IT9009393A1 - Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi - Google Patents
Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativiInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DESCRIZIONE
L'invenzione si riferisce a nuovi derivati della serie dei penems, ai procedimenti per la loro preparazione ed ai preparati per uso farmaceutico e veterinario contenenti detti prodotti.
I composti descritti nella presente invenzione sono penems ditiocarbammati di formula generale (I):
dove:
- R1 è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile (C1-C6). ale ossi (C1-C6). cicloalchile o idrossialchile; la funzione alcolica del gruppo idrossialchile può essere libera o protetta. Il sostituente nella posizione 6 può avere configurazione α ο β.
- R2 è un gruppo carbossile libero o esterificato 0 un anione carbossilato. Quando R2 è un carbossile esterificato, il gruppo COO- è legato attraverso l'atomo di ossigeno ad un radicale organico, come un gruppo alchile C1-C6.
per esempio metile o etile; un gruppo alchile C1-C6 sostituito con alogeni, es. tricloroetile: un gruppo alchenile C2-C6. es. allile; un gruppo arile eventualmente sostituito, es. fenile e p-nitrofenile: un gruppo arilalchile eventualmente sostituito, dove la catena alchilica ha da 1 a 6 atomi di carbonio, es. benzile, p-nitrobenzile e p-metossibenzile; o un gruppo come benzìdrìle. o-nitrobenzidrile, acetonile, trimetilsilile. t-butildimetilsilile e t-butildifenilsilile. La definizione di R2 come carbossile esterificato comprende anche un carbossile esterificato con un qualsiasi residuo che subisca attivazione metabolica in vivo e che abbia proprietà farmacocinetiche favorevoli, inclusi i gruppi acetossimetile, pivaloilossimetile 0 un qualsiasi gruppo di formula generale
dove R5, R6 e R7 sono gruppi alchilici (C1-C6) o ardici.
- R3 e R4 sono, ognuno indipendentemente, idrogeno oppure:
a) un gruppo alchilico C1-C6, eventualmente sostituito senza limitare l'invenzione con alogeno, CF3, CN, CONR8R9, OR10. SR11, dove R8, R9, R10. R11 sono idrogeno, C1-C6 alchile, arile, arilalchile
b) un gruppo idrossialchile 0 mercaptoalchile (C1-C6) eventualmente sostituito
c) un gruppo amminoalchile eventualmente sostituito, o un alchile sostituito con un gruppo ammonio quaternario
dove R12, R13, R14 sono ognuno indipendentemente idrogeno o un gruppo alchile, arilalchile o arile eventualmente sostituito
d) un gruppo cicloalchile, arilalchile o eterociclil-alchile eventualmente sostituito
e) un eterociclo saturo o insaturo, dove l'anello eterociclico ha 5 o 6 atomi e può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto f) un gruppo arile, eventualmente sostituito con OH, OCH3, NH2, COOH, CONH2 o simili gruppi, oppure
g) R3 e R4 formano insieme un anello eterociclico a 3-7 atomi, eventualmente sostituito, saturo o insaturo, che può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto. L'atomo di azoto dell'anello eterociclico può essere eventualmente sostituito con un gruppo alchile (C1-C6), formile, arilalchile, arile 0 eterociclile oppure può formare un sale di ammonio quaternario.
L'invenzione include tutti i possibili isomeri geometrici e ottici dei composti di formula (I). sia come singoli isomeri che come miscele isomeriche. Preferibilmente, i composti di formula (I) hanno la configurazione (5R,6S).
Il gruppo R1 preferito è il gruppo (α-idrossi)etile. Tale gruppo ha preferibilmente la configurazione (1R), cioè la configurazione R all'atomo di carbonio a del gruppo etile. Quando il gruppo idrossialchile è protetto, il gruppo protettivo è preferibilmente p-nitrobenzilossicarbonile, allilossicarbonile, t-butildimetilsilile o trimetilsilile.
Quando R2 è un carbossile esterificato, è preferibilmente allile, sebbene gli altri gruppi protettivi più comuni, come il gruppo p-nitrobenzile, possano ugualmente essere usati, oppure è un estere che può essere idrolizzato in vivo, come acetossimetile, α-acetossietile o pivaloilossimetile e gruppi equivalenti.
R3 e R4 sono preferibilmente idrogeno, alchile (C1-C6) eventualmente sostituito, idrossialchile, arile eventualmente sostituito, arilalchile, es. benzile, o eterociclil-alchile, o sono legati insieme a formare un anello eterociclico saturo o un anello eteroaromatico a 5 0 6 termini, eventualmente sostituito, che può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto, come ad es. 1-pirrolidina, 4-morfolina o 1 -piperazina, dove l'atomo di azoto in posizione 4 dell'anello della piperazina può essere eventualmente sostituito con un gruppo alchile (C1-C6), arile, arilalchile o eterociclil-alchile.
Come già detto anche i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale (I) dove R2 sta per COOH sono inclusi nella invenzione. I detti sali possono essere sali con basi inorganiche come per esempio idrossidi di metalli alcalini o alcalino-terrosi, preferibilmente idrossidi di sodio o di potassio, e sali con basi organiche, compresi amminoacidi, come per esempio lisina e sali simili comunemente usati nel caso di penicilline e cefalosporine. L'Invenzione comprende anche sali interni cioè zwitterioni.
