SK280476B6 - Penemové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceut - Google Patents
Penemové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceut Download PDFInfo
- Publication number
- SK280476B6 SK280476B6 SK271-95A SK27195A SK280476B6 SK 280476 B6 SK280476 B6 SK 280476B6 SK 27195 A SK27195 A SK 27195A SK 280476 B6 SK280476 B6 SK 280476B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- penem
- hydroxyethyl
- carboxylate
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových penemových derivátov, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré sú známe ako penemy, predstavujú širokú skupinu zlúčenín, ktoré majú antibakteriálne vlastnosti, Pretože sa baktérie stávajú rýchle rezistentnými k opakovane používaným činidlám, je dôležité vyvinul’ nové zlúčeniny s cieľom zaistiť farmakologických požiadaviek na to, aby liečivá boli opäť účinnými činidlami /známymi alebo ešte neznámymi/, majúcimi dobrú stabilitu, malú toxicitu atď.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny penemovej skupiny, ktoré majú zaujímavé farmaceutické vlastnosti. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I)
kde R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, Cj-C6alkyl, CrC6alkoxy, C3-C7cykloalkyl, prípadne chránený CrCjhydroxyalkyl,
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej karboxylátový anión alebo karboxylovú skupinu voľnú alebo esterifikovaná skupinou ľahko aktivovateľnou in vivo vybranou zo skupiny zahrnujúcej skupiny všeobecného vzorca (a) a (b)
I
-COO-CH
-COO-jIH-OCOl 0)^11«
R’
(b).
kde
R7 a R8 sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej H,
CpCealkyl, C2-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl alebo cykloalkenyl, C6-C10aryl, alebo CpC^alkyl C6-Ci0aryl a m je 0 alebo 1.
R3 je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H, CrC4alkyl, pripadne substituovaný,
R4 je vybraný zo skupiny H, CrCsalkyl, Ci-Cíhydroxyalkyl, pripadne substituovaný, C]-C6merkaptoalkyl, pripadne substituovaný, CrC6aminoalkyl, prípadne substituovaný, Ci-C6alkyl substituovaný kvartémou amóniovou skupinou, Cj-Côkarboxyalkyl, prípadne substituovaný,
C3-C7cykloalkyl, Cs-Cioaryl, C6-C1()aryl-CrC6alkyl, heterocyklyl-C|-C6alkyl, prípadne substituovaný, postranný reťazec prirodzenej alfa- aminokyseliny, nasýtený alebo nenasýtený C3-C7heterocyklus, kde heteroatómy v heterocyklickom kruhu môžu byť N, O, S, alebo R3 a R4 spolu tvoria heterocyklický kruh, majúci 3 až atómov, prípadne substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, ktorý’ môže obsahovať ďalšie heteroatómy ako je O, N, S,
R’ a R6 nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, inerkaptoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, kde alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená /všetky tieto skupiny môžu byť pripadne substituované/, alebo R5 a R6 spolu tvoria heterocyklický kruh majúci 3 až 7 atómov, prípadne substituovaný, n je zvolené zo skupiny zahrnujúcej 1,2,3, a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zo všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu zahrnovať rôzne optické a geometrické izoméry, a do rozsahu predloženého vynálezu patria všetky tieto izoméry, ako aj ich zmesi.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú preferované tie, ktoré majú konfiguráciu (5R,6S).
Preferované sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 jc alfa-hydroxyetyl a predovšetkým tie, v ktorých táto skupina má konfiguráciu ÍR, tj. konfigurácia alfa-C atómu etylovej skupiny je R.
V prípade substituenta R2, ktorý je, ako je uvedené, karboxylátový anión alebo karboxylová skupina voľná alebo esterifikovaiiá skupinou ľahko aktivovateľnou in vivo vybranou zo skupiny, zahrnujúcej skupiny všeobecného vzorca (a) a (b), ako sú uvedené, kde R7, R8, m majú definovaný význam, príklady skupín ľahko aktivovovateľných in vivo sú napríklad: -acetoxymetyl [(a): R7=H, R8=CH3, m=0], -propanoyloxymetyl [(a): R7=H,R8= CH2CH3, m=0], -pivaloyloxymetyl [(a): R7=H, R8=C(CH3)3, m=0], -1-acetoxyetyl [(a): R7=CH3, R8=CH3, m=0], -1-acetoxypropyl [(a): R7=CH2CH3, R8=CH3, m=0], -1-cyklohexylkarbonyloxyetyl [(a): R7=CH3, R8=cyklohexyl, m=0], -benzoyloxymetyl [(a): R7=H, R8=Ph, m=0], -1-benzoyloxyetyl [(a): R7=CH3, R8=Ph, m=0], -metoxykarbonyloxymetyl [(a): R7=H, R8=CH3, m=l], -1-methoxykarbonyloxyetyl [(a): R7=CH3, R8=CH3, m=l], -izopropyloxykarbonyloxymetyl [(a): R7=H, R8=CH(CH3)2, m=l], -izopropyloxykarbonyloxyetyl [(a): R7=CII3, R8=CH(CH3)2, m=l] -cyklohexyloxykarbonyloxymetyl [(a): R7=H, Rs=cyklohexyí, m=l], -cvklohexylmetyloxykarbonylmetyl [(a): R7=H, R8=cyklohex-CH2, m=l], -1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl [(a): R7=CH3, Rs=cyklohexyl, m=l], -(2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl [(b): R7=H, R8=H],
-(5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl [(b): R7=H,
R8=CH3],
-(5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl [(b):R7=H, R8=C(CH3)3],
-(5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl [(b): R7=H,
R8=Ph],
R3 je výhodne metylová alebo etylová skupina, prípadne substituovaná.
