RU2091381C1 - Производные карбапенема и их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents
Производные карбапенема и их фармацевтически приемлемые соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091381C1 RU2091381C1 RU93058465/04A RU93058465A RU2091381C1 RU 2091381 C1 RU2091381 C1 RU 2091381C1 RU 93058465/04 A RU93058465/04 A RU 93058465/04A RU 93058465 A RU93058465 A RU 93058465A RU 2091381 C1 RU2091381 C1 RU 2091381C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- nitrobenzyloxycarbonyl
- lower alkyl
- reaction
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 (4 - ((2S) -5- amino-2-hydroxypentanoyl) piperazin-1-yl) carbonyl Chemical group 0.000 claims description 265
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 9
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C*(CC1)CC*1OC(C1)*CC1C(C(C1C2*)C=N)=C(C3CC3)*1C2=O Chemical compound C*(CC1)CC*1OC(C1)*CC1C(C(C1C2*)C=N)=C(C3CC3)*1C2=O 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NCCC1 BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- IEYIODPJRHRCFY-KRWDZBQOSA-N (2r)-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IEYIODPJRHRCFY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-HSHFZTNMSA-N (2s)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.SC[C@@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- BOFZDDQOILTWTK-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypyrrolidin-2-ylidene)methanone Chemical compound OC1CNC(=C=O)C1 BOFZDDQOILTWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHJEDBIRDIRSB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)N1CCNCC1 UOHJEDBIRDIRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAYNDCENHIBMX-XMMPIXPASA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s)-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC[C@H](C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MIAYNDCENHIBMX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYNOIDXFRFBMOP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSN1CCCC1 YYNOIDXFRFBMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical class C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(N)(O)C(O)=O QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N Aminoethoxyacetic acid Chemical compound NCCOCC(O)=O GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUMNEMAMBYHVCT-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1NCC(C1)SC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)=C1NCC(C1)SC(C1=CC=CC=C1)=O BUMNEMAMBYHVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOVIDLOTBVAPJM-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1CC(O)CC1C(=O)OCC Chemical compound CCCCOC(=O)N1CC(O)CC1C(=O)OCC OOVIDLOTBVAPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- VTJVVTQMBGMYAO-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;potassium Chemical compound [K].[K+].CC(C)(C)[O-] VTJVVTQMBGMYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Сущность изобретения. Производные карбапенема общей формулы (I), в которой R1 - низший алкил, который может быть замещен гидроксилом или защищенным гидроксилом; R2 - низший алкил, R3 - карбоксил, который может быть этерифицирован; R4 - H или аминозащищающая группа; R5 и R6 одинаковые или различные, означают H, гидроксил, галоген R7 - H, низший алкил или карбоксил; R8 - H, низший алкил или гидроксинизший алкил; или R7 и R8, взятые вместе, образуют (C2-C6) алкилен; R9 и R10, одинаковые или различные, означают аминозащищающую группу, H или низший алкил; Z - простая связь, O, S или группа CR11R12 или группа NR13 - CO - где R11 и R12, одинаковые или различные, означают H, гидроксил или низший алкил, а R13 - H, m и n - целые числа от 0 до 6; а также их фармацевтические приемлемые соли. Преложенные соединения проявляют антибактериальную активность. 5 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым антибиотикам, имеющим карбапенемовый скелет.
Тиенамицин, имеющий карбапенемовый скелет, считался многообещающим новым антибиотиком в момент его открытия в 1976 году, потому, что он является эффективным против бактериальных штаммов, которые являются устойчивыми против ранее известных антибиотиков, и может проявлять отличную антибактериальную активность.
Однако тиенамицин и другие различные производные карбапенема, описанные после этого, могли бы использованы в качестве смешанного препарата с ингибитором дигидропептидазы /ДГП/, потому что они не только являются физико-химически нестабильными, но также могут разлагаться ДГП и подобным ферментом в почках, вызывая в результате такие побочные эффекты, как почечная токсичность.
Кроме того, в опубликованной без экспертизы японской заявке на патент N JP-A-60-233076 описаны 1- β -метилкарбапенемовые соединения, которые являются стабильными против b -лактамаза продуцирующих штаммов, имеют стабильную физико-химическую природу и проявляют сильную антибактериальную активность. Однако эти соединения являются еще неудовлетворительными в отношении их стабильности против ДГП и антибактериальной активности.
Изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью обнаружения производного карбапенема, обладающего лучшими свойствами, и в результате осуществили настоящее изобретение, обнаружив соединение, которое является эффективным против различных бактериальных штаммов, включая Pseudomonas aeruginosa, отличным в отношении безопасности и стабильности против гидролаз, таких как ДГП и подобные.
Настоящее изобретение относится к производству карбапенема, имеющему следующую формулу (I), и к его соли:
где R1 является низшим алкилом или окси-низшим алкилом, который может иметь защищающую группу;
R2 является атомом водорода или низшим алкилом;
R3 является карбоксилом, который может быть этерифицирован;
R4 является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена, и R5 и R6 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R7 является атомом водорода, низшим алкилом, карбоксилом, карбамоилом, карбоксилом, который может иметь защищающую группу, или частичной структурой, представленной -CONR71R72, где R71 и R72, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом;
R8 является атомом водорода, низшим алкилом или окси-низшим алкилом, и R7 и R8 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является защищающей аминогруппой, атомом водорода или низшим алкилом;
Z является простой связью, атомом кислорода, атомом серы, или частичной структурой, представленной -CR11R12-, -NR13-CO-, -CONR14 или -NR15-, где R11 и R12, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, окси-низшим алкилом или атомом галоида, и R11 и R12 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода, R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом, а R15 является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом; и каждый m и n является целым числом от 0 до 6.
где R1 является низшим алкилом или окси-низшим алкилом, который может иметь защищающую группу;
R2 является атомом водорода или низшим алкилом;
R3 является карбоксилом, который может быть этерифицирован;
R4 является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена, и R5 и R6 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R7 является атомом водорода, низшим алкилом, карбоксилом, карбамоилом, карбоксилом, который может иметь защищающую группу, или частичной структурой, представленной -CONR71R72, где R71 и R72, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом;
R8 является атомом водорода, низшим алкилом или окси-низшим алкилом, и R7 и R8 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является защищающей аминогруппой, атомом водорода или низшим алкилом;
Z является простой связью, атомом кислорода, атомом серы, или частичной структурой, представленной -CR11R12-, -NR13-CO-, -CONR14 или -NR15-, где R11 и R12, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, окси-низшим алкилом или атомом галоида, и R11 и R12 вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода, R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом, а R15 является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом; и каждый m и n является целым числом от 0 до 6.
Термин карбапенем, как он использован здесь, означает соединение, имеющее следующее структурное ядро, и настоящее изобретение относится к производным карбопенема, в которых различные типы замещающих групп присоединены к этому ядру.
Ниже описаны замещающие группы в этой общей формуле (I). В этом случае термин низший алкил, как здесь использовано, означает алкил, имеющий 1 6 атомов углерода (ниже они будут обозначены соответственно как C1-C6, тогда как в других случаях другие количества углерода), такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и тому подобные.
R1 является низшим алкилом или продуктом его замещения гидроксилом, а именно оксилалкилом, который также может иметь защищающую группу. Среди них предпочтительными является 1-оксиэтил, особенно, когда 1-оксиэтил связан с атомом углерода в 6 положении карбапенемового скелета в виде S-конфигурации, а его гидроксильная группа присоединена к 1-положению этильной группы (обычно называемого 8-полождением карбапенема) в виде R-конфигурации.
R2 является атомом водорода или низшим алкилом, предпочтительно C1-C4-алкилом с прямой или разветвленной цепью, таким как метил, этил или пропил, более предпочтительно, метилом. В этом случае такие группы предпочтительно могут иметь R-конфигурацию по отношению к углероду в 1-положении карбапенемового скелета.
R3 является карбоксилом, который может быть этерифицирован. Примеры сложноэфирного остатка включают C1-C6-алкилы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, изобутил или трет.-бутил; C1-C6-алкокси-C1-C6-алкильные группы, такие как метоксиметил или метоксиэтил; C2-C7-алифатические ацилоксиметильные группы, такие как пивалоилоксиметил; фталидильной группой и тому подобные. Так же полезными являются сложноэфирные остатки, которые могут быть легко удалены в мягких условиях и имеют функцию защищающей карбоксил группы, они включают, например, аралкильные группы, такие как п-нитробензил, о-нитробензил, бензгидрил или 2-нафтилметил, 2,2,2-трихлорэтильную группу, аллильную группу /CH2= CH-CH2-/ C1-C6-алкилзамещенную силильную группу, такую как триметилсилил и тому подобные. Примерами сложноэфирных групп, полезных в качестве защищающих карбоксил групп во время реакции синтеза, являются н-нитробензил, аллил и тому подобные. Также могут быть использованы метаболируемые сложноэфирные остатки, предпочтительными примерами их являются пивалоилоксиметильная группа, фталидильная группа, ацетоксикарбонилоксиметильная группа и тому подобные. Карбоксильная группа может быть в виде карбоксилатного аниона по отношению к другим замещающим группам, солью и тому подобным.
R4 является атомом водорода, C1-C6-алкилом с прямой или разветвленной цепью, таким как метил, этил или пропил, защищающей аминогруппы, группой, которая обычно используется в β 3 -лактамных антибиотиках, такой как п-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил или аллилоксикарбонил и тому подобное
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена. Кроме того, R5 и R6 вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовать циклическую структуру вместе с атомом углерода, к которому присоединены R5 и R6.
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена. Кроме того, R5 и R6 вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовать циклическую структуру вместе с атомом углерода, к которому присоединены R5 и R6.
R7 являются атомом водорода, низшим алкилом, карбоксилом, карбамоилом, который может иметь защищающую группу, или замещенными карбамоильными группами, представленными следующими частичными структурными формулами.
В приведенной выше формуле каждый из R71 и R72 является атомом водорода или низшим алкилом. Они вместе могут образовать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовать циклическую структуру с атомом азота, к которому присоединены R71 и R72.
R8 является атомом водорода, низшим алкилом или окси-низшим алкилом. Кроме того, R7 и R8 вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовывать циклическую структуру вместе с атомом углерода, к которому присоединены R7 и R8.
Каждый из R9 и R10 являются защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом. Предпочтительные примеры защищающих аминогруппу групп включают те, которые обычно используются в β -лактамных антибиотиках, например, п-нитробензилоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил и тому подобное.
Z является простой связью или атомом кислорода /-O-/ или атомом серы /-S-/, или частичной структурой, представленной -CR11R12, -NR13CO-, -CONR14- или -NR15-. В этих формулах R11R12, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, гидроксил, низший алкил, окси-низший алкил, такой как оксиметил или оксиэтил, или атом галогена. Кроме того, R11 и R12 вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода и образуют циклическую структуру и вместе с атомами углерода, к которому присоединены R11 и R12.
Каждый из R13 и R14 является атомом водорода или низшим алкилом.
Кроме того, R15 является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом. Предпочтительными примерами защищающей аминогруппу группы являются те, что обычно используются в b -лактамных антибиотиках, например п-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил и тому подобные.
Каждый из m и n является целым числом от 0 до 6.
По отношению к конфигурации замещенной пирролидинтиогруппы в заместителе, расположенном в положении 2 карбапенемового скелета предпочтительно, чтобы площадь его связывания с карбонильной группой, в положении 2 находилась в форме S-конфигурации, а площадь с тиогруппой в положении 4 была в S-конфигурации.