Composizioni farmaceuticamente accettabili contenenti 1 composti di formula generale (I), dove R2 é preferibilmente un gruppo carbossilico o un suo sale o un gruppo estereo attivabile per via metabolica, in miscela con gli usuali veicolanti per la somministrazione sia orale che parenterale, sono inclusi nella presente invenzione.
I composti della presente invenzione hanno un largo spettro di attività antibatterica ed hanno anche un attività inibitrice delle p-lattamasi. I composti di formula generale (I) possono essere preparati dai corrispondenti idrossimetil composti (II) (Schema 1), dove R1 ha il valore già definito (preferibilmente α-idrossietil) e Y è un gruppo estereo. come per esempio allile o p-nitrobenzile.
I composti di formula (II) sono intermedi ben noti e possono essere preparati (Schema 1) dai composti azetidinonici (III) o dai derivati delle penicilline naturali (IV) utilizzando procedure pubblicate (v. per esemplo W.J.Leanza et al., Tetrahedron, 15, 2505 (1983); E. Fontana et al., J.Lab.Comp.Radiopharm., 24, 41 (1986)).
Lo Schema seguente (già richiamato) illustra la preparazione dei composti di formula generale (I) oggetto di questa invenzione:
Gli idrossimetil penems (II) sono trasformati nei corrispondenti solfonil derivati (V), dove R1 e Y assumono il valore già definito e Z é un gruppo alchilico o arilico (preferibilmente metile o p-tolile), per reazione dei composti (II) con l'opportuno solfonil cloruro in presenza di una base organica, come per esempio trietilammina o Ν,Ν-diisopropilammina, in un solvente organico inerte, come per esempio diclorometano o cloroformio, ad una temperatura compresa fra -70° e+20°C. I solfonil derivati (V) sono fatti reagire con un sale organico o inorganico (preferibilmente di sodio o dì ammonio) di un acido carbamoditioico eventualmente sostituito, in un solvente organico come per esempio dimetilsolfossido, dimetilformammide, diossano o tetraidrofurano, ad una temperatura compresa fra -20° e 20°C: la reazione può essere eseguita sui solfonil derivati (V) isolati o grezzi. Alla fine della reazione, i ditiocarbamoil penem (VI) sono isolati e caratterizzati con i metodi convenzionali.
Quando R1 é un gruppo idrossialchile la sequenza di reazioni viene eseguita con la funzione alcolica protetta con i convenzionali gruppi protettivi, come per esempio p-nitrobenzilossicarbonile, allilossicarbonile. t-butildimetilsilile o trimetilsilile. Alternativamente, la reazione può essere eseguita con il dialcool derivato (II) non protetto (R1 = CH3CHOH-). Il gruppo protettivo é poi rimosso alla fine della sequenza di reazioni .
I composti di formula generale (I) utili come agenti antibatterici sono infine ottenuti dai corrispondenti esteri (VI), per idrolisi o idrogenolisi o con altri metodi noti .
E' già noto in letteratura (Alpegiani et al., Heterocycles 23, 2255 (1985) and Heterocycles 27. 49 (1988)) che i 2-tiometil penem derivati (VII) possono facilmente isomerizzare a tiometilene penam derivati (VIII).
L’isomero tiometilene penam è il prodotto principale particolarmente nel caso dei derivati alchilici (VII, VIII : R=alchil). Questo fatto rappresenta un serio problema che limita l'utilità di questi composti a causa della attività antibatterica molto bassa dell'isomero penam (VIII).
E' stato ora trovato che i penem ditiocarbammati (I) possono essere preparati in modo tale che l'isomero penem risulti nettamente predominante rispetto all'isomero penam; i prodotti finali così ottenuti sono dotati di una notevole attività antibatterica in confronto con gli antibiotici β-lattamici standard, particolarmente contro I microrganismi gram positivi, come per esempio Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus.
Gli esempi che seguono sono illustrativi dei composti della presente invenzione, nonché dei metodi relativi alla loro preparazione.
ESEMPIO 1
Aliti (5R. 6 S) -2-( 1 - pirrolidintiocarboniltiometil)-6-[ ( 1R)- 1 -tertbutildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di 4 g (10 mmoli) of allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1 -tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato in 100 mL di metilene cloruro anidro, a 0°C, sotto azoto, si aggiungono trietilammina (2.1 mL, 15 mmoli) e metansolfonil cloruro (1.2 mL, 15 mmoli). Si agita a 5°C per 30 min. Si lava a freddo con acqua, con NaHCO3 5% e di nuovo con acqua.
Si essicca su Na2SO4 e si evapora ottenendo un solido giallo.
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetilsolfossido (100 mL). Si aggiungono 2 g (12.2 mmoli) di ammonio 1-pirrolidinditiocarbammato e si agita a temperatura ambiente per 2 h. Si versa in acqua e ghiaccio: si ottiene un precipitato bianco cristallino che viene filtrato, lavato con acqua e essiccato sotto vuoto. Resa: 4 g (76%).
p.f. : 117-120°C
IR : 1767, 1700 cm<-1>
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.05 (6H.s,Si(CH3)2); 0.85 (9H.s.C(CH3)3); 1.15 (3H.d.CH3-CH): 1.9-2.1 (4H,m β-CH2); 3.6-3.7 (3H; a-CH2 e H-6); 3. 9-4.0 (2H, t, α-CH2); 4.15-4.25 (1H,m,H-8); 4.65-4.75 (2H,m,COOCH 2-CH=); 4.90 (2H, ABq, CH2S-CS): 5.15-5.45 (2H,m,=CH2); 5.5 (1H,d,H-5); 5. 8-6.0 (1H.m,=CH).