R4 je výhodne H, CrC6alkyl, prípadne substituovaný, CrC6hydroxyalkyl, CrC6merkaptoalkyl, CrC6aminoalkyl, C|-C6karboxyalkyl, aryl prípadne substituovaný, arylalkyl, napríklad benzyl, alkyl CrC(, substituovaný kvartémou amóniovou skupinou, heterocykly]-C|-C6alkyl alebo postranný reťazec prirodzenej alfa-aminokyseliny.
Ak sú R3 a R4 vzájomne spojené, tvoria kruh, majúci 3 až 7 atómov, prípadne substituovaný, v ktorom môžu byť prítomné iné heteroatómy než N, napríklad 1-pyrolidín, 1-piperidín, 4-morfolín, 1-piperazín, 4-metylpiperazín. R5 a R6 sú výhodne H, C|-C6alkyl, C6-C|Oaryl, C6-C|OarylC|-Csalkyl, C1-C6alkyl-C6-C10aryl, CrC6alkylkarboxamid, alebo spolu tvoria heterocyklický kruh, majúci 3 až 7 atómov prípadne substituovaný, ako napríklad: 1-aziridín, 1-azetidín, 1-pyrolidin, 1-piperidin, 4-morfolín, 1-piperazín, 4-metylpiperazín.
Z možných skupín, ktoré tvoria substituenty sú preferované: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, OH, CrC6alkoxy, karboxamidová skupina /prípadne substituovaná/, karboxyester, karbamoyloxy.
Medzi farmakologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu patria soli, ktoré sa bežne používajú v oblasti penicilínov a cefalosporínov, ako napríklad soli vytvorené s anorganickými bázami, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín /výhodne NaOH, KOH/ a soli s organickými bázami, zahrnujúcimi aminokyseliny, ako je napríklad lyzín. Farmakologicky prijateľné soli podľa vynálezu zahrnujú tiež vnútorné soli /zwitterióny/.
Zlúčeninami vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú napríklad:
kyselina (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-((N-prolínamido)-mety 1)-6-(( 1 R) -1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N-metylfenylalanínamido)-metyl-6-[(1 R)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(3'-karboxyamido-piperidin-ľ-yl)-me-ty 1-6-[(1 R)-1 -hydroxyety 1] -penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6-[(1 R)- l-hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminometyl-6-[(l R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metyl-ľ-piperazin)-amidokarboxy-metyl-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(N',N'-dimctylacetamido)-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(2'-karboxyamido-piperidin-1 '-ylj-mety l-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-(4'-karboxyamido-piperidin-1 '-yl)-mety 1-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, (5'-metyl-2'-oxo-ľ,3l-dioxolen-4'-yl)-metyl-(5R,6S)-2-(N
-prolinamido)metyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát acetoxymetyl-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-amino-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxymetyl]-penem-3-karboxylát, kyselina (5R,6S)2-(2'-karboxyamido-aziridin-1 '-yl)-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyety l]-penem-3 -karboxylová kyselina (5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))-metyl-6-[( 1 R)- 1-hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycínamido)-glycyl]-amino-ety l-6-[( 1 R)-1 -hydroxyety 1] -penem-3 -karboxylová, (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido)-aminometyl-6-(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát sodný, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolínamido)metyl-6-[(lR)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, (5'metyl-2'-oxo-ľ,3'-dioxolen-4'-yl)metyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl] -aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] pencm-3-karboxylát, kyselina (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 '-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylová kyselina (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propiónamidoN-metyl]-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolínamido)metyl-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metyl-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl] -penem-3-pivaloyloxymety 1karboxylát.
Produkty podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané v kombinácii s prísadami bežne používanými s penicilínmi a cefalosporínmi na prípravu prípravkov na orálne alebo parenterálne použitie alebo v kombinácii so známymi antibiotikami alebo s inhibítormi beta-laktamáz.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú širokú antibakteriálnu aktivitu a môžu byť podávané v dávkach a spôsobom všeobecne uvádzaným v liekopisoch pre analogické penicilínové a analogické antibiotiká.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich hydroxymetyl-zlúčenín vzorca (II) /tabuľka 1/, kde R1 má uvedený význam /výhodne alfahydroxyetyl/ a Y je esterová skupina, ako napríklad alyl alebo p-nitrobenzyl.
Zlúčeniny vzorca (II) sú známe a môžu byť pripravené /schéma 1/ z azctidinónových zlúčeniu vzorca (III) alebo z derivátov prírodných penicilínov vzorca (IV) použitím známych postupov (napr. E. Fontana a spol., J. Lab. Comp. Radiopharm., 24,41/1986/, A. J. Corraz a spol., J. Med. Chem., 35, 1828/1992],
Η,Ν
r> Λ
H-N-pH-tCO-N i χ * (vn
SK 280476 Β6
Hydroxymetyl-penemové deriváty vzorca (II) sa transformujú na zodpovedajúce sulfonylderiváty vzorca (V), kde R1 a Y majú definovaný význam a Z je alkylová alebo arylová skupina /výhodne metyl alebo p-tolyl/, reakciou zlúčenín vzorca (II) s vhodným sulfonylchloridom za prítomnosti organickej bázy, ako je napríklad trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, pri teplote v rozmedzí od -70 do +20 °C. Sulfonylderiváty vzorca V sa nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca (VI), kde n, R3, R4, R5, a R6 majú definovaný význam, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dioxán, tetrahydrofúrán alebo etylacetát pri teplote od -20 do +20 °C. Reakcia môže byť uskutočnená so surovými alebo čistými derivátmi vzorca (V). Alternatívne môže byť syntéza uskutočnená transformáciou sulfonylderivátov vzorca (V) na zodpovedajúce halogenidy vzorca (VIII)
kde X je chlór, bróm alebo jód, reakciou s anorganickými halogenidmi, výhodne halogenidmi vápenatými.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) môžu byť získané z halogenidov vzorca (VIII) reakciou so zlúčeninami vzorca (VI), kde n, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dioxán, tetrahydrofúrán alebo etylacetát pri teplote -20 až +20 °C. Tiež v tomto prípade môže byt reakcia uskutočnená tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich halogenidov vzorca (VIII) izolovaných alebo čistých. Po ukončení reakcie sa penemy izolujú a charakterizujú obvyklými metódami.
