８５】試験化合物：ｔ−ブチルカルボニルオキシ
メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリ
アゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート クロライド（化合物３
１）；ｎ−ヘプタノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト クロライド（化合物３２）；デカノイルオキシメチ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾ
リウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート クロライド（化合物３３）；１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリ
ウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート クロライドのジアステレオ混合物
（化合物３４）；シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリア
ゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート クロライド（化合物３５）；
（１−メトキシメチルカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートクロライドのジアステレオ混合物（化合物３
６）；（３−ジフェニルホスホリルオキシブタノイル）
オキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，
４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート クロライドのジ
アステレオ混合物（化合物３８）；ｎ−オクタノイルオ
キシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，
４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド（化
合物３９）；バレリルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート クロライド（化合物４０）；パルミトイルオキ
シメチル（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリア
ゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートクロライド（化合物４１） ベンゾイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕
〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ
イド（化合物４２）；２−フリルカルボニルオキシメチ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリア
ゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート クロライド（化合物４３）；
（６−ホスホノオキシヘキサノイル）オキシメチル（１
Ｒ.５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物４４）；対象化合物 ：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，
４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム
−３−カルボキシレート ２）結果 本試験の結果を下記第２表に示す。

【００８６】なお、試験化合物を投与したいずれのラッ
トの血液からも試験化合物は一切認められず、式（Ａ）
の化合物のみが検出されたため、第２表には式（Ａ）の
化合物のみの血中濃度を示すことにする。

【００８７】

【表８】

【００８８】以上の結果をみれば、本発明の試験化合物
は対照化合物（Ａ）よりも腸管からの吸収が良好であ
り、しかも、吸収された試験化合物は式（Ａ）の化合物
に直ちに変換されて血液中に存在することが明らかであ
る。また、ＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値も対照化合
物（Ａ）を投与した場合に比較して大きく、腸管からの
吸収率が高いことが推測される。

【００８９】（ＩＩ）経口投与試験 １）試験方法 一夜絶食したＷｉｓｔｅｒ系７週齢雄性ラットに、被験
薬物（式（Ａ）の化合物に換算して１００ｍｇ・力価／
ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶液として胃ゾンテを用い
て経口投与した。被験薬物投与後０．５、１、２、３時
間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して上記試験
と同様の方法で試験化合物及び式（Ａ）の化合物の濃度
を測定した。また、この測定値から、投与後３時間の試
験化合物及び式（Ａ）の化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線
下面積）を求めた。

【００９０】ラットは、各被験薬物毎に２匹用い、被験
薬物としては、（Ｉ）の試験で使用した化合物（３
１）、（３３）及び（３９）を用いた。

【００９１】２）結果 本試験の結果を下記第３表に示す。

【００９２】なお、いずれの試験化合物を投与したラッ
トの血液からも試験化合物自体は一切認められず式
（Ａ）の化合物のみが検出されたため、第３表には式
（Ａ）の化合物の血中濃度のみを示すことにする。

【００９３】

【表９】 以上の結果をみれば、ｉｎ ｖｉｖｏの経口投与におい
ても、本発明の試験化合物は消化管からの吸収が良好で
あることが明らかである。

【００９４】（ＩＩＩ）毒性試験 Ｗｉｓｔｅｒ系の７週齢雄性ラットを一群３匹使用し
て、前記（Ｉ）の試験において試験化合物として使用し
た１３種類の本発明の化合物を経口投与して１週間にわ
たる観察を行ったが、各化合物を１ｇ／ｋｇの割合で投
与した場合でもすべて異常なく生存したことが観察され
た。

【００９５】以上のとおり、本発明によって提供される
式（Ｉ）のカルバペネム化合物は式（Ａ）の化合物を経
口投与するためのいわゆるプロドラッグとして使用する
ことができ、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予
防等のための経口投与用抗菌剤として極めて有用であ
る。

【００９６】本発明の式（Ｉ）のカルバペネム化合物を
経口投与する場合には、その抗菌的有効量を含有する経
口投与用組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に投
与することができる。その投与量は処置すべき患者の年
令、体重、症状、医師の診断等に応じて広い範囲にわた
り変えることができるが、一般に、成人に対しては一日
当り約２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準
的であり、通常これを１日１回または数回に分けて投与
することができる。

【００９７】しかして、上記の経口投与用組成物は、医
薬、特に抗菌剤の分野において慣用されている製剤用担
体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶
セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシ
ア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カ
ルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等の崩解剤；非イオン性界面活性
剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等とともに製
剤化することができる。具体的な経口投与用組成物の形
態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、チュ
アブル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等
の固体製剤、またはシロップ剤等の液体製剤を挙げるこ
とができる。

【００９８】

【実施例】次に、実施例及び製剤例により、本発明のカ
ルバペネム化合物の製造及び経口投与用抗菌剤について
更に具体的に説明するが、以下の記載により本発明は何
ら制限されるものでないことはいうまでもない。

【００９９】なお、実施例中の各記号は以下の意味を有
する。

【０１００】ＰＮＢ：パラニトロベンジル基 Ｐｈ ：フエニル基 Ｅｔ ：エチル基 ｉＰｒ：イソプロピル基 Ｔｓ ：ｐ−トルエンスルホニル基 Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル実施例１ ：

【０１０１】

【化１１】

【０１０２】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−２−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（１）７５ｇのア
セトニトリル１,１００ｍｌ溶液に、氷冷下、チオグリ
コール酸エチルエステル１３.３ｍｌとジイソプロピル
エチルアミン１５.７ｇを加えて、窒素ガス気流中１時
間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して、得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒；１０％アセトン含有ジクロルメタン）に付し、ｐ
−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキ
シカルボニルメチル）チオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート（２）を淡黄色結晶として４
８.９ｇ（収率９５％）得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.２〜１.３５（３
Ｈ，ｍ）、１.３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.
２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ）、３.４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.５〜３.７（１Ｈ，ｍ）、４.２
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.２〜４.４（２
Ｈ，ｍ）、５.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、
５.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、７.６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、８.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.２Ｈｚ）実施例２ ：

【０１０４】

【化１２】

【０１０５】上記実施例１で得られた化合物（２）３
９.２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解して、
これにｎ−ブタノール１,３００ｍｌ及び０.１Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ６.４）１,５００ｍｌを加える。得られる溶
液に１０％パラジウム−炭素１６.９ｇ（５０％含水）
を加えた後、水素ガス雰囲気（４気圧）中室温で９０分
間撹拌する。反応液からパラジウム−炭素を濾去した
後、濾液を水層と有機層とに分離する。有機層を水１０
０ｍｌで洗浄した洗液を水層に合わせて、得られる水溶
液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ５.４
に調整する。この水溶液を減圧下濃縮した後、カラムク
ロマトグラフイー（三菱化成工業（株）製ダイヤイオン
^R ＨＰ−４０、２ｌ）に付した後凍結乾燥して、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）
チオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（３）を淡かつ色粉末として１７.５ｇ（収率５９％）
得た。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.１〜１.４
（９Ｈ，ｍ）、３.３〜３.５（２Ｈ，ｍ）、３.５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ）、３.７６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５.５Ｈｚ）、４.１〜４.４（４Ｈ，ｍ）実施例３ ：

【０１０７】

【化１３】

【０１０８】上記実施例２で得られた化合物（３）８６
２ｍｇと炭酸水素ナトリウム２３２ｍｇを少量の水に溶
解し、これを凍結乾燥して、化合物（３）のナトリウム
塩９２０ｍｇを得る。得られた化合物（３）のナトリウ
ム塩全量をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、こ
の溶液にピバリン酸ヨウ化メチル６３４ｍｇを加えて、
氷冷下で３０分間、次いで室温下で９０分間撹拌する。
反応液に酢酸エチル６０ｍｌを加えて、水３０ｍｌで洗
浄し有機層を分離する。得られた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去することによつて、
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（４）を黄
かつ色油状物として９７６ｍｇ（収率８４％）得た。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１〜１.
３５（６Ｈ，ｍ）、１.２２（９Ｈ，ｓ）、１.３５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６.６，２.３Ｈｚ）、３.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９
Ｈｚ）、３.５〜３.６５（１Ｈ，ｍ）、３.６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、４.１〜４.４（４Ｈ，
ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、５.９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）実施例４ ：上記実施例２で得られた化合物（３）を合成
原料として、上記実施例３に記載の方法に準じて以下の
化合物を得た。