ESEMPIO 2
Alili (5R.6S)-2-(N.N-dimetilammino-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1 -tertbutildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di 8 g (20 mmoli) of allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1 -tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato in 200 mL di metilene cloruro anidro, a 0°C, sotto azoto, si aggiungono N,N-diisopropilammina (5.2 mL, 30 mmoli) e metansolfonil cloruro (2.4 mL, 30 mmoli). Si agita a 5°C per 30 min. Si lava a freddo con acqua, con NaHCO3 5% e di nuovo con acqua.
Si essicca su Na2SO4 e si evapora ottenendo un solido giallo.
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetilsolfossido (200 mL). Si aggiungono 5 g (28 mmoli) di sodio Ν,Ν-dimetil-ditiocarbammato diidrato e si agita a temperatura ambiente per 1 h. Si versa in acqua e ghiaccio e si estrae due volte con etile acetato. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua, essiccati su Na2SO4 e evaporati sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene cristallizzato per aggiunta di etere di petrolio freddo Resa: 8.8 g (85%).
p.f. : 113-115°C
IR : 1789, 1692 cm<- 1>
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.03 (6H,s,Si(CH3)2); 0.84 (9H,s,C(CH3)3); 1.17 (3H,d.CH3-CH); 3.36 and 3.55 (2x3H;s;N(CH3)2); 3.66 (1H.dd.H-6); 4.15-4.25 (1H,m,H-8); 4.65-4.75 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.90 (2H, ABq, CH2S-CS); 5.15-5.45 (2H,m,=CH2); 5.49 (1H,d,H-5); 5.8-6.0 (1H,m,=CH).
ESEMPIO 3
Allil (5R.6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil)-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto mediante la procedura descritta nell'Esempio 2, sostituendo il sodio 4-morfolin ditiocarbammato al sodio N,N-dimetil di ti ocarb ammato .
Resa : 68%. Solido bianco, p.f. 136-8°C
IR : 1785. 1691 cm<- 1>
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.03 (6H,s.Si(CH3)2): 0.82 (9H.s,C(CH3)3): 1.18 (3H.d.CH3-CH): 3.65 (1H,dd.H-6); 3.7-3.8 and 3.9-4.3 (8H,-CH2 della morfolina); 4.2 (1H.m,H-8); 4.65-4.70 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.8-5.15 (2H,ABq,CH2S-CS): 5.15-5.45 (2H,m,=CH2); 5.50 (1H.d,H-5); 5.8-6. 0 (1H,m,=CH).
ESEMPIO 4
Allil [5R.6S)-2-[amminotiocarboniltiometil]-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsilllossietil]-penem-3-carbossilato
2 g (5 mmoli) di allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato sono fatti reagire con trietilammina e metansolfonìl cloruro come descritto in precedenza per il corrispondente 1-pirrolidin derivato (v. Es. 1).
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetil solfossido (50 mL). Si aggiungono 0.72 g (6.5 mmoli) di ammonio ditiocarbammato e si agita a temperatura ambiente per 30 min. Si versa in acqua e ghiaccio e si estrae due volte con etere etilico. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua, essiccati su Na2SO4 e evaporati sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; etere etilico/etere di petrolio 40:60 v/v).
Resa: 1.10 g (46%). Olio giallo.
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.05 (6H,s,Si(CH3)2); 0.85 (9H,s,C(CH3)3); 1.18 (3H,d,CH3-CH); 3.68 (1H,dd.H-6); 4.2 (1H.m,H-8);4.65 (2H, ABq, CH2S-CS): 4.65-4.70 (2H,m,COOCH2-CH=); 5.2-5.45 (2H,m,=CH2); 5.55 (1H.d.H-5); 5.8-6.0 (1H,m.=CH); 7.2-7.4.(1H,br,NH2).
ESEMPIO 5
Allil (5R.6S)-2-(N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)- 1 -tertbutildimetilsililossietil)-penem-3-carbossilato
2 g (5 mmoli] di allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato sono fatti reagire con trietilammina e metansolfonil cloruro come descritto in precedenza per il corrispondente 1-pirrolidin derivato (v. Es. 1).
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetil solfossido (50 mL). Si aggiungono 1.3 g (6.5 mmoli) di ammonio ditiocarbammato e si agita a temperatura ambiente per 30 min. Si versa in acqua e ghiaccio e si estrae due volte con etere etilico. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua, essiccati su Na2SO4 e evaporati sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; etere etilico/etere di petrolio 40:60 v/v).
Resa:: 1.12 g (40%). Olio giallo.
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.03 (6H,s,Si(CH3)2); 0.82 (9H.s,C(CH3)3); 1.18 (3H,d,CH3-CH): 3.68 (1H,dd,H-6); 4.2 (1H,m,H-8); 4.65-4.70 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.85 (2H.CH2Ph): 5.2-5.45 (2H.m,=CH2); 5.55 (1H.d.H-5); 5.8-6.0 (1H.m.=CH); 7.2-7.4.(5H,m,Ar-H).
ESEMPIO 6
Allil (5R.6S)-2-(N-metil-N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1 -tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
II prodotto è stato ottenuto mediante la procedura descritta nell'Esempio 5, sostituendo il sodio N-metil-N-benzil ditiocarbammato al sodio N-benzil ditiocarbammato.
