JPH08501543A - ペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁、はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルおよび任意に保護されたＣ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、遊離のもしくは「インビボ」で容易に活性化される基でエステル化されたカルボキシル基およびカルボキシレートアニオンからなる群から選択され；Ｒ₃は、Ｈおよび任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ₄は、Ｈ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アミノアルキル、４級アンモニウム基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆カルボキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルーアルキルおよびヘテロ環式環中のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓでありうる飽和もしくは不飽和のヘテロ環からなる群から選択され；またはＲ₃とＲ₄は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの他のヘテロ原子を含んでいてもよい任意に置換された飽和もしくは不飽和の、３−７個の原子をもつヘテロ環式環を形成し；Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル−アルキルおよびアルキル基が線状もしくは分岐状でありうるＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボキシアミド（これらすべての基は任意に置換されている）からなる群から選択され；またはＲ₅とＲ₆は一緒になって、任意に置換された３−７個の原子をもつヘテロ環式環を形成し；ｎは、１、２および３からなる群から選択される］のペネム誘導体ならびにその薬剤的に受容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】 ペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物発明の分野 本発明は、以下の一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁、はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキルおよび任意に保護されたＣ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルからなる群から選 択され； Ｒ₂は、遊離のもしくは「インビボ」で容易に活性化される基でエステル化され たカルボキシル基およびカルボキシレートアニオンからなる群から選択され； Ｒ₃は、Ｈおよび任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から選択され； Ｒ₄は、Ｈ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆ヒ ドロキシアルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、任意に置換 されたＣ₁−Ｃ₆アミノアルキル、４級アンモニウム基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アル キル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆カルボキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル 、 Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたヘ テロシクリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、天然αアミノ酸の側鎖およびヘテロ環式環中 のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓでありうる飽和もしくは不飽和のＣ₃−Ｃ₇ヘテロ環か らなる群から選択され； またはＲ₃とＲ₄は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの他のヘテロ原子を含んでいて もよい任意に置換された飽和もしくは不飽和の、３−７個の原子をもつヘテロ環 式環を形成し； Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＣ₆−Ｃ₁₀アリール、ヘテロシクリル−Ｃ₁− Ｃ₆アルキルおよびアルキル基が線状もしくは分枝状でありうるＣ₁−Ｃ₆アルキ ルカルボキシアミド（これらすべての基は任意に置換されている）からなる群か ら選択され； またはＲ₅とＲ₆は一緒になって、任意に置換された３−７個の原子をもつヘテロ 環式環を形成し； ｎは、１、２、３からなる群から選択される］ のペネム誘導体ならびにその薬剤的に受容しうる塩に関する。背景技術 ペネムとして知られる化合物は抗菌性を有する化合物の広範なファミリーを表 す。 細菌は抗菌剤に対してすぐに耐性となるので、既知または未知の感染物質に対 して有効な医薬を求める薬理学的要求を満たすた めに、良好な安定性と低い毒性などの性質をもつ新規化合物を開発することが重 要である。発明の説明 本発明は、興味深い薬剤的性質をもつペネムファミリーの新規化合物を提供す る。 本発明の化合物は以下の式（Ｉ）の化合物である： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびｎは先に定義した通りである）。 上記式（Ｉ）から明らかなように、本発明の化合物は各種の光学および幾何異性 体を含み、これらの異性体はその混合物とともに本発明の範囲に含まれることは 明瞭である。 （５Ｒ，６Ｓ）の立体配置をもつ式（Ｉ）の化合物が好ましい。 Ｒ₁がα−ヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物が好ましく、特にこの基 が１Ｒの立体配置をもつ、すなわちエチル基のα−Ｃ原子の立体配置がＲである 化合物が好ましい。 Ｒ₂はカルボキシレートアニオン、あるいは遊離のまたは一般式（ａ）および （ｂ）の化合物からなる群から選択される「インビボ」で容易に活性化される基 でエステル化されたカルボキシル基である： （式中、Ｒ₇およびＲ₈はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキルもしくはシクロアルケニルおよびＣ₆−Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₁ −Ｃ₆アルキルＣ₆−Ｃ₁₀アリールからなる群から選択され；そしてｍは０または １である）。