【０１１０】（ｉ） ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチ
ル）チオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（５）；収率６７.８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８〜０.９５（３Ｈ，
ｍ）、１.２〜１.４（１５Ｈ，ｍ）、１.５２〜１.７２
（２Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、
３.２〜３.３（１Ｈ，ｍ）、３.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４.９Ｈｚ）、３.５〜３.７（１Ｈ，ｍ）、３.６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、４.１〜４.３（２
Ｈ，ｍ）、４.２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、５.８
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５.６Ｈｚ） （ｉｉ） ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（６）；収
率７１.１％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.５Ｈｚ）、１.２〜１.４（２１Ｈ，ｍ）、１.５〜
１.７（２Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ）、３.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.９，２.３Ｈ
ｚ）、３.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.５
〜３.７（１Ｈ，ｍ）、３.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.
９Ｈｚ）、４.１〜４.３（２Ｈ，ｍ）、４.２０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、５.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.６Ｈｚ）、５.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ） （ｉｉｉ） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）チオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートのエナンチオ混合物（７）；収率４
８.４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２〜１.４（９Ｈ，
ｍ）、１.５〜２.０（１３Ｈ，ｍ）、３.２３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.６Ｈｚ）、３.３９（０.５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.４１（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４.９Ｈｚ）、３.６０（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈ
ｚ）、３.６１（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.
５〜３.６５（１Ｈ，ｍ）、４.１５〜４.３（４Ｈ，
ｍ）、４.６〜４.７（１Ｈ，ｍ）、６.８９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ） （ｉｖ） シクロヘキシルカルボニルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）
チオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（８）；収率４８.９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７.６Ｈｚ）、１.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ）、１.３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.０４
〜１.５５（５Ｈ，ｍ）、１.５５〜１.８２（３Ｈ，
ｍ）、１.８２〜２.０（２Ｈ，ｍ）、２.３６（１Ｈ，
ｔｔ，Ｊ＝３.６，１１.２Ｈｚ）、３.２４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２.３，６.９Ｈｚ）、３.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５.２Ｈｚ）、３.５０〜３.６７（１Ｈ，ｍ）、３.
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、４.２１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.１〜４.３（２Ｈ，ｍ）、５.
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ)、５.９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ） （ｖ） １−（メトキシメチルカルボニルオキシ）エチ
ル（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチ
ル）チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートのエナンチオ混合物（９）；収率３８.５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１〜１.４（９Ｈ，
ｍ）、１.５５〜１.６８（３Ｈ，ｍ）、３.２〜３.３
（１Ｈ，ｍ）、３.４５（３Ｈ，ｓ）、３.４〜３.７
（３Ｈ，ｍ）、４.００〜４.１２（２Ｈ，ｍ）、４.１
２〜４.３０（４Ｈ，ｍ）、７.０〜７.１（１Ｈ，ｍ）実施例５ ：

【０１１１】

【化１４】

【０１１２】上記実施例２で得られた化合物（３）２.
５０ｇと２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
メタノール１.２０４ｇをジクロルメタン６０ｍｌに溶
解して、これに塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド２.１８ｇ及びジメチル
アミノピリジン１８５ｍｇを加え、室温で２時間撹拌す
る。

【０１１３】反応液を氷冷して、３％クエン酸水溶液２
１０ｍｌ及び酢酸エチル２１０ｍｌを加えた後、有機層
を分離する。得られた有機層を、水、４％重ソウ水、お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を減圧下留去して、得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン＝３／２）に付して、（２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１Ｒ,５
Ｓ,６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１０）を
淡黄色油状物として１.１４ｇ（収率３３.９％）得た。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２１〜
１.４２（１５Ｈ，ｍ）、３.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２.５，６.８Ｈｚ）、３.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９
Ｈｚ）、３.５３〜３.６２（１Ｈ，ｍ）、３.６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、３.８６〜３.９８（１
Ｈ，ｍ）、４.０７〜４.４４（８Ｈ，ｍ）実施例６ ：

【０１１５】

【化１５】

【０１１６】ベンジルアルコール６４.８ｇに水酸化ナ
トリウム０.３ｇを加えて０℃まで冷却する。これにβ
−ブチロラクトン１２.９ｇを添加して同温度にて５分
間、更に室温に戻して２時間撹拌する。反応混合物に１
Ｎ−塩酸１５ｍｌを加えて中和した後、飽和重ソウ水、
飽和食塩水で順次洗浄する。得られる有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下蒸留精製に付して、目的
とするベンジル３−ヒドロキシブタノエートを油状物と
して２３.３ｇ（収率７９％）得た。

【０１１７】沸点；１３４℃／８ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６.３Ｈｚ）、２.４１〜２.５８（２Ｈ，ｍ）、２.９
５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.１５〜４.２４（１Ｈ，ｍ）、
５.１４（２Ｈ，ｓ）、７.３０〜７.３６（５Ｈ，ｍ）

【０１１８】

【化１６】

【０１１９】上記（ａ）で得られたベンジル３−ヒドロ
キシブタノエート１.０ｇ、トリエチルアミン１.０ｍｌ
及び４−ジメチルアミノピリジン６３ｍｇをジクロルメ
タン１０ｍｌに溶解して０℃まで冷却する。この溶液
に、窒素ガス気流下、ジフエニルリン酸クロライド１.
７９ｇを添加して、室温に戻した後３時間撹拌する。反
応液を１Ｎ−塩酸、飽和重ソウ水、および飽和食塩水を
用いて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメタン）に付
して、目的とするベンジル３−ジフエノキシホスホリル
オキシブタノエートを無色油状物として１.８５ｇ（収
率８４％）得た。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.３２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、２.５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６.３，１５.８Ｈｚ）、２.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６.３，１５.８Ｈｚ）、４.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２.９Ｈｚ）、４.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈ
ｚ）、４.９〜５.１（１Ｈ，ｍ）、７.０６〜７.２０
（１５Ｈ，ｍ）

【０１２１】

【化１７】

【０１２２】上記（ｂ）で得られたベンジル３−ジフエ
ノキシホスホリルオキシブタノエート１.２３ｇを酢酸
エチル８ｍｌとエタノール８ｍｌの混合溶媒に溶解す
る。この溶液に、１０％パラジウム−炭素６１ｍｇを加
えて、水素ガス気流下室温にて１時間撹拌する。反応液
からパラジウム−炭素を濾去した後、溶媒を減圧下留去
して得られる残渣をジクロルメタン８ｍｌに溶解する。
この溶液に、炭酸水素ナトリウム８４７ｍｇ、水８ｍ
ｌ、硫酸テトラブチルアンモニウム９８ｍｇ及びクロロ
メチル−クロロスルホン酸５７０ｍｇを加えて、室温に
て２時間撹拌する。反応終了後、有機層を分離して飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメタン）に付して、
目的とするクロロメチル３−ジフエニルホスホリルオキ
シブタノエートを無色油状物として１.１０ｇ（収率９
９％）得た。

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.４６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、２.６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６.３，１５.８Ｈｚ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６.３，１５.８Ｈｚ）、５.０９〜５.１８（１Ｈ，
ｍ）、５.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、５.６１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.１６〜７.３７（１
０Ｈ，ｍ）

【０１２４】

【化１８】

【０１２５】上記（ｃ）で得られたクロロメチル３−ジ
フエニルホスホリルオキシブタノエート１.１４ｇのア
セトニトリル１２ｍｌ溶液にヨウ化ナトリウム１.０８
ｇを加えて、６０℃で１時間撹拌する。反応終了後、溶
媒を減圧下留去して得られた残渣をジエチルエーテル２
０ｍｌに溶解して、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、１.３５ｇの残
渣を得る。一方、上記実施例３に記載の方法に従つて得
られた化合物（３）のナトリウム塩１.０３ｇをジメチ
ルホルムアミド１２ｍｌに溶解する。この溶液を０℃に
冷却して、上記残渣１.３５ｇを加え、室温に戻して３
０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて
飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメタン
／アセトン＝１０／１）に付して、（３−ジフエノキシ
ホスホリルオキシブタノイル）オキシメチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−エトキシカルボニルメチルチオ−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートのエナンチオ
混合物（１１）を淡黄色油状物として１.２４ｇ（収率
６２％）得た。