Resa: 77% dopo cromatografìa su colonna (gel di silice; etere etilico/etere di petrolio 30:70 v/v) e cristallizzazione da etere di petrolio freddo.
Solido bianco, p.f. 86-88°C
IR : 1776, 1698 cm<-1>
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.05 (6H,s.Si(CH3)2); 0.85 (9H,s,C(CH3)3); 1.18 (3H.d.C H 3-CH) :3.22 (3H,N-CH3); 3.67 (1H,dd,H-6); 4.20 (1H,m,H-8); 4.67 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.95 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.15-5.45 (2H.m,=CH2); 5.51 (1H,d,H-5); 5. 8-6.0 (1H,m.=CH); 7.15-7.4 (10H,m,Ar-H).
ESEMPIO 7
Alili (5R.6S)-2-((4-metil-piperazin- 1-il-tiocarboniltiometil]-6-(( 1R) - 1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
2 g (5 mmoli) di allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)- 1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato sono fatti reagire con trietilammina e metansolfonil cloruro come descritto in precedenza per il corrispondente 1-pirrolidin derivato (v. Es. 1).
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetil solfossido (50 mL), Si aggiungono 1.2 g (6 mmoli) di sodio N-(4-metil-piperazin- 1 -il) -ditiocarbammato e si agita a temperatura ambiente per 1 h. Si versa in acqua e ghiaccio: il prodotto che cristallizza viene filtrato, lavato con acqua e essiccato sotto vuoto.
Resa:2.2 g (79%).
Solido bianco cristallino, p.f. 157-9°C
IR (KBr): 1785. 1690 cm<-1>
<1>H-NMR (CDCl3) : 5 (ppm) : 0.03 (6H,s.Si(CH3)2); 0.82 (9H,s,C(CH3)3); 1.18 (3H.d.CH3-CH):2.3 (3H,s,N-CH3); 2.47 (4H,t,N-CH2 della piperidina); 3.65 (1H,dd,H-6); 4.18 (1H.m.H-8): 3.92 and 4.32 (2x2H.br, N-CH2 della piperidina): 4.67 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.90 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.15-5.42 (2H,m,=CH2); 5.48 (1H,d,H-5); 5.8-6.0 (1H,m,=CH).
ESEMPIO 8
Allil (5R.6S)-2-(N.N-dibenzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-tertbutildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto mediante la procedura descritta nell'Esempio 5, sostituendo il sodio Ν,Ν-dibenzil ditiocarbammato al sodio N-benzil ditiocarbammato.
Resa: 57% dopo cromatografia su colonna. Olio giallo.
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.05 (6H,s,Si(CH3)2); 0.85 (9H,s,C(CH3)3): 1.22 (3H,d,CH3-CH); 3.68 (1H,dd.H-6); 4.22 (1H,m,H-8); 4.65-4.70 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.87 (4H,s.CH2Ph): 5.0 (2H.ABq,CH2S-CS): 5.155.45 (2H,m.=CH2); 5.50 (1H,d,H-5); 5.8-6.0 (1H,m,=CH); 7.15-7.4 (1OH.m.Ar-H).
ESEMPIO 9
Allil (5R.6S)-2-(N-fenilammino-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1-tertbutildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
2 g (5 mmoli) di allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato sono fatti reagire con trietilammina e metansolfonil cloruro come descritto in precedenza per il corrispondente 1-pirrolidin derivato (v. Es. 1).
Il prodotto grezzo viene sciolto in diossano (60 mL), Si aggiungono 1.12 g (6 mmoli) di ammonio N-fenilditiocarbammato e si agita a temperatura ambiente per 1 h. Si versa in acqua e ghiaccio: il prodotto che cristallizza viene filtrato e ridisciolto in etere etilico. La soluzione eterea, viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata. Il prodotto grezzo viene purificato per cromatografìa su colonna (gel di silice; cicloesano /etile acetato 75:25 v/v). Resa: 0.62 g (22%).
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.03 (6H,s.Si(CH3)2): 0.82 (9H,s,C(CH3)3); 1.18 (3H,d,CH3 -CH); 3.65 (1H.dd,H-6); 4.2 (1H,m,H-8); 4.6 (2H.m.COOCH2-CH=): 5.15-5.40 (2H,m,=CH2); 5.51 (1H.d.H-5); 5.75-5.95 (1H,m,=CH); 7.2-7.5.(5H,m,Ar-H).
ESEMPIO 10
Alili (5R-6S)-2-(N-metil-N-fenilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato
4 g (10 mmoli) di allil (5R,6S)-2-idrossimetil-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato sono fatti reagire con trietilammina e metansolfonil cloruro come descritto in precedenza per il corrispondente 1-pirrolidin derivato (v. Es. 1).
Il prodotto grezzo viene sciolto in dimetilsolfossido (80 mL). Si aggiungono 2.5 g (12 mmoli) di sodio N-metil-N-fenilditiocarb animato e si agita a temperatura ambiente per 90 min. Si versa in acqua e ghiaccio: si estrae con etere etilico. La soluzione eterea viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata. L'olio grezzo ottenuto cristallizza per aggiunta di una miscela di etere etilico e etere di petrolio (20:80 v/v).