Ak je R1 hydroxyalkylová skupina, uskutočňuje sa reakčná sekvencia po chránení alkoholovej funkcie obvyklými chrániacimi skupinami, ako je napríklad p-nitrobenzyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, terc.butyldimetylsilyl alebo trimetylsilyl. Chrániaca skupina sa odstráni na konci reakčnej sekvencie. Alternatívne môže byť reakcia uskutočnená s dialkoholovým derivátom vzorca (II) nechráneným /R'= CHjCHOH-/.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa nakoniec získajú zo zodpovedajúcich esterov vzorca (VII) hydrolýzou alebo hydrogenolýzou alebo inými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú významnú antibakteriálnú aktivitu v porovnaní s bežnými beta-laktámovými antibiotikami, tak proti gram-pozitívnym, ako aj gram-negatívnym mikroorganizmom a tiež proti anaeróbnym mikroorganizmom buď produkujúcim alebo neprodukujúcim beta-laktamázy.
Testy účinnosti zlúčenín podľa vynálezu a porovnávacie testy
V spise EP-201459 na str. 21 sa uvádza, že tam opísané zlúčeniny majú účinnosť vyjadrenú ako:
0,05 - 16 gg/ml proti gram-pozitívnym mikroorganizmom a 0,2 - 32 pg/ml proti gram-negatívnym mikroorganizmom, citujúc tiež príklady testovaných mikroorganizmov.
Testy účinnosti nasledovných zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) s použitím rovnakých testovaných gram-pozitívnych a gram-negatívnych mikroorganizmov poskytli nasledujúce výsledky, z ktorých je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú antibakteriálnu aktivitu.
Tcstuvani zlúčeniny vzorca (!)
| Zlúčenina | n | R3 R4 | R' | R‘ |
| A | 1 | CHj H | H | H |
| B | I | CHj (S).CIij | H | H |
| c | 1 | CH, (R)-CHj | H | 11 |
| n | l | CHj (SJ-CHíCíH, | 11 | H |
| I· | 1 | H | H | |
| t | 1 | tKJ.Clh-CHj-CH.- | H | 11 |
| (j | 2 | -CHí-CHj-CHí- | H | H |
| H | 3 | -CHi-CH,- | H | H |
| J | [ | -CHí-CH(OH)-CHi- | 11 | H |
K
CHjCONH, U ·· H
H
Vo všetkých uvedených testovaných zlúčeninách R1 = CH3-CH(OH)- a R2=COOH
Poznámka: v uvedenej tabuľke (R) a (S) sa vzťahujú na priestorovú konfiguráciu príslušnej skupiny.
Výsledky testovania - účinnosť uvedených zlúčenín podľa vynálezu na gram-pozitívne a gram-negatívne mikroorganizmy
Staphylococcus aureus (Gram-loz.)
0,03 pg/ml (zlúčeniny A a C) < 0,03 pg/tnl (zlúčeniny B, D, E, F, G, H)
Streptococcus pyogenes (Gram-poz.)
0,03 pg/ml (zlúčeniny A a B)
0,015 pg/ml (zlúčenina J, táto zlúčenina je účinná proti 28 rôznym líniám S. pyogenes)
0,0075 gg/ml (zlúčenina E)
Streptococcus pneumoniae (Gram-poz.)
0,03 pg/ml (zlúčenina A)
0,075 pg/ml (zlúčeniny E a J)
0,003 gg/ml (zlúčenina B)
Enterobacteriaceae (es E. coli) (Gram-nelz.)
0,12 pg/ml (zlúčeniny A, C, K)
0,06 pg/ml (zlúčenina E)
0,0075 pg/ml (zlúčenina B)
0,001 pg/ml (zlúčenina J)
Haemophilus influenzae (Gram-neg.)
0,06 pg/ml (zlúčenina J)
Bacteroides sp. (Gram-ne;.)
0,06 pg/ml (zlúčeniny B a E)
0,03 pg/ml (zlúčenina A)
0,015 pg/ml (zlúčenina J)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 Alyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-penem-3-karboxylát
3,2 ml (23,2 mmól) trietylamínu a 1,8 ml (23,2 mmól) metánsulfonylchloridu sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka k roztoku 6 g (15 mmól) alyl-(5R,6S)-2-hydroxymetyl-6-[(lR)-l-terc.butyldimetyl-silyloxy-etyl]-penem-3-karboxylátu v 150 ml bezvodého metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 5 °C. Studený roztok sa premyje vodou, hydrogenuhličitanom sodným 5 % a opäť vodou. Roztok sa suší nad síranom sodným a odparením sa získa žltý zvyšok.
Surový produkt sa rozpustí v dimetylsulfoxide /150 ml/ a pridá sa roztok 2,4 g (19,3 mmól) hydrochloridu sarkosinamidu /pripravený podľa Marvela a spol., J. Am. Chem. Soc., 68, 1685,(1946)/ a 2,8 ml (20,1 mmól) trietylamínu v 40 ml dimetylsulfoxidu. K roztoku sa pridá 2,8 ml (20,1 mmól) trietylamínu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa ponechá ccz noc pri tej istej teplote a potom sa naleje do vody a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa za vákua odparí. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; etylacetát:cyklohexán 70:30 obj./obj.) a získa sa svetložltá pevná látka, t.t. 118 až 119 °C.