Соединение настоящего изобретения и некоторые их промежуточные продукты могут иметь таутомерные структуры. Хотя эти структуры показаны единой структурной формулой в этом описании, должно быть понятно, что она не ограничивает его.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких солей включают нетоксичные соли карбоксильных кислот, такие как натриевая, калиевая, алюминиевая, магниевая и тому подобные соли металлов; аммонийную соль; триэтиламинную соль, прокаиновую соль и бензиламинную соль, а также соли с другими аминами, которые обычно используют для солеобразования пенициллина и цефалоспорина. Среди них особенно предпочтительными являются натриевая и калиевая соли. Поскольку производное карбапенема настоящего изобретения содержит основной заместитель, он также может быть превращен в фармакологически приемлемую соль присоединения кислоты, например, с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота или метансульфоновая кислота. Среди них предпочтительными являются гидрохлорид и сульфат. Заявленное соединение также может быть использовано в виде различных сольватов, таких как гидрат.
Поскольку соединение настоящего изобретения может проявлять отличные антибактериальные свойства против не только Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Serratia, Streptococcus, Staphylococcus и тому подобных, но также и против Pseudomonas aeruginosa, оно может быть эффективно использовано для лечения различных инфекционных заболеваний, вторичной инфекции, вызванной повреждениями, ожогами или оперативными ранами, и гнойных болезней.
Соединение настоящего изобретения может быть сформулировано в виде фармацевтических препаратов обычным путем с обычно используемыми фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как носитель, стабилизатор, солюбилизирующий агент и наполнитель. Оно может быть введено различными путями, такими как оральное введение дозированной формы в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул или тому подобного или парентеральным введением дозированной формы в виде внутривенней инъекции, внутримышечной инъекции, суппозиториев и тому подобного, из которых предпочтительной является внутривенная инъекция.
Обычно оно может быть введено в соответствующей дозе от 100 мг до 3 г на взрослого человека один раз в день или при разделении дневной дозы на несколько приемов. Однако доза может быть изменена не обязательно в зависимости от возраста и пола каждого пациента и симптомов болезни, подлежащей лечению.
Соединение настоящего изобретения может быть получено в соответствии со способом, представленным следующей реакционной схемой:
Реактивный промежуточный продукт (III) может быть получен при реакции соединения (II) (R1, R2 и R3 в формуле имеют указанные ранее значения) с дифенилфосфорилхлоридом по известному способу (D.H. Shin et al. Heterocycles, 21, 29 (1984)), или по его модифицированному варианту.
Реактивный промежуточный продукт (III) может быть получен при реакции соединения (II) (R1, R2 и R3 в формуле имеют указанные ранее значения) с дифенилфосфорилхлоридом по известному способу (D.H. Shin et al. Heterocycles, 21, 29 (1984)), или по его модифицированному варианту.
Эта реакция может быть проведена предпочтительно в присутствии алкиламина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или тому подобного, алициклического амина, такого как 1,8-диазабицикло/5.4.O/-7-ундецена (ДВИ), N-метилморфолина или тому подобного, органического основания, такого как хинуклидин, 3-хинуклидинол или тому подобного, неорганического соединения, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, алкоголятов металлов, таких как трет.бутокси калия, метоксид натрия или тому подобного, или амида натрия; среди них особенно предпочтительными являются диизопропилэтиламин или ДВИ. Также предпочтительно эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на исходные материалы и продукт, иллюстративные примеры растворителей включают кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и тому подобное, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид, диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан и хлороформ, а также необязательно их смеси.
Температура реакции может быть в интервале от -50oC до комнатной температуры, предпочтительно от -40 до 0oC. Реакция может быть проведена в течение времени от 15 мин до 1 дн, предпочтительно от 30 мин до 8 ч.
Реактивный промежуточный продукт (III) после его выделения или как таковой затем подвергают реакции замещения с тиольным соединением (IV), чтобы получить соединение (I).
Тиольное соединение (IV) может быть получено по способу, описанному в ссылочных примерах ниже. Реакция с тиольным соединением (IV), имеющим высокую реакционную способность, хорошо проходит в присутствии основания, хотя такая реакция проходит также и без основания. Основания приведены выше в отношении предыдущей стадии реакции, они также могут быть использованы в этой реакции, из них особенно предпочтительными являются диизопропилэтиламин и ДВИ. Такое основание предпочтительно может быть использовано в количестве, эквивалентном тиольному соединению, но когда тиольное соединение находится в виде соли присоединения кислоты, хорошие результаты могут быть получены при внесении дополнительного количества основания, необходимого для нейтрализации соли присоединения кислоты.
Эта реакция может быть проведена в растворителе, который не оказывает вредного влияния на исходные продукты и продукт реакции, растворители, описанные для предшествующей стадии реакции, могут быть использованы в качестве растворителя. Когда промежуточный продукт (III) не выделяют, предпочтительно продолжать реакцию в том же самом растворителе.
Соединение формулы (IV) может быть использовано в количестве от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно 1 2 эквивалентов, к соединению формулы (III). Температура реакции может быть в интервале от -50oC до комнатной температуры, предпочтительно от -10 до 0oC. Реакция может быть проведена в течении времени от 30 мин до 1 дн, предпочтительно в течение 1 6 ч. Продукт замещения может быть изолирован обычными способами и, при необходимости, очищен хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ, этилацетат, дихлорметан, метанол или их смеси.
Когда продукт реакции замещения имеет защищающую группу, она при желании может быть удалена. Ее удаление может быть осуществлено восстановительным гидрогенолизом, химическим восстановлением или гидролизом при использовании кислоты, основания или фермента.
Когда заместитель группы R3 в общей формуле (I) этерифицирован и имеет, например, п-нитробензильную группу, бензильную группу, бензгидрильную группу или 2-нифтилметильную группу, такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R3 в общей формуле (I) является карбоксильной группой или карбоксилатным анионом, с помощью реакции снятия защиты путем каталитического восстановления в присутствии известного металлического катализатора, такого как палладий на угле, оксид платины и тому подобное. Более конкретно, такая реакция может быть проведена в реакционном растворителе, таком как диоксан, ТГФ, вода, буферный раствор или их смеси, предпочтительно в водном или в смешанном растворителе, состоящем из фосфатного буфера и ТГФ, при давлении водорода от 1 до 5 атм, при температуре от 0 до 50oC, предпочтительно от 10 до 30oC, в течение периода времени от 30 мин до 16 ч, обычно от 10 мин до 1 ч.
Когда R3 в соединении (I) является п-нитробензилоксикарбонильной группой, оно может вступать в реакцию с водным раствором хлористого алюминия и порошка железа в водорастворимом органическом растворителе, таком как ТГФ или диоксан, чтобы получить интересующее соединение, у которого R3 является карбоксилом или карбоксилатным анионом, или когда R3 является аллилоксикарбонильной группой, целевое соединение может быть получено при обработке его тетракистрифенилфосфинпалладием (O), трифенилфосфином и 2-этилгексановой кислотой в апротонном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан.
При использовании защищающей группы, обычно применяемой в синтезе β -лактамных антибиотиков, такой как п-нитробензилоксикарбонильная группа, для замещающих групп R4, R9, R10 или R15 в общей формуле (I), такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R4, R9, R10 или R15 в общей формуле (I) является атомом водорода, при проведении реакции снятия защиты путем каталитического восстановления на известном металлическом катализаторе, таком как палладий на угле или оксид платины. Реакция каталитического восстановления может быть проведена в растворителе, таком как диоксан, ТГФ, вода, буферный раствор или их смесь, предпочтительно в водном диоксане или в смешанном растворителе, состоящем из фосфатного буфера и ТГФ, при давлении водорода 1 - 5 атм, при температуре от 0 до 50oC, предпочтительно от 10 до 30oC, в течение периода времени от 30 мин до 16 ч, обычно от 10 мин до 1 ч, в результате получают производное карбапенема (I).
При использовании других защищающих групп, обычно используемых в синтезе b -лактамных антибиотиков, таких как аллилоксикарбонил, в замещающей группе R4, R9, R10 или R15, такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R4, R9, R10 или R15 в общей формуле (I) является атомом водорода, при проведении реакции снятия защиты с тетракистрифенилфосфинпалладием (O), трифенилфосфином и 2-этилгексановой кислотой в апротонном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан.
Когда множество вышеупомянутых защищающих групп одновременно существует в R3, R4, R9, R10 и R15 в соединении формулы (I), такое соединение может быть превращено в производное карбопенема, в котором такие защищающие группы одновременно удалены при обработке в соответствии с вышеупомянутыми реакционными условиями.
Целевое соединение может быть очищено обычно применяемыми методами, например, экстракцией и последующим концентрированием, потом, при необходимости, перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией на колонке и тому подобным. Кроме того, соединение (I) может быть получено в высоко очищенной форме при его кристаллизации, и такая цель может быть достигнута с высокой эффективностью, когда соединение находится в виде соли. В этом случае соль не обязательно должна быть нетоксичной солью присоединения кислоты, но целевое соединение может быть получено с высокой чистотой при кристаллизации его в виде токсичной соли, соль очищают, а затем удаляют кислоту или превращают соль в фармакологически приемлемую соль.
Сложные эфиры, которые метаболизируются in vivo, могут быть получены путем перевода R3 в соединении общей формулы (I) в этерифицированную форму в соответствии с методикой, обычно используемой в синтезе пенициллинов в цефалоспоринов (например, J.Med. Chem. 13, 607 (1970)), или подвергая карбоксильную группу или карбоксилатный анион соединения этерификации.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Следующие изобретательские и ссылочные примеры предназначены для дополнительной иллюстрации способа получения соединения настоящего изобретения. Использованные здесь сокращения обозначают следующее:
ПНЗ: п-нитробензилоксикарбонильная группа
ПНБ: п-нитробензильная группа
ПМЗ: п-метоксибензилоксикарбонильная группа
ПМБ: п-метоксибензильная группа
Бок: трет.-бутоксикарбонильная группа
Тз: п-толуолсульфонильная группа
Фн: фенильная группа
Если нет других указаний, конфигурация замещенных частей в следующей формуле (IVa) является смесью R и S форм.
Следующие изобретательские и ссылочные примеры предназначены для дополнительной иллюстрации способа получения соединения настоящего изобретения. Использованные здесь сокращения обозначают следующее:
ПНЗ: п-нитробензилоксикарбонильная группа
ПНБ: п-нитробензильная группа
ПМЗ: п-метоксибензилоксикарбонильная группа
ПМБ: п-метоксибензильная группа
Бок: трет.-бутоксикарбонильная группа
Тз: п-толуолсульфонильная группа
Фн: фенильная группа
Если нет других указаний, конфигурация замещенных частей в следующей формуле (IVa) является смесью R и S форм.
/2S, 4S/4-меркапто-1-/-п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2- /п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперизин-4-ил/карбонил/пирролидин
1. Порцию 3,75 г глицина растворяют в 25 ил 2H водного раствора гидроксида натрия и к полученному раствору, охлажденному на ледяной бане, одновременно прибавляют по каплям 10,77 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 12,5 мл 4H водного раствора гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают его водой, затем сушат, получают 11,98 г N-/п-нитробензилоксикарбонил/глицина в виде твердого продукта.
1. Порцию 3,75 г глицина растворяют в 25 ил 2H водного раствора гидроксида натрия и к полученному раствору, охлажденному на ледяной бане, одновременно прибавляют по каплям 10,77 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 12,5 мл 4H водного раствора гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают его водой, затем сушат, получают 11,98 г N-/п-нитробензилоксикарбонил/глицина в виде твердого продукта.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ 3,69 /2H, д/, 5,20 /2H, с/, 7,60 /2H, д/, 8,23 /2H, д/.
2. Порцию 2,67 г N-п-/нитробензилоксикарбонил/глицина суспендируют в 30 мл дихлорметана и прибавляют одну каплю диметилформамида к суспензии, потом в течение 1 ч проводят реакцию при комнатной температуре.
После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 25 мл дихлорметана и при охлаждении до -30oC прибавляют к раствору 2,63 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/- пиперизина и 2,13 г триэтиламина, потом 2 ч проводят реакцию при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с хлороформом, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении и прибавляют н-гексан к полученному остатку, отфильтровывают твердый материал, таким образом получают 4,13 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/2-/п- нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина.