【０１２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２０〜
１.３２（９Ｈ，ｍ）、１.４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ）、２.６０〜２.７９（２Ｈ，ｍ）、３.２０〜３.
２３（１Ｈ，ｍ）、３.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈ
ｚ）、３.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、３.５
２〜３.５５（１Ｈ，ｍ）、４.１４〜４.２２（４Ｈ，
ｍ）、５.０８〜５.１５（１Ｈ，ｍ）、５.７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.６Ｈｚ）、７.１５〜７.３６（１０Ｈ，ｍ）実施例７ ：

【０１２７】

【化１９】

【０１２８】ε−ヘキサノラクトン１２.０ｇのメタノ
ール２０ｍｌ溶液に、氷冷下水酸化カリウム１１.７８
ｇの水溶液２０ｍｌを加えた後、４０℃にて２時間３０
分撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えてｐＨ９に調整
したのち酢酸エチル２０ｍｌで洗浄する。水層を減圧下
濃縮し、これに１規定塩酸を加えてｐＨ１に調整したの
ち、酢酸エチルで６回抽出する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、６−ヒドロ
キシヘキサン酸を１１.５ｇ得た。

【０１２９】上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸
１ｇを水２０ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリ
ウム０.７２ｇを加えて１５分間撹拌する。反応終了
後、溶媒を減圧下留去して得られる白色固体をアセトニ
トリル１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して６−ヒドロ
キシヘキサン酸ナトリウムを１.２４ｇ得た。

【０１３０】上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸
ナトリウム２７６ｍｇをジメチルホルムアミド２.７ｍ
ｌに溶解し、この溶液にメトキシメチルクロライド１６
１ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液
に酢酸エチル１０ｍｌを加えて、飽和食塩水、飽和重ソ
ウ水、次いで飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
して、目的とするメトキシメチル６−ヒドロキシヘキサ
ノエートを１９０ｍｇ（収率５９％）得た。

【０１３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.３６〜
１.７２（６Ｈ，ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈｚ）、３.４５（３Ｈ，ｓ）、４.０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.７Ｈｚ）、５.１６（２Ｈ，ｓ）、５.１９（２
Ｈ，ｓ）、５.２２（２Ｈ，ｓ）、７.５３（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈ
ｚ）

【０１３２】

【化２０】 (ｂ) PCl₃ → i−Pr₂N−PCl₂ → i−Pr₂N−P(OPNB)₂ トリクロロホスフイン２５ｇのジエチルエーテル７０ｍ
ｌ溶液を窒素気流下で−１０℃まで冷却し、これにジイ
ソプロピルアミン５１ｍｌのジエチルエーテル６０ｍｌ
溶液を３０分間かけて滴下する。得られる混合液を室温
下１時間撹拌して析出する不溶解物を濾去し、得られる
濾液を減圧下蒸留して、沸点５７℃／４ｍｍＨｇのジイ
ソプロピルアミノジクロロホスフインを１９.８ｇ（収
率５３％）得た。

【０１３３】上記で得られたジイソプロピルアミノジク
ロロホスフイン２.０６ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶
液に、窒素気流下、ジイソプロピルアミン４.１９ｍｌ
を加えて−３０℃まで冷却し、これにｐ−ニトロベンジ
ルアルコール３.０６ｇを添加して同温度にて３０分間
撹拌する。この反応液を０℃まで戻してさらに３０分間
撹拌した後、減圧下濃縮する。得られる濃縮液にジエチ
ルエーテル４０ｍｌを加えて、析出する塩を濾去する。
濾液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去して、目的とするジイソプロピル
アミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスフアイトを黄色固
体として４.５０ｇ（収率１００％）得た。

【０１３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１.２３（１
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、３.７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６.６Ｈｚ）、３.７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、
４.７５〜４.９１（４Ｈ，ｍ）、７.５１（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８.２Ｈｚ）、８.２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ）

【０１３５】

【化２１】

【０１３６】上記（ａ）で得られたメトキシメチル６−
ヒドロキシヘキサノエート１００ｍｇのジクロロメタン
１０ｍｌ溶液に、窒素気流下、テトラゾール８７.４ｍ
ｇ及び上記（ｂ）で得られたジイソプロピルアミノ−ジ
−ｐ−ニトロベンジルホスフアイト２７４ｍｇを加え
て、室温下１時間３０分撹拌する。反応液を−４０℃ま
で冷却した後、メタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加え
て３０分間撹拌する。反応液を飽和食塩水、１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液、飽和重ソウ水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を減圧下留去して、目的とするメトキシメチル６−ジ
−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフオリルオキシヘキサ
ノエートを３０６ｍｇ（収率９５％）得た。

【０１３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.３６〜
１.７２（６Ｈ，ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈｚ）、３.４５（３Ｈ，ｓ）、４.０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.８Ｈｚ）、５.１６（２Ｈ，ｓ）、５.１９（２
Ｈ，ｓ）、５.２２（２Ｈ，ｓ）、７.５３（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈ
ｚ）

【０１３８】

【化２２】

【０１３９】上記（ｃ）で得られたメトキシメチル６−
ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフオリルオキシヘキ
サノエート２０６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液
に４規定塩酸１ｍｌを加えて、室温下１時間３０分撹拌
する。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
０に調整し、これをジエチルエーテルで洗浄する。得ら
れる水層を１規定塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで
抽出して得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去して、６−ジ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシホスフオリルオキシヘキサン酸を９６ｍｇ（収
率５１％）得た。

【０１４０】上記で得られた６−ジ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシホスフオリルオキシヘキサン酸９６ｍｇをジク
ロロメタン４.８ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナ
トリウム５１.３ｍｇの水溶液４.８ｍｌ、硫酸水素テト
ラｎ−ブチルアンモニウム６.９ｍｇ、およびクロロメ
チルクロロスルホン酸４０.４ｍｇを加えて、室温下１
時間撹拌する。反応液を分層して、得られる有機層を飽
和重ソウ水及び飽和食塩水で順次洗浄する。この溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒；ジクロロメタン／アセトン＝４０／１）に
付して、目的とするクロロメチル６−ジ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシホスフオリルオキシヘキサノエートを６９
ｍｇ（収率５５％）得た。

【０１４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.３７〜
１.７１（６Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈｚ）、４.０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、５.１
６（２Ｈ，ｓ）、５.１９（２Ｈ，ｓ）、５.６９（２
Ｈ，ｓ）、７.５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、８.
２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）

【０１４２】

【化２３】

【０１４３】上記（ｄ）で得られたクロロメチル６−ジ
−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフオリルオキシヘキサ
ノエート３.８５ｇのアセトニトリル３８ｍｌ溶液にヨ
ウ化ナトリウム１１.５ｇを加えて、４０℃にて１５分
間撹拌する。反応液を減圧下濃縮してジエチルエーテル
４０ｍｌを加えた後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、ヨウ素置換
体を３.８８ｇ得た。

【０１４４】一方、上記実施例３に記載の方法に従つて
得られた化合物（３）のナトリウム塩３.４７ｇをジメ
チルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、この溶液に上記で
得られたヨウ素置換体３.８８ｇを加えて、室温下３０
分間撹拌し、更に６０℃にて１５分間撹拌する。反応液
に酢酸エチル５０ｍｌを加えた後飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒；ジクロルメタン／アセトン＝３／１）に付し
て、目的とする（６−ジーｐ−ニトロベンジルオキシホ
スフオリルオキシヘキサノイル）オキシメチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−エトキシカルボニルオキシメチルチ
オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを
１.８２ｇ（収率３０％）得た。

【０１４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２１〜
１.３２（９Ｈ，ｍ）、１.６０〜１.７０（６Ｈ，
ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、３.２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６，６.３Ｈｚ）、３.４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ）、３.５３〜３.５９（１
Ｈ，ｍ）、３.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ）、
４.０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、４.１５〜４.２
７（４Ｈ，ｍ）、５.１６（２Ｈ，ｓ）、５.１９（２
Ｈ，ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.
９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、７.５３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７
Ｈｚ）実施例８ ：

