PT660837E - Derivados de penem sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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DESCR1CÃ0 "Derivados de penem, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm"

Camoo do Invento O presente invento refere-se a derivados de penem de fórmula geral (I) (I)

CH2—N-f-CH-hC-N *4

0II onde: R., é escolhido entre o grupo constituído por H, C,-C6-alquilo, CT-Cg-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, (VCg-hidroxialquilo R2 é o anião carboxilato ou um grupo carboxílico livre ou esterificado com um grupo facilmente activável in vivo escolhido entre o grupo constituído pelos compostos de fórmula geral (a) e (b) -COO-CH-OCO(0) R I m 8

I7«COO—CH

R 8

0 (b) (a) onde R7 e R8 são escolhidos entre o grupo constituído por: H, C^Cg-alquilo, C2-C6-alcenilo, C3-C8-cicloalquilo ou cicloalcenilo, C6-C10-arilo ou C.,-C6-alquil-C6-C10-arilo e m é 0 ou 1. R3 é escolhido entre o grupo constituído por H, C^C^-alquilo opcionalmente substituído. 2 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

R4 é escolhido entre o grupo constituído por H, CrC6-alquilo opcionalmente substituído, Cj-Ce-hidroxialquilo opcionalmente substituído, C.,-C6-mercaptoalquilo opcionalmente substituído, C1-C6-aminoalquilo opcionalmente substituído, C^Cg-alquilo substituído com um grupo amónio quaternário, 0,-06-carboxialquilo opcionalmente substituído, C3-C7-cicloalquilo, Ce-C10-arilo, C6-C10-aril-C^Ce-alquilo, heterociclil-C^Ce-alquilo opcionalmente substituído, a cadeia lateral de um alfa-aminoácido natural, C3-C7-heterociclo saturado ou insaturado onde os heteroátomos no anel heterocíclico podem ser N, 0, S ou R3 e R4 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3-7 átomos, opcionalmente substituído, saturado ou insaturado que pode conter outros heteroátomos como 0, N, S. R5 e R6, independentemente um do outro, são escolhidos entre o grupo constituído por H, CrC6-alquilo, C^Cg-hidroxialquilo, C^Cg-mercaptoalquilo, CT-Cg-aminoalquilo, C2-C6-alcenilo, C3-C7-cicloalquilo, C6-C10-arilo, C6-C10-aril·^-C6-alquilo, C1-C6-alquil-C6-C10-arilo, heterociclil-C^Cg-alquilo, C,-C6-alquilcarboxiamida onde o grupo alquilo pode ser linear ou ramificado (todos estes grupos opcionalmente substituídos) ou R5 e R6 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3-7 átomos opcionalmente substituídos n é escolhido entre o grupo constituído por: 1,2,3 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estado Actual da Arte

Os compostos conhecidos como penem representam uma vasta família de compostos com propriedades antibacterianas.

Como as bactérias se tornam rapidamente resistentes aos agentes utilizados contra elas, é importante desenvolver novos compostos com vista a satisfazer a necessidade farmacológica de medicamentos efectivos contra agentes infecciosos (já conhecidos ou ainda não conhecidos), com boa estabilidade, menor toxicidade, etc. 3 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

Em ΕΡ 201 459 descrevem-se derivados de penem que são estruturalmente semelhantes aos compostos de fórmula (I) agora reivindicados mas apresentam uma inversão da ligação amídica na cadeia na posição 2 da porção do penem. Os compostos de fórmula (I) agora reivindicados mostram uma surpreendente actividade contra diversas bactérias patológicas a uma concentração inferior à requerida para os compostos descritos no acima mencionado documento.

Descricão do Invento O presente invento torna disponíveis novos compostos da família do penem, com interessantes propriedades farmacêuticas.

Os compostos de acordo com o presente invento são compostos de fórmula (I) (I)

*6 onde R,, R2, R3, R4, R5, R6 e n são definidos como acima.

Da fórmula (I) acima torna-se evidente que os compostos de acordo com o invento podem consistir em vários isómeros ópticos e geométricos, estando tais isómeros, bem como as suas misturas, obviamente incluídos no âmbito do presente invento.

Preferem-se os compostos de fórmula (I) com a configuração (5R,6S).

Preferem-se os compostos de fórmula (I) onde R., = alfa-hidroxietilo e mais particularmente aqueles em que esse grupo tenha a configuração 1R, isto é, que a configuração do átomo C alfa do grupo etilo seja R. R2 é como acima definido.