Resa: 2.9 g (51%).
p.f. : 107-1 10°C
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 0.03 (6H,s,Si(CH3)2); 0.82 (9H,s,C(CH3)3); 1.18 (3H,d,CH3-CH); 3.64 (1H,dd,H-6);3.75 (3H,s,N-CH3); 4.18 (1H,m,H-8); 4.6 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.78 (2H.ABq.CH2S-CS); 5.15-5.40 (2H,m,=CH2); 5.46 (1H,d.H-5); 5.75-5.95 (1H,m.=CH); 7.2-7.3.(2H.m,Ar-H); 7.4-7. 5 (3H,m,Ar-H).
ESEMPIO 11
Allil (5R.6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil]-6-[( 1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di allil (5R,6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-tert-butildimetilsililossietil]-penem-3-carbossilato (7.2 g; 13.2 mmoli) in tetraidrofurano (200 mL) si aggiungono acido acetico (4.5 mL; 78.7 mmoli) e tetrabutilammonio fluoruro triidrato (12.5 g; 39.6 mmoli). Si agita a temperatura ambiente per 24 h; si diluisce con etere etilico, si lava con acqua e con NaHCO3 5%, si essicca e si evapora.
Il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; etile acetato/n-esano 50:50 v/v): si ottiene un solido bianco, p.f. 1 12-4°C.
Resa : 4.3 g (76%).
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 1.28 (3H.d.CH3-CH): 2.05 (1H.br.OH); 3.65 (1H.dd.H-6); 3.7-3.8 and 3. 8-4.4 (8H,CH2 della morfolina); 4.55-4.75 (2H.m,COOCH2-CH=); 4.9 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.15-5.45 (2H,m,=CH2); 5.52 (1H,d,H-5); 5.856.05 (1H,m,=CH). Dallo spettro NMR risulta assente lisomero 2-metilene penam.
IR : 3435, 1778, 1701 cm<- 1 >
ESEMPIO 12
Allil (5R.6S)-2-(N.N-dimetilamminotiocarboniltiometil)-6-[( 1R) - 1 -idrossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di allil (5R,6S)-2-(N,N-dimetilamminotiocarboniltiometil) -6-[( 1R) - 1 -tert-butildimetilsililossietil] -penem-3-carbossilato (4 g ; 8 mmoli) in tetraidrofurano (80 mL) si aggiungono acido acetico (2.75 mL; 48 mmoli) e tetrabutilammonio fluoruro (soluzione 1M in tetraidrofurano; 24 mL. 24 mmoli).
Si agita a temperatura ambiente per 24 h; si diluisce con etile acetato, si lava con acqua e con NaHCO3 5%. si essicca e si evapora.
Per cromatografia su colonna (gel di silice; etere etilico/n-esano 80:20 v/v); si ottiene un olio giallo. Resa: 2.2 g (71%).
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 1.22 (3H.d.CH3-CH): 2.5 (1H.br.OH); 3.32 e 3.51 (ognuno 3H,s,N(CH3)2); 3.68 (1H,dd.H-6); 4.18 (1H,m,H-8); 4.6-4. 8 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.83 (2H,ABq.CH2S-CS); 5.15-5.45 {2H,m,=CH2): 5.52 (1H.d.H-5): 5.80-6.05 (1H.m,=CH).
Nello spettro <1>H-NMR si nota la presenza dell'isomero 2-metilene penam (ca.25%; v. segnale a 5=7.1 ppm).
ESEMPIO 13
Allil (5R. 6S1-2- (4-pirrolidintiocarboniltiometil) -6-[(1 R)- 1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto seguendo la procedura già descritta per il 4-morfolin derivato (v. Es. 11).
Resa: 90% dopo cromatografìa su colonna (gel di silice: etere etilico/etere di petrolio 80:20 v/v)
IR : 3470. 1786 cm<-1>
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 1.22 PH.d.CH3-CH): 1.85-2. 15 (4H,br,p-CH2 della pirrolidina); 2.8 (1H.br.OH); 3.62 and 3.88 (ognuno 3H,m,N-CH2); 4.15 (1H,m,H-8); 4.55-4.75 (2H.m.COOCH2-CH=ì: 4.82 (2H,ABq.CH2S-CS); 5.15-5.40 (2H.m,=CH2); 5.50 (1H,d.H-5); 5.806.0 (1H,m.=CH); 7.15 (s, =CH dell'isomero 2-metilene penam : ca. 30%).
ESEMPIO 14
Allil (5R.6S)-2-(N-metil-N-benzilamminotiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil)-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto seguendo la procedura già descritta per lΝ.Ν-dimetilammino derivato (v. Es. 12).
Resa: 86% dopo cromatografia su colonna (gel di silice; etile acetato/cicloesano 50:50 v/v).
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 1.30 (3H.d.CH3-CH): 2.05 (1H.br.OH); 3.22 e 3.45 (3H,N-CH3); 3.72 (1H,dd,H-6); 4.22 (1H,m.H-8); 4.68 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.92 (2H.ABq.CH2S-CS); 5.15-5.45 (2H,m,=CH2); 5.52 (1H,d,H-5); 5.8-6.05 (1H,m,=CH); 7. 1-7.4 (10H,m,Ar-H).
La presenza dell'isomero 2-metilenepenam (ca.10%) può essere rilevata nello spettro <13>C-NMR (segnale del =CH metilenico a 5=115 ppm).