Príklad 2 Alyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)6-[(l R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
Kyselina octová 2,9 ml /50,7 mmól/ a tetrabutylamóniumfluorid /IM roztok v tetrahydrofuráne, 25 ml, 25 mmól/ sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku alyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminomctyl)-6-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-penem-3-karboxylátu /4 g, 8,5 mmól/ v tetrahydrofuráne /200 ml/. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, zahustí sa na 50 ml, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a 5 % hydrogenuhličitanom sodným, suší a odparí sa.
Zvyšok sa kryštalizuje z etyléteru, premyje sa na fdtri etyléterom a suší sa za vákua a získa sa žltá pevná látka, t.t. 83 až 85 °C.
Príklad 3 (5R,6S)-2-(N-(2-Acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-(1 R)-1 -hydroxyety l-penem-3 -karboxylová kyselina mg /0,30 mmól/ trifenylfosfínu, 335 mg /0,29 mmól/ tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a 0,24 ml /4,2 mmól/ kyseliny octovej sa pridá pri 35 až 40 °C pod atmosférou dusíka k roztoku 1 g /2,8 mmól/ alyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 60 ml bezvodého metyléndichloridu.
Zmes sa pri tej istej teplote mieša asi jednu hodinu. Roztok sa zahusti na 50 ml a pridá sa za miešania k etyléteru. Zrazenina sa odfiltruje pod dusíkom, premyje sa etyléterom a suší sa za vákua. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci s reverznou fázou (LiChroprep RP-18R, voda/acetón 95 : 5 obj./obj.). Biela pevná látka: t.t. 92 až 95 °C, Mol. hmotn. 315,35.
Príklad 4
Aly l-(5R,6S)-2-((N-prolínamido)niety1)-6-( 1 R)-1 -terc.butyldimetylsilyloxyetyl-penem-3-karboxylát 1,0 ml /7,2 mmól/ trietylamínu a 0,6 ml /7,7 mmól/ metánsulfonylchloridu sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka k roztoku 2 g /5 mmól/ alyl-(5R,6S)-2-hydroxymetyl-6-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého metyléndichloridu. Zmes sa mieša 30 minút pri 5 °C a potom sa premyje vodou, hydrogenuhličitanom sodným 5 % a opäť vodou. Roztok sa suší nad síranom sodným a odparením sa získa žltý pevný zvyšok. Surový produkt sa rozpustí v dimetylsulfoxide /60 ml/. K roztoku sa pridá 0,7 g /6 mmól/ prolínamidu a 0,7 ml /5 mmól/ trietylamínu za miešania pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa reakčná zmes ponechá cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa naleje do vody a ľadu a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a sušia nad síranom sodným a odparia za vákua.
Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou /silikagél, etylacetát/ a získa sa svetložltý vosk.
Príklad 5 Alyl-(5R,6S)-2-((N-prolínamido)-metyl)-6-[(lR)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
0,9 ml/15,7 mmól/ kyseliny octovej a 2,5 g /7,9 mmól/ trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu sa pridá pri teplote miestnosti, k roztoku alyl-(5R,6S)-2-((N-prolín-amido)-metyl)-6-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-penem-3-karboxylátu /1,3 g, 2,62 mmól/ v tetrahydrofuráne /70 ml/. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a 5 % hydrogenuhličitanom sodným, suší sa a odparí. Zlúčenina sa čistí stĺpcovou chromatografiou /silikagél, etylacetát/. Žltý olej.
Príklad 6
Kyselina (5R,6S)-2-((N-prolínamido)-metyl)-6-[( 1 R)-l -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
130 mg /0,50 mmól/ trifenylfosfínu, 560 mg /0,48 mmól/ tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a kyseliny octovej (0,27 ml, 4,7 mmól) sa pridá pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka k roztoku (5R,6S)-2-((N-prolínamido)metyl)-6-[( 1 R)-1 -hydroxyety 1] penem-3 -alyl-karboxylátu /0,93 g, 2,4 mmól/ v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri tej istej teplote 30 minút. Potom sa zriedi etyléterom, zrazenina sa odfiltruje pod dusíkom, premyje sa etyléterom a suší sa za vákua. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou (LiChroprep RP-18R, voda/acetón 95 : 5 obj./obj.). Biela pevná látka, t.t. 133 až 5 °C, M hmotn. 341,38.
Príklad 7 (5'-Metyl-2'-oxo-ľ,3'-dioxolen-4'-yl)-metyl(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)aminometyl)-6-fj 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
106 mg /1,0 mmól/ bezvodého uhličitanu sodného sa pridá, pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka k roztoku 261 mg /0,83 mmól/ kyseliny (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovej v dimetylformamide /15 ml/.
Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, ochladí sa na 0 °C a zmieša sa so 192 mg /1,0 mmól/ 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxolen-2-ónu. Nechá sa reagovať 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, suší nad síranom sodným a odparí sa.
Zvyšok sa vyzráža zo zmesi chloroform/cyklohexán, solubilizuje sa vodou a lyofilizuje.
Produkt sa čistí HPLC s použitím kolóny Hypersil 10 ODSr, 10 pm, 25 cm x 20 mm, mobilná fáza: voda/acetonitril 40/60, prietok 10 ml/min. Získa sa 105 mg /výťažok 30 %/, M hmotn. 427,43.
HPLC (analytická): kolóna: Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm. UV detektor: 220 a 320 nm, mobilná fáza: voda/acetonitril (40/60), prietok: 1 ml/min., tR= 5,8 min., lambda.na< = 325 nm.
Príklad 8 (5R6S)-2-(N-(2-Acctamido)-N-metyl)aminometyl-6-(lR)-1 -hydroxyetyl-penem-3-karboxylát sodný mg /0,13 mmól/ trifenylfosfínu, 145 mg /0,12 mmól/ tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a 326 mg /1,96 mmól/ 2-etylhexanoátu sodného sa pridá pri teplote miestnosti, k roztoku 450 mg /1,26 mmól/ alyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)aminometyl)-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút.