Entre os grupos facilmente activáveis in vivo estão por exemplo: -acetoximetilo [(a): R7 = H; R8 = CH3; m = 0] 4 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ -propanoiloximetilo [(a): R7 = Η; R8 = CH2CH3; m = 0] -pivaloiloximetilo [(a): R7 = H; R8 = C(CH3)3; m = 0] -1 -acetoxietilo [(a): R7 = CH3; R8 = CH3; m = 0] -1-acetoxipropilo [(a): R7 = CH2CH3; R8 = CH3; m = 0] -1 -ciclo-hexilcarboniloxietilo [(a): R7 = CH3; Rs = ciclo-hexilo; m = 0] -benzoiloximetilo [(a): R7 = H; R8 = Ph; m = 0] -1 -benzoiloxietilo [(a): R7 = CH3; R8 = Ph; m = O] -metoxicarboniloximetilo [(a): R7 = H; R8 = CH3; m = 1] -1-metoxicarboniloxietilo í(a): R7 = CH3; Re = CH3; m = 11 -isopropiloxicarboniloximetilo [(a): R7 = H; R8 = CH(CH3)2; m = 1] -1-isopropiloxicarboniloxietilo [(a): R7 = CH3; R8 = CH(CH3)2; m = 1] -ciclo-hexiloxicarboniloximetilo Ha): R7 = H; R8 = ciclo-hexilo; m = 1] -ciclo-hexilmetiloxicarboniloximetilo [(a): R7 = H; R8 = ciclo-hex-CH2; m = 1] -1-ciclo-hexiloxicarboniloxietilo [(a): R7 = CH3; R8 — ciclo-hexilo; m = 1] -(2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo [(b): R7 = H; Rs = H] -(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo t(b>: R7 = H; Ra = CH3] -(5-terc-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo [(b): R7 = H; Ra = C(CH3)3] - (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo [(b): R7 = H; Rs = Ph] R3 é de preferência um grupo metilo ou etilo, opcionalmente substituído. R4 é de preferência H, CrC6-alquilo opcionalmente substituído, CVCg-hidroxialquilo, C^Cg-mercaptoalquilo, C^Cg-aminoalquilo, (VCg-carboxialquilo, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo, por exemplo, benzilo, C,-C6-alquilo substituído com um grupo amónio quaternário, heterociclil-CVCg-alquilo ou a cadeia lateral de um alfa-aminoácido natural.

Quando R3 e R4 tomados em conjunto formam um anel com 3-7 átomos, opcionalmente substituído, onde outros heteroátomos que não azoto podem estar presentes, p.ex. 1-pirrolidino, 1-azetidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 1-piperazino, 4-metilpiperazino. R5 e R6 são de preferência H, CVCg-alquilo, C^Cm-arilo, Cg-CTo-aril-CVCg-alquilo, Cl-Ce-alquil-C6-C10-arilo, CVCg-alquilcarboxiamido, ou tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3-7 átomos opcionalmente substituídos, como por exemplo: 1-aziridino, 1-azetidino, 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 1-piperazino, 4-metil-piperazino.

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Entre os grupos substituintes possíveis são preferidos: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo. ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, OH, CVCValcoxi, grupo carboxiamídico (opcionalmente substituído), carboxiéster, carbamoiloxi.

Entre os sais farmacológicos aceitáveis dos compostos de fórmula (I) de acordo com o prcsonte invento, estão os habitualmente usados na área da penicilina e cefalosporina, como por exemplo, os sais formados com bases inorgânicas como hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso (de preferência NaOH, KOH) e sais de bases orgânicas incluindo aminoácidos como por exemplo lisina; sais farmacológicos aceitáveis de acordo com o invento incluindo também sais internos (zwiteriões).