ЯМР/CDCl3/ d 3,2 3,7 /8H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,00 /2H, д/, 5,06 /2H, с/, 5,18 /2H, с/, 6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,48 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.
3. К 3,74 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4- /2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина прибавляют 4,17 мл анизола и при охлаждении на ледяной бане 20 мл трифторуксусной кислоты, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты выпариванием при пониженном давлении подщелачивают остаток водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом удаляют растворитель при пониженном давлении и потом прибавляют н-гексан к остатку, отфильтровывают твердый материал, таким образом получают 2,45 г 1-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина.
ЯМР/CDCl3/ d 2,7 3,0 /4H, м/, 3,3 3,5 /2H, м/, 3,5 3,7 /2H, м/, 4,02 /2H, д/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,22 /2H, д/.
4. Порцию 1,25 г /2S, 4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина суспендируют в 10 мл дихлортемана и прибавляют 0,76 г оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида к полученной суспензии, потом перемешивают 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и полученный в результате остаток растворяют в 10 мл дихлорметане, к которому при охлаждении на ледяной бане прибавляют последовательно 1,02 г 1-/2-п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина и 0,61 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение двух ночей при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь смешивают с хлороформом, промывают водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлористого натрия, в таком порядке потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают количественный выход /2S,4S/-4- бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидина в виде белого сиропа.
ЯМР /CDCl3/ d 1,8 2,2 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,1 4,4 /13H, м/, 4,6 4,9 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,3 7,7 /7H, м/, 7,90 /2H, д/, 8,22 /4H, д/.
5. Порцию 1,47 г /2S,4S/-4-бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2//1-(2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/-пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина растворяют в 9 мл метанола 6 мл тетрагидрофурана, к полученному в результате раствору прибавляют 0,22 г метоксида натрия при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона, потом проводят реакцию в течение часа. После нейтрализации водным раствором лимонной кислоты и концентрирования растворителя, полученный в результате реакционный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении, а полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 1,10 г целевого соединения в виде белой пены.
ЯМР /CDCl3/ d 1,8 2,1 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,0 4,3 /13H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,50 /4H, д/, 8,22 /4H, д/.
Ссылочный пример 2.
/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/ 2-N,N-диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин
1. Порцию 14,9 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/4-оксипролина, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида и 6,75 г N-оксибензотриазола прибавляют к 100 мл тетрагидрофурана, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре, получают активный сложный эфир пролина. Продукт реакции смешивают с 16,5 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина и проводят реакцию в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. После завершения реакции отфильтровывают дициклогексилмочевину, оставшийся фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе и промывают 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Его наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и проявляют хлороформом и смесью хлороформа и метанола, получают 16,5 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/ п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/-4-оксипирролидина в виде целевого соединения.
1. Порцию 14,9 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/4-оксипролина, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида и 6,75 г N-оксибензотриазола прибавляют к 100 мл тетрагидрофурана, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре, получают активный сложный эфир пролина. Продукт реакции смешивают с 16,5 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина и проводят реакцию в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. После завершения реакции отфильтровывают дициклогексилмочевину, оставшийся фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе и промывают 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Его наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и проявляют хлороформом и смесью хлороформа и метанола, получают 16,5 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/ п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/-4-оксипирролидина в виде целевого соединения.
ЯМР /CDCl3/ d 0,90 1,40 /2H, м/, 3,00 3,90 /11H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,40 4,70 /1H, м/, 4,90 5,44 /4H, м/, 6,75 7,02 /2H, м/, 7,20 - 7,60 /4H, м/ 8,08 8,30 /2H, м/.
2. Растворяют порцию 11,8 г трифенилфосфина в 200 мл тетрагидрофурана, к которому последовательно прибавляют по каплям 7,06 мл диэтилазодикарбоксилата при охлаждении до -20oC. Через 40 мин к раствору прибавляют по каплям 15,9 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/- 4-оксипирролидина и 5,2 мл тиобензойной кислоты, растворенных в тетрагидрофуране последовательно. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи отгоняют тетрагидрофуран при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом /2S,4S/-4-бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/п- метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
3. Полученный выше сырой продукт прибавляют к охлажденной льдом смеси, состоящей из 200 мл трифторуксусной кислоты и 50 мл анизола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, нейтрализуют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью хлороформа и метанола получают 12 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//пиперазин-1- ил/карбонил/пирролидина.
ЯМР/CDCl3/ d 1,8 2,3 /1H, м/, 2,6 3,3 /5H, м/, 3,3 4,0 /5H, м/, 4,0 4,4 /2H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,23 /2H, с/ 7,3 7,7 /5H, м/, 7,8 8,0 /2H, м/, 8,23 /2H, д/.
4. Суспендируют порцию 0,29 г N,N-диметилглицина в 10 мл хлороформа и прибавляют к смеси 0,53 г оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. К смеси прибавляют при охлаждении на ледяной бане 1,0 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//пиеперазин-1-ил/карбонил/пирролидина и 0,63 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение 2 ч. Реакционный раствор смешивают с хлороформом, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 0,49 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/- 2-//1-/2-N,N-диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в виде пены.
ЯМР /CDCl3 d 1,9 2,2 /1H, м/, 2,2 /6H, с/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,10 /2H, с/, 3,3 3,9 /8H, м/, 3,9 4,4 /3H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,22 /2H, м/, 7,3 7,7 /5H, м/, 7,9 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.
5. Растворяют порцию 0,49 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2-N,N-диметиламиноацетил /пиперазин-4-ил/карбонилпирролидина в смеси 10 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана и прибавляют к раствору при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона 0,069 г метоксида натрия, потом проводят реакцию в течение 60 мин. Реакционный раствор нейтрализуют при охлаждении на ледяной бане 0,076 г уксусной кислоты и концентрируют растворитель, остаток смешивают с хлороформом, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 0,31 г целевого соединения в виде белой пены.
ЯМР /CDCl3/ d 1,8 2,1 /1H, м/, 2,20 /6H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,12 /2H, с/, 3,2 3,9 /10H, м/, 3,9 4,2 /1H, м/, 4,5 4,9 /1H, м/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.
Ссылочный пример 3.
/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин
1. Растворяют порцию 3,10 г 4-аминомасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия, к раствору одновременно прибавляют по каплям 6,48 г -п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия при охлаждении на ледяной бане. После 2 ч перемешивания при этой же температуре раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают водой и затем сушат, получают 7,64 г 4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминомасляной кислоты.
1. Растворяют порцию 3,10 г 4-аминомасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия, к раствору одновременно прибавляют по каплям 6,48 г -п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия при охлаждении на ледяной бане. После 2 ч перемешивания при этой же температуре раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают водой и затем сушат, получают 7,64 г 4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминомасляной кислоты.
ЯМР /DMCO-d6/ d 1,5 1,9 /2H, м/, 2,28 /2H, т/, 3,04 /2H, к/, 5,18 /2H, с/, 7,62 /2H, д/, 8,25 /2H, д/.
2. К 1,13 г 4-п-/нитробензилоксикарбонил/аминомасляной кислоты, растворенным в тетрагидрофуране, прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,48 г N-оксисукцинимида и 0,87 г дициклогексилкарбодиимида, потом проводят реакцию при перемешивании в течение ночи. К раствору прибавляют 1,0 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-пиперазина и 0,41 г триэтиламина, проводят реакцию в течение 2 ч. После удаления нерастворимого материала из реакционной смеси фильтрованием и последующего концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, получают 1,49 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5 2,1 /2H, м/, 2,40 /2H, т/, 3,1 3,7 /10H, м/, 3,80 /3H, с/, 5,08 /2H, с/, 5,20/2H, с/, 6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,50 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.
3. Суспендируют порцию 0,86 г /2S,4S/-4-бензоилтио- 1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина в 10 мл дихлорметана и прибавляют к суспензии 0,51 г оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение часа при комнатной температуре. К раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,74 г 1-/4-/п- нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазина и 0,42 г триэтиламина, потом проводят реакцию 3 ч при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь смешивают с хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, получают 1,64 г пены /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/ аминобутирил/пиперазин-4-ил/-карбонил/пирролидина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5 2,1 /3H, м/, 2,2 2,5 /2Н, м/, 2,5 4,4 /14Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,20 /2Н, с/, 5,25 /2Н, с/, 7,3 7,7 /7Н, м/, 7,90 /2Н, д/, 8,20 /4Н, д/.
4. Растворяют порцию 1,53 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4-/карбонил/пирролидина в смеси 20 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана, прибавляют 0,16 г метоксида натрия к раствору при охлаждении на ледяной бане, потом проводят реакцию в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют при охлаждении на ледяной бане водным раствором лимонной кислоты и концентрируют, остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и подвергают остаток хроматографии на колонке с силикагелем, получают количественный выход целевого соединения.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5 2,1 /3H, м/, 2,2 2,5 /2Н, м/, 2,5 3,0 /1Н, м/, 3,0 4,2 /13Н, м/, 4,5 4,8 /1Н, м/, 5,20 /2Н, с/, 5,22 /2Н, с/, 7,50 /4Н, д/, 8,20 /4Н, д/.
Ссылочный пример 4.
/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазин-4-ил/пирролидин
1. Растворяют порцию 2,82 г /2S/-4-амино-2-оксимасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия к охлажденному на льду раствору прибавляют одновременно по каплям 0,15 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре подкисляют водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый материал, промывают водой и затем сушат, получают 4,48 г /2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/- амино-2-оксимасляной кислоты.
1. Растворяют порцию 2,82 г /2S/-4-амино-2-оксимасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия к охлажденному на льду раствору прибавляют одновременно по каплям 0,15 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре подкисляют водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый материал, промывают водой и затем сушат, получают 4,48 г /2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/- амино-2-оксимасляной кислоты.
ЯМР /ДМСО-d6/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 2,9-3,4 /2H, м/, 3,99 /1H, дд/, 5,16 /2H, с/, 7,59 /2H, с/, 7,59 /2H, д/, 8,23 /2H, д/.
2. K 0,9 г /2S/-4-/п- нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксимасляной кислоты, растворенным в тетрагидрофуране, прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,36 г N-оксисукцинимида и 0,65 г дициклогексилкарбодиимида, потом проводят реакцию при перемешивании в течение ночи. К раствору прибавляют 0,75 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина и 0,31 г триэтиламина, проводят реакцию в течение 2 ч. После удаления нерастворимого материала из реакционной смеси фильтрованием и последующего концентрирования фильтра остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,33 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-//2S/- /4-п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 3,2-3,8 /4H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,3-4,5 /1H, м/, 5,05 /2H, с/, 5,18 /2H, с/6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,48 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.
3. Прибавляют 2,32 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-//2S/-4-/-п- нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина к смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 1,35 мл анизола, проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты выпариванием при пониженном давлении подщелачивают остаток гидроксидом натрия и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный остаток подвергают хроматографии, получают 0,91 г 1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина в виде сиропа.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5-2,3 /2H, м/, 2,4-3,1 /4Н, м/, 3,2-3,8 /6H, м/, 4,42 /1H, дд/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,22 /2H, д/
4. Растворяют порцию 1,04 г /2S, 4S/-4-бензолтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина в 20 мл тетрагидрофурана и при охлаждении на ледяной бане прибавляют к раствору 0,55 г N-оксибензотриазола и 1,49 г дициклогексикарбодиимида, потом проводят реакцию в течение 1 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют к раствору 0,88 г 1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/-амино-2-оксибутирил/пиперазина и 0,49 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток смешивают с этилацетатом для удаления нерастворимого материала, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия, в таком порядке потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,80 г /2S, 4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина.
4. Растворяют порцию 1,04 г /2S, 4S/-4-бензолтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина в 20 мл тетрагидрофурана и при охлаждении на ледяной бане прибавляют к раствору 0,55 г N-оксибензотриазола и 1,49 г дициклогексикарбодиимида, потом проводят реакцию в течение 1 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют к раствору 0,88 г 1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/-амино-2-оксибутирил/пиперазина и 0,49 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток смешивают с этилацетатом для удаления нерастворимого материала, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия, в таком порядке потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,80 г /2S, 4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5-2,2 /3H, м/, 2,5-4,6 /15H, м/, 4,7-5,0 /1H, м/, 5,18 /2H, с/, 5,24 /2H, с/, 7,48 /7H, д/, 7,92 /2H, д/, 8,20 /4H, д/.
5. Растворяют порцию 1,56 г /2S,4S/-4-бензолтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазиин-4-ил/карбонил/пирролидина в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору прибавляют 0,32 г метоксида натрия при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона, потом проводят реакцию в течение 1 ч. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь нейтрализуют водным раствором лимонной кислоты и концентрируют растворитель, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,25 г целевого соединения светло-желтого цвета.
ЯМР /CDCl3/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 2,2-2,9 /2H, м/, 3,01-4,3 /13H м/, 4,3-4,6 /1H, м/, 4,6-4,9 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,52 /4H, д/, 8,24 /4H, д/.
Ниже показаны замещающие группы структурной части, представленной (IVa) в соединениях (IV), полученных в приведенных выше ссылочных примерах, замещающие группы структурной части /VIa/ в других соединениях (IV), полученных таким же образом, и результаты их ЯМР анализа. Если нет других указаний, R4 является п-нитробензилоксикарбонильной группой.
Соединение IV-I: Z простая связь, m n 0, R 7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
Соединение IV-2: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 R10 CH3,
Соединение IV 3: Z простая связь, m 0, n 2, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
Соединение IV 4: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m n 1, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
Соединение IV 5: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2R,
1,36 (3H, д), 2,4 2,9 (1H, м), 3,1 4,2 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-6: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
1,36 (3H, д), 2,4 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-7: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 CH3, R10 PNZ,
1,8 2,1 (1H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,05 (3H, с), 3,2 3,9 (11H, м), 4,06 (2H, с), 4,70 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-8: Z простая связь, m n 0, R7 R8 CH3 R9 PNZ, R10 H,
1,59 (6H, с), 1,80 2,00 (1H, м), 2,4 2,9 (1H, м), 3,00 3,9 (10H, м), 4,0 4,2 (1H, м) 4,5 4,8 (1H, м), 5,18 (2H, с), 5,22 (2H, с), 7,51 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-9: Z простая связь, m n 0, R7 + R8 -(CH2)2-, R9 PNZ, R10 H,
0,95 1,40 (4H, м), 1,75 2,13 (1H, м), 2,50 3,00 (1H, м), 3,10 - 3,90 (9H, м), 4,00 4,20 (2H, м), 4,50 4,90 (2H, м), 5,00 5,30 (4H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д).
Соединение IV-2: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 R10 CH3,
Соединение IV 3: Z простая связь, m 0, n 2, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
Соединение IV 4: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m n 1, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
Соединение IV 5: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2R,
1,36 (3H, д), 2,4 2,9 (1H, м), 3,1 4,2 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-6: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
1,36 (3H, д), 2,4 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-7: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 CH3, R10 PNZ,
1,8 2,1 (1H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,05 (3H, с), 3,2 3,9 (11H, м), 4,06 (2H, с), 4,70 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-8: Z простая связь, m n 0, R7 R8 CH3 R9 PNZ, R10 H,
1,59 (6H, с), 1,80 2,00 (1H, м), 2,4 2,9 (1H, м), 3,00 3,9 (10H, м), 4,0 4,2 (1H, м) 4,5 4,8 (1H, м), 5,18 (2H, с), 5,22 (2H, с), 7,51 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-9: Z простая связь, m n 0, R7 + R8 -(CH2)2-, R9 PNZ, R10 H,
0,95 1,40 (4H, м), 1,75 2,13 (1H, м), 2,50 3,00 (1H, м), 3,10 - 3,90 (9H, м), 4,00 4,20 (2H, м), 4,50 4,90 (2H, м), 5,00 5,30 (4H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д).
Соединение IV-10: Z простая связь, m 0, n 1, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
1,7 2,1 (1H, м), 2,4 3,0 (3H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,65 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,25 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-11: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 PNZ, R10 H, 2R,
2,4 2,9 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,21 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).
1,7 2,1 (1H, м), 2,4 3,0 (3H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,65 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,25 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-11: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 PNZ, R10 H, 2R,
2,4 2,9 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,21 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).
Соединение IV-12: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 PNZ, R10 H, 2S,
2,65 2,80 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,6 4,75 (2H, м), 5,15 5,25 (4H, м), 7,50 (2H, д), 7,51 (2H, д), 8,22 (2H, д), 8,23 (2H, д)
Соединение IV-13: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S, 1,6 3,0 (2H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,3 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-14: Z простая связь, R5 H, R6 F, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2R, 1,90 2,30 (1H, м), 2,50 3,05 (1H, м), 3,05 4,00 (11H, м), 4,00 4,45 (2H, м), 4,60 5,70 (6H, м), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).
2,65 2,80 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,6 4,75 (2H, м), 5,15 5,25 (4H, м), 7,50 (2H, д), 7,51 (2H, д), 8,22 (2H, д), 8,23 (2H, д)
Соединение IV-13: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S, 1,6 3,0 (2H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,3 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-14: Z простая связь, R5 H, R6 F, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2R, 1,90 2,30 (1H, м), 2,50 3,05 (1H, м), 3,05 4,00 (11H, м), 4,00 4,45 (2H, м), 4,60 5,70 (6H, м), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).
Соединение IV-15: Z простая связь, m 0, n 2, R7 H, R8 CH2OH, R9 PNZ, R10 H, 4S, 1,40 2,20 (3H, м), 2,20 2,60 (2H, м), 2,60 3,10 (1H, м), 3,10 3,90 (13H, м), 3,90 5,30 (7H, м), 7,50 (4H, м), 8,10 8,33 (4H, м)
Соединение IV-16: Z CR11R12, R5 R6 H, m 2, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, R11 H, R12 CH3,
1,21 (3H, д), 1,60 2,53 (5H, м), 2,53 3,96 (11H, м), 3,96 5,00 (3H, м), 5,16 (2H, м), 5,23 (2H, м), 7,30 7,80 (4H, м), 8,05 8,24 (4H, м)
Соединение IV-17: Z CR11R12, R5 R6 H, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, R11 H, R12 OH.
Соединение IV-16: Z CR11R12, R5 R6 H, m 2, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, R11 H, R12 CH3,
1,21 (3H, д), 1,60 2,53 (5H, м), 2,53 3,96 (11H, м), 3,96 5,00 (3H, м), 5,16 (2H, м), 5,23 (2H, м), 7,30 7,80 (4H, м), 8,05 8,24 (4H, м)
Соединение IV-17: Z CR11R12, R5 R6 H, m 1, n 0, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, R11 H, R12 OH.
2,3 2,5 (2H, м), 2,5 2,9 (1H, м), 3,0 3,9 (12H, м), 3,9 4,25 (2H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,21 (4H, с), 7,51 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-18: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 2, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
1,2 2,3 (5H, м), 2,5 4,5 (15H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (2H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-19: Z простая связь, m 0, n 3, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
1,3 2,0 (5H, м), 2,1 2,5 (2H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-20: Z простая связь, m 0, n 4, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 1,0 2,1 (7H, м), 2,1 2,4 (2H, м), 2,5 4,2 (14H, м), 4,5 4,9 (1H, м), 5,20 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
В каждом из приведенных выше соединений IV-4, IV-5, IV-6, IV-11, IV-12, IV-13, IV-14, IV-15 и IV-18 конфигурация частичной структуры (IVa) показана вместе с номером, который указывает номер положения соответствующего атома в частичной структуре (IVa), где атом углерода карбонильной группы (карбонильный углерод) определяется как 1-положение.
Соединение IV-18: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 2, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 2S,
1,2 2,3 (5H, м), 2,5 4,5 (15H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (2H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-19: Z простая связь, m 0, n 3, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H,
1,3 2,0 (5H, м), 2,1 2,5 (2H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-20: Z простая связь, m 0, n 4, R7 R8 H, R9 PNZ, R10 H, 1,0 2,1 (7H, м), 2,1 2,4 (2H, м), 2,5 4,2 (14H, м), 4,5 4,9 (1H, м), 5,20 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
В каждом из приведенных выше соединений IV-4, IV-5, IV-6, IV-11, IV-12, IV-13, IV-14, IV-15 и IV-18 конфигурация частичной структуры (IVa) показана вместе с номером, который указывает номер положения соответствующего атома в частичной структуре (IVa), где атом углерода карбонильной группы (карбонильный углерод) определяется как 1-положение.
Изобретательский пример 1.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/2-аминоацетил/пиперазин- 4-ил/-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. К 0,2 г п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 83 мг диизопропилэтиламина и 173 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, затем проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC туда прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 390 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонилпирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования реакционного раствора остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водой в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 416 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-//2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем 3-карбоксилата в виде желтой пены.
1. К 0,2 г п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 83 мг диизопропилэтиламина и 173 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, затем проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC туда прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 390 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонилпирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования реакционного раствора остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водой в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 416 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-//2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем 3-карбоксилата в виде желтой пены.
ЯМР /CDCl3/ d 1,0 1,4 /6H, м/, 1,6 2,1 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,0 5,6 /6H, м/, 7,3 7,8 /6H, м/, 8,22 /6H, д/.
2. Суспендируют порцию 416 мг соединения, полученного на стадии 1/ выше, в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 3 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке, используя Диайон НР-20, затем очищают ВЭЖХ, в результате получают 21,1 мг целевого соединения.
ЯМР /D2O/ d 1,23 /3H, д/, 1,32 /3H, д/, 1,6 1,7 /1H, м/, 2,65 2,85 /1H, м/, 3,0 3,1 /1H, м/, 3,1 3,2 /1H, м/, 3,3 3,4 /2H, м/, 3,5 3,9 /1H, м/, 4,05 4,15 /1H, м/, 4,15 4,30 /2H, м/.
Изобретательский пример 2.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-//2-N,N- диметилоаминоацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. Прибавляют к 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксакарбапенам-3-карбоксилата, растворенного в ацетонитриле, 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона на ледяной бане, потом проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 303 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//N, N-диметилглицил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 429 мг пены п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/1-//2-N,N- диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/-тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
1. Прибавляют к 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксакарбапенам-3-карбоксилата, растворенного в ацетонитриле, 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона на ледяной бане, потом проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 303 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//N, N-диметилглицил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 429 мг пены п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/1-//2-N,N- диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/-тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
ЯМР /CDCl3/ d 1,0 1,4 /6H, м/, 1,7 2,3 /7H, м/, 2,5 4,4 /14H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,0 5,6 /4H, м/, 7,4 7,7 /4H, м/, 8,20 /4H, д/.
2. Суспендируют порцию 429 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/1-//2, N, N- диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/1-метилкарбапенем-3-карбоксиалата, полученного на стадии 1/выше, в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 2 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрацией и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток очищают хроматографированием на колонке с использованием Диайона НР-20 и целевую фракцию дополнительно очищают ВЭЖХ, в результате получают 18,3 мг целевого соединения.
ЯМР/D2O/ d 1,22 /3Н, д/, 1,30 /3Н, д/, 1,65 1/75 /1Н, м/, 2,75 2,85 /1Н, м/ 2,87 /6Н, с/, 3,10 3,20 /1Н, м/, 3,27 /1Н, дд/ 3,35-3,55 /2Н, м/, 3,50 3,60 /2Н, м/, 3,60 3,75 /6Н, м/, 3,80 3,90 /1Н, м/, 4,15 - 4,30 /5Н, м/.
Изобретательский пример 3.
/IR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//2-//1-/4-аминобутирил/пиперазин-4-ил/-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбопенем-3-карбоновая кислота
1. К 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенных в ацетонитриле, прибавляют по каплям 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, потом проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 416 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п- нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течении 2 ч при этой же температуре. После концентрации растворителя полученный в результате остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, затем после выпаривания растворителя при пониженном давлении и нанесения полученного остатка на хроматографическую колонку с силикагелем получают 489 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/- нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/-пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
1. К 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенных в ацетонитриле, прибавляют по каплям 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, потом проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 416 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п- нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течении 2 ч при этой же температуре. После концентрации растворителя полученный в результате остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, затем после выпаривания растворителя при пониженном давлении и нанесения полученного остатка на хроматографическую колонку с силикагелем получают 489 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/- нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/-пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
ЯМР/CDCl3/ d 1,0 1,4 /6Н, м/, 1,5 2,1 /3Н, м/, 2,1-3,0 /3Н, м/, 3,0 4,4 /17Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,0 5,6 /6Н, м/, 7,3 7,8 /6Н, м/, 8,20 /6Н, д/.
2. Порцию 477 мг соединения, полученного в приведенной выше стадии, суспендируют в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл фосфатного буфера и проводят гидрирование в течении 2 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием этот остаток подвергают очистке хроматографией на колонке с использованием Диайона НР-20 с последующей дополнительной целевой фракции ВЭЖХ, в результате получают 50,7 мг целевого соединения.
ЯМР /D2O/ d 1,21 /3Н, д/, 1,30 /3Н, д/, 1,6 1,7 /1Н, м/, 1,8 1,9 /2Н, м/, 2,5 2,6 /2Н, м/, 2,6 2,8 /1Н, м/, 2,9 3,0 /3Н, м/, 3,0 0 3,1 /1Н, м/, 3,3 3,4 /2Н, м/, 3,5 3,7 /6Н, м, 3,7 3,8 /1Н, м/, 4,1 4,3 /3Н, м/.
Изобретательский пример 4.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//2-/1-//2S/-4-амино-2-оксибутирил/-пиперазин-4-ил/карбонил/пиперидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. К 204 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксикарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 166 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, затем проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 418 мг /2S, 4S/-4- меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазинил-4-ил/ карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течении 5 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 468 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазин-4-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
1. К 204 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксикарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 166 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0oC, затем проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35oC к раствору прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 418 мг /2S, 4S/-4- меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазинил-4-ил/ карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течении 5 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 468 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазин-4-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
ЯМР /CDCl3/ d 1,0 1,4 /6Н, м/, 1,4 2,2 /3Н, м/, 2,4 2,9 /1Н, м/, 3,0 4,5 /18Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,20 /4Н, с/, 5,38 /2Н, к/, 7,50 /4Н, д/, 7,63 /2Н, д/.
2. Порцию 468 мг соединения, полученного в приведенной выше стадии, суспендируют в смеси 7 мл тетрагидрофурана и 7 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 4 ч в присутствии 300 мг 10% палладия на угле при давлении 4 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, затем очищают целевую фракцию дополнительно ВЭЖХ, в результате получают 11 мг целевого соединения.
ЯМР /D2О/ d 1,24 /3Н, д/, 1,33 /3Н, д/, 1,6 1,7 /1Н, м/, 1,90 2,05 /1Н, м/, 2,05 2,15 /1Н, м/, 2,70 2,85 /1Н, м/, 3,05 3,15 /1Н, м/, 3,15 3,25 /3Н, м/, 3,40 3,50 /2Н, м/, 3,6 3,9 /9Н, м/, 4,15 - 4,30 /3Н, м/, 4,75 4,85 /1Н, м/.
Ниже показаны замещающие группы, представленные (IVa), соединения (I), полученного в приведенных выше изобретательских примерах, замещающие группы, представленные (IVa), других соединений, полученных таким же образом, и результаты их ЯМР анализа. В этих соединения: R1 является 1-оксиэтил-/6S, 8R/ и R2 является метилом /1R/,
Соединение I-1: Z простая связь, m n 0, R7 R8 R9 R10 H,
Соединение I-2: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 R10 CH3,
Соединение I-3: Z простая связь, m 0, n 2, R7 R8 R9 R10 H,
Соединение I-4: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m n 1, R7 R8 R9 10 H, 2S,
Соединение I-5: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 R9 R10 H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,44 (3H, дд), 1,63 1,69 (1H, м), 2,75 - 2,82 (1H, м), 3,11 (1H, м), 3,21 (1H, дд), 3,37 3,45 (2H, м), 3,61 3,75 (8H, м), 3,81 3,88 (1H, м), 4,17 4,29 (3H, м), 4,35 4,44 (1H, м)
Соединение I-6: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 R9 R10 H, 2S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,47 (3H, дд), 1,68 1,72 (1H, м), 2,76 - 2,85 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,28 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,60 3,78 (8H, м), 3,83 3,91 (1H, м), 4,21 4,31 (3H, м), 4,45 (1H, м)
Соединение I-7: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 CH3, R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (4H, м), 3,10 (1H, д), 3,21 (1H, дд), 3,4 3,5 (2H, м), 3,5 3,6 (2H, м), 3,6 3,7 (6H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,10 (2H, д), 4,1 4,3 (3H, м),
Соединение I-8: Z простая связь, m n 0, R7 R8 CH3, R9 R10 H,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,63 1,74 (1H, м), 1,70 (6H, с), 2,73 - 2,80 (1H, м), 3,12 (1H, дд), 3,22 (1H, дд), 3,36 3,45 (2H, м), 3,63 3,88 (9H, м), 4,18 4,28 (3H, м)
Соединение I-9: Z простая связь, m n 0, R7 R8 -(CH2)2-, R9 R10 H,
0,87 1,07 (4H, м), 1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 2,70 2,79 (1H, м), 3,04 3,08 (1H, м), 3,12 3,17 (1H, м), 3,36 3,45 (2H, м), 3,47 3,87 (9H, м), 4,10 4,15 (1H, м),
Соединение I-10: Z простая связь, m 0, n 1, R7 R8 H, R9 R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (1H, м), 2,8 - 2,9 (2H, м), 3,9 (1H, д), 3,19 (1H, дд), 3,2 3,3 (2H, м), 3,3 3,4 (2H, м), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м)
Соединение I-11: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 R10 H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м): 2,83 2,94 (1H, м), 3,25 (1H, дт), 3,36 3,44 (2H, м), 3,46 (1H, дд), 3,63 3,80 (8H, м), 3,80 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).
Соединение I-1: Z простая связь, m n 0, R7 R8 R9 R10 H,
Соединение I-2: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 R10 CH3,
Соединение I-3: Z простая связь, m 0, n 2, R7 R8 R9 R10 H,
Соединение I-4: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m n 1, R7 R8 R9 10 H, 2S,
Соединение I-5: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 R9 R10 H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,44 (3H, дд), 1,63 1,69 (1H, м), 2,75 - 2,82 (1H, м), 3,11 (1H, м), 3,21 (1H, дд), 3,37 3,45 (2H, м), 3,61 3,75 (8H, м), 3,81 3,88 (1H, м), 4,17 4,29 (3H, м), 4,35 4,44 (1H, м)
Соединение I-6: Z простая связь, m n 0, R7 CH3, R8 R9 R10 H, 2S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,47 (3H, дд), 1,68 1,72 (1H, м), 2,76 - 2,85 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,28 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,60 3,78 (8H, м), 3,83 3,91 (1H, м), 4,21 4,31 (3H, м), 4,45 (1H, м)
Соединение I-7: Z простая связь, m n 0, R7 R8 H, R9 CH3, R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (4H, м), 3,10 (1H, д), 3,21 (1H, дд), 3,4 3,5 (2H, м), 3,5 3,6 (2H, м), 3,6 3,7 (6H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,10 (2H, д), 4,1 4,3 (3H, м),
Соединение I-8: Z простая связь, m n 0, R7 R8 CH3, R9 R10 H,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,63 1,74 (1H, м), 1,70 (6H, с), 2,73 - 2,80 (1H, м), 3,12 (1H, дд), 3,22 (1H, дд), 3,36 3,45 (2H, м), 3,63 3,88 (9H, м), 4,18 4,28 (3H, м)
Соединение I-9: Z простая связь, m n 0, R7 R8 -(CH2)2-, R9 R10 H,
0,87 1,07 (4H, м), 1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 2,70 2,79 (1H, м), 3,04 3,08 (1H, м), 3,12 3,17 (1H, м), 3,36 3,45 (2H, м), 3,47 3,87 (9H, м), 4,10 4,15 (1H, м),
Соединение I-10: Z простая связь, m 0, n 1, R7 R8 H, R9 R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (1H, м), 2,8 - 2,9 (2H, м), 3,9 (1H, д), 3,19 (1H, дд), 3,2 3,3 (2H, м), 3,3 3,4 (2H, м), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м)
Соединение I-11: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 R10 H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м): 2,83 2,94 (1H, м), 3,25 (1H, дт), 3,36 3,44 (2H, м), 3,46 (1H, дд), 3,63 3,80 (8H, м), 3,80 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).
Соединение I-12: Z простая связь, m n 0, R7 H, R8 CH2OH, R9 R10 H, 2S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м), 2,83 2,93 (1H, м), 3,25 (1H, м), 3,36 3,44 (2H, м), 3,45 (1H, ддэ, 3,63 3,78 (8H), м), 3,78 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м), 2,83 2,93 (1H, м), 3,25 (1H, м), 3,36 3,44 (2H, м), 3,45 (1H, ддэ, 3,63 3,78 (8H), м), 3,78 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).
Соединение I-13: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 0, R7 R8 R9 R10 H, 2S,
1,23 (3H, д), 1,32 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,65 2,85 (1H, м), 3,05 4,90 (15H, м), 4,15 4,30 (3H, м), 4,75 4,85 (1H, м),
Соединение I-14: Z простая связь, R5 H, R6 F, m 1, n 0, R7 R8 R9 R10 H, 2R,
1,22(3H, д), 1,31 (3H, д), 1,72 1,90 (1H, м), 2,81 2,89 (1H, м), 3,19 3,22 (1H, м), 3,32 3,48 (5H, м), 3,60 3,82 (8H, м), 3,85 3,92 (1H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,32 4,40 (1H, м), 5,63 5,68 (0,5H, м), 5,75 5,80 (0,5H, м)
Соединение I-15, Z простая связь, m 0, n 2, R7 H, R8 CH2OH, R9 R10 H, 4S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,58 1,64 (1H, м), 1,77 1,92 (2H, м), 2,56 2,77 (3H, м), 3,02 3,07 (1H, м), 3,07 3,27 (1H, м), 3,37 3,45 (2H, м), 3,45 3,82 (12H, м), 4,03 4,14 (1H, м), 4,20 4,30 (2H, м),
Соединение I-16: Z CR11R12, R5 R6 H, m 2, n 0, R7 R8 R9 R10 R11 H, R12 CH3,
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 1,78 - 1,88 (1H, м), 1,93 2,02 (1H, м), 2,53 2,68 (2H, м), 2,69 2,79 (1H, м), 3,04 3,09 (1H, м), 3,14 3,19 (1H, м) 3,37 3,47 (3H, м), 3,60 3,71 (8H, м), 3,78 3,82 (1H, м), 4,12 4,28 (3H, м).