ESEMPIO 15
Allil (5R-6S)-2-((4-metil-piperazin- 1-il-tiocarboniltiometil]-6-[( 1R)- 1 -idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto seguendo la procedura già descritta per lΝ,Ν-dimetilammino derivato (v. Es. 12).
<1>H-NMR (CDCl3) : 5 (ppm) :1.29 (3H.d.CH3-CH):2.28 (3H,s,N-CH3); 4.18 (1H,m,H-8); 3.90 and 4.30 (2x2H,br.N-CH2 della piperidina); 4.7 (2H,m,COOCH2-CH=); 4.88 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.2-5.45 (2H.m.=CH2); 5.52 (1H,d,H-5); 5.8-6.05 (1H.m,=CH).
Nello spettro <1>H-NMR si nota la presenza dell'isomero 2-metilene penam (ca.30%; v. segnale a 5=7.1 ppm).
ESEMPIO 16
Allil (5R.6S)-2-(N.N-dibenzilammino-tiocarboniltiometil] -6-[(1R)- 1 -idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto seguendo la procedura già descritta per lΝ,Ν-dimetilammino derivato (v. Es. 12).
Resa : 65% dopo cromatografia su colonna (gel di silice; etil acetato/n-esano 50:50 v/v).
<1>H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) : 1.28 (3H.d,CH3-CH); 1.95 (1H.br, OH); 3.7 (1H,dd,H-6); 4.22 (1H,m,H-8); 4.55-4.8 (2H.m.COOCH9-CH=):4.85 (4H, s, CH2Ph): 4.95 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.20-5.45 (2H,m,=CH2); 5.55 (1H.d.H-5); 5.856.05 (1H,m.=CH); 7. 1-7.4 (1OH.m, Ar-H).
La presenza dellisomero 2-metilenepenam (ca.30%) può essere rilevata nello spettro <1>H-NMR (5=5.4 ppm per H-3).
ESEMPIO 17
Allil i5R.6S)-2-(N-metil-N-fenilammino-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto seguendo la procedura già descritta per lΝ,Ν-dìmetilammino derivato (v. Es. 12).
Resa : 75% dopo cromatografia su colonna (gel di silice; etere etilico/n-esano 70:30 v/v).
IR : 3450, 1785, 1703 cm<- 1>
<1>H-NMR (CDCl3) : 5 (ppm) : 1.28 (3H.d.CH3-CH): 2.0 (1H.br, OH); 3.68 (1H .dd.H-6); 3.72 (3H.s,N-CH3); 4.18 (1H.m.H-8); 4. 6-4. 7 (2H.m.COOCH2-CH=): 4.75 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.15-5.45 (2H,m.=CH2); 5.45 (1H,d,H-5); 5.756.0 (1H.m,=CH); 7.15-7.25 (2H, m, Ar-H); 7.35-7.5 (3H,m.Ar-H); 7.05 (δ. =CH dell'isomero 2-metilene penam : ca. 20%).
ESEMPIO 18
Sodio (5R.6S)-2-(N.N -dimetilamminotiocarboniltiometil)-6-[ ( 1R) -1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di allil (5R,6S)-2-(N,N-dime tilamminotiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (2.7 g; 7 mmoli) in etile acetato anidro (80 mL), a temperatura ambiente, sotto azoto, si aggiungono sodio 2-etil esanoato (2.3 g in 20 mL di etil acetato; 14 mmoli). trifenilfosfina (100 mg; 0.38 mmoli) e tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (400 mg; 0.35 mmoli).
Si agita alla stessa temperatura per circa 30 min.
Sotto agitazione, si aggiunge etere etilico: il precipitato ottenuto viene filtrato sotto azoto, lavato con etere etilico e essiccato sotto vuoto. 11 prodotto è costituito da una miscela di isomeri (penem/2 -metilene penam ca. 3:1 dallo spettro <1>H-NMR); resa totale 60%.
La miscela può essere separata per cromatografia su colonna (LiChroprep RP-18; acqua/acetonitrile 97:3 v/v).
Sodio (5R,6S)-2-(N,N-dimetilammino-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.20 (3H.d.J=6.5Hz.CH3 -CH): 3.33 e 3.45 (2x3H,s. N(CH3)2); 3.77 (1H.dd.H-6); 4.14 (1H,m,H-8); 4.73 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.47 (1H,d,J=1.5Hz,H-5).
MS (FAB) : 371 (M+Na)<+>; 393 (M 2Na)<+>.
Sodio (5R,6S)-2-(N,N-dimetilammino-tiocarboniltiometilen e)-6-[( 1R)- 1-idrossietil]-penam-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.23 (3H.d.J=6.5H2.CH3-CH): 3.35 e 3.43 (2x3H,s.N(CH3)2): 3.47 (1H,dd,H-6); 4.21 5.33-35 (2H, H-5 e H-3); 6.69 (1H,d,J=1.4Hz,=CHS).
ESEMPIO 19
Sodio (5R.6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil)-6-[( 1R)- 1 -idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto a partire da alili (5R,6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil) -6-[ ( 1 R) - 1 -idrossietil] -penem-3-carbossilato seguendo la procedura già descritta per lΝ,Ν-dimetilammino derivato (v. Es.18).
Resa: 57% come miscela degli isomeri penem e 2-metilenepenam isomers (4:1 da <1>H-NMR).
La miscela può essere separata per cromatografia su colonna (LiChroprep RP-18: acqua/acetonitrile 97:3 v/v).
Sodio (5R,6S)-2-(4-morfolintiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.20 (3H,d,CH 3-CH); 3.7-4.4 (10H : CH2 della morfolina, H-6 e H-8); 4.8 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.48 (1H,d.H-5);.
MS (FAB) : 413 (M+Na)<+>; 435 (M+2Na)<+>.
Sodio ( 5R, 6S)-2-(4-morf olintio carboniltiometilene)-6-[( 1R)- 1 -idrossietil]-penam-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.22 (3H.d,CH3-CH); 3.35 (1H.H-6) 3.7-4.4 (9H : CH2 della morfolina e H-8); 5.30-35 (2H, H-5 e H-3);.6.74 (1H,d,J=1.4Hz,=CHS).
ESEMPIO 20
Sodio (5R.6S)-2-( 1 -pirrolidintiocarboniltiometil)-6-[( 1R) - 1 - idrossietil]-penem-3-carbossilato
Ad una soluzione di allil (5R,6S)-2-(1-pirrolidintiocarboniltiometil)-6-[( 1R) - 1 -idrossietilJ-penem-3-carbossilato (3.2 g: 7.7 mmoli) in tetraidrofurano anidro (80 mL), a temperatura ambiente, sotto azoto, si aggiungono trifenilfosfina ( 100 mg; 0.38 mmoli), tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (460 mg; 0.4 mmoli) e una soluzione di sodio 2-etil esanoato (1.9 g; 11.4 mmoli) in THF/CH2Cl2 1:1 (30 mL).
Si agita a temperatura ambiente per 1 h.
Sotto agitazione, si aggiunge etere etilico: il precipitato viene filtrato sotto azoto, lavato con etere etilico e essiccato sotto vuoto. Il prodotto ottenuto è costituito da una miscela di isomeri (penem/2-metilene penam ca. 3:1 dallo spettro <1>H-NMR); resa totale 45%.
La miscela può essere separata per cromatografia su colonna (LiChroprep RP-18: acqua/acetonitrile 95:5 v/v).
Sodio (5R,6S)-2-(1-pirrolidintiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossIetil]-penem-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.20 (3H.d.J=6.5Hz.CH 3-CH): 1.85-2.05 (4H,m,p-CH2 della pirrolidina); 3.55-3.65 (2H,m,a-CH2 della pirrolidina); 3.7-3.85 (3H,m,α-CH2 della pirrolidina e H-6): 4.14 (1H,m,H-8); 4.79 (2H.ABq.CH2S-CS): 5.48 (1H.H-5).
UV: λ(ηm): 255, 315.
Sodio (5R,6S)-2-(1-pirrolidintiocarboniltiometilene)-6-[(1R)-1-idrossietil] -penam-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.23 (3H.d.J=6.5Hz.CH3 -CH): 1.85-2.05 (4H,m,p-CH2 della pirrolidina) ;3. 47 (1H,dd,H-6); 3.6-3. 7 e 3. 7-3.8 (2x2H,m,a-CH2 della pirrolidina): 4.21 (1H,m,H-8); 5.31 (1H,d,H-3): 5.35 (1H.d.H-5); 6.68 (1H.d.=CHS).
UV: λ (nm) : 275
ESEMPIO 21
Sodio i 5R.6S) -2- (N-metil-N-benzilammino -tiocarboniltiometil]-6-[ ( 1 R)- 1 -idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto a partire da alili (5R,6S)-2-(N-metil-N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato seguendo la procedura già descritta per lΝ,Ν-dimetilammino derivato (v. Es.18).
Resa: 40% come miscela degli isomeri penem e 2-metilenepenam (3:1 da <1>H-NMR).
La miscela può essere separata per cromatografia su colonna (LiChroprep RP-18; acqua/acetonitrile 90:10 v/v).
Sodio (5R,6S)-2-(N-metil-N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.19 (3H,d,CH3-CH); 3.27. 3.41 (3H. N-CH3); 3.71 (1H.m.H-6) :4.13 (1H,m,H-8); 5.44 (1H,d.H-5);. 7. 15-7.4 (5H,m,Ar-H).
UV: λ(nm): 315.
Sodio (5R,6S)-2-(N-metil-N-benzilammino-tiocarboniltiom etilene)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penam-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.21 (3H.d.CH3-CH);3.3. 3.42 (3H, N-CH3): 4.2 (1H.m.H-8); 5.32 (1H,d,H-5);6.72 (1H.d.=CHS):.7.15-7.4 (5H,m,Ar-H). UV: λ(ηm): 280.
ESEMPIO 22
Sodio (5R.6S)-2-((4-metil-piperazin-1-il)-tiocarboniltiometil)-6-[( 1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Il prodotto è stato ottenuto a partire da allil (5R,6S)-2-((4-metilpiperazin-1-il-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3carbossilato seguendo la procedura già descritta per lΝ.Ν-dimetilammino derivato (v. Es.18).
Resa: 42% come miscela degli isomeri penem e 2-metilenepenam (2:1 da <1>H-NMR).
La miscela può essere separata per cromatografia su colonna (LiChroprep RP-18; acqua/acetonitrile 97:3 v/v).
Sodio (5R,6S)-2-((4-metil-piperazin-1-il)-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : δ (ppm) : 1.19 (3H.d.CH3 -CH): 2.24 (3H.S.N-CH3): 2.55 (4H,m.N-CH2 della piperazina): 3.78 (1H,dd,H-6); 3.8-4. 3 (4H,br,N-CH2 della piperazina); 4.14 (1H,m,H-8);4.8 (2H.ABq.CH2S): 5.48 (1H,d,H-5). UV: λ(nm): 310.