Os compostos de fórmula (I) de acordo com o invento são por exemplo: ácido (5R,6S)-2-((N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1-hidroxi-etil]penem-3-carboxflico ácido (5R,6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(IM-metilfenilalaninamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(3'-carboxiamidopiperidin-1 ’-il)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)aminometil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(3'-propionamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(4'-metil-1 '-piperazino)amidocarboxi- metilaminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-etil-N-(2'-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-((N',N'-dimetil)acetamido)aminomelil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(2'-carboxiamidopiperidin-1 ’-il)metíl-6-[( 1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(4'-carboxiamidopiperidin-1 ’-il)-metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-penem-3-carboxílico 6 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metii-6-[( 1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de (5'-metil-2'-oxo-1 '^'-díoxolenHHJmetilo (5R,6S)-2-(l\l-metil-N-(2-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxilato de acetoximetilo ácido (5R,6S)-2-(2’-carboxiamidoaziridin-1 ’-il)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))metil-6-[(1R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-([N-metil(N'-glicinamido)glicil]aminometil-6-[(1 R)-1- hidroxietil]penem-3-carboxílico (5R,6S)-2-(N-metil-N-(2-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietii]-penem-3-carboxilato de sódio (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de acetoximetilo (5R,6S)-2-(N-(2'acetamido)-N-metil]aminometil-6-(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxilato de (5'-metil-2'-oxo-1 ',3'-dioxolen-4'-il)metilo ácido (5R,6S)-2-[(2'S,4,R)-2,-carboxiamidO'4'-hidroxipirrolidin-1 '-iljmetil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metil]aminometil-6-[(1 R)-1- hidroxietil]penem-3-carboxílico (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metil-6-L(l R)-l -hidroxietilJpenem-3-pivaloiloxí-metilcarboxilato de pivaloiloximetilo.

Os produtos do presente invento podem ser administrados tal qual ou em combinação com os excipientes habitualmente usados com penicilinas e cefalosporinas na preparação de formulações para uso oral ou parentérico ou em combinação com antibióticos conhecidos ou com inibidores de beta-lactamases.

Os compostos de acordo com o presente invento apresentam uma ampla actividade antibacteriana e podem ser administrados em doses e de acordo com a modalidade já conhecida na farmacopeia para as penicilinas análogas e antibióticos análogos. 7 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser preparados a partir dos compostos de hidroximetilo correspondentes, de fórmula II (TABELA 1) onde R, é como já definido (de preferência alfa-hidroxietilo) e Y é um grupo éster como por exemplo alilo ou p-nitrobenzilo.

Os compostos de fórmula II são já conhecidos e podem ser preparados (ESQUEMA 1) a partir dos compostos de azetidinona III ou a partir de derivados das penicilinas naturais IV usando procedimentos já conhecidos [por exemplo E. Fontana et al., J.Lab.Comp.Radiopharm.,24. 41 (1986): A.J.Corraz et al., J.Med.Chem.,35, 1828 (1992), aqui citados como referência]. 8 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ ESQUEMA 1

/S. CH£H i_N. \

COOY η.

CHjOSOjZ ο»

-\ Ο COOY

/ \ Λ H-N-CH4C0-N L " Nrs d) (VI) 9 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

Os hidroximetilpenem II são transformados nos derivados sulfonilo V correspondentes, onde R, e Y são definidos como acima e Z é um grupo alquilo ou arilo (de preferência metilo ou p-tolilo), fazendo reagir os compostos II com o cloreto de sulfonilo apropriado, na presença de uma base orgânica, como por exemplo trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina, num solvente orgânico inerte como por exemplo diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura variando de -70°C a +20°C. Fazem-se reagir os derivados de sulfonilo V com os compostos de fórmula VI, onde n, R3, R4, R5 e R6 são definidos como acima, num solvente orgânico como por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano, tetra-hidrofurano ou acetato de etilo, a uma temperatura de -20°C a + 20°C; a reacção pode ser realizada com os derivados V no estado puro ou em bruto. Em alternativa, a síntese pode ser realizada transformando os derivados sulfonilo V nos halogenetos correspondentes VIII

(VIII) onde X é cloro, bromo ou iodo, por uma reacção com halogenetos inorgânicos de preferência halogenetos de cálcio.

Os compostos de fórmula geral VII podem ser obtidos a partir dos halogenetos VIII por uma reacção com os compostos de fórmula VI onde n, R3, R4, R5 e R6 são definidos como acima, num solvente orgânico como por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano, tetra-hidrofurano ou acetato de etilo, a uma temperatura de -20°C a +20°C; também neste caso a reacção pode ser realizada a partir dos halogenetos correspondentes VIII, isolados ou em bruto. No final da reacção os penem VII são isolados e caracterizados por métodos convencionais.

Quando R, for um grupo hidroxialquilo, a sequência reaccional realiza-se depois de proteger a função álcool com os grupos protectores convencionais como por exemplo p-nitrobenziloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butildimetilsililo ou trimetilsililo. O grupo protector é removido no fim da sequência reaccional. 10 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

Em alternativa, a reacção pode realizar-se com o derivado dialcoólico II não protegido (R, = CH3CH0H-).