Zahustením roztoku sa získa surový produkt, ktorý sa čistí pomocou HPLC s použitím kolóny Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, mobilná fáza: voda/acetonitril 90/10, prietok 20 ml/min. Získa sa 235 mg (výťažok 54 %), M hmotn. 338,34.
HPLC (analytická): kolóna: Hypersil 5 ODS5. 5 /pm, 25 cm x 4,6 mm, W detektor: 220 a 320 nm, mobilná fáza: voda/acetonitril (95/5), prietok 1 ml/min., tR = 4,0 min.
Postupom opísaným v príkladoch 3,6,7 a 8 a použitím vhodných reaktantov sa tiež získajú nasledujúce zlúčeniny: kyselina (5R,6S)-2-(N-metylfenylalaninamido)-metyl-6-[(1 R)-1 -hydroxyety l]-penem-3 -karboxylová, M hmotn.= 405,47
MS/FAB/: m/z 406 (M+H+)
HPLC, fáza : voda/acetonitril /80/20/, tR= 5,7 min., kyselina (5R,6S)-2-(3'-karboxyamido-piperidin-l'-yl)-mety1-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová M hmotn.: 355,412 /Získané dva stereoizoméry (A) a (B), oddelené pomocou HPLC (preparatívnej), fáza: voda/acetonitril (95/5), kolóna Hypersil 10 ODSR, 10 /pm, 25 cm x 20 mm, prietok 20 ml/min/ HPLC /analytická/: tR(A) - 8,2, tR(B19,9 min. kyselina (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
M hmotn.: 358,37
MS(FAB): m/z 359 (M+H+) 13C NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) charakteristické signály: 56,0,61,1,66,8, 69,1,74,0 kyselina (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, M hmotn.=329,37
HPLC: tR= 5,0 min., lambdamlK- 314 nm kyselina (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metylaminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
M hmotn.= 398,48
C13 NMR (50 MHz, D2O) ô(ppm) charakteristické signály: 46,3, 47,4, 59,9, 67,9, 74,6 kyselina (5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyety l]-pcnem-3 -karboxylová
M hmotn.= 329,37
HPLC:tR = 4,8 min., lambdamax- 310 nm kyselina 5R,6S)-2-(N-metyl-N-(N',N'-dimetylacetamido)-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylová M hmotn.: 343,40
HPLC:tR= 9,1, lambdamax- 315 nm kyselina (5R,6S)-2-(2'-karboxyamido-piperidin-1 ’-yl)-mety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová M hmotn.: 355,411 /Získané dva stereoizoméry (A) a (B): boli rozdelené pomocou HPLC (preparatívnej), fáza: voda/acetonitril (99/1), kolóna Hypersil 10 ODSR, 10 /pm, 25 cm x 20 mm, prietok 20 ml/min./ HPLC (analytická): tR(A) =9,1, tR(B) = 11,0 min kyselina (5R,6S)-2-(4'-karboxyamido-piperidin-ľ-yl)-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová
M hmotn.: 355,412
t.t. 136 až 137 °C (5'-metyl-2'-oxo-ľ,3'-dioxolen-4'-yl)metyl-(5R,6S)-2-(N-prolínamido)metyl-6-[(lR)-l-hydroxyctyl]-pcncm-3-karboxylát M hmotn.: 453.470
MS(EI): m/z 453 (M+)
HPLC: fáza voda/acetonitril (20/80), tR= 4,2 min., lambdamax= 325 nm, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-amino-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxy lát M hmotn.: 387,41
HPLC: fáza: voda/acetonitril (50/50), tR= 3,0 min. MS(TS): m/z 388 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-(2'-karboxyamido-aziridin-ľ-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
M hmotn.: 313,33
HPLC: fáza voda/acetonitril (98/2), tR= 1,8 min., lambdamax = 306 nm
MS(FAB):m/z 314 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-(N-prolínamido))-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
M hmotn.: 341,38
HPLC:fáza voda/acetonitril (95/5), tR= 4,4 min.
MS (FAB):m/z 342 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycínamido)-glycylJ-aminometyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová M hmotn.: 372,40
HPLC: fáza voda/acetonitril (95/5), tR= 3,4 min., lambdamax = 308 nm
MS(FAB): m/z 373 (M+H+) acetoxymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolínamido)metyl-6-[( 1 R-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxy lát
M hmotn.: 413,449
HPLC: fáza voda/acetonitril (50/50), tR= 11,1 min., lambdaraax= 328 nm.
MS(TS): m/z 414 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 '-yl/-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
M hmotn.: 357,38
HPLC:fáza: voda(100 %), tR= 3,0 min., lambda™,, = 306 nm MS(FAB): m/z =358 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-[N-(2S)-2-propionamido-N-metylJ-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylová M hmotn.: 329,1
t.t. 105 °C (rozkl.) pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolínamido)metyl-6-[(1 R)-1 -hydroxyety l]-penem-3-karboxy lát
M hmotn.: 455,17
t.t. 51 až 55 °C pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metyl-6-[(1 R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
M hmotn.: 429,16
t.t. 50 až 53 °C
Pracovné podmienky u HPLC /analytickej/ boli nasledujúce /pokiaľ nie je uvedené inak/: kolóna Hypersil 50DSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, UV detektor 220 a 320 nm, fáza: voda/ acetonitril (95/5), prietok 1 ml/min.