【０１４６】

【化２４】 （ａ） HOOC(CH₂)₇COOH → PNBOOC(CH₂)₇COOCH₂Cl アゼライン酸１０ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液を
窒素気流下氷冷し、これにトリエチルアミン１６.２ｍ
ｌ及びｐ−ニトロベンジルブロマイド１１.４ｇを加え
て３時間撹拌する。反応液を濃縮して水１００ｍｌを加
え、１規定塩酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル５０
ｍｌで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得ら
れる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒；ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）に付
し、モノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエートを４.５１
ｇ（収率２６％）得た。

【０１４７】上記で得られたモノ−ｐ−ニトロベンジル
アゼラエート５５０ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液
に、炭酸水素ナトリウム４２８ｍｇの水溶液１０ｍｌ、
硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５７ｍｇ及び
クロロメチルクロロスルホン酸３３６ｍｇを加えて、室
温下で２時間激しく撹拌する、反応液を飽和重ソウ水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ジクロロメタ
ン）に付して、目的とするｐ−ニトロベンジルクロロメ
チルアゼラエートを４５０ｍｇ（収率７４％）得た。

【０１４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２０〜
１.４０（１０Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
３Ｈｚ）、２.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.
２０（２Ｈ，ｓ）、５.７０（２Ｈ，ｓ）、７.５１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.７Ｈｚ）

【０１４９】

【化２５】

【０１５０】上記（ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル
クロロメチルアゼラエート３.０ｇのアセトニトリル３
０ｍｌ溶液にヨウ化ナトリウム３.０６ｇを加えて、６
０℃にて１時間３０分撹拌する。反応液を減圧下濃縮し
てジエチルエーテル３０ｍｌを加えた後、１０％チオ硫
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して、ヨウ素置換体を３.６１ｇ得た。

【０１５１】一方、上記実施例３に記載の方法に従つて
得られた化合物（３）のナトリウム塩２.７３ｇをジメ
チルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷下でこの溶液
に上記で得られたヨウ素置換体３.１９ｇを加えて、窒
素気流中、室温下で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチ
ル５０ｍｌを加えた後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ジ
クロロメタン／アセトン＝３／１）に付して、目的とす
る（８−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオクタノ
イル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エトキ
シカルボニルオキシメチルチオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボキシレートを３.２９ｇ（収率７０％）得
た。

【０１５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１８〜
１.７１（１９Ｈ，ｍ）、２.３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
６Ｈｚ）、２.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.
２０〜３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５.０Ｈｚ）、３.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈ
ｚ）、４.０９〜４.３０（４Ｈ，ｍ）、５.２０（２
Ｈ，ｓ）、５.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、５.
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、７.５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４
Ｈｚ）実施例９ ：

【０１５３】

【化２６】

【０１５４】上記実施例８に記載の方法に準じて、目的
とする（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルブタ
ノイル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エト
キシカルボニルオキシメチルチオ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートを１.１６ｇ（収率９６％）
得た。

【０１５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１２〜
１.３５（９Ｈ，ｍ）、１.９２（２Ｈ，quintet，Ｊ＝
７.２Ｈｚ）、２.４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、
２.４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.４８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.３，３.６Ｈｚ）、３.５４〜３.７０
（１Ｈ，ｍ）、４.１〜４.５（６Ｈ，ｍ）、５.１４
（２Ｈ，ｓ）、５.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、
５.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、７.４５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.６Ｈｚ）実施例１０ ：

【０１５６】

【化２７】

【０１５７】上記実施例３で得られた化合物（４）９７
６ｍｇのジクロルメタン２０ｍｌ溶液に、窒素ガス気流
中氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸７５９ｍｇを加えて３
０分間撹拌する。反応液を飽和重ソウ水、５％チオ硫酸
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；クロロホルム
／アセトン＝５／１）に付して、ｔ−ブチルカルボニル
オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）スルフイニル−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートのジアステレオ混合物（１
０）を淡黄色油状物として５２８ｍｇ（収率５２.３
％）得た。

【０１５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２３
（９Ｈ，ｓ）、１.１〜１.５（９Ｈ，ｍ）、３.３７
（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.６Ｈｚ）、３.４７
（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.３，３.３Ｈｚ）、３.７〜
４.０（３Ｈ，ｍ）、４.２〜４.５（４Ｈ，ｍ）、５.７
５〜６.０（２Ｈ，ｍ）実施例１１ ：上記実施例４〜９で得られた化合物
（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、
（１１）、（１２）、（１３）及び（１４）を合成原料
として、上記実施例１０に記載の方法に準じて以下の化
合物を得た。

【０１５９】（ｉ） ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチ
ル）スルフイニル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートのジアステレオ混合物（１６）；収率７
０.２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.６Ｈｚ）、１.２〜１.４（１５Ｈ，ｍ）、１.５〜
１.７（２Ｈ，ｍ）、２.３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ）、３.３７（０.６５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.２，３.６Ｈ
ｚ）、３.４７（０.３５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.９，２.３Ｈ
ｚ）、３.７〜３.９（１Ｈ，ｍ）、３.８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３.５Ｈｚ）、４.２〜４.５（２Ｈ，ｍ）、４.３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、５.８〜６.０（２Ｈ，ｍ） （ｉｉ） ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）スルフイニ
ル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの
ジアステレオ混合物（１７）；収率６９.２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.１Ｈｚ）、１.２〜１.８（２３Ｈ，ｍ）、２.３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.３５〜３.４５（１
Ｈ，ｍ）、３.７〜４.０（３Ｈ，ｍ）、４.２〜４.５
（４Ｈ，ｍ）、５.８〜６.０（２Ｈ，ｍ） （ｉｉｉ） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）スルフイニル−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートのジアステレオ混合物（１
８）；収率８６.６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１〜２.０（２１Ｈ，
ｍ）、３.２〜３.５（１Ｈ，ｍ）、３.６〜４.１（３
Ｈ，ｍ）、４.１〜４.５（４Ｈ，ｍ）、４.５〜４.７
（１Ｈ，ｍ）、６.７〜６.９（１Ｈ，ｍ） （ｉｖ） シクロヘキシルカルボニルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）
スルフイニル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートのジアステレオ混合物（１９）；収率８６.
２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１４〜２.０（１９
Ｈ，ｍ）、２.３〜２.４５（１Ｈ，ｍ）、３.３２〜３.
５１（１Ｈ，ｍ）、３.６８〜４.０４（３Ｈ，ｍ）、
４.１９〜４.５０（４Ｈ，ｍ）、５.７６〜５.９６（２
Ｈ，ｍ） （ｖ） １−（メトキシメチルカルボニルオキシ）エチ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメ
チル）スルフイニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートのジアステレオ混合物（２０）；収率７
０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２〜１.４（９Ｈ，
ｍ）、１.５８（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、１.６
０（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.３〜３.４（１
Ｈ，ｍ）、３.４５〜３.５（３Ｈ，ｍ）、３.６〜３.８
（１Ｈ，ｍ）、３.８〜４.１５（４Ｈ，ｍ）、４.１５
〜４.５（４Ｈ，ｍ）、６.９〜７.０５（１Ｈ，ｍ） （ｖｉ） （２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキ
シカルボニルメチル）スルフイニル−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートのジアステレオ混合物（２
１）；収率８５．８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２６〜１.４５（１５
Ｈ，ｍ）、２.２２（１Ｈ，ｂｒ.）、３.３７（０.６７
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６，６.３Ｈｚ）、３.４７（０.３３
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，６.３Ｈｚ）、３.６７〜４.４７
（１０Ｈ，ｍ）、３.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈ
ｚ）、４.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ） （ｖｉｉ） （３−ジフエニルホスホリルオキシブタノ
イル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エトキ
シカルボニルオキシメチルスルフイニル−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートのジアステレオ混
合物（２２）；収率８１％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２５〜１.４６（１２
Ｈ，ｍ）、２.６８〜２.８８（２Ｈ，ｍ）、３.３〜３.
４（１Ｈ，ｍ）、３.８２〜３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.
２０〜４.３１（２Ｈ，ｍ）、５.１３（１Ｈ，ｍ）、
５.６９〜５.８４（２Ｈ，ｍ）、７.１９〜７.３７（１
０Ｈ，ｍ） （ｖｉｉｉ） （６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホ
スフオリルオキシヘキサノイル）オキシメチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−エトキシカルボニルオキシメチルス
ルフイニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートのジアステレオ混合物（２３）；収率８９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２２〜１.３８（１１
Ｈ，ｍ）、１.４１〜１.６９（４Ｈ，ｍ）、２.３７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.９Ｈｚ）、３.３９（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.６，
７.３Ｈｚ）、３.５０（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.６，
７.３Ｈｚ）、３.７０〜４.０２（２Ｈ，ｍ）、３.８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、４.０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ）、４.２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.２９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.３８〜４.５１（１
Ｈ，ｍ）、５.１５（２Ｈ，ｓ）、５.１９（２Ｈ，
ｓ）、５.７９（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８
６（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８９（０.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.９５（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５.６Ｈｚ）、７.５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ） （ｉｘ） （８−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オクタノイル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−エトキシカルボニルオキシメチルスルフイニル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートのジアステレ
オ混合物（２４）；収率８６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２９〜１.６５（１９
Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.
３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.３７（０.５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.２Ｈｚ）、３.４８（０.５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.２Ｈｚ）、３.７１〜４.０１
（２Ｈ，ｍ）、３.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈ
ｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ）、４.２
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.２１〜４.４７
（１Ｈ，ｍ）、５.２０（２Ｈ，ｓ）、５.８１（０.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８６（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５.６Ｈｚ）、５.８９（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ）、５.９３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、７.５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８.７Ｈｚ） （ｘ） （４−パラニトロベンジルオキシカルボニルブ
タノイル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エ
トキシカルボニルオキシメチルスルフイニル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートのジアステレ
オ混合物（２５）；収率５５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２〜１.５（９Ｈ，
ｍ）、２.０１（２Ｈ，quintet，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.
４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.５０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.３２〜３.５２（１Ｈ，
ｍ）、３.６８〜４.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３.５Ｈｚ）、４.１２〜４.５０（４Ｈ，ｍ）、５.２
１（２Ｈ，ｓ）、５.８１（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ）、５.８５（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.９
１（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、５.９５（０.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.６Ｈｚ）、８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）実施例１２ ：