Os compostos de fórmula geral I são finalmente obtidos a partir dos ésteres VII correspondentes, por hidrólise ou hidrogenólise ou por outros procedimentos.

Os compostos de fórmula geral I possuem uma notável actividade antibacteriana quando comparados com os antibióticos beta-lactâmicos convencionais, contra microrganismos tanto gram-positivos como gram-negativos e também contra microrganismos anaeróbicos quer produzindo ou não beta-lactamases. EXEMPLO 1 (5R.6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1-terc-butildimetilsililoxi-etillpenem-3-carboxilato de alilo

Juntam-se 3,2 ml (23,2 mmol) de trietilamina e 1,8 ml (23,2 mmol) de cloreto de metanossulfonilo, a 0°C, sob atmosfera de azoto, a uma solução de 6 g (15 mmol) de (5R,6S)-2-hidroximetil-6-[(1R)-1-terc-butildimetilsililoxietil]-penem-3-carboxilato de alilo em 150 ml de dicloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante 30 minutos. Lavou-se a solução fria com água, NaHC03 a 5% e de novo com água. Secou-se a solução sobre Na2S04 e evaporou-se obtendo-se um resíduo amarelo.

Dissolveu-se o produto em bruto em dimetilsulfóxido (150 ml) e juntou-se uma solução de 2,4 g (19,3 mmol) de cloreto de sarcosinamida [preparada de acordo com Marvel et al., J.Am.Che.Soc., 68, 1685, (1946)] e 2,8 ml (20,1 mmol) de trietilamina em 40 ml de dimetilsulfóxido. Juntaram-se 2,8 ml (20,1 mmol) de trietilamina à solução e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura repousou durante uma noite à mesma temperatura e verteu-se sobre água e gelo e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se sobre NazS04 e evaporou-se o solvente sob vácuo.

Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica-gel; acetato de etilo/ciclo-hexano 70:30 v/v), obtendo-se um sólido amarelo pálido; pf 118-9°C.

86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 11 EXEMPLO 2 (5R.6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-fn R)-1 -hidroxietillpenem-3-carboxilato de alilo

Juntaram-se ácido acético 2,9 ml (50,7 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónío (solução 1M em tetra-hidrofurano; 25 ml, 25 mmol), à temperatura ambiente, a uma solução de (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metibaminomctil) 6-[(1 R)-1 -terc-butildimetilsililoxietil]penem-3-carboxilato de alilo (4 g; 8,5 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml). Agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente, concentrou-se até 50 ml, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e NaHC03 a 5%, secou-se e evaporou-se.

Cristalizou-se o resíduo em éter etílico, lavou-se sobre o filtro com éter etílico e secou-se sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo; pf 83-85°C. EXEMPLO 3 ácido_(5R.6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1 -hidroxietill- penem-3-carboxnico

Juntaram-se 80 mg (0,30 mmol) de trifenilfosfina, 335 mg (0,29 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e 0,24 ml (4,2 mmol) de ácido acético, a 35-40°C, sob atmosfera de azoto, a uma solução de 1 g (2,8 mmol) de (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de alilo em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro e 60 ml de dicloreto de metileno anidro.

Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante cerca de 1 hora.

Concentrou-se a solução até 50 ml e juntou-se éter etílico sob agitação; filtrou-se o precipitado em atmosfera de azoto, lavou-se com éter etílico e secou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, de fase inversa, (LiChroprep RP-18R; água/acetona 95:5 v/v). Sólido branco; pf 92-95°C; P.M.: 315,35 12 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ EXEMPLO 4 (5R.6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-f(1 R)-1 -terc-butildimetilsililoxietillpenem-3-carboxilato de alilo

Juntaram-se 1,0 ml (7,2 mmol) de trietilamina e 0,6 ml (7,7 mmol) de cloreto de metanossulfonilo, a 0°C sob atmosfera de azoto, a uma solução de 2 g (5 mmol) de (5R,6S)-2-hidroximetil-6-[(1 R)-1-terc-butildimetilsililoxietil]-penem-3-carboxilato de alilo em 60 ml de dicloreto de metileno anidro.

Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 5°C e depois lavou-se com água, NaHC03 a 5% e de novo com água. Secou-se a solução sobre Na2S04 e evaporou-se, obtendo-se um resíduo amarelo. O produto em bruto foi dissolvido em dimetilsulfóxido (60 ml). Juntaram-se 0,7 g (6 mmol) de prolinamida e 0,7 ml (5 mmol) de trietilamina à solução que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois deixada à temperatura ambiente durante uma noite. Verteu-se a solução sobre água e gelo e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Juntaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com água, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se sob vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; acetato de etilo) obtendo-se uma cera amarelo pálido. EXEMPLO 5 (5R.6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-f(1 R)-1-hidroxietillpenem-3-carboxilato de alilo

Juntaram-se 0,9 ml (15,7 mmol) de ácido acético e 2,5 g (7,9 mmol) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado, à temperatura ambiente, a uma solução de (5R,6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-[(1 R)-1 -terc-butildimetilsililoxietil]-penem-3-carboxilato de alilo (1,3 g; 2,62 mmol) em tetra-hidrofurano (70 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e NaHC03 5%, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna (sílica-gel; acetato de etilo). Óleo amarelo. 13 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ EXEMPLO 6 ácido (5R.6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-f(1 R)-1-hidroxietillpenem-3-carboxílico Juntaram-se 130 mg (0,50 mmol) de trifenilfosfina, 560 mg (0,48 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e ácido acético (0,27 ml; 4,7 mmol), à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, a uma solução de (5R,6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de alilo (0,93 g; 2,4 mmol) em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro.

Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 minutos, depois diluiu-se com éter etílico, filtrou-se o precipitado sob azoto, lavou-se com éter etílico e secou-se sob vácuo.

Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna, de fase inversa (LiChroprep RP-18"; água/acetona 95:5 v/v) Sólido branco, pf 133-5°C; PM 341,38. EXEMPLO 7 (5R.6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-í(1 R)-1-hidroxietil1penem-3-carboxilato de (5'-metil-2'-oxo-1 '^'-dioxolan^-iDmetilo

Juntaram-se 106 mg (1,0 mmol) de carbonato de sódio anidro, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, a uma solução de 261 mg (0,83 mmol) de ácido (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico em dimetilformamida (15 ml).

Agitou-se a mistura durante 3 horas, à temperatura ambiente, arrefeceu-se até 0°C, juntaram-se 192 mg (1,0 mmol) de 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxolen-2-ona) com a qual reage durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução é diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo é precipitado em clorofórmio/ciclo-hexano, solubilizado em água e liofilizado. O produto é purificado por HPLC usando uma coluna Hypersil 10 ODSR, 10 μιτι, 25 cm x 20 mm, fase móvel: água/acetonitrilo 40:60, caudal 10 ml/min. Obtiveram-se 105 mg (rendimento 30%). PM 427,43. 14 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ HPLC (analítica): coluna: Hypersii 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, detector UV: 220 e 320 nm, fase móvel: água/acetonitrilo (40:60), caudal: 1 ml/min, tR = 5,8 mln, lambdamax = 325 nm. EXEMPLO 8 (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil-6-f(1 R)-1-hidroxietil|penem-3-carboxilato de sódio

Juntaram-se 35 mg (0,13 mmol) de trifenilfosfina, 145 mg (0,12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e 326 mg (1,96 mmol) de 2-etil-hexanoato de sódio, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, a uma solução de 450 mg (1,26 mmol) de (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de alilo em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos.

Concentrou-se a solução, obtendo-se um produto em bruto que foi purificado por HPLC usando uma coluna Hypersii 10 0DSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm: fase móvel: água/acetonitrilo 90:10, caudal: 20 ml/min. Obtiveram-se 235 mg (Rendimento 54%) PM 338,34. HPLC (analítica), coluna Hypersii 5 0DSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, detector UV: 220 e 320 nm, fase móvel: água/acetonitrilo (95:5), caudal: 1 ml/min, tR = 4,0 min.