Sodio (5R,6S)-2-((4-metil-piperazin-1-il)-tiocarboniltiometilene)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penam-3-carbossilato
Solido bianco.
<1>H-NMR (D2O) : 5 (ppm) : 1.21 (3H,d,CH3-CH); 2.24 (3H,s,N-CH3): 2.55 (4H.m,N-CH2 della piperazina); 3.49 (1H,dd,H-6); 3. 8-4.3 (4H.br.N-CH2 della piperazina); 4.2 (1H.m.H-8); 5.30 (1H.H-3); 5.32 (1H.H-5); 6.72 (1H, = CHS).
UV: λ(ηm): 258.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula generale (I):dove: - R1 è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile (C1-C6). alcossi (C1-Ce), cicloalchile o idrossialchile; la funzione alcolica del gruppo idrossialchile è libera o protetta. - R2 è un gruppo carbossile libero o esterificato o un anione carbossilato - R3 e R4 sono, ognuno indipendentemente, idrogeno oppure: a) un gruppo alchilico Ci-Ce eventualmente sostituito b) un gruppo idrossialchile (C1-C6) o mercaptoalchile (C1-C6) eventualmente sostituito c) un gruppo amminoalchile eventualmente sostituito, o un alchile sostituito con un gruppo ammonio quaternariodove R12, R13, R14 sono ognuno indipendentemente idrogeno o un gruppo alchile, arilalchile o arile eventualmente sostituito d) un gruppo cicloalchile, arilalchile o eterociclil-alchile eventualmente sostituito e} un eterociclo saturo o insaturo, dove l'anello eterociclico ha 5 o 6 atomi e può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto f) un gruppo arile, eventualmente sostituito, oppure g) R3 e R4 formano insieme un anello eterociclico a 3-7 atomi, eventualmente sostituito, saturo o insaturo, che può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto. L'atomo di azoto dell'anello eterociclico può essere eventualmente sostituito con un gruppo alchile (C1-C6), formile, arilalchile, arile o eterociclile oppure può formare un sale di ammonio quaternario.
- 2. Un composto di formula generale (I), cosi come definito nella rivendicazione 1, dove R1 è un gruppo (α-idrossietile).
- 3. Un composto come definito nella rivendicazione 2 dove R3 e R4 sono idrogeno, alchile (C1-C6) eventualmente sostituito, idrossialchile, arile eventualmente sostituito, arilalchile, eterociclil-alchile.
- 4. Un composto come definito nella rivendicazione 2 dove R3 e R4 sono legati insieme a formare un anello eterociclico saturo o insaturo, a 5 o 6 termini, eventualmente sostituito, che può contenere ulteriori eteroatomi, come ossigeno, zolfo e azoto, come ad es. 1 -pirrolidina, 4-morfolina o 1 -piperazina, dove l'atomo di azoto in posizione 4 dell'anello della piperazina può essere eventualmente sostituito con un gruppo alchile (C1-C6), arile, arilalchile 0 eterociclil-alchile.
- 5. Un composto come definito nelle rivendicazioni 3 e 4, scelto fra: (5R,6S)-2-(N,N-dimetilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato {5R,6S)-2-(4-morfolin-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(1-pirrolidin-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(ammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(N-metil-N-benzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-((4-metil-piperazin-1-il)-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(N,N-dibenzilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-l-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(N-fenilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossietil]-penem-3-carbossilato (5R,6S)-2-(N-metil-N-fenilammino-tiocarboniltiometil)-6-[(1R)-1-idrossi- etil]-penem-3-carbossilato
- 6. Un composto così come definito nella rivendicazione 1 dove R2 è un carbossile esterificato con un qualsiasi residuo che subisca attivazione metabolica in vivo e che abbia proprietà farmacocinetiche favorevoli, inclusi i gruppi acetossimetile, pivaloilossimetile o un qualsiasi gruppo di formula generaledove R5, R6 e R7 sono gruppi alchilici (C1-C6) o arilici.
- 7. Un procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1: tale procedimento comprendente; a) la formazione di un composto di formula generale (V)dove R1 è definito nella rivendicazione 1, COOY è un gruppo estereo e Z è alchile 0 arile, a partire dal corrispondente alcol (II),dove R1 e Y assumono il valore già definito, per reazione del composto (II) con l'opportuno solfonil cloruro in presenza di una base organica, in un solvente organico inerte, ad una temperatura compresa fra -70° e+20°C. b) la reazione del solfonil derivato (V) con un sale organico o inorganico di un acido carbamoditioico eventualmente sostituito, in un solvente organico come dimetilsolfossido. dimetilformammide, diossano o tetraidrofurano. ad una temperatura compresa fra -20° e 20°C c) l'eventuale rimozione dei gruppi protettivi presenti nel prodotto.
- 8. Una preparazione per uso farmaceutico o veterinario contenente un adatto veicolante e/o diluente e, come principio attivo, un composto come definito nella rivendicazione 1 o un suo sale farmaceuticamente accettabile da usare come agente antibatterico.
- 9. Una composizione secondo la rivendicazione 8 in un'adatta forma farmaceutica per somministrazione orale e parenterale.
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