1,23 (3H, д), 1,32 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,65 2,85 (1H, м), 3,05 4,90 (15H, м), 4,15 4,30 (3H, м), 4,75 4,85 (1H, м),
Соединение I-14: Z простая связь, R5 H, R6 F, m 1, n 0, R7 R8 R9 R10 H, 2R,
1,22(3H, д), 1,31 (3H, д), 1,72 1,90 (1H, м), 2,81 2,89 (1H, м), 3,19 3,22 (1H, м), 3,32 3,48 (5H, м), 3,60 3,82 (8H, м), 3,85 3,92 (1H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,32 4,40 (1H, м), 5,63 5,68 (0,5H, м), 5,75 5,80 (0,5H, м)
Соединение I-15, Z простая связь, m 0, n 2, R7 H, R8 CH2OH, R9 R10 H, 4S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,58 1,64 (1H, м), 1,77 1,92 (2H, м), 2,56 2,77 (3H, м), 3,02 3,07 (1H, м), 3,07 3,27 (1H, м), 3,37 3,45 (2H, м), 3,45 3,82 (12H, м), 4,03 4,14 (1H, м), 4,20 4,30 (2H, м),
Соединение I-16: Z CR11R12, R5 R6 H, m 2, n 0, R7 R8 R9 R10 R11 H, R12 CH3,
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 1,78 - 1,88 (1H, м), 1,93 2,02 (1H, м), 2,53 2,68 (2H, м), 2,69 2,79 (1H, м), 3,04 3,09 (1H, м), 3,14 3,19 (1H, м) 3,37 3,47 (3H, м), 3,60 3,71 (8H, м), 3,78 3,82 (1H, м), 4,12 4,28 (3H, м).
Соединение I 17: Z CR11R12, R5 R6 H, m 1, n 0, R7 R8 R9 R10 R11 H, R12 OH,
1,22 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,64 1,74 (1H, м), 2,64 (2,71 (1H, м), 2,71 2,85 (2H, м), 3,02 (1H, дд), 3,14 (1H, м), 3,22 (1H, дд), 3,26 (1H, дд), 3,40 (1H, м), 3,45 (1H, дд), 3,57 3,82 (8H, м), 3,86 (1H, м), 4,20 4,36 (4H, м).
1,22 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,64 1,74 (1H, м), 2,64 (2,71 (1H, м), 2,71 2,85 (2H, м), 3,02 (1H, дд), 3,14 (1H, м), 3,22 (1H, дд), 3,26 (1H, дд), 3,40 (1H, м), 3,45 (1H, дд), 3,57 3,82 (8H, м), 3,86 (1H, м), 4,20 4,36 (4H, м).
Соединение 1 18: Z простая связь, R5 H, R6 OH, m 1, n 2, R7 R8 R9 R10 H, 2S,
1,19 (3H, д), 1,28 (3H, д), 1,3 1,8 (5H, м), 2,65 2,80 (1H, м), 3,00 3,15 (3H, м), 3,15 3,20 (2H, м), 3,35 3,45 (2H, м), 3,50 3,85 (9H, м), 4,10 4,25 (3H, м), 4,65 4,70 (1H, м)
Соединение I 19: Z простая связь, m 0, n 3, R7 R8 R9 R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,5 1,8 (5H, м), 2,5 2,6 (2H, м), 2,7 - 2,8 (1H, м), 3,01 (2H, т), 3,0 3,1 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м).
1,19 (3H, д), 1,28 (3H, д), 1,3 1,8 (5H, м), 2,65 2,80 (1H, м), 3,00 3,15 (3H, м), 3,15 3,20 (2H, м), 3,35 3,45 (2H, м), 3,50 3,85 (9H, м), 4,10 4,25 (3H, м), 4,65 4,70 (1H, м)
Соединение I 19: Z простая связь, m 0, n 3, R7 R8 R9 R10 H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,5 1,8 (5H, м), 2,5 2,6 (2H, м), 2,7 - 2,8 (1H, м), 3,01 (2H, т), 3,0 3,1 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м).
Соединение I 20: Z простая связь, m 0, n 4, R7 R8 R9 R10 H,
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,35 1,45 (2H, м), 1,55 1,75 (5H, м), 2,50 (2H, т), 2,65 2,80 (1H, м), 2,99 (2H, т), 3,00 3,10 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,55 3,75 (8H, м), 3,75 3,85 (1H, м) 4,10 - 4,30 (3H, м).
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,35 1,45 (2H, м), 1,55 1,75 (5H, м), 2,50 (2H, т), 2,65 2,80 (1H, м), 2,99 (2H, т), 3,00 3,10 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,55 3,75 (8H, м), 3,75 3,85 (1H, м) 4,10 - 4,30 (3H, м).
В каждом из приведенных выше соединений I 4, I 5, I 6, I 11, I - 12, I 13, I 14, I 15 и I 18, конфигурация частичной структуры (IVa) показанная вместе с номером, который указывает номер положения соответствующего атома в частичной структуре (IVa), когда карбонильный углерод определен как 1-положение.
Изобретательский пример 5.
/1R, 2S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-/2-аминоэтокси/-ацетил-пиперазин-1-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота.
1. К 181 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, и охлажденным на ледяной бане, прибавляют по каплям 0,131 мл диизопропилэтиламина и 0,155 мл дифенилфосфорилхлорида, потом 3 ч перемешивают при этой же температуре. После охлаждения до -35oC туда прибавляют 272 мл /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этоксиацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидина и 0,087 мл диизопропилэтиламина в таком порядке, потом проводят реакцию в течение 16 ч при этой же температуре.
После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 546 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/1-/п- нитробензилоксикарбонил/-2-/2-/4/2-/2-п-нитробензилоксикарбониламино/ этокси/ацетил/пиперазин-1-ил-карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
ЯМР /CDCl3/ δ 1,10 1,60 /6H, м), 1,70 2,20 /1H, м/, 2,50 - 2,90 /1H, м/, 2,90 3,95 /15H, м/, 3,95 4,40 /5H, м/, 4,55 4,90 /1H, м/, 5,19 /4H, с/, 5,20 /1H, д/, 5,51 /1H, д/, 5,92 6,23 /1H, м/, 7,50 / 4H, д/, 7,60 /4H, д/, 8,19 /6H, д/.
2. Растворяют порцию 546 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/2-/4-/2-/2-п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата в смеси 30 мл тетрагидрофуран и 40 мл фосфатного буфера, раствор подвергают каталитическому гидрированию в течение 3 ч в присутствии 180 мг оксида платины при давлении 4 атм.
После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, элюат затем дополнительно очищают ВЭЖХ, получают 21 мг целевого соединения.
ЯМР /D2O/ d 1,21 /3H, д/, 1,29 /3H, д/, 1,62 1,69 /1H, м/, 2,71 2,81 /1H, м/, 3,08 3,12 /3H, м/, 3,19 3,26 /3H, м/, 3,38-3,44 /2H, м/, 3,50-3,55 /2H, м/, 3,63 3,73 /6H, м/, 3,80-3,83 /3H, м/, 4,18-4,28 /3H, м/, 4,29 /2H, д/.
Изобретательский пример 6.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2/-4/-/2//2S/-2-карбокси-2-аминоэтил-тио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. К 272 мг п-нитробензил-/1R,5S,6S,8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле и охлажденным до 0oC, прибавляют 0,222 мл дифенилфосфорилхлорида и 0,194 мл диизопропилэтиламина, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой температуре.
1. К 272 мг п-нитробензил-/1R,5S,6S,8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле и охлажденным до 0oC, прибавляют 0,222 мл дифенилфосфорилхлорида и 0,194 мл диизопропилэтиламина, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой температуре.
После охлаждения до -30oC туда прибавляют 680 мг /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этитио/ацетил/пиразин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидина и 0,196 мл диизопропилэтиламина, потом проводят в течение 2,5 ч реакцию при этой же температуре. После этого получения реакционный раствор очищают хроматографией на силикагеле, получают 630 мг п-нитробензилоксикарбонил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/2-/1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/- 2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.
ЯМР /CDCl3/ δ 1,1 1,4 /6H, м/, 1,6 2,1 /1H, м/, 2,4 2,9 /1H, М/, 2,9-4,4 /19H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,22 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 5,1-5,3 /1H, м/, 5,51 /1H, д/, 7,4-7,7 /8H, м/, 8,1-8,3 /8H, м/.
2. Растворяют порцию 630 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/1-п-нитробензилоксикарбонил-2-/4-/2-//2S/-2-/п- нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата в смеси растворителей, состоящей из тетрагидрофурана и фосфатного буфера, полученный раствор подвергают каталитическому восстановлению в течение 2 ч в присутствии 270 мг оксида платины в токе водорода при давлении 4,5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, фракцию, содержащую целевое соединение дополнительно очищают ВЭЖХ, получают 118,5 мг целевого соединения.
ЯМР /D2O/ d 1,20 /3H, д/, 1,28 /3H, д/, 1,75 1,85 /1H, м/, 2,80-2,95 /1H, м/, 3,05 3,15 /1H, м/, 3,15 3,20 /1H, м/, 3,20 3,30 /1H, м/, 3,35 3,50 /3H, м/, 3,60 3,75 /10H, м/, 3,90 3,95 /2H, м/, 4,20 - 4,30 /2H, м/, 4,40 4,50 /1H, м/.
Следующие соединения были получены таким же образом.
Изобретательский пример 7.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-//2R/-2-карбокси-2-аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
ЯМР /D2O/ δ 1,20 /3H, д/, 1,28 /3H, д/, 1,75 1,85 /1H, м/, 2,85 2,95 /1H, м/, 3,05 3,15 /1H, м/, 3,15 3,20 /1H, м/, 3,20 3,30 /1H, м/, 3,35 3,50 /3H, м/, 3,60 3,75 /10H, м/, 3,90-3,95 /2H, м/, 4,20 - 4,30 /2H, м/, 4,47 /1H, т/.
ЯМР /D2O/ δ 1,20 /3H, д/, 1,28 /3H, д/, 1,75 1,85 /1H, м/, 2,85 2,95 /1H, м/, 3,05 3,15 /1H, м/, 3,15 3,20 /1H, м/, 3,20 3,30 /1H, м/, 3,35 3,50 /3H, м/, 3,60 3,75 /10H, м/, 3,90-3,95 /2H, м/, 4,20 - 4,30 /2H, м/, 4,47 /1H, т/.
Изобретательский пример 8
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио/6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
ЯМР /D2O/ δ 1,22 /3H, д/, 1,30 /3H, д/, 1,64-1,70 /1H, м/ 2,74 2,85 /1H, м/, 2,92-2,95 /2H, м/, 3,13 /1H, д/, 3,17 3,26 /3H, м/, 3,39 - 3,45 /2H, м/, 3,58 3,72 /10H, м/, 3,84 3,86 /1H, м/, 4,21 4,31 /3H, м/, 4,76 4,85 /1H, м/.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио/6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
ЯМР /D2O/ δ 1,22 /3H, д/, 1,30 /3H, д/, 1,64-1,70 /1H, м/ 2,74 2,85 /1H, м/, 2,92-2,95 /2H, м/, 3,13 /1H, д/, 3,17 3,26 /3H, м/, 3,39 - 3,45 /2H, м/, 3,58 3,72 /10H, м/, 3,84 3,86 /1H, м/, 4,21 4,31 /3H, м/, 4,76 4,85 /1H, м/.
Изобретательский пример 9
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-/2-аминоацетил/аминоацетил/-пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
Ссылочный пример 5.
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-/2-аминоацетил/аминоацетил/-пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
Ссылочный пример 5.
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
1. Перемешивают порцию 6,11 г этаноламина и 14,81 г фталевого ангидрида в 100 мл толуола в течение 3 ч при нагревании. После концентрирования реакционного раствора остаток кристаллизуют из хлороформа, отфильтровывают и сушат, получая 17,2 г белого 2-фталимидаэтанола.
1. Перемешивают порцию 6,11 г этаноламина и 14,81 г фталевого ангидрида в 100 мл толуола в течение 3 ч при нагревании. После концентрирования реакционного раствора остаток кристаллизуют из хлороформа, отфильтровывают и сушат, получая 17,2 г белого 2-фталимидаэтанола.
ЯМР /CDCl3/ δ 3,84 /4H, с/, 7,6 8,0 /4H, м/.
Прибавляют постепенно порцию 3,00 г гидрида натрия к 9,65 г 2-фталимидаэтанола, который был растворен в 200 мл тетрагидрофурана, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем прибавляют по каплям 7,65 г метилбромацетата к реакционной смеси и затем перемешивают всю ночь при комнатной температуре. После удаления нерастворимого материала фильтрованием, оставшийся фильтрат концентрируют и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, в результате получают 4,81 г метил-2-/2-фталимидоэтокси/ацетата в виде желтого масла.
ЯМР /CDCl3/ d 3,63 /3H, с/, 3,7 4,0 /4H, м/, 4,10 /2H, м/, 7,6 8,0 /4H, м/.
3. Суспендируют метил-2-/2-фталимидоэтокси/ацетат в 50 мл 6H соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и промывают 1H соляной кислотой, фильтрат концентрируют. Полученный таким образом остаток растворяют в 1H соляной кислоте, обрабатывают катионообменной смолой 1P 120, промывают водой и затем элюируют 2H водным аммиаком, потом концентрируют элюированную фракцию при пониженном давлении, получали 873 мг /2-/2-аминоэтокси/уксусной кислоты.
ЯМР /D2O/ d 3,20 /2H, т/, 3,76 /2H, т/, 3,97 /2H, с/.
4. При охлаждении на ледяной бане к 596 мг 2-/2-аминоэтокси/-уксусной кислоты, растворенной в 100 мл воды, прибавляют эфирный раствор 883 мг бикарбоната натрия и 1,29 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида по каплям. После 17 ч перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре отделяют полученный водный слой, подкисляют его концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 1,48 г 2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/уксусной кислоты.
ЯМР /CDCl3/ d 3,26 3,80 /4H, м/, 4,12 /2H, с/, 5,20 /2H, с/, 5,65 5,93 /1H, м/, 7,50 /2H, д/, 8,18 /2H, д/.
5. К 100 мл тетрагидрофурана прибавляют 14,9 г/2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-оксипролина, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида и 6,75 г N-оксибензиотриазола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре, получают /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-оксипропин-N-оксибензотриазольного эфира. К раствору прибавляют 16,5 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина, потом 2 ч перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. После завершения реакции отфильтровывают дициклогексилмочевину и выпаривают фильтрат при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе и промывают 10%-ной лимонной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Его наносят на колонку с силикагелем и элюируют хлороформом и смесью хлороформа и метанола, получают 16,5 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-оксипирролидина в виде целевого продукта.
ЯМР /CDCl3/ d 0,90 1,40 /2H, м/. 3,00 3,90 /11H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,40 4,70 /1H, м/, 4,90 5,44 /4H, м/, 6,75 7,02 /2H, м/, 7,20 - 7,60 /4H, м/, 8,08 8,30 /2H, м/.
6. Растворяют порцию 11,8 г трифенилфосфина в 200 мл тетрагидрофурана и при охлаждении при -20oC прибавляют по каплям 7,06 мл диэтилазодикарбоксилата к раствору.
Спустя 40 мин туда постепенно прибавляют по каплям 200 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 15,9 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-оксипирролидина и 5,2 мл тиобензойной кислоты. После проведения реакции в течение ночи при перемешивании при комнатной температуре выпаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 мл этилацетата и промывают водным раствором бикарбоната натрия, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Таким образом получают /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоил-тиопирролидин, который используют в следующей реакции без очистки.
Сырое соединение, полученное выше, прибавляют к охлажденной на льду смеси, состоящей из 200 мл трифторуксусной кислоты и 50 мл анизола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания трифторуксусной кислоты при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия, собирают этилацетатный слой, промывают его водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, собирают фракции, элюированные смесью хлороформа и метанола, из которых получают 12 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоилтиопирролидина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,8 2,3 /1H, м/, 2,6 3,3 /5H, м/, 3,3 4,0 /5H, м/, 4,0 4,4 /2H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,23 /2H, с/, 7,3 7,7 /5H, м/, 7,8 8,0 /2H, м/, 8,23 /2H, д/.
8. Растворяют в 10 мл тетрагидрофурана 209 мг 2-/2-/п-нитробензоилоксикарбониламино/этокси/уксусной кислоты, потом перемешивают на ледяной бане. Прибавляют туда 161 мг 1-оксибензотриазола и 433 мг дициклогексилкарбодиимида, потом после 1 ч перемешивания при этой же температуре прибавляют 523 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоилтиопирролидина и 0,146 мл триэтиламина, потом перемешивают 1 ч. После удаления нерастворимых материалов фильтрацией полученный в результате фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 402 мг (2S, 4S)1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/ карбонил-4-бензоилтиопирролидина в качестве целевого соединения.
ЯМР /CDCl3/ d 1,80 2,30 /1H, м/, 2,60 3,00 /1H, м/, 3,20 - 4,00 /13H, м/, 4,00 4,40 /4H, м/, 4,60 5,00 /1H, м/, 5,00 5,35 /5H, м/, 7,35 7,65 /7H, м/, 7,83 8,00 /2H, м/, 8,00 8,33 /4H, м/.
9. К 402 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/-карбонил-4-бензоилтиопирролидина, растворенным в 5 мл тетрагидрофурана, прибавляют 5 мл метанола, потом перемешивают на ледяной бане. К полученному выше раствору прибавляют порцию 69 мг метоксида натрия и перемешивают 30 минут. После нейтрализации реакционного раствора концентрированной соляной кислотой и последующего выпаривания растворителя при пониженном давлении, полученный в результате остаток хроматографируют на колонке силикагелем, получают 272 мг целевого соединения.
ЯМР /CDCl3/ d 1,70 2,16 /1H, м/, 2,50 2,95 /1H, м/, 2,95 - 3,93 /13H, м/, 3,93 4,30 /4H, м/, 4,50 4,85 /1H, м/, 5,00 5,32 /5H, м/, 7,51 /4H, д/, 8,20 /4H, д/.
Ссылочный пример 6
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
1. К 5,05 г D-цистеин гидрохлорида, растворенным в 4H, гидроксиде натрия и охлажденным на ледяной бане, прибавляют по каплям 9,39 мл п-метоксибензоилхлорида, потом 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой, отфильтровывают кристаллы, получают 7,78 г S-п-метоксибензил-D-цистеиона в виде светло-желтых кристаллов.
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
1. К 5,05 г D-цистеин гидрохлорида, растворенным в 4H, гидроксиде натрия и охлажденным на ледяной бане, прибавляют по каплям 9,39 мл п-метоксибензоилхлорида, потом 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой, отфильтровывают кристаллы, получают 7,78 г S-п-метоксибензил-D-цистеиона в виде светло-желтых кристаллов.
Порцию 7,025 г полученного таким образом S-п-метоксибензильного соединения растворяют в водном ацетонитриле и при охлаждении на ледяной бане прибавляют туда 12,75 г бикарбоната натрия и 7,09 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, смесь 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют концентрированной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 6,47 г S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонилцистеина в виде масла.
Порцию 2,31 мл триэтиламина прибавляют к охлажденному на льду раствору в диметилформамиде 5,81 г полученного выше п-нитролбензилоксикарбонильного соединения и 3,28 г п-нитробензилбромида, смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре и затем 3 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении полученный в результате остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, счищают полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 7,31 г S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеин-п- нитробензилового эфира.
ЯМР /CDCl3/ δ 2,89 /2H, д/, 3,66 /2H, с/, 3,77 /3H, с/, 4,5 - 4,6 /1H, м/, 5,21 /2H, с/, 5,26 /2H, с/, 5,5 5,7 /1H, м/, 6,80 /2H, д/, 7,16 /2H, д/, 7,4 7,6 /4H, м/, 8,18 /4H, д/.
2. Порцию 766 мг S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеион-п-нитробензилового эфира растворяют в смеси трифторуксусной кислоты и анизола и охлаждают на ледяной бане, затем прибавляют 0,183 мл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 920 мг N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеин-п-нитробензилового эфира.
Порцию 0,186 мл триэтиламина прибавляют к дихлорметановому раствору, содержащему 319 мг полученного таким образом соединения и 217 мг 1-п- метоксибензилоксикарбонил-4-/2-хлорацетил/пиперазина, смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле, получают 453 мг 1-п- метоксибензилоксикарбонил-4-/2-//2S/-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазина в виде светло-желтого масла.
ЯМР /CDCl3/ d 3,11 /2H, д/, 3,3 3,7 /10H, м/, 3,80 /3H, с/ 4,5 4,9 /1H, м/, 5,08 /2H, с/, 5,22 /2H, с/, 5,28 /2H, с/, 5,5 5,7 /1H, м/, 6,89 /2H, д/, 7,29 /2H, д/, 7,52 /4H, д/, 8,17 /2H, д/, 8,19 /2H, д/.
3. К 193 г /2S, 4R/-1-/трет.бутоксикарбонил-2-этоксикарбонил-4-оксипирролидина, растворенным в 500 мл пиридина и охлажденным на ледяной бане, прибавляют 213 г п-толуолсульфонилхлорида, потом 20 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой в таком порядке, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 289 г /2S, 4R/-1-/трет. бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-/п-толуолсульфонилокси/пирролидина.
Затем растворяют 36,4 г тиобензойной кислоты в 300 мл диметилформамида и охлаждают на ледяной бане, затем прибавляют туда постепенно 10,5 г гидрида натрия. Прибавляют туда 102 г /2S, 4R/-1-/трет.бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-/п- толуолсульфонилокси/пирролидина, растворенного в 200 мл диметилформамида, и 37,5 г иодида натрия, потом 3 ч нагревают при 80oC. После концентрирования реакционной смеси полученный таким образом остаток растворяют в бензоле, полученный органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой в таком порядке, потом сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 66 г /2S, 4S/-1-/трет.бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-бензоилтиопирролидина.
При охлаждении на ледяной бане прибавляют 66 г полученного таким образом соединения к этоксиду натрия, приготовленному из 300 мл этанола и 4,4 г натрия, полученную смесь подвергают реакции при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 27,4 г п-метоксибензилхлорида и полученную смесь 2 ч перемешивают при этой же температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток смешивают с этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 56 г /2S, 4S/-1- /трет.бутоксикарбонил/-2-эторксикрабонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина.
Порцию 3,95 г полученного таким образом соединения растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривают растворитель при пониженном давлении, полученный таким образом остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, полученный в результате органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,8 г /2S, 4S/-2-этоксикрабонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина.
Полученное таким образом соединение растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 1,4 мл триэтиламина и 2,2 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, проводят реакцию в течение 3 ч. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении полученный остаток смешивают с этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 4,5 /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил-2-этоксикарбонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина. Его растворяют в 50 мл этанола, смешивают с 24 мл 1H гидроксида натрия и перемешивают 15 ч, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и затем разбавляют полученный концентрированный раствор водой и промывают этилацетатом. Собранный при этом водный слой подкисляют водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,9 г /2S, 4S/-1- /п-нитробензилоксикрабонил/-4-/п-метоксибензил/тиопролина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,8 2,8 /2H, м/, 2,9 3,6 /3H, м/, 3,73 /2H, с/, 3,80 /3H, с/, 4,34 /1H, т/, 5,24 /2H, с/, 6,21 /1H, с/, 6,86 /2H, д/, 7,23 /2H, д/, 7,4 7,6 /2H, м/, 8,1 8,3 /2H, м/.
4/ К 278 мг /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил/-4-/п-метоксибензилтио/пролина, растворенным в 5 мл дихлорметана, прибавляют 0,109 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение 1,5 ч и потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-/п-метоксибензил/тиопролинхлорида.
Проводят реакцию между порцией 453 мл 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперизина, полученного на предыдущей стадии 2/, и 3 мл трифторуксусной кислоты в течение 30 мин, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в дихлорметане, смешивают с 2,18 мл триэтиламина и проводят реакцию с только что полученным хлорангидридом кислоты при повышенной температуре, полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 494 мг /2S, 4S/-1- /п-нитробензилоксимкарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2- /п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/-4-/п-метоксибензилтиопирролидина.
ЯМР /CDCl3/ d 1,6 2,1 /1H, м/, 2,3 2,7 /1H, м/, 2,8 3,8 /15H, м/, 3,73 /2H, с/, 3,78 /3H, с/, 4,4 4,8 /2H, м/, 5,18 /2H, с/, 5,23 /2H, с/, 5,29 /2H, с/, 6,85 /2H, д/, 7,23 /2H, д/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 - 8,3 /6H, м/.
5/ К 774 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/-4-/п- метоксибензил/тиопирролидина, полученного на стадии 4/ выше и растворенного в смеси трифторуксусной кислоты и анизола, прибавляют 0,021 мл трифторметансульфоновой кислоты при комнатной температуре, проводят реакцию полученной смеси в течение 4 ч.
После выпаривания растворителя при пониженной температуре полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают целевое соединение.
ЯМР /CDCl3/ d: 1,6 2,1 /2H, м/, 2,5 2,8 /1H, м/, 2,8 4,2 /15H, м/, 4,4 4,8 /2H, м/, 5,23 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 8,3 /6H, м/.
Ссылочный пример 7
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикрабонил/-2-/4- /2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/- этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,6 2,2 /2H, м/, 2,5 2,9 /1H, м/, 2,9 4,2 /15H<м/, 4,5 4,8 /2H, м/, 5,23 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 8,3 /6H, м/.
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикрабонил/-2-/4- /2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/- этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,6 2,2 /2H, м/, 2,5 2,9 /1H, м/, 2,9 4,2 /15H<м/, 4,5 4,8 /2H, м/, 5,23 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 8,3 /6H, м/.
Ссылочный пример 8
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил- 4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,81 1,92 /1H, м/, 2,45 2,82 /4H, м/, 3,13 - 3,64 /14H, м/, 4,00 4,20 /1H, м/, 4,59 4,78 /1H, м/, 5,19 /4H, с/, 5,31 - 5,59 /1H, м/, 7,51 /4H, д/, 8,21 /4H, д/.
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил- 4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,81 1,92 /1H, м/, 2,45 2,82 /4H, м/, 3,13 - 3,64 /14H, м/, 4,00 4,20 /1H, м/, 4,59 4,78 /1H, м/, 5,19 /4H, с/, 5,31 - 5,59 /1H, м/, 7,51 /4H, д/, 8,21 /4H, д/.
Ссылочный пример 9
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-п-нитробензилоксиркабониламиноацетил/аминоацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,70 2,13 /1H, м/, 2,50 2,95 /1H, м/, 3,10 - 4,30 /15H, м/, 4,50 4,90 /1H, м/, 5,00 5,40 /4H, м/, 5,64 5,93 /1H, м/, 6,92 7,25 /1H, с/, 7,50 /4H, д/, 8,20 /4H, д/.
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-п-нитробензилоксиркабониламиноацетил/аминоацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl3/ d 1,70 2,13 /1H, м/, 2,50 2,95 /1H, м/, 3,10 - 4,30 /15H, м/, 4,50 4,90 /1H, м/, 5,00 5,40 /4H, м/, 5,64 5,93 /1H, м/, 6,92 7,25 /1H, с/, 7,50 /4H, д/, 8,20 /4H, д/.
Изобретение может обеспечить антибиотик, который является эффективным против различных бактериальных штаммов, включая Pseudomonas aeruginosa, отличный в отношении безопасности и стабильный против гидролаз, таких как ДГП и тому подобных.
Claims (6)
1. Производные карбапенема общей формулы I
где R1 низший алкил, который может быть замещен гидроксилом или защищенным гидроксилом;
R2 низший алкил;
R3 карбоксил, который может быть этерифицирован;
R4 аминозащищающая группа или атом водорода;
R5 и R6 одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил и атом галогена;
R7 атом водорода, низший алкил или карбоксил;
R8 атом водорода, низший алкил или гидроксинизший алкил, или R7 и R8 вместе могут образовывать C2 - C6-алкиленовую группу;
R9 и R1 0 одинаковые или различные, аминозащищающая группа, атом водорода или низший алкил;
Z простая связь, атом кислорода, атом серы или группа
CR1 1R1 2,
где R1 1 и R1 2 одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил или низший алкил,
или группа
где R13 атом водорода;
m и n целые числа от 0 до 6;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 низший алкил, который может быть замещен гидроксилом или защищенным гидроксилом;
R2 низший алкил;
R3 карбоксил, который может быть этерифицирован;
R4 аминозащищающая группа или атом водорода;
R5 и R6 одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил и атом галогена;
R7 атом водорода, низший алкил или карбоксил;
R8 атом водорода, низший алкил или гидроксинизший алкил, или R7 и R8 вместе могут образовывать C2 - C6-алкиленовую группу;
R9 и R1 0 одинаковые или различные, аминозащищающая группа, атом водорода или низший алкил;
Z простая связь, атом кислорода, атом серы или группа
CR1 1R1 2,
где R1 1 и R1 2 одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил или низший алкил,
или группа
где R13 атом водорода;
m и n целые числа от 0 до 6;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение и его соль по п. 1, отличающееся тем, что R1 - 1-оксиэтильная группа.
3. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (6S,8R)-6-(1-оксиэтил)карбапенемовым производным.
4. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R,5S,6S,8R)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенемовым производным.
5. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R,5S,6S,8R, 2'S, 4'S)-2-[2-((4-((2S)-5-амино-2-оксипентаноил) пиперазин-1-ил)карбонил)пирролидин-4-ил)-тио] -6-(1-оксиэтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислотой.
6. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-(2-(2- аминоэтокси)ацетил)пиперазин-1-ил) карбонилпирролидин-4-ил]-тио-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3- карбоновой кислотой.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3.-148469 | 1991-06-20 | ||
JP14846991 | 1991-06-20 | ||
JP3-148469 | 1991-06-20 | ||
JP4-31054 | 1992-02-18 | ||
JP3105492 | 1992-02-18 | ||
PCT/JP1992/000790 WO1993000344A1 (en) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Carbapenem derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93058465A RU93058465A (ru) | 1996-12-27 |
RU2091381C1 true RU2091381C1 (ru) | 1997-09-27 |
Family
ID=26369502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93058465/04A RU2091381C1 (ru) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Производные карбапенема и их фармацевтически приемлемые соли |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5559224A (ru) |
EP (1) | EP0641795B9 (ru) |
JP (1) | JP3048196B2 (ru) |
KR (1) | KR100189667B1 (ru) |
AT (1) | ATE224897T1 (ru) |
AU (1) | AU659172B2 (ru) |
CA (1) | CA2111974C (ru) |
DE (1) | DE69232791T2 (ru) |
DK (1) | DK0641795T3 (ru) |
ES (1) | ES2184731T3 (ru) |
FI (1) | FI101537B1 (ru) |
NO (1) | NO303636B1 (ru) |
RU (1) | RU2091381C1 (ru) |
TW (1) | TW201747B (ru) |
WO (1) | WO1993000344A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7078534B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline N-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) |
EA008168B1 (ru) * | 2001-09-26 | 2007-04-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ получения карбапенемовых соединений |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2026424A6 (es) * | 1991-02-26 | 1992-04-16 | Play Sa | Cuna infantil plegable. |
PT882728E (pt) * | 1995-12-21 | 2002-11-29 | Sankyo Co | Derivados de 1-metilcarbapenem |
AU2001230550A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-14 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
JPS6019787A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
KR880006244A (ko) * | 1986-11-24 | 1988-07-22 | 후지사와 도모 기찌 로 | 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법 |
AU631671B2 (en) * | 1989-08-04 | 1992-12-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(2-vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives |
-
1992
- 1992-06-18 JP JP04159017A patent/JP3048196B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 EP EP92913257A patent/EP0641795B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 CA CA002111974A patent/CA2111974C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 DE DE69232791T patent/DE69232791T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 DK DK92913257T patent/DK0641795T3/da active
- 1992-06-19 TW TW081104823A patent/TW201747B/zh active
- 1992-06-19 AU AU20002/92A patent/AU659172B2/en not_active Ceased
- 1992-06-19 ES ES92913257T patent/ES2184731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 RU RU93058465/04A patent/RU2091381C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 WO PCT/JP1992/000790 patent/WO1993000344A1/ja active IP Right Grant
- 1992-06-19 AT AT92913257T patent/ATE224897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 KR KR1019930703980A patent/KR100189667B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-17 FI FI935698A patent/FI101537B1/fi active
- 1993-12-17 NO NO934670A patent/NO303636B1/no unknown
-
1995
- 1995-05-05 US US08/435,271 patent/US5559224A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент ЕПВ N 280771, кл. C 07 D 487/04, 1988. Патент США N 4822787, кл. A 61 K 31/33, 1989. Патент ЕПВ N 126587, кл. C 07 D 487/04, 1984. Заявка Японии N 60-233076, кл. C 07 D 487/04, 1986. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7078534B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline N-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) |
EA008168B1 (ru) * | 2001-09-26 | 2007-04-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ получения карбапенемовых соединений |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5559224A (en) | 1996-09-24 |
KR100189667B1 (ko) | 1999-06-01 |
AU659172B2 (en) | 1995-05-11 |
DK0641795T3 (da) | 2003-01-20 |
FI935698A0 (fi) | 1993-12-17 |
FI101537B (fi) | 1998-07-15 |
DE69232791T2 (de) | 2003-05-15 |
EP0641795B9 (en) | 2003-01-29 |
FI101537B1 (fi) | 1998-07-15 |
TW201747B (ru) | 1993-03-11 |
EP0641795B1 (en) | 2002-09-25 |
NO934670D0 (no) | 1993-12-17 |
NO934670L (no) | 1994-02-18 |
JP3048196B2 (ja) | 2000-06-05 |
FI935698A (fi) | 1994-02-04 |
CA2111974C (en) | 2001-07-24 |
DE69232791D1 (en) | 2002-10-31 |
AU2000292A (en) | 1993-01-25 |
EP0641795A4 (en) | 1994-06-09 |
JPH05294969A (ja) | 1993-11-09 |
ES2184731T3 (es) | 2003-04-16 |
CA2111974A1 (en) | 1993-01-07 |
NO303636B1 (no) | 1998-08-10 |
EP0641795A1 (en) | 1995-03-08 |
KR940701395A (ko) | 1994-05-28 |
ATE224897T1 (de) | 2002-10-15 |
WO1993000344A1 (en) | 1993-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH06506704A (ja) | 抗生物質組成物 | |
CA2050255C (en) | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof | |
JPH07502258A (ja) | 抗生物質カルバペネム誘導体 | |
AU662972B2 (en) | Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof | |
CA1283659C (en) | Carbapenem antibiotics | |
RU2091381C1 (ru) | Производные карбапенема и их фармацевтически приемлемые соли | |
CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
WO1994014811A1 (en) | 2-(2-substituted pyrrolidin-4-yl)thio-carbapenem derivatives | |
EP0590885A1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
JP3411589B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JPH0463076B2 (ru) | ||
JP2934283B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JP3037827B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JPH04128286A (ja) | ピペリジルチオカルバペネム誘導体 | |
JPH06192273A (ja) | カルバペネム−3−カルボン酸エステル誘導体 | |
JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JPS6187682A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
JPH0474176A (ja) | 環状アミジニルチオカルバペネム誘導体 | |
JP2934274B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JPH06179676A (ja) | カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体 | |
JPH04117382A (ja) | 1―メチルカルバペネム誘導体及びその製法 | |
KR100191705B1 (ko) | 신규한 피롤리디닐 티오 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPH08501543A (ja) | ペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
JPH0616671A (ja) | カルバペネム誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030620 |