【０１６０】

【化２８】

【０１６１】上記実施例２で得られた化合物（３）１.
７９ｇと炭酸水素ナトリウム４８０ｍｇを少量の水に溶
解し、これを凍結乾燥して、化合物（３）のナトリウム
塩１.９１ｇを得る。得られた化合物（３）のナトリウ
ム塩全量をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、こ
の溶液を０℃に冷却して、ｎ−カプリル酸ヨウ化メチル
１.４１ｇを加え、室温に戻して１時間撹拌する。反応
液に酢酸エチル５０ｍｌを加えて飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をジクロルメタン３０ｍｌに溶解し、こ
の溶液を０℃に冷却してｍ−クロロ過安息香酸１.７ｇ
を加え、同温にて９０分間撹拌する。反応終了後、溶媒
を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル３０ｍｌに
溶解し、飽和食塩水、飽和重ソウ水、１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和重ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメタン／アセトン＝
３／１）に付して、ｎ−オクタノイルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エトキシカルボニルオキシメチ
ルスルフイニル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートのジアステレオ混合物（２６）を淡黄色油状
物として１.２５ｇ（収率４８％）得た。

【０１６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.２〜１.８（１９
Ｈ，ｍ）、２.３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.
３７（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.０Ｈｚ）、３.４
７（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.０Ｈｚ）、３.７４
（０.５Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７.９，９.２Ｈｚ）、３.８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、３.８２〜３.９５（０.５Ｈ，
ｍ）、４.２２〜４.３８（４Ｈ，ｍ）、５.８１（０.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８６（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５.６Ｈｚ）、５.９０（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ）、５.９３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）実施例１３ ：上記実施例１２に記載した方法に準じて、
以下の化合物を得た。

【０１６３】（ｉ） バレリルオキシメチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−エトキシカルボニルオキシメチルスル
フイニル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートのエナンチオ混合物（２７）；収率８１.３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７.４Ｈｚ）、１.２〜１.５（１１Ｈ，ｍ）、１.６３
（２Ｈ，quintet，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.３〜２.５（２
Ｈ，ｍ）、３.３７（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、
３.４８（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、３.６５〜
３.８０（０.５Ｈ，ｍ）、３.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３.７Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈ
ｚ）、３.８０〜３.９５（０.５Ｈ，ｍ）、４.２０〜
４.５５（４Ｈ，ｍ）、５.７５〜６.００（２Ｈ，ｍ） （ｉｉ）パルミトイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−エトキシカルボニルオキシメチルスルフイニ
ル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
の、ジアステレオ混合物（２８）；収率４２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.６Ｈｚ）、１.２５〜１.６５（３５Ｈ，ｍ）、２.
３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.３７（０.５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.９，６.３Ｈｚ）、３.４８（０.５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，５.５Ｈｚ）、３.７５（０.５
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９.２，７.３Ｈｚ）、３.８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、３.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３.６Ｈｚ）、３.８〜３.９（０.５Ｈ，ｍ）、４.２１
〜４.３８（４Ｈ，ｍ）、５.８１（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.６Ｈｚ）、５.８６（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ）、５.９０（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.９
３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ） （ｉｉｉ） ベンゾイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−エトキシカルボニルメチル）スルフイニル−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのジア
ステレオ混合物（２９）；収率３５.７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.１〜１.５（９Ｈ，
ｍ）、３.３６（０.７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.９，２.３Ｈ
ｚ）、３.４６（０.３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.８，３.１Ｈ
ｚ）、３.７〜４.１（３Ｈ，ｍ）、４.１〜４.５（４
Ｈ，ｍ）、６.０〜６.２（２Ｈ，ｍ）、７.４〜７.５
（２Ｈ，ｍ）、７.５〜７.７（１Ｈ，ｍ）、８.０〜８.
１（２Ｈ，ｍ） （ｉｖ） ２−フリルカルボニルオキシメチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチル）スル
フイニル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートのジアステレオ混合物（３０）；収率３４.３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.２〜１.５（９Ｈ，
ｍ）、３.３７（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.１，２.６Ｈ
ｚ）、３.４７（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.１，３.６Ｈ
ｚ）、３.６５〜４.０５（３Ｈ，ｍ）、４.２〜４.５
（４Ｈ，ｍ）、６.０〜６.２（２Ｈ，ｍ）、６.５５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.６，１.６Ｈｚ）、７.３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１.６Ｈｚ）実施例１４ ：

【０１６４】

【化２９】

【０１６５】上記実施例６で得られた化合物（１５）５
２０ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解して、
窒素ガス気流中−１０℃に冷却して（６.７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリア
ゾリウム−６−イル）チオール２２２ｍｇを加え、激し
く撹拌しながら、更にジイソプロピルエチルアミン１４
６ｍｇを加える。混合溶液を、窒素ガス気流中−１０°
〜−１５℃に冷却して、同温度にて３０分間撹拌する。
反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣に、酢
酸エチル及び水を各々３０ｍｌ加えて撹拌し、水層を減
圧下濃縮する。得られた濃縮液を高分子樹脂カラムクロ
マトグラフイー（三菱化成工業（株）製「ＳＥＰＡＢＥ
ＡＤＳ ＳＰ−２０７^R」 、３０ｍｌ）に付した後凍結
乾燥して、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６
−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートクロライド（３１）を淡黄色粉末として２２
０ｍｇ（収率３９％）得た。

【０１６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.１７（９
Ｈ，ｓ）、１.２５〜１.３５（６Ｈ，ｍ）、３.５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.６，２.６Ｈｚ）、３.６３（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９.２，７.４Ｈｚ）、４.２６（１Ｈ，q
uintet，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９.２，２.６Ｈｚ）、４.７〜４.９（２Ｈ，ｍ）、５.
１〜５.３（３Ｈ，ｍ）、５.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.
９Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、９.
０６（１Ｈ，ｓ）、９.０９（１Ｈ，ｓ）実施例１５ ：上記実施例１１〜１３で得られた化合物
（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、
（２１）、（２２）、（２６）、（２７）、（２８）、
（２９）及び（３０）を合成原料として、上記実施例１
４に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。