Seguindo o procedimento descrito nos exemplos 3, 6, 7 e 8, e usando os reagentes apropriados, obtiveram-se também os seguintes compostos: ácido (5R,6S)-2-(N-metil-fenilalaninamido)metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-penem-3-carboxílico PM = 405,47 MS (FAB): m/z 406 (M + H+) HPLC, fase: água/acetonitrilo (80:20); tR = 5,7 min ácido (5R,6S)-2-(3'-carboxiamidopiperidin-1 '-il)-metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-penem-3-carboxflico PM 355,412 15 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ [Obtiveram-se dois diastereoisómeros (A) e (B); foram separados por HPLC (preparativa) fase: água/acetonitrilo (95:5); coluna Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, caudal 20 ml/min] HPLC (analítica): tR(A) = 8,2; tR(B) =9,9 min ácido (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carbnxílicn PM 358,37 MS(FAB):m/z 359 (M + H+) 13C RMN (50 MHz, D20) δ (PPM) sinais caracterizantes: 56,0, 61,1, 66,8, 69,1, 74,0. ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(3'-propionamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-carboxílico PM = 329,37 HPLC: tR = 5,0 min, lambdamax = 314 nm ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(4'-metil-1 '-piperazino)amidocarboximetil-aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico PM = 398,48 13C RMN (50 MHz, D20) δ (ppm) sinais caracterizantes: 46,3, 47,4, 59,9, 67,9, 69,0, 74,6 ácido (5R,6S)-2-(N-etil-N-(2'-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico PM = 329,37 HPLC: tR = 4,8 min; lambdama)< = 310 nm ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-((N',N'-dimetil)acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico PM = 343,40 HPLC: tR = 9,1 min, lambdamax = 315 nm ácido (5R,6S)-2-(2'-carboxiamidopiperidin-1 '-il)-metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico PM = 355,411

80 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ [Obtiveram-se dois diastereoisómeros (A) e (B): foram separados por HPLC (preparativa), fase: água/acetonitrilo (99:1); coluna Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, caudal 20 ml/min] HPLC (analítica): tR(A) = 9,1; tR(B) = 11,0 min

ácido (5R,6S)-2-(4'-carboxiamidopiperidin-1 '-il)-metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietill-penem-3-carboxílico PM = 355,412 Pf = 1 36-7°C (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de (5'-metil-2'-oxo-1 ',3’-dioxolen-4'-il)metilo PM = 453,470 MS (EI): m/z 453 (M+) HPLC: fase água/acetonitrilo (20:80), tR = 4,2 min; lambdamax = 325 nm (5R,6S)-2-(N-metil-N-(2-acetamido))aminometil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-penem-3-carboxilato de acetoximetilo PM = 387,41 HPLC: fase água/acetonitrilo (50:50), tR = 3,0 min MS(TS): m/z 388 (M + H + ) ácido (5R,6S)-2-(2'-carboxiamidoaziridin-1 '-il)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico PM = 313,33 HPLC: fase água/acetonitrilo (98:2), tR = 1,8 min; lambdamax = 306 nm MS (FAB): m/z 314 (M + H+) ácido (5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico PM = 341,38 HPLC: fase água/acetonitrilo (95:5), tR = 4,4 min MS(FAB): m/z 342 (M + H + )

86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ ácido (5R,6S)-2-[N-metil-N'-glicinamido)glicil]aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-carboxílico PM = 372,40 HPLC: fase água/acetonitrilo (95:5), tR = 3,4 min; larnbdamax = 308 nm MS(FAB): m/z 373 (M + H+) (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de acetoximetilo PM = 413,449 HPLC: fase água/acetonitrilo (50:50); tR = 11,1 min; larnbdamax = 328 nm MS(TS): m/z 414 (M + H + ) ácido (5R/6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-carboxiamido-4,-hidroxipirrolidin-1 '-illmetil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxflico PM = 357,38 HPLC: fase água (100%), tR = 3,0 min; larnbdam3X = 306 nm MS(FAB) m/z 358 (M + H+) ácido (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metil]aminometil-6-[(1 R)-1 - hidroxietil]penem-3-carboxílico PM = 329,1 Pf 105°C (dec.)

(5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo PM = 455,17 Pf 51-5°C

(5R,6S)-2-(N-acetoamido)-N-metil-6-[(1R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo PM = 429,16 Pf 50-3°C 18 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ

As condições operativas da HPLC (analítica) são as seguintes (quando não forem citadas como diferentes):

Coluna Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, detector UV a 220 e 320 nm, fase água/acetonitrilo (95:5), caudal 1 ml/min.

Lisboa, í:.