「インビボ」で容易に活性化される基としては、例えば−アセトキ シメチル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝ＣＨ₃；ｍ＝０］、−プロパノイルオキシメ チル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝ＣＨ₂ＣＨ₃；ｍ＝０］、−ピバロイルオキシメチ ル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝Ｃ（ＣＨ₃）₃；ｍ＝０］、−１−アセトキシエチル ［（ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₃；Ｒ₈＝ＣＨ₃；ｍ＝０］、−１−アセトキシプロピル［（ ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₂ＣＨ₃；Ｒ₈＝ＣＨ₃；ｍ＝０］、−１−シクロヘキシルカルボ ニルオキシエチル［（ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₃；Ｒ₈＝シクロヘキシル；ｍ＝０］、− ベンゾイルオキシメチル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝Ｐｈ；ｍ＝０］、−１−ベン ゾイルオキシエチル［（ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₃；Ｒ₈＝Ｐｈ；ｍ＝０］、−メトキシ カルボニルオキシメチル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝ＣＨ₃；ｍ＝１］、−１−メ トキシカルボニルオキシエチル［（ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₃；Ｒ₈＝ＣＨ₃；ｍ＝１］、 −イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝ＣＨ（ ＣＨ₃）₂；ｍ＝１ ］、−１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル［（ａ）：Ｒ₇＝ＣＨ₃； Ｒ₈＝ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ｍ＝１］、−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメ チル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝シクロヘキシル；ｍ＝１］、−シクロヘキシルメ チルオキシカルボニルオキシメチル［（ａ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝シクロヘキシ−Ｃ Ｈ₂；ｍ＝１］、−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル［（ａ） ：Ｒ₇＝ＣＨ₃；Ｒ₈＝シクロヘキシル；ｍ＝１］、−（２−オキソ−１，３−ジ オキソレン−４−イル）メチル［（ｂ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝Ｈ］、−（５−メチル −２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル［（ｂ）：Ｒ₇＝Ｈ； Ｒ₈＝ＣＨ₃］、−（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４− イル）メチル［（ｂ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝（ＣＨ₃）₃］、−（５−フェニル−２− オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル［（ｂ）：Ｒ₇＝Ｈ；Ｒ₈＝Ｐ ｈ］が挙げられる。 Ｒ₃は好ましくは任意に置換されたメチルまたはエチル基である。 Ｒ₄は好ましくは、Ｈ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロ キシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アミノアルキル、Ｃ₁− Ｃ₆カルボキシアルキル、任意に置換されたアリール、アリールアルキル（例え ばベンジル）、４級アンモニウム基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヘテロシク リル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または天然αアミノ酸の側鎖である。 Ｒ₃およびＲ₄が一緒になるときには任意に置換された３−７個の原子をもつ環 を形成し、この場合Ｎ以外のヘテロ原子が存在してもよく、例えば１−ピロリジ ン、１−アゼチジン、１−ピペリ ジン、４−モルホリン、１−ピペラジン、４−メチル−ピペラジンである。 Ｒ₅およびＲ₆は好ましくはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆− Ｃ₁₀アリールＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＣ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルカルボキシアミドであるか、あるいはこれらは一緒になって任意に置 換された３−７個の原子をもつヘテロ環式環、例えば１−アジリジン、１−アゼ チジン、１−ピロリジン、１−ピペリジン、４−モルホリン、１−ピペラジン、 ４−メチル−ピペラジンを形成する。可能な置換基のうち好ましいのはメチル、 エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ ニル、ベンジル、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、カルボキシアミド基（任意に置換 された）、カルボキシエステル、カルバモイルオキシである。 本発明による式（Ｉ）の化合物の薬剤的に受容しうる塩は、ペニシリンおよび セファロスポリンの分野で通常用いられるものであり、例えばアルカリ金属水酸 化物またはアルカリ土類金属水酸化物（好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ）などの無 機塩基とで形成される塩、ならびにリシンなどのアミノ酸を含む有機塩基の塩で ある。本発明の薬剤的に受容しうる塩は分子内塩（双性イオン）を含む。 本発明の化合物はペニシリンおよびセファロスポリンについて、経口または非 経口用製剤に通常使用される賦形剤と組み合わせて、あるいは公知の抗生物質ま たはβ−ラクタマーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。 本発明の化合物は広範な抗菌活性をもち、類似のペニシリンや 類似の抗生物質について薬局方で公知の用量と方法で投与される。 本発明の化合物は、式ＩＩの対応するヒドロキシメチル化合物（表１）［式中 、Ｒ₁は上記の定義通りであり（好ましくはα−ヒドロキシエチル）、そしてＹ は例えばアリルまたはｐ−ニトロベンジルなどのエステル基である］から製造で きる。 式中ＩＩの化合物は公知であり、アゼチジノン化合物ＩＩＩから、あるいは天 然のペニシリンＩＶの誘導体から、公知の方法を用いて［例えば、E.Fontana et al.，J．Lab．Comp．Radiopharm.， 24，41 （1986）；A.J．Corraz et al.，J ．Med．Chem.， 35，1828（1992）：これらの文献は参照として包含される］製 造できる（反応式１）。 ヒドロキシメチルペネムＩＩを、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムな どの不活性有機溶媒中、−７０℃から＋２０℃の温度で、例えばトリエチルアミ ンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に適当な 塩化スルホニルと反応させることによって化合物ＩＩを対応するスルホニル誘導 体Ｖ［式中、Ｒ₁およびＹは先に定義した通りであり、そしてＺはアルキルまた はアリール基（好ましくはメチルまたはｐ−トリル）に変換する。スルホニル誘 導体Ｖを、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、 テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中、−２０℃から＋２０℃ の温度で式ＶＩの化合物（式中、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先に定義した通 りである）と反応させる。この反応は粗または精製の誘導体Ｖを用いて実施する ことができる。