【０１６７】（ｉ） ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリ
ウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートクロライド（３２）；収率１３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；０.７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.
１Ｈｚ）、１.０５〜１.４（１２Ｈ，ｍ）、１.４５〜
１.６５（２Ｈ，ｍ）、２.３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１
Ｈｚ）、３.５（１Ｈ，ｍ）、３.５５〜３.７５（１
Ｈ，ｍ）、４.１〜４.３（１Ｈ，ｍ）、４.３５〜４.４
５（１Ｈ，ｍ）、４.７〜４.８５（２Ｈ，ｍ）、５.１
〜５.３（３Ｈ，ｍ）、５.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ）、５.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、９.０
３（１Ｈ，ｓ）、９.０７（１Ｈ，ｓ） （ｉｉ） デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トクロライド（３３）；収率２７.６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ₂Ｏ）δ；０.７〜０.９（３Ｈ，ｍ）、
１.１〜１.４（１８Ｈ，ｍ）、１.６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、２.３〜２.５（２Ｈ，ｍ）、３.５（１Ｈ，
ｍ）、３.６〜３.８（１Ｈ，ｍ）、４.１５〜４.３（１
Ｈ，ｍ）、４.４〜４.５（１Ｈ，ｍ）、４.７〜４.９
（２Ｈ，ｍ）、５.１５〜５.４（３Ｈ，ｍ）、５.７
（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.９（１Ｈ，ｂｒｓ）、９.０９
（１Ｈ，ｓ）、９.１６（１Ｈ，ｓ） （ｉｉｉ） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，
４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートクロライドのジア
ステレオ混合物（３４）；収率４８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３
Ｈｚ）、１.２〜１.９（１０Ｈ，ｍ）、１.５５（１.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、１.５７（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５.３Ｈｚ）、３.５〜３.７（２Ｈ，ｍ）、４.２〜
４.３（１Ｈ，ｍ）、４.３〜４.４（１Ｈ，ｍ）、４.６
〜４.７（１Ｈ，ｍ）、４.７〜４.９（２Ｈ，ｍ）、５.
１〜５.３（３Ｈ，ｍ）、６.７９（０.５Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５.３Ｈｚ）、６.８３（０.５Ｈ，ｑ，５.３Ｈｚ）、
９.０〜９.１（２Ｈ，ｍ） （ｉｖ） シクロヘキシルカルボニルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム
−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートクロライド（３５）；収率２８.９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.０〜１.４０（１１Ｈ，
ｍ）、１.４０〜１.８０（５Ｈ，ｍ）、２.３５（１
Ｈ，ｍ）、３.４７（１Ｈ，ｍ）、３.４０〜３.６０
（１Ｈ，ｍ）、４.１６（１Ｈ，quintet，Ｊ＝５.７Ｈ
ｚ）、４.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６，３.０Ｈ
ｚ）、４.６〜４.８（２Ｈ，ｍ）、４.９７〜５.１６
（３Ｈ，ｍ）、５.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、
５.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、８.９５（１
Ｈ，ｓ）、８.９８（１Ｈ，ｓ） （ｖ） （１−メトキシメチルカルボニルオキシ）エチ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリ
ウム−６−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートクロライドのジアステレオ混合物（３
６）；収率４２.３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.２５〜１.３５（６Ｈ，
ｍ）、１.５５（１.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、１.５
６（１.２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.４０（３Ｈ，
ｓ）、３.５〜３.７（２Ｈ，ｍ）、４.１６（２Ｈ，
ｓ）、４.２３（１Ｈ，quintet，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、４.
３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.６Ｈｚ）、４.７〜
４.９（２Ｈ，ｍ）、５.０５〜５.２２（４Ｈ，ｍ）、
６.９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、９.０３（１
Ｈ，ｓ）、９.０６（１Ｈ，ｓ） （ｖｉｉ） （３−ジフエニルホスホリルオキシブタノ
イル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−ａ〕
〔１,２,４〕トリアゾリウム−６−イル）チオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド
のジアステレオ混合物（３８）；収率６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ；１.１４〜１.２１
（６Ｈ，ｍ） 、１.３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈ
ｚ）、２.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）、３.５５
〜３.７６（１Ｈ，ｍ）、３.９７〜４.００（１Ｈ，
ｍ）、４.２４〜４.２７（１Ｈ，ｍ）、４.６５〜４.６
９（２Ｈ，ｍ）、４.９５〜５.１２（５Ｈ，ｍ）、５.
７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、５.７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.１０〜７.４４（１０Ｈ，
ｍ）、９.２６（２Ｈ，ｓ） （ｖｉ） ｎ−オクタノイルオキシメチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ
ロ〔１,２−ａ〕〔１,２,４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートクロライド（３９）；収率２５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
２Ｈｚ）、１.２５〜１.７８（１６Ｈ，ｍ）、２.３７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.５４（１Ｈ，ｍ）、
３.７０（１Ｈ，ｍ）、４.２５（１Ｈ，quintet，Ｊ＝
６.０Ｈｚ）、４.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ）、
４.７９〜５.５２（５Ｈ，ｍ）、５.７４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５.８Ｈｚ）、５.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈ
ｚ）、９.０８（１Ｈ，ｓ）、９.１４（１Ｈ，ｓ） （ｉｘ） バレリルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２
−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イル）チ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
クロライド（４０）；収率２２.２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；０.７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
３Ｈｚ）、１.０〜１.３（８Ｈ，ｍ）、１.４６（２
Ｈ，quintet，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.３２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.４〜３.５（１Ｈ，ｍ）、３.５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、４.１６（１Ｈ，quinte
t，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈ
ｚ）、４.６〜４.８（２Ｈ，ｍ）、４.９〜５.２（３
Ｈ，ｍ）、５.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、５.
８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、８.９５（１Ｈ，
ｓ）、８.９８（１Ｈ，ｓ） （ｘ） パルミトイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートクロライド（４１）；収率２４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ；０.８５（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６.０Ｈｚ）、１.１４〜１.４９（３２Ｈ，ｍ）、
２.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.５〜３.７
（１Ｈ，ｍ）、３.８４〜３.８９（１Ｈ，ｍ）、４.２
５〜４.２９（１Ｈ，ｍ）、４.６６〜４.７０（２Ｈ，
ｍ）、５.０７〜５.２１（３Ｈ，ｍ）、５.７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、５.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.９Ｈｚ）、９.３０（２Ｈ，ｓ） （ｘｉ） ベンゾイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートクロライド（４２）；収率３９.４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.
９Ｈｚ）、３.５〜３.７（２Ｈ，ｍ）、４.２５（１
Ｈ，ｍ）、４.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、４.
７〜４.９（２Ｈ，ｍ）、５.０５〜５.２５（３Ｈ，
ｍ）、６.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、６.２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、７.４５〜７.６（２
Ｈ，ｍ）、７.６５〜７.８（１Ｈ，ｍ）、７.９〜８.０
（２Ｈ，ｍ）、８.９７（１Ｈ，ｓ）、９.０４（１Ｈ，
ｓ） （ｘｉｉ） ２−フリルカルボニルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム
−６−イル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートクロライド（４３）；収率３３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.２〜１.４（６Ｈ，ｍ）、
３.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.８，２.８Ｈｚ）、３.６
２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９.２，７.４Ｈｚ）、４.２６
（１Ｈ，quintet，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、４.３８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.８Ｈｚ）、４.８〜５.０（２Ｈ，
ｍ）、５.０〜５.３（３Ｈ，ｍ）、６.０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、６.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ）、６.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.６，１.８Ｈ
ｚ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、９.０２（１Ｈ，ｓ）、
９.０７（１Ｈ，ｓ）実施例１６ ：

【０１６８】

【化３０】

【０１６９】上記実施例１１（ｖｉｉｉ）で得られた化
合物（２３）１.８０ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶
解し、窒素ガス気流中、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６
−イル）チオール３９２ｍｇおよびジメチルホルムアミ
ド２ｍｌを加えて、得られた溶液を−１０℃まで冷却し
てさらにジイソプロピルエチルアミン０.３９ｍｌを加
え、同温度にて１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し
た後水４０ｍｌを加えて、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄す
る。水層を減圧下濃縮して得られる残渣を高分子樹脂カ
ラムクロマトグラフイー（三菱化成工業（株）製「ダイ
ヤイオン^RＨＰ−２０」）に付した後凍結乾燥して、
（６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフオリルオキ
シヘキサノイル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライ
ドを９７５ｍｇ（収率５２％）得た。

【０１７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；１.１
３〜１.５８（１２Ｈ，ｍ）、２.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.０Ｈｚ）、３.５５〜３.６２（１Ｈ，ｍ）、３.９９
〜４.０４（３Ｈ，ｍ）、４.２５〜４.２９（１Ｈ，
ｍ）、４.６２〜４.７５（３Ｈ，ｍ）、５.０２〜５.１
８（４Ｈ，ｍ）、５.２１（２Ｈ，ｓ）、５.２４（２
Ｈ，ｓ）、５.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、５.
８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、７.６４（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、８.２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３
Ｈｚ）、９.３０（２Ｈ，ｓ） 上記で得られた化合物２５２ｍｇを、０.１Ｍ酢酸緩衝
液（ｐＨ５.５）２５ｍｌとテトラヒドロフラン２５ｍ
ｌの混合溶液に溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭
素（５０％含水）５００ｍｇを加えて、水素ガス６気圧
下で１時間３０分振とう撹拌する。反応液をセライトで
濾過して不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチル３０ｍ
ｌで洗浄する。水層を減圧下濃縮して、得られる残渣を
高分子樹脂カラムクロマトグラフイー（三菱化成工業
（株）製「ダイヤイオン^RＨＰ−４０」）に付した後凍
結乾燥して、目的とする（６−ホスホノオキシヘキサノ
イル）オキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（４４）を白
色粉末として７４ｍｇ（収率４４％）得た。

【０１７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.２８〜１.６
５（１２Ｈ，ｍ）、２.４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.７Ｈ
ｚ）、３.５７〜３.７６（２Ｈ，ｍ）、３.８２〜３.８
４（２Ｈ，ｍ）、４.２３〜４.２８（１Ｈ，ｍ）、４.
３５〜４.３９（１Ｈ，ｍ）、４.８１〜４.８５（１
Ｈ，ｍ）、５.１６〜５.２１（４Ｈ，ｍ）、５.８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、５.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５.４Ｈｚ）、９.０６（１Ｈ，ｓ）、９.０８（１
Ｈ，ｓ）実施例１７ ：上記実施例１１（ｉｘ）及び（ｘ）で得ら
れた化合物（２４）及び（２５）を合成原料として、上
記実施例１６に記載の方法に準じて、以下の化合物を得
た。 （ｉ） （８−カルボキシオクタノイル）オキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウ
ム−６−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（４５）：収率３８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.０５〜１.３５（１６Ｈ，
ｍ）、２.２３〜２.４５（４Ｈ，ｍ）、３.５１〜３.８
５（２Ｈ，ｍ）、４.１８〜４.４１（２Ｈ，ｍ）、４.
８２〜５.２５（５Ｈ，ｍ）、５.７９〜５.９７（２
Ｈ，ｍ）、９.０５（１Ｈ，ｓ）、９.０８（１Ｈ，ｓ） （ｉｉ） （４−カルボキシブタノイル）オキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウ
ム−６−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（４６）：収率３６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.２３〜１.３０（６Ｈ，
ｍ）、１.７２〜１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ）、３.５４〜３.６４（２Ｈ，ｍ）、４.２３
〜４.２７（１Ｈ，ｍ）、４.３４〜４.３７（１Ｈ，
ｍ）、４.８１〜５.２０（５Ｈ，ｍ）、５.８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、５.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６.３Ｈｚ）、９.０５（１Ｈ，ｓ）、９.０８（１Ｈ，
ｓ）実施例１８ ：上記実施例１２及び１４に記載の方法に準
じて、以下の化合物を得た。

【０１７２】１−アセトキシエチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イ
ル）チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートクロライドのジアステレオ混合物（４７）；収率
４０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.
２Ｈｚ）、１.３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.
５３（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、１.５４（１.５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、２.０９（３Ｈ，ｓ）、３.
５５〜３.６４（２Ｈ，ｍ）、４.２２〜４.２８（１
Ｈ，ｍ）、４.３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.４Ｈ
ｚ）、４.９１〜５.２２（５Ｈ，ｍ）、６.８９（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、９.０４（１Ｈ，ｓ）、９.
０７（１Ｈ，ｓ）実施例１９ ：

【０１７３】

【化３１】

【０１７４】Ｌ−プロリン５.０ｇ、ｐ−トルエンスル
ホン酸・１水和物９.９１ｇ及びｐ−ニトロベンジルア
ルコール６.６５ｇにベンゼン１００ｍｌを加えて、デ
イーンスターク還流冷却器を用いて２日間加熱還流す
る。反応液からベンゼンを減圧下留去して、得られる残
渣をジエチルエーテルで洗浄し、Ｌ−プロリンｐ−ニト
ロベンジルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩を油状
物として２１.７ｇ得た。

【０１７５】次に、Ｂｏｃ−グリシン１２.１７ｇ及び
塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド１３.３２ｇをジクロロメタン１５０ｍ
ｌに溶解し、この溶液を、窒素ガス気流中、氷冷下で２
５分間撹拌する。反応液に、上記で得られた化合物２
９.３６ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液を加えた
後、徐々に室温まで戻しながら一夜撹拌する。反応液を
１０％クエン酸水溶液、４％重ソウ水及び飽和食塩水で
順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝
９５／５）に付して、目的とする［Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシル］−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベン
ジルエステルを淡黄色油状物として８.００ｇ得た。

【０１７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.４５
（９Ｈ，ｓ）、１.９６〜２.３３（４Ｈ，ｍ）、３.４
３〜３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.９３〜４.０１（２Ｈ，
ｍ）、４.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，８.６Ｈ
ｚ）、５.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.３７（１Ｈ，ｂ
ｒ）、７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、８.２３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）

【０１７７】

【化３２】

【０１７８】上記（ａ）で得られた化合物４.１０ｇの
ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸
２.５ｍｌを加えて１時間撹拌し、さらにトリフルオロ
酢酸４ｍｌを加えて２時間撹拌する。反応液の溶媒を減
圧下留去して、グリシル−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベン
ジルエステル−トリフルオロアセテート塩を淡褐色油状
物として５.８２ｇ得た。

【０１７９】上記で得られた化合物５．５４ｇをジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、これに無水グルタル酸１.
４９９ｇを加えて、窒素ガス気流中氷冷する。この溶液
にトリエチルアミン１.８３ｍｌを加えて同温下１時間
撹拌した後、さらにトリエチルアミン１.８３ｍｌを加
えて同温下２０分間撹拌する。反応液に１０％クエン酸
水溶液６０ｍｌ及び酢酸エチル２００ｍｌを加えて分層
し、得られる有機層を４％重ソウ水３００ｍｌで抽出す
る。得られる水溶液をｐＨ４に調整した後酢酸エチルで
抽出し、得られる有機層の溶媒を減圧下留去して、目的
とする［Ｎ−（４−カルボキシブタノイル）グリシル］
−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステルを淡黄色油
状物として３.４３ｇ得た。

【０１８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.９０〜
２.２０（３Ｈ，ｍ）、１.９７（２Ｈ，quintet，Ｊ＝
７.３Ｈｚ）、２.２０〜２.３４（１Ｈ，ｍ）、２.４１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７.３Ｈｚ）、３.５３〜３.７５（２Ｈ，ｍ）、４.０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.３，１７.５Ｈｚ）、４.２２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１７.５Ｈｚ）、４.５８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，８.９Ｈｚ）、５.２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３.５Ｈｚ）、６.８５（１Ｈ，ｂｒ）、７.５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.６Ｈｚ）

【０１８１】

【化３３】

【０１８２】上記（ｃ）で得られた化合物３.０９ｇの
ジクロロメタン７０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム
１.８５ｇの水溶液７０ｍｌ、硫酸・テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム塩２４９ｍｇ及びＣｌＣＨ_２ＳＯ_３Ｃｌ
１.５７ｇを加えて、室温にて１４０分間撹拌する。反
応液に酢酸エチルを加えて分層し、有機層を４％重ソウ
水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−クロロ
メチルオキシカルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−
プロリンｐ−ニトロベンジルエステルを淡黄色油状物と
して３.００ｇ得た。

【０１８３】上記で得られた化合物２.８６ｇ及びヨウ
化ナトリウム１.８３ｇをアセトニトリル２０ｍｌに加
えて、２時間加熱還流する。溶媒を留去して得られた残
渣を酢酸エチル７０ｍｌに溶解し、これを０.１規定チ
オ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒；ジクロロメタン／アセトン＝５／３）に
付して、目的とする［Ｎ−（４−ヨードメチルオキシカ
ルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリンｐ−ニ
トロベンジルエステルを黄色油状物として２．３５ｇ得
た。

【０１８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１.９２〜
２.１７（５Ｈ，ｍ）、２.１７〜２.３７（１Ｈ，
ｍ）、２.３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.４２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.４６〜３.７４（２
Ｈ，ｍ）、４.０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０、１７.８
Ｈｚ）、４.１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.３，１７.８Ｈ
ｚ）、４.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，８.９Ｈ
ｚ）、５.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.９１（２Ｈ，
ｓ）、６.４５（１Ｈ，ｂｒ）、７.５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.９Ｈｚ）、８.２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）

【０１８５】

【化３４】

【０１８６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］
トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート６２４ｍｇ及びカリウムｎ
−ヘプタノエート３００ｍｇを水に溶解した後、凍結乾
燥して得られた無晶形粉末を、上記（ｃ）で得られた化
合物２.０ｇのアセトニトリル１４ｍｌ溶液に加えて、
室温にて１６時間撹拌する。反応液に水２５０ｍｌ、飽
和食塩水５０ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌを加えて分
層し、有機層をさらに水５０ｍｌで抽出する。得られる
水層を減圧下濃縮し、高分子樹脂カラムクロマトグラフ
イー（三菱化成工業（株）製「ダイヤイオン^RＨＰ−４
０」）に付した後凍結乾燥して、４−［Ｎ−［［（Ｓ）
−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−１−イル］カルボキシメチル］カルバモイル］ブ
タノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライドを
白色粉末として５９３ｍｇ（収率４０．６％）得た。

【０１８７】上記で得られた化合物３００ｍｇに、ｎ−
ブタノール１８ｍｌ、０.１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ６.３
８）１８ｍｌ及び１０％パラジウム炭素（５０％含水）
１５０ｍｇを加えて、水素ガス４ｋｇ／ｃｍ^２下で９０
分間激しく撹拌する。反応液をセライトで濾過して不溶
物を濾去した後、濾液にｎ−ブタノール１８ｍｌを加え
て分層する。有機層を少量の水で抽出し、水層を合わせ
て減圧下濃縮する。得られた残渣を高分子樹脂カラムク
ロマトグラフイー（三菱化成工業（株）製「ダイヤイオ
ン^RＨＰ−４０」）に付した後凍結乾燥して、目的とす
る４−［Ｎ−［［（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−
１−イル］カルボニルメチル］カルバモイル］ブタノイ
ルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,
４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（４８）を白〜淡黄
色粉末として１６４.３ｍｇ（収率６９.２％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１.３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.
３Ｈｚ）、１.３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.
７９〜２.３３（６Ｈ，ｍ）、２.３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ）、２.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、
３.４６〜３.７８（４Ｈ，ｍ）、４.０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７.２Ｈｚ）、４.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.２
Ｈｚ）、４.２０〜４.３６（２Ｈ，ｍ）、４.３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６，９.６Ｈｚ）、４.６９〜４.９３
（２Ｈ，ｍ）、５.１１〜５.２８（３Ｈ，ｍ）、５.８
４〜５.８６（１Ｈ，ｍ）、５.９２〜５.９５（１Ｈ，
ｍ）、９.０６（１Ｈ，ｓ）、９.０８（１Ｈ，ｓ）実施例２０ ：

【０１８８】

【化３５】

【０１８９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］
トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート３５ｍｇとカリウムｎ−ヘ
プタノエート１６.８ｍｇを水２ｍｌに溶解した後、凍
結乾燥して得られた無晶形粉末をアセトニトリル１ｍｌ
に懸濁し、これにヨードメチルピバレート１２１ｍｇを
加えて、室温下２０時間撹拌する。反応液に５％食塩水
１０ｍｌ及び酢酸エチルを加えて分層し、水層を減圧下
濃縮する。得られた残渣を高分子樹脂カラムクロマトグ
ラフイー（三菱化成工業（株）製「ダイヤイオン^RＨＰ
−２０」）に付した後凍結乾燥して、化合物（３１）を
３１.６ｍｇ得た。

【０１９０】得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、前
記実施例１４で得られた化合物と完全に一致した。

【０１９１】実施例２１：上記実施例２０に記載の方法
に準じて、ｎ−ヘプチル（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］１ー１ーメチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（４９）を
得た。

【０１９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；０.８４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９）、１.２〜１.５（８Ｈ，ｍ）、１.
３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.６９（２Ｈ，
ｍ）、３.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.５９
（１Ｈ，ｍ）、４.２７（２Ｈ，ｍ）、４.２〜４.４
（１Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ）、
４.７〜５.０（２Ｈ，ｍ）、５.１〜５.３（２Ｈ，
ｍ）、５.１〜５.３（１Ｈ，ｍ）、９.０５（１Ｈ，
ｓ）、９.０８（１Ｈ，ｓ）実施例２２ ：上記実施例２０に記載の方法に準じて、化
合物（３３）及び（４３）を合成した。得られた化合物
のＮＭＲスペクトルは、実施例１５（ｉｉ）及び（ｘｉ
ｉｉ）で得られた化合物のものと、それぞれ完全に一致
した。

【０１９３】次に、前記実施例１５（ｖｉｉｉ）で得ら
れた化合物（３９）を用いた製剤例を示す。

【０１９４】 上記成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした後、
必要に応じて常法により糖衣もしくはフイルムコーテイ
ングして糖衣錠もしくはフイルムコーテイング錠とす
る。

【０１９５】 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充てんしてカプセル剤とする。

【０１９６】 上記成分を混合してドライシロツプ剤とする。

【０１９７】 上記成分を混合して散剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阿部 隆夫 埼玉県所沢市大字久米1823−29 (72)発明者 熊谷 年夫 埼玉県川越市小仙波町３−15−37

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ²は炭
   素数６以上のアルキル基、水酸基が保護されていてもよ
   い１,２−ジヒド 、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
   す）、カルボキシル基、ホスホノオキシアニオン、カル
   ボキシアニオン又はプロリルグリシナミドで置換されて
   いてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基、アリー
   ル基、アラルキル基、又はＯ、Ｓ及びＮより選ばれるヘ
   テロ原子を１〜３個有する４〜７員の複素環式基を表わ
   し、ｎは０又は１を表わし、Ｘ^-は塩形成性陰イオンを
   表わすか、或いはＲ³がホスホノオキシアニオン、カル
   ボキシアニオン又はプロリルグリシナミドで置換された
   アルキルもしくはシクロアルキル基を表わす場合には、
   Ｘ^-は存在しない、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ２−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
   ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−
   ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
   ルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有することを特徴とする経口投与用抗菌剤。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ²a は
   炭素数６以上のアルキル基、水酸基が保護されていても
   よい１,２−ジヒ 子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
   す）、又は保護されていてもよいカルボキシル基もしく
   はプロリルグリシナミドで置換されていてもよいアルキ
   ルもしくはシクロアルキル基、アリール基、アラルキル
   基、又はＯ、Ｓ及びＮより選ばれるヘテロ原子を１〜３
   個有する４〜７員の複素環式基を表わし、ｎは０又は１
   を表わし、Ｒ⁵はアルキル基を表わす、で示される（１
   Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（アルコキシカルボニルメチ
   ル）スルフイニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸エス
   テル誘導体。