Por A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.R.L. e ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.a. - 0 AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind· Rua das Flores, 74-4.® 1200-195 LISBOA

n ADJUblTO

Claims (9)

1. 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de penem de fórmula geral (I)

   onde R, é escolhido entre o grupo constituído por H, C^Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, CrC6-hidroxialquilo CT-Cg-alcoxi, R2 é o anião carboxilato ou um grupo carboxílico livre ou esterificado com um grupo facilmente activável in vivo escolhido entre o grupo constituído pelos compostos de fórmula geral (a) e (b) -COO-CH-OCO(O) R I m 8 I7 -COO-CH R 8

   (a) (b) onde R7 e R8 são escolhidos entre o grupo constituído por: H, C^Cg-alquilo, C2-C6-alcenilo, C3-C8-cicloalquilo ou cicloalcenilo, C6-C10-arilo ou C^Cg-alquil-C6-C10-arilo e m é 0 ou 1 ; R3 é escolhido entre o grupo constituído por H, C^C^alquilo opcionalmente substituído com metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, OH, C^Cg-alcoxi, grupo carboxiamídico, carboxiéster, carhamoiloxi;

   86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ R4 é escolhido entre o grupo constituído por H, (VCg-alquilo, (VCg-hidroxialquilo, CrC6-mercaptoalquilo, CVCg-aminoalquilo, C1-C6-alquilo substituído com um grupo amónio quaternário, C^Cg-carboxialquilo opcionalmente substituído, C3-C7-cicloalquilo, C6-C10~arilo, Cg-C^-aril-CT-Cg-alquilo, heterociclil-C^Cg-alquilo, estando todos estes grupos opcionalmente substituídos com metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, OH, C,-C6-alcoxi, grupo carboxiamídico, carboxiéster, carbamoiloxi, a cadeia lateral de um alfa-aminoácido natural, C3-C7-heterociclo saturado ou insaturado, onde os heteroátomos no anel heterocíclico podem ser N, O, S ou R3 e R4 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3-7 átomos, opcionalmente substituído com metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, OH, Ci-Ce-alcoxi, grupo carboxiamídico, carboxiéster, carbamoiloxi, saturado ou insaturado que pode conter outros heteroátomos como O, N, S. R5 e Re, independentemente um do outro, são escolhidos entre o grupo constituído por H, C^Cg-alquilo, C^Cg-hidroxialquilo, CT-Cg-mercaptoalquilo, C^Cg-aminoalquilo, C2-C6-alcenilo, C3-C7-cicloalquilo, C6-C10-arilo, C6-C10-aril-(VCe-alquilo, C,-C6-alquilCe-C,0-arilo, heterociclil-C^Cg-alquilo, C,-C6-alquilcarboxamida, onde o grupo alquilo pode ser linear ou ramificado (todos estes grupos opcionalmente substituídos como acima se referiu), ou R6 e Re tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3-7 átomos opcionalmente substituído como acima referido n é escolhido entre o grupo constituído por 1, 2, 3 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Derivados de penem de acordo com a reivindicação 1, com uma configuração 5R,6S.
3. 3. Derivados de penem de acordo com a reivindicação 2, onde R, é um grupo alfa-hidroxietilo, onde o átomo C alfa do grupo etilo tem a configuração R.