kyselina (5R,6S)-2-[N-(2'R)-2'-propiónamido-N-metyl]aminometyl-6-[(lR)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová, 1.1. 145 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril 95:5, kyselina (5R,6S)-2-[(2'R,4'R)-2'-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrolidin-1 '-yl/metyl-6-[(1 R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová,
t.t. 118 až 123 °C, kyselina (5R,6S)-2-[(2'S,4'S)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 -yl] -mety 1-6- [(1 R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová
t.t. 98 až 103 °C, kyselina (5R,6S)-2-[(2'R,4'S)-2’-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 ’-y 1] metyl-6-[( 1 R)-hydroxyetyl] -penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4’-karbamoyloxypyrolidin-1 '-yl/metyl-6-[( 1 R)-hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylová,
t.t. 122 až 125 °C, kyselina (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-acetyloxy-pyrolidin-1 '-yl/metyl-6-[(lR)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová,
t.t. 85 až 88 °C, kyselina (5R,6S-2-[(2'S,4'S)-2'-karboxyamido-4'-amino-pyrolidin-1 '-yl/metyl-6-[( 1 R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylová,
t.t. 162 až 168 °C, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(D-prolínamido)]-metyl-6- [(1 R)-hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylát.
t.t. 135 až 140 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril 50 : 50, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(D-prolínamido)]metyl-6-[(lR)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, tt. 130 až 135 °C
HPLC: kolóna gBondaPack C]8, fáza: voda/acetonitril : 50, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(N-(D-prolínamido)]metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
1.1. 165 až 170 °C
HPLC: kolóna pBondaPack CI8, fáza: voda/acetonitril :50, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propiónamido-N-metyl]aminometyl-6-[(lR)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t. 138 až 142 °C
HPLC: kolóna pBondaPack Cls, fáza: voda/acetonitril : 50, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(2’S)-2'-propiónamido-N-metyl]aminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t. 151 až 153 °C
HPLC: kolóna pBondaPack Cl8, fáza: voda/acetonitril : 50, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(N-(2'S)-2'-propionamido-N-metyl]aminometyl-6-[(lR)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
t.t. 153 až 155 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t. 158 až 160 °C,
HPLC: kolóna pBondaPack C|8, fáza: voda/acetonitril : 50, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)2’-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-1 hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát
t.t. 160 až 162 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50, cyklohexylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 '-y l]metyl-6- [(1R)-hydroxyetyl]penem-3-karboxylát,
t.t. 164 až 167 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C t;, fáza: voda/acetonitril :40, l-(cyklohexylkarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 '-yl]metyl-6- [(1R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t. 176 až 177 °C,
HPLC: kolóna pBondaPack Cl8, fáza: voda/acetonitril :50,
- {[(l'S,2'R, 5'S)-2'-izopropy l-S'-metyl-cyklohexan-1 -yl]oxykarbonyloxy}etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-l'-yl]metyl-6-[(lR)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxy lát,
t.t. 170 až 175 °C,
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2’S,4'R)-2'-karboxyaniido-4'-karbamoyloxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-hydroxyetylj-penem-3-karboxylát,
t.t. 173 až 175 °C
HPLC: kolóna gBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50, l-pivaloyloxyetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxypyrolidin-1 '-yl]metyl-6-[( 1 R)-hydroxyetylj-penem-3 -karboxylát,
t.t. 168 až 170 °C
HPLC: kolóna pBondaPack Cls, fáza: voda/acetonitril : 50, l-(cyklohexylkarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrolidin-1 ’-yl] metyl-6- [(1R)-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t’ 150 až 152 °C,
HPLC: kolóna pBondaPack Cí8, fáza: voda/acetonitril
50: 50, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát,
t.t. 172 až 174 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50, l-(izopropylkarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4’R)-2'-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylát,
1.1. 156 až 158 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C|S, fáza: voda/acetonitril :50, l-pivaloyloxyetyl-(5R,6S)-2-[N-(2-acetamido-N-metyl] aminometyl-6-[( 1 R)-hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylát,
1.1. 140 až 142 °C
HPLC: kolóna pBondaPack C18, fáza: voda/acetonitril : 50.
Claims (9)
1. Penemové deriváty všeobecného vzorca (I) d»
R5 kde
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, C[-C6alkyl, CrC6alkoxy, C3-C7cykloalkyl, prípadne chránený Ci-C6hydroxyalkyl,
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej karboxylátový anión, karboxylovú skupinu voľnú alebo esterifikovanú skupinou, zvolenou zo skupiny, zahrnujúcej skupiny všeobecných vzorcov (a) a (b)
I
-COO—jJH-OC0(O)^R® L· (a)
SK 280476 Β6 kde R7 a R8 sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej H, CrC6alkyl, C2-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl alebo cykloalkenyl, C6-C10aryl alebo C1-C6alkyl-C6-Cloaryl a m je 0 alebo 1,
R3 je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H, Cj-C4alkyl. prípadne substituovaný metylom, etylom, propylom, butylom, pentylom, cyklopentylom, cyklohexylom, fenylom, benzylom, OII, CľQalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karboxyesterom, karbamoyloxy,
R4 je vybraný zo skupiny H, CrC6alkyl, CrC6 hydroxyalkyl prípadne substituovaný, CrC6merkaptoalkyl, Cr6aminoalkyl, CrC6alkyl substituovaný kvartérnou amóniovou skupinou, Cj-C6karboxyalkyl, C3-C7cykloalkyl, C6-Ci0aryl, C6-C|Oaryl-C1-C6alkyl, heterocyklyl C|-C6alkyl, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované metylom, etylom, propylom, butylom, pentylom, cyklopentylom, cyklohexylom, fenylom, benzylom, OH, CpCéalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karboxyesterom, karbamoyloxy, postranný reťazec prirodzenej alfa-aminokyseliny, nasýtený alebo nenasýtený C3-C7 heterocyklus, kde heteroatómy v heterocyklickom kruhu môžu byť N, O, S, alebo
R3 a R4 spolu tvoria heterocyklický kruh, majúci 3 až 7 atómov, pripadne substituovaný, metylom, etylom, propylom, butylom, pentylom, cyklopentylom, cyklohexylom, fenylom, benzylom, OH, CrC6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karboxyesterom, karbamoyloxy, nasýtený alebo nenasýtený, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy ako je O, N, S,
R5 a R6 nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej H, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, kde alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená (všetky tieto skupiny môžu byť prípadne substituované, ako je uvedené). alebo
R5 a R6 spolu tvoria heterocyklický kruh, majúci 3 až 7 atómov, prípadne substituovaný, ako je uvedené , n je zvolené zo skupiny, zahrnujúcej 1, 2, 3, a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Penemové deriváty podľa nároku 1, majúce konfiguráciu 5R,6S.
3. Penemové deriváty podľa nároku 2, kde R1 je alfa-hydroxyetylová skupina, kde alfa-C atóm etylovej skupiny má konfiguráciu R.
4. Penemové deriváty podľa nároku 3, kde R3 je vybraný zo skupiny , zahrnujúcej metyl, etyl, oba prípadne substituované metylom, etylom, propylom, butylom, pentylom, cyklopentylom, cyklohexylom, fenylom, benzylom, OH, CrC6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karboxyesterom, karbamoyloxy,
R4 je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H, CrC6alkyl prípadne substituovaný, ako je uvedené, C!-C6hydroxyalkyl, C!-C6merkaptoalkyl, CrC6aminoalkyl, CrC6karboxyalkyl, prípadne substituovaný C6-Ci0aryl, Cfl-C|oarylCi-C6alkyl substituovaný kvartérnou amóniovou skupinou, heterocyklyl-C1-C6alkyl alebo postranný reťazec prírodnej alfa-aminokyseliny, alebo ak sú R3 a R4 spolu spojené tvoria kruh, vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-aziridín, 1-pyrolidín, 1-azetidin, 1-piperidín, 4-morfolín, 1-piperazín, 4-metylpiperazín,
R' a R6 sú zvolené zo skupiny, zahrnujúcej H, CrC6alkyl, C(,-CiOaryl, C6-C|0ary lCj-C6alkyl, Ci-C^lkyíCr.-Cuaryl, alebo ak sú spolu spojené, tvoria kruh, vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-aziridín, 1-azetidín, 1-pyrolidín, 1-piperidín, 4-morfolín, 1-piperazín, 4-metyl-l-piperazín.
5. Penemové deriváty podľa nároku 4, vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(('N-prolínamido)-mcty 1)-6-(( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-metylfenylalanínamido)-metyl-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(3'-karboxyamido-piperidin-1 '-yl)-me-ty 1-6-(( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -pcnem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6-((1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminomety 1-6-(( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metyl-1 '-piperazin)-amidokarboxy-metyl-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(N’,N'-dimetylacetamido)-amino-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(2'-karboxyamido-piperidin-1 '-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyctyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-piperidin-ľ-yl)-mety 1-6-(( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, (5'-metyl-2'-oxo-ľ,3'-dioxolen-4'-yl)-metyl-(5R,6S)-2-(N-prol ínamidojmety 1-6-(( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylát, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6- [(1 R)-1 -hydroxymetyl]-penem-3-karboxylát.
kyselinu (5R,6S)-2-(2'-karboxyamido-aziridin-1 '-yl)-mety 1-6- [(1 R)-1 -hy droxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(D-prolínamido))-metyl-6-[(lR)-l-hydroxy-etyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycínamido)-glycyl]-aminometyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylovú, (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido)-aminometyl-6-( 1R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylát sodný, acetoxymetyl-(5R,6 S)-2-(N-prolínamido)metyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylát, (5'metyl-2'-oxo-1 ',3'-dioxolen-4'-yl)metyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl] -aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-[(2'S,4'R-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 '-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metyI]-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, pivaloyloxymety 1 (5R,6S)-2-[N-prolínamido)metyl-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metyl-6-[(1 R)-l-hydroxyetyl]-penem-3-pivaloyloxymetyl karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-[N-(2'R)-2'-propionamido-N-metyljaminomety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-[2'R,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxypyrolidin-1 ’-yl] metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-[(2'S,4'S)-2'-karboxyamido-4'-hydroxypyrolidin-ľ-yll-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-(2'R,4'S)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin- ľ-y 1] mety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylovú, kyselinu (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-karbamoyloxy-pyrolidin- ľ-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylovú, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(D-prolínamido)]metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyl(5R,6S)-2-[N-(D-prolínamido)]-metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, acetoxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propionamido-N-metyl] -aminometyl-6-[( 1 R) -1 -hydroxyetyl] -penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propionamido-N-mety 1] -aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3 -karboxylát.
(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propionamido-N-metyl]aminomety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxypyrolidin-1 ’-yl] mety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylát, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4,R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, cyklohexylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4’R)-2'-karboxy amido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 ’-yl] metyl-6-[( 1R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxy amido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 ’-yl] metyl-6-[( 1R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylát, l-{[(l'S,2'R,5'S)-2'-izopropyl-5'-metyl-cyklohexán-ľ-yl]oxykarbonyloxy}etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 ’-yl]metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-karbamoyloxy-pyrolidin-1 '-y l]metyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, l-pivaloyloxyetyl-(5R,6S)-2-[(2’S,4'R)-2'-karboxyamido-4-hydroxy-pyrolidin-1 '-y l]metyl-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-1 ’-yl] metyl-6-[( 1R)-1 -hydroxyetyl] -penem-3-karboxylát, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyl-(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin-ľ-yl]metyl-6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, l-(izopropylkarbonyloxy)etyl-(5R,6S)-2-[(2’S,4'R)-2'-karboxyamido-4'-hydroxy-pyrolidin- ľ-y 1/mety 1-6- [(1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát, l-pivaloyloxyetyl-(5R,6S)-2-[N-(2-acetamido-N-metyl]aminometyl-1 -6-[( 1 R)-1 -hydroxyetyl]-penem-3-karboxylát.
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa hydroxymetylpenemové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) Ss. CHOH
COOY , kde R1 má definovaný význam a Y jc esterová skupina, nechajú reagovať s alkyl- alebo arylsulfonylchloridom za prítomnosti organickej bázy v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote od -70 do +20 °C;
sulfonylderiváty vzorca (V), kde R1 a Y majú definovaný význam a Z je alkyl alebo aryl, sa nechajú reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
R1 ,R5
R4 R 1 kde n, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam, v organickom rozpúšťadle pri -20 až +20 °C a získané penem deriváty všeobecného vzorca (Vil) kde n, Y, R1, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou typu hydrolýzy alebo hydrogenolýzy.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa sulfonyl deriváty všeobecného vzorca V
CHjOSOjZ
X
COOY I kde R1, Y a Z majú definovaný význam, prevedú na zodpovedajúce halogenidy vzorca (VIII) kde X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej chlór, bróm, jód, reakciou s anorganickým halogenidom, pričom tieto halogenidy vzorca (VIII) sa ďalej nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)
R4 Rir <vi> H-N-CH-JCO-N'
I & n R4 M ' kde n, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam, na penem deriváty všeobecného vzorca (VII) <VII) coor kde n, Y, R1, R3, R4, R3 a R6 majú definovaný význam, ktoré sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou typu hydrolýzy alebo hydrogenolýzy.
8. Použitie penemových derivátov podľa nároku 1 na prípravu farmaceutických prípravkov, majúcich antibakteriálne vlastnosti.
9. Farmaceutické prípravky na orálne alebo parenterálne použitie, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú penemový derivát podľa nároku 1 v kombinácii s vhodnými prísadami a prípadne inými antibiotikami alebo inhibítormi beta laktamáz
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI920181A IT1262908B (it) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
| PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US08/414,081 US5747483A (en) | 1992-09-17 | 1995-03-17 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK27195A3 SK27195A3 (en) | 1995-07-11 |
| SK280476B6 true SK280476B6 (sk) | 2000-02-14 |
Family
ID=26330512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK271-95A SK280476B6 (sk) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penemové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceut |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747483A (sk) |
| EP (1) | EP0660837B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08501543A (sk) |
| AT (1) | ATE203027T1 (sk) |
| AU (1) | AU674874B2 (sk) |
| BG (1) | BG62569B1 (sk) |
| BR (1) | BR1100549A (sk) |
| CA (1) | CA2144961A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ285816B6 (sk) |
| DE (1) | DE69330430T2 (sk) |
| DK (1) | DK0660837T3 (sk) |
| ES (1) | ES2158865T3 (sk) |
| FI (1) | FI951273A0 (sk) |
| GR (1) | GR3036817T3 (sk) |
| HU (1) | HU221318B1 (sk) |
| IT (1) | IT1262908B (sk) |
| NO (1) | NO310197B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ256013A (sk) |
| PL (1) | PL176236B1 (sk) |
| PT (1) | PT660837E (sk) |
| RO (1) | RO113644B1 (sk) |
| RU (1) | RU2126410C1 (sk) |
| SK (1) | SK280476B6 (sk) |
| WO (1) | WO1994006803A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5408002A (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both |
| WO2018071358A1 (en) * | 2016-10-10 | 2018-04-19 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0297042A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Penem-Verbindungen |
| IT1239275B (it) * | 1990-05-16 | 1993-10-01 | Menarini Farma Ind | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi |
| GB9011151D0 (en) * | 1990-05-18 | 1990-07-04 | Secr Defence | Zeolites |
-
1992
- 1992-09-17 IT ITFI920181A patent/IT1262908B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-09-15 AU AU48170/93A patent/AU674874B2/en not_active Ceased
- 1993-09-15 JP JP6507791A patent/JPH08501543A/ja not_active Ceased
- 1993-09-15 AT AT93920728T patent/ATE203027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 RU RU95108539A patent/RU2126410C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 EP EP93920728A patent/EP0660837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 CA CA002144961A patent/CA2144961A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-15 DE DE69330430T patent/DE69330430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 CZ CZ95657A patent/CZ285816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 ES ES93920728T patent/ES2158865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 HU HU9500791A patent/HU221318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 NZ NZ256013A patent/NZ256013A/en unknown
- 1993-09-15 RO RO95-00546A patent/RO113644B1/ro unknown
- 1993-09-15 PL PL93308145A patent/PL176236B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 WO PCT/EP1993/002493 patent/WO1994006803A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-15 SK SK271-95A patent/SK280476B6/sk unknown
- 1993-09-15 PT PT93920728T patent/PT660837E/pt unknown
- 1993-09-15 DK DK93920728T patent/DK0660837T3/da active
-
1995
- 1995-03-13 NO NO19950941A patent/NO310197B1/no unknown
- 1995-03-17 FI FI951273A patent/FI951273A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-17 BG BG99507A patent/BG62569B1/bg unknown
- 1995-03-17 US US08/414,081 patent/US5747483A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100549-1A patent/BR1100549A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-05 GR GR20010401678T patent/GR3036817T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU662972B2 (en) | Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof | |
| AU2007263519B2 (en) | Penem prodrugs | |
| JPS5916892A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| SK280476B6 (sk) | Penemové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceut | |
| EP0409081A1 (en) | Beta-Lactam Derivatives | |
| CS414991A3 (en) | Optically pure (5r, 6s, 1'r) configured 6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylic acid, process of its preparation and a pharmaceutical comprising said acid | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| KR870000323B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법 | |
| KR100621782B1 (ko) | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| JPH02223587A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JP2934283B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JPH06211871A (ja) | 新規ペネム、該化合物を含有する抗菌性薬学的組成物及び該化合物を製造するための中間体 | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| JPH06211860A (ja) | カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 | |
| KR100297468B1 (ko) | 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법 | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| JP2934274B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| KR0162984B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 | |
| JPH061791A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS6351387A (ja) | ピリジノ化合物 |