あるいは、スルホニル誘導体Ｖを対応するハロゲン化物ＶＩＩＩ に変換することにより合成を行うことができる： （式中、Ｘは無機ハロゲン化物、好ましくはハロゲン化カルシウムとの反応によ る塩素、臭素またはヨウ素である）。 一般式ＶＩＩの化合物は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ ド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中、−２ ０℃から＋２０℃の温度で式ＶＩ の化合物（式中、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先に定義した通りである）と反 応させることによってハロゲン化物ＶＩＩＩから得ることができる。この場合に も粗または精製の対応するハロゲン化物ＶＩＩＩから出発して反応を行うことが できる。反応の終わりにペネムＶＩＩを単離し、慣用法によって特性決定する。 Ｒ₁がヒドロキシアルキル基の場合には、アルコール官能基を例えばｐ−ニト ロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシ リルまたはトリメチルシリルなどの慣用の保護基で保護した後に一連の反応を行 う。保護基は一連の反応の終わりに除去する。あるいは、保護しないジアルコー ル誘導体ＩＩ（Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＨＯＨ−）を用いて反応を行うことができる。 一般式Ｉの化合物は対応するエステルＶＩＩから加水分解または水素添加分解 またはその他の方法によって最終的に得られる。 一般式Ｉの化合物は、慣用のβ−ラクタム抗生物質と比較して、グラム陽性お よびグラム陰性微生物に対して、ならびにβ−ラクタマーゼを産生または産生し ない嫌気性微生物に対して、顕著な抗菌活性を有する。 実施例１ アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミ ノメチル）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ペネム−３−カルボキシレート トリエチルアミン３．２ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル１ ．８ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）とを、０℃、窒素雰囲気下でアリル（５Ｒ，６Ｓ ）−２−ヒドロキシメチル−６− ［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−ペネム−３−カル ボキシレート６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を含む無水二塩化メチレン溶液１５０ｍｌに 添加する。反応混合物を５℃で３０分撹拌する。この冷溶液を水、５％ＮａＨＣ Ｏ₃、および再度水で洗浄する。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して黄 色残渣を得る。 この粗生成物をジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩酸サルコ シンアミド（Marvel et al.，J．Am．Chem．Soc．，68,1685,（1946）にしたが って製造する）２．４ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．８ｍ ｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド４０ｍｌを加える。溶液に トリエチルアミン２．８ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で４時 間撹拌する。混合物を同温度で一晩放置し、氷水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出 する。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する 。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ サン７０：３０ｖ／ｖ）で精製して淡黄色固体を得る；融点：１１８−９℃。 実施例２ アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミ ノメチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキ シレート 酢酸２．９ｍｌ（５０．７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアン モニウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ溶液、２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ））を、ア リル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−ア セトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノメチル）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート（４ｇ；８． ５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に室温で添加する。 混合物を室温で２４時間撹拌し、５０ｍｌに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水お よび５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄して乾燥および留去する。 残渣をエチルエーテルで結晶化し、フィルター上でエチルエーテルで洗浄し、 減圧で乾燥して黄色固体を得る；融点：８３−８５℃。 実施例３ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノメチ ル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 ト リフェニルホスフィン８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）３３５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および酢酸０ ．２４ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、３５−４０℃で、アリル（５ Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノメチル） −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート１ ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン６０ｍｌと無水二塩化メチ レン（６０ｍｌ）溶液に添加する。 混合物を同温度で約１時間撹拌する。この溶液を５０ｍｌに濃縮し、撹拌しな がらエチルエーテルを加え、沈殿を窒素雰囲気下に濾過し、エチルエーテルで洗 浄して減圧下に乾燥する。粗生成 物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８^R；水 ／アセトン ９５：５ｖ／ｖ）で精製する。白色固体；融点９２−９５℃；重量 平均分子量（Ｍ．Ｗ．）：３１５．３５。 実施例４ アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミド）メチル）−６−［（１Ｒ ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレ ート トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホ ニル０．６ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、アリル（５Ｒ， ６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート２ｇ（５ｍｍｏｌ）を含む無 水二塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）に添加する。 混合物を５℃で３０分撹拌した後、水、５％ＮａＨＣＯ₃、および再度水で洗 浄する。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、留去して黄色残渣を得る。 粗生成物をジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）に溶解する。プロリンアミド０ ．７ｇ（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を溶液に加 えてこれを室温で２時間撹拌し、その後室温に一晩放置する。溶液を氷水中に注 ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を集めて水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、減圧下で留去する。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）で精製して 淡黄色ワックスを得る。 実施例５ アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミド）メチル）−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート 酢酸０．９ｍｌ （１５．７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンンモニウム三水和物２．５ ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミド ）メチル）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ペネム−３−カルボキシレート（１．３ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒ ドロフラン溶液（７０ｍｌ）に室温で添加する。 混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および５％ＮａＨＣ Ｏ₃で洗浄し、乾燥して留去する。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル：酢酸エチル）で精製する。黄色オイル。 実施例６ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミド）メチル）−６−［（１Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 トリフェニルホスフィン１３ ０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）５６０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｍｌ；４．７ｍ ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミ ド）−メチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−アリ ルカルボキシレート（０．９３ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフ ラン溶液１００ｍｌに添加する。 混合物を同温度で３０分撹拌した後、エチルエーテルで希釈し、沈殿物を窒素 雰囲気下に濾過し、エチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥する。粗生成物を逆 相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８^R；水／アセ トン ９５：５ｖ／ｖ）で精製する。白色固体；融点１３３−５℃；Ｍ．Ｗ．： ３４１．３８。 実施例７ （５’−メチル−２’−オキソ−１’，３’−ジオキソレン−４’イル）−メチ ル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノメ チル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレ ート 無水炭酸ナトリウム１０６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室 温で（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノ メチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 ２６１ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ） に添加する。 混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、４−ブロモメチル−５−メチル −１，３−ジオキソレン−２−オン１９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、こ れを室温で２時間反応させる。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥して留去する。 残渣をクロロホルム／シクロヘキサンから沈殿させ、水に溶解して凍結乾燥す る。 生成物をカラムＨｙｐｅｒｓｉｌ １０ ＯＤＳ^R、（１０ｕ ｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル４０／６０、流速１０ｍ ｌ／分）を用いたＨＰＬＣによって精製する。１０５ｍｇ（収率３０％）を得る 。Ｍ．Ｗ．：４２７．４３。ＨＰＬＣ（分析）：カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ５ ＯＤＳ^R、５ｕｍ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、ＵＶ検出器：２２０および３２０ ｎｍ、移動相：水／アセトニトリル（４０／６０）、流速：１ｍｌ／分、ｔ_R＝ ５．８分、λ_max＝３２５ｎｍ。 実施例８ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノメチ ル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸ナト リウム トリフェニルホスフィン３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）お よび２−エチルヘキサン酸ナトリウム３２６ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を、窒素 雰囲気下、室温でアリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ −メチル）アミノメチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム −３−カルボキシレート４５０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒド ロフラン溶液１０ｍｌに添加する。混合物を室温で３０分撹拌する。 溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムＨｙｐｅｒｓｉｌ １０ ＯＤ Ｓ^R、（１０ｕｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル：９０／ １０、流速２０ｍｌ／分）を用いたＨＰＬＣによって精製する。２３５ｍｇ（収 率５４％）を得る。Ｍ．Ｗ．：３３８．３４。 ＨＰＬＣ（分析）：カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ５ ＯＤＳ^R、５ｕｍ、２５ｃ ｍ×４．６ｍｍ、ＵＶ検出器：２２０および３２０ｎｍ、移動相：水／アセトニ トリル（９５／５）、流速：１ｍｌ／分、ｔ_R＝４．０分。 実施例３、６、７および８に記載の方法で適当な試薬を用いて以下の化合物を 得た： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−フェニルアラニンアミド）−メチル−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：４０５．４７ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ⁺） ＨＰＬＣ、相：水／アセトニトリル（８０／２０）；ｔ_R＝５．７分。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（３’−カルボキシアミド−ピペリジン−１’−イル）− メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３５５．４１２ ［２つのジアステロマー（Ａ）および（Ｂ）を得た；これらをプレパラティブＨ ＰＬＣ、相：水／アセトニトリル（９５／５）；カラムＨｙｐｅｒｓｉｌ １０ ＯＤＳ^R、１０ｕｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分で分離した］。 ＨＰＬＣ（分析）：ｔ_R(A)＝８．２分；ｔ_R(B)＝９．９分。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド）−アミノメチル−６−［（１ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３５８．３７ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ⁺）¹³ Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ（ｐｐｍ）特徴的シグナル：５６．０， ６１．１，６６．８，６９．１，７４．０。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３’−プロピオンアミド）−アミノ メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３２９．３７ ＨＰＬＣ：ｔ_R＝５．０分、λ_max＝３１４ｎｍ。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４’−メチル−１’−ピペラジン） アミドカルボキシ−メチル−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ チル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３９８．４８¹³ Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ（ｐｐｍ）特徴的シグナル：４６．３， ４７．４，５９．９，６７．９，６９．０，７４．６。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２’−アセトアミド）−アミノメチ ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ぺネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３２９．３７ ＨＰＬＣ：ｔ_R＝４．８分、λ_max＝３１０ｎｍ。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）アセトアミ ド）−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３− カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３４３．４０ ＨＰＬＣ：ｔ_R＝９．１分、λ_max＝３１５ｎｍ。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２’−カルボキシアミド−ピペリジン−１’−イル）− メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３５５．４１１ ［２つのジアステロマー（Ａ）および（Ｂ）を得た；これらをプレパラティブＨ ＰＬＣＮ相：水／アセトニトリル（９９／１）；カラムＨｙｐｅｒｓｉｌ １０ ０ＤＳ^R、１０ｕｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分で分離した］。 ＨＰＬＣ（分析）：ｔ_R(A)＝９．１分；ｔ_R(B)＝１１．０分。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４’−カルボキシアミド−ピペリジン−１’−イル）− メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３５５．４１２ 融点：１３６−７℃。 （５’−メチル−２’−オキソ−１’，３’−ジオキソレン−４’−イル）−メ チル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル−６−［（１Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート Ｍ．Ｗ．：４５３．４７０ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４５３（Ｍ⁺） ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（２０／８０）、ｔ_R＝４．２分、λ_max＝３ ２５ｎｍ。 アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトアミド ））−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド ロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート Ｍ．Ｗ．：３８７．４１ ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（５０／５０）、ｔ_R＝３．０分 ＭＳ（ＴＳ）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ⁺）。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２’−カルボキシアミド−アジリジン−１’−イル）− メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３１３．３３ ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（９８／２）、ｔ_R＝１．８分、λ_max＝３０ ６ｎｍ。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ⁺）。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｄ−プロリンアミド））−メチル−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３４１．３８ ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（９５／５）、ｔ_R＝４．４分 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ⁺）。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ’−グリシンアミド）−グリシル］− アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボ ン酸 Ｍ．Ｗ．：３７２．４０ ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（９５／５）、ｔ_R＝３．４分、λ_max＝３０ ８ｎｍ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ⁺）。 アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル−６−［ （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート Ｍ．Ｗ．：４１３．４４９ ＨＰＬＣ：相：水／アセトニトリル（５０／５０）；ｔ_R＝１１．１分；λ＝_max ＝３２８ｎｍ ＭＳ（ＴＳ）：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ⁺） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２’Ｓ，４’Ｒ）−２’−カルボキシアミド−４’− ヒドロキシ−ピロリジン−１’−イル］−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 Ｍ．Ｗ．：３５７．３８ ＨＰＬＣ：相：水（１００％）；ｔ_R＝３．０分；λ＝_max＝３０６ｎｍ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ⁺）。 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［Ｎ−（２Ｓ）−２−プロリンアミド−Ｎ−メチル］−ア ミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン 酸 Ｍ．Ｗ．：３２９．１ 融点：１０５℃（分解） ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート Ｍ．Ｗ．：４５５．１７ 融点：５１−５℃ ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−アセトアミド）−Ｎ−メチ ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート Ｍ．Ｗ．：４２９．１６ 融点：５０−３℃ 特に記載しない限り、ＨＰＬＣ（分析）の条件は以下の通りである： カラムＨｙｐｅｒｓｉｌ ５０ＤＳ^R、５ｕｍ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、ＵＶ検 出器２２０および３２０ｎｍ、相：水／アセトニトリル（９５／５）、流速１ｍ ｌ／分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 アルカモネ，フェデリコ マリア イタリア国 アイ―20014 ネルヴィアノ, ヴィア ４ ノヴェムブレ 26番地 (72)発明者 ペルロッタ，エンツォ イタリア国 アイ―50141 フローレンス, ヴィア ラガッツィ デル’99，76番地 (72)発明者 ペステリーニ，ヴィットリオ イタリア国 アイ―50129 フローレンス, ヴィア セルナイア 43番地 (72)発明者 スブラシ，ピエロ イタリア国 アイ―50134 フローレンス, ヴィア ファブロニ 48番地 (72)発明者 カスシオ，ギューセッペ イタリア国 アイ―20052 モンツァ，ヴ ィア カムパニア 66番地 【要約の続き】 （これらすべての基は任意に置換されている）からなる 群から選択され；またはＲ₅とＲ₆は一緒になって、任意 に置換された３−７個の原子をもつヘテロ環式環を形成 し；ｎは、１、２および３からなる群から選択される］ のペネム誘導体ならびにその薬剤的に受容しうる塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒ₁、はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル および任意に保護されたＣ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ₂は、遊離のもしくは「インビボ」で容易に活性化される基でエステル化され たカルボキシル基およびカルボキシレートアニオンからなる群から選択され； Ｒ₃は、Ｈおよび任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から選択され； Ｒ₄は、Ｈ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆ヒ ドロキシアルキル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、任意に置換 されたＣ₁−Ｃ₆アミノアルキル、４級アンモニウム基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アル キル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆カルボキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル 、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換された ヘテロシクリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、天然αアミノ 酸の側鎖およびヘテロ環式環中のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓでありうる飽和もしく は不飽和のＣ₃−Ｃ₇ヘテロ環からなる群から選択され； またはＲ₃とＲ₄は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの他のヘテロ原子を含んでいて もよい任意に置換された飽和もしくは不飽和の、３−７個の原子をもつヘテロ環 式環を形成し； Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＣ₆−Ｃ₁₀アリール、ヘテロシクリル−Ｃ₁− Ｃ₆アルキルおよびアルキル基が線状もしくは分枝状でありうるＣ₁−Ｃ₆アルキ ルカルボキシアミド（これらすべての基は任意に置換されている）からなる群か ら選択され； またはＲ₅とＲ₆は一緒になって、任意に置換された３−７個の原子をもつヘテロ 環式環を形成し； ｎは、１、２、３からなる群から選択される］ のペネム誘導体ならびにその薬剤的に受容しうる塩。 ２．５Ｒ，６Ｓの立体配置をもつ請求項１記載のペネム誘導体。 ３．Ｒ₁がα−ヒドロキシエチル基であり、該エチル基のα−Ｃ原子がＲの立体 配置をもつ、請求項２記載のペネム誘導体。 ４．Ｒ₂がカルボキシレートアニオンならびに遊離のもしくは一般式（ａ）およ び（ｂ）の化合物からなる群から選択される基でエステル化されたカルボキシル 基からなる群から選択され： （式中、Ｒ₇およびＲ₈はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキルもしくはシクロアルケニルならびにＣ₆−Ｃ₁₀アリールまたはＣ₁ −Ｃ₆アルキルＣ₆−Ｃ₁₀アリールからなる群から選択され；そしてｍは０または １である）； Ｒ₃が任意に置換されたメチルおよび任意に置換されたエチルからなる群から選 択され； Ｒ₄がＨ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシア ルキル、任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールＣ₁−Ｃ₆アル キル、４級アンモニウム基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルおよび天然αアミノ酸の側鎖からなる群から選択され； Ｒ₃およびＲ₄が一緒になるときには１−アジリジン、１−ピロリジン、１−アゼ チジン、１−ピペリジン、４−モルホリン、１−ピペラジンおよび４−メチル− １−ピペラジンからなる群から選択される環を形成し； Ｒ₅およびＲ₆がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルＣ₆− Ｃ₁₀アリールからなる群から選択され、またはこれらが一緒になるときには１− アジリジン、１−アゼチジン、１−ピロリジン、１−ピペリジン、４−モルホリ ン、１−ピペラジンおよび４−メチル−１−ピペラジンからなる群から選択され る環を形成する、請求項３記載のペネム誘導体。 ５．置換基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、カルボキシ アミド基（任意に置換されている）およびカルボキシエステルからなる群から選 択される、請求項４記載のペネム誘導体。 ６．（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル）−アミノ メチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−プロリンアミド）メチル）−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ− メチル−フェニルアラニンアミド）−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３’−カルボキシ アミド−ピペリジン−１’−イル）−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアセト アミド）−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム− ３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３’−プロピオン ア ミド）−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３ −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４’−メチル−１’ −ピペラジン）アミドカルボキシ−メチル−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−エ チル−Ｎ−（２’−アセトアミド）−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド ロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル −Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）アセトアミド）−アミノメチル−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２− （２’−カルボキシアミド−ピペリジン−１’−イル）−メチル−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２− （４’−カルボキシアミド−ピペリジン−１’−イル）−メチル−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５’−メチル−２’ −オキソ−１’，３’−ジオキソレン−４’−イル）−メチル（５Ｒ，６Ｓ）− ２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ −ペネム−３−カルボキシレート、アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ −メチル−Ｎ−（２−アセトアミド））−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ ２’−カルボキシアミド−アジリジン− １’−イル）−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３ −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｄ−プロリンアミド））−メチル −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ ，６Ｓ）−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ’−グリシンアミド）−グリシル］−アミノ メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトアミド）−アミノメチル −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸ナトリウ ム、アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート、（５ ’−メチル−２’−オキソ−１’，３’−ジオキソレン−４’イル）−メチル（ ５Ｒ，６Ｓ）−２−［Ｎ−（２−アセトアミド）−Ｎ−メチル］−アミノメチル −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２’Ｓ，４’Ｒ）−２’−カルボキシアミド−４’− ヒドロキシ−ピロリジン−１’−イル］−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［Ｎ−（２Ｓ） −２−プロリンアミド−Ｎ−メチル］−アミノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒ ドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロリンアミド）メチル− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレートおよ び ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−アセトアミド）−Ｎ−メチ ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボキシレート からなる群から選択される請求項５記載のペネム誘導体。 ７．請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩのヒドロキシ メチルペネム： （式中、Ｒ₁は先に定義した通りであり、Ｙはエステル基である） を、不活性有機溶媒中、有機塩基の存在下に−７０〜＋２０℃の温度で適当な塩 化スルホニルと反応させ；得られるスルホニル誘導体（Ｖ）： （式中、Ｒ₁およびＹは先に定義した通りであり、Ｚはアルキルまたはアリール である） を一般式（ＶＩ）の化合物： （式中、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先に定義した通りである） と、有機溶媒中、−２０〜＋２０℃で反応させ；そして得られる式（ＶＩＩ）の ペネム誘導体： （式中、ｎ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先に定義した通りである） を加水分解、水素添加分解などによって式（Ｉ）の化合物に変換することからな る製造方法。 ８．式（Ｖ）のスルホニル誘導体： （式中、Ｒ₁、ＹおよびＺは先に定義した通りである） を、無機ハロゲン化物と反応させ、次いで上記のように反応させることによって 対応する式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化物： （式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される） に変換する、請求項７記載の方法。 ９．抗菌活性をもつ医薬組成物の調製への請求項１記載のペネム誘導体の使用。 １０．適当な賦形剤および場合によっては他の抗生物質もしくはβ−ラクタマー ゼの阻害剤と組み合わせた、請求項１記載の誘導体を活性成分として含む経口ま たは非経口投与用医薬組成物。