   86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 3/8
4. 4. Derivados de penem, de acordo com a reivindicação 3, onde R2 é definido como na reivindicação 1 R3 é escolhido entre o grupo constituído por metilo, etilo ambos opcionalmente substituídos com metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, OH, 0,-Cg-alcoxi, grupo carboxiamídico, carboxiéster, carbamoiloxi R4 é escolhido entre o grupo constituído por H, C^-Cg-alquilo opcionalmente substituído como acima se referiu, CrC6-hidroxialquilo, C^Cg-mercaptoalquilo, CVCe-aminoalquilo, Ο,-Cg-carboxialquilo, C6-C10-arilo opcionalmente substituído como acima referido, C6-C10-aril-CrC6-alquilo, (VCg-alquilo substituído com um grupo amónio quaternário, heterociclil-C^Cg-alquilo ou a cadeia lateral de um alfa-aminoácido natural ou quando R3 e R4 estão juntos formam um anel escolhido entre o grupo constituído por 1-aziridino, 1-pirrolidino, 1-azetidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 1 -piperazino, 4-metil-1 -piperazino R5 e R6 são escolhidos entre o grupo constituído por H, C^Cg-alquilo, C6-C10-arilo, Ce-CTo-aril-C^Cg-alquilo, CT-Cg-alquil-Cg-C^-arilo, ou, quando juntos, formam um anel escolhido entre o grupo constituído por 1-aziridino, 1-azetidino, 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 1-piperazino, 4-metil-1-piperazino.
5. 5. Derivados de penem, de acordo com a reivindicação 4, escolhidos entre o grupo constituído por: ácido (5R,6S)-2-((N-(2-acetamido)-N-metil)aminometil)-6-[(1 R)-1-hidroxi-etil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-((N-prolinamido)metil)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3- carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil~fenilalaninamido)metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]- penem-3-carboxílíco 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 4/8 ácido (5R,6S)-2-(3'-carboxiamidopiperidin-1 '-il)-metil-6-t( 1 R)-1 -hidroxíetil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-<N,N-diacetamido)aminometil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(3'-propionamido}aminometil-6-[(1 R)-1 - hidroxietil]penem~3-carboxflico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-(4,-metil-1 ’-piperazin)amidocarboximetilamino-metil-6-[( 1R) -1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-etil-N-(2'-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hídroxietil]-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-metil-N-((N,,N'-dimetil)acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxflico ácido (5R,6S)-2-(2'-carboxiamidopiperidin-1 ’-il)-metil-6-[( 1 R)-1 -hidroxietill-penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(4'-carboxiamidopiperidin-1 ’-il)-metil-6-[( 1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de (5'-metil~2'-oxo-1 ',3'-dioxolen-4'-il)metilo (5R,6S)-2-(N-metil-N-(2-acetamido))aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxilato de acetoximetilo ácido (5R,6S)-2-(2'-carboxiamidoaziridin-1 ’-il)metil-6-[(l R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxílico 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 5/8 ácido (5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-[N-metil-(N'-glicinamido)glicil]aminometil-6-[(1R)-1- hidroxietil]penem-3-carboxílico (5Rr6S)-2-(N-metil-N-(2-acetamido)aminometil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-penem-3-carboxilato de sódio (5R,6S)-2-(N-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1-hidroxietil]penem-3-carboxilato de acetoximetilo (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metil]amínometil-6-n Η)-1 -hidroxietilj-penem-3-carboxilato de (5'-metil-2’-oxo-1 '^'-dioxolen-^-ibmetilo ácido (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2’-carboxiamido-4'-hidroxipirrolidin-1 '-il]metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxílico ácido (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-NI-metil]aminometil-6-[( 1 R)-1 - hidroxietil]penem-3-carboxílico (5R,6S)-2-(IM-prolinamido)metil-6-[(1 R)-1-hidroxietfl]penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metil-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo.
6. 6. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, onde os hidroximetil-penem de fórmula II

   (II) 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 6/8

   onde R, é definido como acima, com a condição de que, quando for um grupo hidroxialquilo, a sequência reaccional é realizada depois de proteger a função alcoólica com um grupo protector escolhido entre o grupo constituído por p-nitrobenziloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butildimetilsililo e trimetilsililo, e Y é um grupo éster, reagem com o cloreto de sulfonilo apropriado, na presença de uma base orgânica, num solvente orgânico inerte, a uma temperatura de -70 a + 20°C; o derivado sulfonilo (V)

   (V) onde R, e Y são definidos como acima e Z é um alquilo ou arilo, reage com um composto de fórmula geral (VI)

   (VI) onde n, R3, R4, R5 e Re são definidos como acima, num solvente orgânico, a -20° - +20°C e os derivados de penem obtidos de fórmula (VII)

   COOY (VII) 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 7/8 onde η,Υ, R1( R3, R4, R5 e Re são definidos como acima, são transformados nos compostos de fórmula (I) por hidrólise, hidrogenólise ou de modo análogo.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6 onde os derivados sulfonilo de fórmula (V) V_/S\,CHjOS02Z (V) i T i_*—^ O COOY onde R,, Y e Z são definidos como na reivindicação 6, são transformados nos halogenetos correspondentes de fórmula (VIII) (VIII) *1 O •N ,CH2-XCOOY onde X é escolhido entre o grupo constituído por cloro, bromo, iodo, por reacção com um halogeneto inorgânico e depois reagem como acima se referiu.
8. 8. Utilização de derivados de penem, de acordo com a reivindicação 1, na preparação de composições farmacêuticas com propriedades antibacterianas. 86 893 ΕΡ Ο 660 837/ΡΤ 8/8
9. 9. Composições farmacêuticas para utilização oral ou parentérica, contendo como princípio activo um derivado de acordo com a reivindicação 1 em combinação com excipientes apropriados e opcionalmente com outros antibióticos ou inibidores de beta-lactamases. Lisboa, L. i-ϋ'. ú--í Por A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.R.L. e ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.a. - O AGENTE QFJCIAL - Eng,” ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Ot- Pr- M-Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA